專利名稱：8－氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛－2－烯衍生物,它們的制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯衍生物，其為單胺神經(jīng)遞質(zhì)，即多巴胺，5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑。特別地，本發(fā)明涉及新的8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯衍生物，其為強(qiáng)5-羥色胺再攝取抑制劑，因而，其可用于治療功能失調(diào)和疾病，諸如抑郁和有關(guān)的，包括強(qiáng)迫觀念與行為癥，驚慌癥，記憶喪失，注意力喪失機(jī)能亢進(jìn)癥，肥胖癥，焦慮癥和飲食障礙。
單胺神經(jīng)遞質(zhì)(即多巴胺，5-羥色胺和去甲腎上腺素)釋放于突觸間隙中，以刺激突觸后受體的活性。單胺神經(jīng)遞質(zhì)的去除(或滅活)主要是通過(guò)突觸前末端的再攝取機(jī)制來(lái)進(jìn)行的。通過(guò)抑制再攝取，可以提高單胺神經(jīng)遞質(zhì)的生理活性。
目前在抗抑郁治療中，采用去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取抑制劑作為藥物(去郁敏，去甲阿米替林和原阿米替林是去甲腎上腺素再攝取抑制劑，丙脒嗪和阿米替林是5-羥色胺再攝取和去甲腎上腺素再攝取的混合抑制劑)。
人們對(duì)于主要情感疾病的病理生理學(xué)了解甚少，幾種神經(jīng)遞質(zhì)已被認(rèn)為與主要抑郁癥的病理生理學(xué)有關(guān)。然而，預(yù)臨床和臨床中幾方面的證據(jù)均表明在抗抑郁治療中，提高5-羥色胺介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞是構(gòu)成大多數(shù)新近和流行所采用藥物治療作用的基礎(chǔ)，例如氟西汀，西酞普蘭及帕羅西汀。
自相矛盾的是，5-羥色胺再攝取抑制劑在幾分鐘內(nèi)抑制了5-羥色胺的轉(zhuǎn)運(yùn)，而它們完全的抗抑郁作用一般要在治療三至四周后才能出現(xiàn)，這一現(xiàn)象表明再攝取抑制本身與抗抑郁反應(yīng)無(wú)關(guān)，而是進(jìn)一步的適應(yīng)性變化構(gòu)成了它們治療作用的基礎(chǔ)，或者說(shuō)是進(jìn)一步的適應(yīng)性變化對(duì)治療作用有貢獻(xiàn)。這種延遲出現(xiàn)的抗抑郁效應(yīng)對(duì)于現(xiàn)行采用的單胺再攝取抑制劑來(lái)說(shuō)無(wú)疑是一種嚴(yán)重的缺陷。
這里提供的化合物是強(qiáng)5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑。本發(fā)明化合物亦具有去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制活性，但是本發(fā)明化合物的5-羥色胺再攝取抑制活性要強(qiáng)于其多巴胺再攝取抑制活性。
進(jìn)一步地，一般認(rèn)為強(qiáng)的多巴胺再攝取抑制活性往往帶有不需要的中樞刺激作用。另一方面，對(duì)mesolimbic多巴胺系統(tǒng)的活化作用被認(rèn)為是現(xiàn)行通過(guò)提高內(nèi)源性獎(jiǎng)賞系統(tǒng)這一機(jī)制來(lái)進(jìn)行抗抑郁治療的共同機(jī)制的基礎(chǔ)。因此，帶有強(qiáng)5-羥色胺再攝取抑制活性并帶有適當(dāng)平衡的多巴胺再攝取抑制活性的化合物可以提供一種使抗抑郁作用迅速出現(xiàn)的試劑。
已有顯示，大腦含5-羥色胺素的神經(jīng)系統(tǒng)影響各生理功能。人們相信本發(fā)明化合物具有治療哺乳動(dòng)物(包括人類)體內(nèi)各種與這些神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的功能失調(diào)的能力，例如進(jìn)食障礙，抑郁，強(qiáng)迫觀念與行為癥，驚慌癥，酒精中毒，疼痛，記憶喪失和焦慮。因此本發(fā)明化合物提供了治療幾種與人類體內(nèi)5-羥色胺神經(jīng)傳遞降低有關(guān)的功能失調(diào)的方法。這些功能失調(diào)為抑郁和有關(guān)的功能失調(diào)，如假性癡呆或Ganser′s綜合癥，偏頭疼，貪食，肥胖癥，月經(jīng)前綜合癥或月經(jīng)后黃體相綜合癥，酒精中毒，濫用煙草，驚慌癥，焦慮癥，創(chuàng)傷后綜合癥，記憶喪失，老年性癡呆，社會(huì)恐怖癥，注意力喪失機(jī)能亢進(jìn)癥，慢性疲勞綜合癥，早泄，勃起困難，神經(jīng)性厭食，睡眠失調(diào)，孤獨(dú)癥，緘默癥或拔毛發(fā)癥。
本發(fā)明的目標(biāo)是提供新的8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯衍生物，其為單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑。特別地，本發(fā)明的目標(biāo)是提供新的強(qiáng)5-羥色胺再攝取抑制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供含有新的8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯衍生物的藥物組合物，其可用于治療與本發(fā)明化合物單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制活性有關(guān)的，特別是與強(qiáng)5-羥色胺再攝取抑制活性有關(guān)的功能失調(diào)或疾病。這類疾病或功能失調(diào)包括抑郁和有關(guān)的疾病。
本發(fā)明的還有一個(gè)目標(biāo)是提供治療與單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取有關(guān)的，特別是與5-羥色胺再攝取有關(guān)的疾病或功能失調(diào)(如抑郁和有關(guān)疾病)的方法，該方法包括給予活動(dòng)動(dòng)物(包括人類)治療有效劑量的一或多種新的8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯衍生物。
對(duì)于本領(lǐng)域人員來(lái)講，本發(fā)明的其它目標(biāo)將在下文中明顯地顯現(xiàn)出來(lái)。
本發(fā)明特別單獨(dú)或聯(lián)合包含具下式的化合物或其任何對(duì)映體或其任何混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類
其中R是氫，烷基，鏈烯基，鏈炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或2-羥基乙基；且R4是苯基，該苯基可以是被選自下列基團(tuán)的取代基一或多次取代的，取代基選自鹵素，CF3，CN，烷氧基，環(huán)烷氧基，烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，鏈炔基，氨基，硝基，雜芳基和芳基；3，4-亞甲基二氧基苯基；芐基，該芐基可以是被選自下列基團(tuán)的取代基一或多次取代的，取代基選自鹵素，CF3，CN，烷氧基，環(huán)烷氧基，烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，鏈炔基，氨基，硝基，雜芳基和芳基；
雜芳基，該雜芳基可以是被選自下列基團(tuán)的取代基一或多次取代的，取代基選自鹵素，CF3，CN，烷氧基，環(huán)烷氧基，烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，鏈炔基，氨基，硝基，雜芳基和芳基；或萘基，該萘基可以是被選自下列基團(tuán)的取代基一或多次取代的，取代基選自鹵素，CF3，CN，烷氧基，環(huán)烷氧基，烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，鏈炔基，氨基，硝基，雜芳基和芳基；上述化合物，其為(±)-3-(3，4-二氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯(±)-3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯，或(±)-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯，或其藥學(xué)上可接受的加成鹽類；藥物組合物，它包括治療有效劑量的上述化合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑；上述化合物來(lái)制備用于治療有生命動(dòng)物體(包括人類)的失調(diào)或疾病的藥物的用途，該失調(diào)或疾病與在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)抑制單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取有關(guān)；上述化合物來(lái)制備用于治療有生命物體(包括人類)的失調(diào)或疾病的藥物的用途，該失調(diào)或疾病與在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)抑制5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取有關(guān)；上述化合物制備用于治療抑郁和相關(guān)失調(diào)的藥物的用途，上述失調(diào)包括，例如假性癡呆或Ganser′s綜合癥，強(qiáng)迫觀念與行為癥，驚慌癥，記憶喪失，注意力喪失機(jī)能亢進(jìn)癥，肥胖癥，焦慮癥和飲食障礙；上述所使用的化合物包括(±)-3-(3，4-二氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯(±)-3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯，或(±)-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯，或其藥學(xué)上可接受的加成鹽類；治療有生命動(dòng)物體(包括人類)的失調(diào)或疾病的方法，上述失調(diào)或疾病與單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有關(guān)，該方法包括給這些所需有生命動(dòng)物治療有效劑量的上述化合物；治療有生命動(dòng)物體(包括人類)的失調(diào)或疾病的方法，上述失調(diào)或疾病與5-羥色胺再攝取的抑制有關(guān)，該方法包括給這些所需有生命動(dòng)物(包括人類)治療有效劑量的上述化合物；上述方法，其中所治療的抑郁和相關(guān)的失調(diào)包括，例如假性癡呆或Ganser′s綜合癥，強(qiáng)迫觀念與行為癥，驚慌癥，記憶喪失，注意力喪失機(jī)能亢進(jìn)癥，肥胖癥，焦慮癥和飲食障礙；以及上述化合物的制備方法，該方法包括具下式化合物的脫水步驟
其中R和R4同上述定義，且隨后可任意地形成其藥學(xué)上可接受的加成鹽。
藥學(xué)上可接受的加成鹽的實(shí)例包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸加成鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，過(guò)氯酸鹽，硫酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，馬來(lái)酸鹽，富馬酸鹽，扁桃酸鹽，苯甲酸鹽，抗壞血酸鹽，肉桂酸鹽，苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，硬脂酸鹽，琥珀酸鹽，谷氨酸鹽，乙醇酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，甲酸鹽，丙二酸鹽，萘-2-磺酸鹽，水楊酸鹽和乙酸鹽?？捎帽拘袠I(yè)內(nèi)所熟知的方法來(lái)制備這些鹽類。
其它的酸，例如草酸，其本身不是藥學(xué)上可接受的，可被用于制備作為中間體的鹽類制品，用以獲得本發(fā)明的化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽類。
鹵素是氟，氯，溴或碘。
烷基是1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基和己基；優(yōu)選的基團(tuán)是甲基，乙基，丙基和異丙基。
環(huán)烷基是3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，包括，但不限于，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
鏈烯基是2-6個(gè)碳原子的，包括至少一個(gè)雙鍵，包括，但不限于，乙烯基，1，2-或2，3-丙烯基，1，2-，2，3-或3，4-丁烯基。
鏈炔基是2-6個(gè)碳原子的，包括至少一個(gè)三鍵，包括，但不限于，乙炔基，2，3-丙炔基，2，3-或3，4-丁炔基。
環(huán)烷基烷基是上述的環(huán)烷基和上述的烷基，例如環(huán)丙基甲基。
烷氧基是0-烷基，其中烷基同上述定義。
環(huán)烷氧基是O-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基同上述定義。
氨基為NH2或NH-烷基或N-(烷基)2，其中烷基同上述定義。
合適的雜環(huán)芳基為5-或6-元雜環(huán)單環(huán)基團(tuán)，這類雜環(huán)芳基基團(tuán)包括噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，異噁唑-3-基，異噁唑-4-基，異噁唑-5-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，異噻唑-3-基，異噻唑-4-基，異噻唑-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基，1，2，5-噁二唑-3-基，1，2，5-噁二唑-4-基，1，2，5-噻二唑-3-基，1，2，5-噻二唑-4-基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基。
芳基是芳香烴基，例如苯基或萘基。
I.p表示腹膜內(nèi)給藥，它是已知的給藥方式。
P.o表示口服給藥，它是已知的給藥方式。
進(jìn)一步地，本發(fā)明的化合物可以不溶解的形式存在，以及以溶解的形式與藥學(xué)上可接受的溶劑一起存在，例如水，乙醇等等。通常對(duì)本發(fā)明而言，溶解的形式與不溶解的形式是一樣的。
對(duì)本領(lǐng)域人員而言，在本發(fā)明中的一些化合物中含有手性中心是顯然的，并且該化合物可以異構(gòu)體的形式(即，對(duì)映異構(gòu)體)的形式存在。本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體以及它們?nèi)我獾幕旌衔?，包括外消旋的化合物?br> 本發(fā)明中的一些化合物以(+)和(-)的形式以及外消旋的形式存在?？捎靡阎姆椒▽⑼庀w拆分為光學(xué)對(duì)映體，例如用光學(xué)活性酸形成的非對(duì)映體鹽來(lái)分離，而后用堿處理釋放出光學(xué)活性的胺化合物。另一種將外消旋體拆分為光學(xué)對(duì)映體的方法是基于旋光活性基質(zhì)的層析的方法。因而，本發(fā)明的外消旋化合物可被拆分為其光學(xué)活性的對(duì)映體，例如采用分步結(jié)晶d-或l-(酒石酸，扁桃酸或樟腦磺酸)鹽的方法。本發(fā)明的化合物也可形成非對(duì)映的酰胺的形式來(lái)拆分，即將本發(fā)明的化合物與光學(xué)活性的羧酸進(jìn)行反應(yīng)，例如來(lái)自(+)或(-)苯丙氨酸，(+)或(-)苯甘氨酸，(+)或(-)樟腦酸，或?qū)⒈景l(fā)明的化合物與光學(xué)活性的氯甲酸酯或類似物進(jìn)行反應(yīng)，生成非對(duì)映的氨基甲酸酯。
也可采用其他的本領(lǐng)域人員所熟知并使用的方法來(lái)拆分光學(xué)異構(gòu)體。這些方法見(jiàn)J.Jaques，A.collet and S.wilen″Enantiomers，Racemates，and Resolutions″John Wiley and Sons，New York(1981)中所述。
可用各種方法來(lái)制備本發(fā)明的化合物。因而，可以用已知的制備類似結(jié)構(gòu)化合物的方法來(lái)制備本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物，并分別以下列代表實(shí)例來(lái)說(shuō)明。
下列路線說(shuō)明了一種制備本發(fā)明化合物的方法
在反應(yīng)路線中的取代基R和R4同上述定義，且X是Li，MgBr或任意其它類型的適合于生成碳負(fù)離子作為其對(duì)應(yīng)物的功能團(tuán)。
可采用常規(guī)的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)上述反應(yīng)路線中的方法。醇的脫水是采用酸來(lái)進(jìn)行的，例如用鹽酸或硫酸或其它常規(guī)的脫水劑，例如P2O5或SOCl2。
可采用常規(guī)的方法將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化為另一個(gè)本發(fā)明的化合物。
在本發(fā)明所述方法中所使用的起始物是已知的，或可用已知的方法從可以買(mǎi)到的物質(zhì)來(lái)制備。
所述反應(yīng)中的產(chǎn)物可經(jīng)常規(guī)的方式，例如提取，結(jié)晶，蒸餾，層析等來(lái)分離。
生物學(xué)對(duì)本發(fā)明化合物對(duì)在突觸體中的多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NA)和5-羥色胺(5-HT)攝取抑制的能力進(jìn)行了測(cè)定。背景可以假定通過(guò)從突觸間隙中除去神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺，在神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)/再攝取部位可以起到終止相應(yīng)神經(jīng)信號(hào)的作用。轉(zhuǎn)運(yùn)完整蛋白質(zhì)的活性可以通過(guò)突觸對(duì)3H-多巴胺、3H-去甲腎上腺素和3H-5-羥色胺再攝取的體外實(shí)驗(yàn)來(lái)相應(yīng)地進(jìn)行測(cè)定。
在紋狀體突觸中對(duì)3H-多巴胺(3H-DA)攝取的體外抑制組織制備除非另有說(shuō)明，制備在0-4℃下進(jìn)行。用Ultra-Turrax勻漿器，在含有1mM帕吉林、100倍體積冰冷的0.32M蔗糖中，對(duì)取自雄性Wistar大鼠的放狀體(150-200g)勻漿5-10秒。在帕吉林存在下，單胺氧化酶的活性將被抑制。勻漿物在1000×g下離心10分鐘。生成的上清液再于27,000×g下離心50分鐘，然后棄去上清液。將小顆粒(P2)再懸浮于含122mM NaCl，0.16mM EDTA，4.8mM KCl，12.7mM Na2HPO4，3.0mM NaH2PO4，1.2mM MgSO4，1mMCaCl2，10mM葡萄糖和1mM抗壞血酸并被氧化了的(在96％O24％CO2下平衡至少30分鐘)Krebs-Ringer培養(yǎng)緩沖液中(pH＝7.2，每g原組織用量8000ml)。測(cè)定將4.0ml組織懸浮液的等分試樣加到100μl受試溶液和100μl3H-DA(1nM，最終濃度)中，混合物于37℃下培養(yǎng)25分鐘。用苯扎托品(10μM，最終濃度)進(jìn)行非特異性再攝取測(cè)定。樣品培養(yǎng)后，在抽濾條件下直接傾入Whatman GF/C玻璃纖維漏斗中，漏斗用5ml冰冷的0.9％(w/v)NaCl溶液洗滌3次。用常規(guī)的液體閃爍記數(shù)法對(duì)漏斗上的放射活性物質(zhì)的量進(jìn)行測(cè)定。特異性的再攝取可以通過(guò)總攝取和非特異性的攝取之間的差來(lái)計(jì)算。
在計(jì)算IC50值前，需得到25-75％特異性結(jié)合的抑制率。
測(cè)定值以IC50(當(dāng)抑制3H-DA特異性結(jié)合達(dá)50％時(shí)，受試化合物的濃度(μM))值的形式給出。
在海馬突觸中對(duì)3H-去甲腎上腺素(3H-NA)攝取的體外抑制組織制備除非另有說(shuō)明，制備在0-4℃下進(jìn)行。用Ultra-Turrax勻漿器，在含有1mM帕吉林、100倍體積冰冷的0.32M蔗糖中，對(duì)取自雄性Wistar大鼠的海馬(150-200g)勻漿5-10秒。在帕吉林存在下，單胺氧化酶的活性將被抑制。勻漿物在1000×g下離心10分鐘。生成的上清液再于27,000×g下離心50分鐘，然后棄去上清液。將小顆粒(P2)再懸浮于含122mM NaCl，0.16mM EDTA，4.8mM KCl，12.7mM Na2HPO4，3.0mM NaH2PO4，1.2mM MgSO4，0.97mMCaCl2，10mM葡萄糖和1mM抗壞血酸并被氧化了的(在96％O24％CO2下平衡至少30分鐘)Krebs-Ringer培養(yǎng)緩沖液中(pH＝7.2，每g原組織用量2000ml)。測(cè)定將4.0ml組織懸浮液的等分試樣加到100μl受試溶液和100μl3H-NA(1nM，最終濃度)中，混合物于37℃下培養(yǎng)90分鐘。用地昔帕明(1μM，最終濃度)進(jìn)行非特異性再攝取測(cè)定。樣品培養(yǎng)后，在抽濾條件下直接傾入Whatman GF/C玻璃纖維漏斗中，漏斗用5ml冰冷的0.9％(w/v)NaCl溶液洗滌3次。用常規(guī)的液體閃爍記數(shù)法對(duì)漏斗上的放射活性物質(zhì)的量進(jìn)行測(cè)定。特異性的再攝取可以通過(guò)總攝取和非特異性的攝取之間的差來(lái)計(jì)算。
在計(jì)算IC50值前，需得到25-75％特異性結(jié)合的抑制率。
測(cè)定值以IC50(當(dāng)抑制3H-NA特異性結(jié)合達(dá)50％時(shí)，受試化合物的濃度(μM))值的形式給出。
在皮質(zhì)突觸中3H-5-羥色胺(3H-5-HT)攝取的體外抑制組織制備除非另有說(shuō)明，制備在0-4℃下進(jìn)行。用Ultra-Turrax勻漿器，在含有1mM帕吉林、100倍體積冰冷的0.32M蔗糖中，對(duì)取自雄性Wistar大鼠的大腦皮質(zhì)(150-200g)勻漿5-10秒。在帕吉林存在下，單胺氧化酶的活性將被抑制。勻漿物在1000×g下離心10分鐘。生成的上清液再于27,000×g下離心50分鐘，然后棄去上清液。將小顆粒(P2)再懸浮于含122mM NaCl，0.16mM EDTA，4.8mM KCl，12.7mM Na2HPO4，3.0mM NaH2PO4，1.2mM MgSO4，1mMCaCl2，10mM葡萄糖和1mM抗壞血酸并被氧化了的(在96％O24％CO2下平衡至少30分鐘)Krebs-Ringer培養(yǎng)緩沖液中(pH＝7.2，每g原組織用量1000ml)。測(cè)定將4.0ml組織懸浮液的等分試樣加到100μl受試溶液和100μl3H-5-HT(1nM，最終濃度)中，混合物于37℃下培養(yǎng)30分鐘。用西酞普蘭(1μM，最終濃度)進(jìn)行非特異性再攝取測(cè)定。樣品培養(yǎng)后，在抽濾條件下直接傾入Whatman GF/C玻璃纖維漏斗中，漏斗用5ml冰冷的0.9％(w/v)NaCl溶液洗滌3次。用常規(guī)的液體閃爍記數(shù)法對(duì)漏斗上的放射活性物質(zhì)的量進(jìn)行測(cè)定。特異性的再攝取可以通過(guò)總攝取和非特異性的攝取之間的差來(lái)計(jì)算。
在計(jì)算IC50值前，需得到25-75％特異性結(jié)合的抑制率。
測(cè)定值以IC50(當(dāng)抑制3H-5-HT特異性結(jié)合達(dá)50％時(shí)，受試化合物的濃度(μM))值的形式給出。
對(duì)經(jīng)過(guò)選擇的本發(fā)明化合物進(jìn)行測(cè)定的結(jié)果列于下表中表2受試化合物5-HT-再攝取DA-攝取 NA-攝取IC50(μM) IC50(μM) IC50(μM)(±)-3-(3，4-二氯苯基)-8-甲基-8-氮雜 0.079 0.0260.0047雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯上述體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該化合物是單胺神經(jīng)遞質(zhì)，特別是5-羥色胺的再攝取抑制劑。
另外，還對(duì)本發(fā)明化合物的抗抑郁活性進(jìn)行了測(cè)定。
懸尾實(shí)驗(yàn)背景在系統(tǒng)給予中樞刺激劑和抗抑郁劑后，可以觀察到懸吊于尾部的被懸吊的小鼠的固定時(shí)間降低(Steru，L.，Chermat，R.，Thierry，B.&Simon，P.(1985)The tail suspension testA new method for screeningantidepressants in mice.Psychophamacology 85367-370)。方法
使雌性NMRI小鼠(20-25g)至少在一個(gè)房間中熟悉16小時(shí)(12小時(shí)亮/黑)，每只籠子中放25只小鼠。在口服給予載體或藥物30分鐘后，用粘性膠將小鼠的尾部懸吊于實(shí)驗(yàn)室工作臺(tái)上方30cm處的桿上。在接下來(lái)的6分鐘里，記錄累積的固定時(shí)間，定為身體或手足無(wú)運(yùn)動(dòng)(頭部運(yùn)動(dòng)不視為運(yùn)動(dòng))。每個(gè)劑量用6只小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
用鹽水或載體處理過(guò)的小鼠的固定時(shí)間平均為160-180秒。ED50值可通過(guò)至少3個(gè)劑量(當(dāng)固定時(shí)間降至100秒的劑量)獲得的圖形內(nèi)標(biāo)法來(lái)計(jì)算。
化合物(±)-3-(3，4-二氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1)辛-2-烯的ED50值為0.96mg/kg。
上述所示結(jié)果預(yù)示了本發(fā)明化合物具有強(qiáng)的抗抑郁活性。
藥物組合物當(dāng)可應(yīng)用于治療時(shí)，本發(fā)明化合物可按原化學(xué)品的方式服用，但最好是以藥物組合物的形式來(lái)提供活性成分。
因而，本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥物組合物，該組合物含有本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物和一或多個(gè)藥學(xué)上可接受的載體，以及任意地其它治療和/或預(yù)防成分。該載體必須與其它成分在配伍上是“可接受的”，并且對(duì)接受治療者是無(wú)害的。
藥物組合物包括那些適合于口服、直腸、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、陰道或非腸道(包括肌內(nèi)、皮下和靜脈)給藥的劑型，或適合于吸入或吹入給藥的劑型。
因此，可將本發(fā)明化合物與常規(guī)的輔藥、載體、或稀釋劑一起制備成藥物組合物形式及其單位劑量形式，該劑型可是固體的，例如片劑或填充膠囊，或是液體的，例如溶液劑、懸浮劑、乳劑、酏劑、或其所填充的膠囊，它們均為口服使用，該劑型也可是用于直腸使用的栓劑；或是用于非腸道使用的(包括皮下)無(wú)菌注射劑。這些藥物組合物及其單位劑型可含有常規(guī)含量的常規(guī)成分，帶有或不帶有附加的活性化合物或成份，并且相對(duì)于所要使用的每日劑量范圍而言，該單位劑型可以含有任意合適的的有效量的活性成分。根據(jù)所代表的合適的單位劑型，配方每片含有10毫克活性成分，或更廣泛地每片含有0.1-100毫克活性成分。
本發(fā)明化合物可以廣泛的口服或非腸道方式給藥。下列劑型可以含有作為活性成分的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，這一事實(shí)對(duì)本領(lǐng)域人員而言是顯而易見(jiàn)的。
為了從本發(fā)明化合物制備藥物組合物，所用的藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體的。固體制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑、和分散顆粒劑。固體載體可以是一或多種物質(zhì)，它們可以是稀釋劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或成膠囊物質(zhì)。
在粉劑中，載體是研細(xì)的固體粉末，它與研細(xì)的活性成分一起混合。
在片劑中，活性成分是與具有一定粘合力的載體按合適的比例混合，并壓制成所需的形狀和大小。
粉劑和片劑最好含有5或10％-70％的活性化合物。固體載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)的蠟、可可脂、等等。術(shù)語(yǔ)“制劑”包括活性化合物和作為載體的成膠囊物質(zhì)所組成的配方，其中帶或不帶載體的活性成份被載體包住。同樣也包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑是可采用的合適的口服固體劑型。
對(duì)于制備栓劑而言，首先將低熔點(diǎn)的蠟(例如脂肪酸甘油脂或可可脂)熔化，然后在攪拌下將活性成分均勻分散于其中。將此熔化的均勻混合物傾入常規(guī)大小的模子中，使之冷卻，然后固化。
用于陰道給藥的合適的配方可以以陰道藥栓、棉塞、霜?jiǎng)?、膏劑、泡沫劑或噴霧劑的形式提供。上述制劑中除了活性成分外，還有本領(lǐng)域內(nèi)熟知的合適載體。
液體制劑包括溶液，懸浮液和乳濁液，例如水或水-丙二醇溶液，非腸道注射液體制劑可以配制成水合聚乙二醇的溶液形式。
因此，本發(fā)明化合物可以配制成非腸道給藥的制劑(例如，注射劑，例如大劑量注射或持續(xù)性輸液)或可以安瓿形式、預(yù)裝藥注射器形式、小輸液的或帶有防腐劑的多劑量容器的單位劑量來(lái)提供。組合物可以采用懸浮劑，溶液劑或油性或水性載體的乳劑形式，并可以含有配方用試劑，例如懸浮劑，穩(wěn)定劑和、或分散劑。另外，活性成分可以粉末形式存在，其可以通過(guò)對(duì)無(wú)菌固體進(jìn)行無(wú)菌分離或由溶液進(jìn)行冷凍干燥獲得，在使用前，用合適的載體，例如利用無(wú)菌，無(wú)熱源的水進(jìn)行配制。
適合口服使用的水溶液可按下列步驟來(lái)制備，即將活性成分溶解于水中，并可按照需要加入合適的著色劑、香味劑、穩(wěn)定劑和稠化劑。
適合口服使用的水懸浮液可按下列步驟來(lái)制備，即將研磨細(xì)的活性成分與粘稠物分散在水中，例如天然或合成的膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、或其它已知的懸浮劑。
另外還包括固體制劑，在臨近使用前，將其轉(zhuǎn)化為供口服的液體制劑，這些液體制劑包括溶液劑、懸浮劑和乳劑。除了活性成分之外，這些制劑還可含有著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工或天然的甜味劑、分散劑、稠化劑、助溶劑等等。
用于局部給藥的本發(fā)明化合物，可以配制成軟膏劑、霜?jiǎng)┗蛳匆?，或以透皮途徑給藥。軟膏劑和霜?jiǎng)┛梢杂盟蛴托曰|(zhì)來(lái)配制，并可以帶有合適的稠化劑和/或凝膠劑。洗液可以用水或油性基質(zhì)來(lái)配制，并通常含有一或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、稠化劑或著色劑。
適合局部口腔內(nèi)給藥的配方包括含有活性成分的糖錠，上述活性成分存在于調(diào)味基質(zhì)中，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；包含活性成分的錠劑，該活性成分存在于惰性基質(zhì)中，如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中；以及包含活性成分的漱口液，該活性成分存在于合適的液體載體中。
溶液或懸浮液可按常規(guī)方法(例如滴管、吸管或噴霧法)直接用于鼻腔。該配方可以單一或多劑量形式提供。在采用滴管或吸管方法時(shí)，可由患者自己控制給予預(yù)定的合適體積的溶液或懸浮液。在噴霧情況下，可以通過(guò)計(jì)量的霧化噴霧泵來(lái)給藥。
呼吸道給藥可采用氣溶膠制劑，其中含有被加壓包裝的活性成分，并帶有合適的推進(jìn)劑，如含氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體。氣溶膠可方便地含有表面活性劑，如卵磷脂。藥物的劑量可由提供的計(jì)量閥來(lái)控制。
另外，活性成分可以干粉末的形式提供，例如化合物與合適的粉末基質(zhì)的粉末混合物。上述粉末基質(zhì)機(jī)包括乳糖、淀粉、淀粉衍生物，如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。方便地，粉末載體將在鼻腔內(nèi)形成凝膠。粉末組合物可以單位劑量形式存在，如膠囊或明膠筒，或以水泡包裝形式存在，其中的粉末可通過(guò)吸入給藥。
用于呼吸道給藥的配方包括鼻內(nèi)配方，其中的化合物一般具有較小的粒徑，例如5微米或更小。這樣的粒徑可用該領(lǐng)域內(nèi)熟知的方法來(lái)獲得，例如通過(guò)降低顆粒體積的方法。
當(dāng)有需要時(shí)，可以采用活性成分的緩釋配方形式。
藥物制劑最好以單位劑量形式存在。在這種形式中，制劑被分成含有適量活性成分的單位劑量。上述單位劑量形式可以是一個(gè)包裝的制劑，該包裝內(nèi)含有單獨(dú)包裝的制劑，例如包裝的片劑、膠囊和存在于小瓶或安瓿中的粉末。另外，單位劑量形式也可以是膠囊、片劑、扁囊劑或糖錠本身，或其可以是任何合適數(shù)量的并以上述包裝形式存在的制劑。
用于口服給藥的片劑或膠囊和用于靜脈給藥的液體是較為可取的制劑。
治療方法由于本發(fā)明化合物具有5-羥色胺和多巴胺攝取抑制活性以及較低的副作用，故其在治療抑郁和有關(guān)疾病方面極其有用。這些性質(zhì)使本發(fā)明化合物在治療抑郁和有關(guān)的失調(diào)方面極其有用，上述失調(diào)包括強(qiáng)迫觀念與行為癥，驚慌癥，記憶喪失，注意力喪失機(jī)能亢進(jìn)癥，肥胖癥，焦慮癥和進(jìn)食障礙，以及對(duì)本發(fā)明化合物的5-羥色胺和多巴胺再攝取抑制活性敏感的其它失調(diào)。因此可以給予所需治療的有生命動(dòng)物體(包括人類)本發(fā)明化合物，以緩解或消除與5-羥色胺和多巴胺再攝取抑制活性有關(guān)的癥狀。這些疾病，特別包括帕金森氏病、抑郁癥、肥胖、發(fā)作性睡眠病和濫用藥物。
合適的每日劑量范圍為0.1-500毫克/天，特別是10-70毫克/天，每日給藥1-2次，這主要取決于準(zhǔn)確的給藥方式、給藥的劑型、所治療的疾病、治療的對(duì)象及其體重，進(jìn)一步地取決于主治醫(yī)生或獸醫(yī)的個(gè)人選擇和經(jīng)驗(yàn)。
下列實(shí)例將進(jìn)-步說(shuō)明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
實(shí)例13-(3，4-二氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-醇將攪拌的1-溴-3，4-二氯苯(178.6g，0.8mol)的乙醚(1430ml)溶液在氬氣下冷卻至-70℃。緩慢加入正丁基鋰的己烷(310mL 2.5M；0.78mol)溶液，并保持溫度低于-65℃(加入時(shí)間為1小時(shí))。所得的溶液在-70℃下再攪拌30分鐘，隨后加入8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-酮(50g，0.36mol)的無(wú)水四氫呋喃(360ml)溶液。在加入過(guò)程中保持溫度低于-50℃，加入時(shí)間大約為1小時(shí)。所得的溶液在-50℃下再攪拌2小時(shí)，再于15分鐘內(nèi)加入水(215mL)，并于25分鐘內(nèi)加入4M HCl(360mL)。加入末尾的溫度為-20℃。分出有機(jī)相，水相用乙醚(500mL)洗滌一次。向水相中加入濃NH4OH(大約200mL)至pH＝10，其導(dǎo)致標(biāo)題化合物沉淀。過(guò)濾分離粗產(chǎn)品，用水(2×300mL)懸浮二次，最終在燈下干燥，得白色固體狀標(biāo)題化合物(88g，86％)，m.p.179.3-180.5℃。
下列化合物可用相似的方法來(lái)制備3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-醇從4-溴氯代苯(15.4g，81mmol)，正丁基鋰的己烷溶液(31mL，2.5M；78mmol)和8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-酮(5g，36mmol)來(lái)制備標(biāo)題化合物。得5.7g(63％)白色固體，m.p.186.3-187℃。8-甲基-3-苯基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-醇
從溴苯(42.1mL，0.4mol)，正丁基鋰的己烷溶液(156mL，2.5M；0.39mmol)和8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-酮(25g，0.18mol)來(lái)制備標(biāo)題化合物。得14g(36％)產(chǎn)品，m.p.157-159℃。8-甲基-3-(4-甲基苯基)-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-醇從4-溴甲苯(13.9g，81.4mmol)，正丁基鋰的己烷溶液(31.2mL 2.5M；78mmol)和8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-酮(5g，35.9mmol)在無(wú)水四氫呋喃中(40mL)來(lái)制備標(biāo)題化合物。得3.5g(42％)白色固體，m.p.247-249℃。3-(4-甲氧苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-醇從4-溴苯甲醚(15.1g，80.5mmol)，正丁基鋰的己烷溶液(31.2mL 2.5M；77.9mmol)和8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛3-酮(5g，36mmol)在無(wú)水四氫呋喃中(40mL)來(lái)制備標(biāo)題化合物。得2.1g(24％)產(chǎn)品，m.p.161.8-162.3℃。8-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-醇從4-溴三氟甲苯，正丁基鋰的己烷溶液(31.2mL 2.5M；77.9mmol)和8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-酮(5g，36mmol)來(lái)制備標(biāo)題化合物。得6.2g(60％)黃色固體，m.p.189.2-190.5℃。3-(4-氟苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-醇從4-溴氟苯(26.3g，0.15mol)，正丁基鋰的己烷溶液(60mL 2.5M；0.15mol)和8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-酮(10g，71.7mmol)來(lái)制備標(biāo)題化合物。得9.9g(59％)產(chǎn)品，m.p.168.5-170℃。
實(shí)例2(±)-3-(3，4-二氯代苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯室溫下，向攪拌著的3-(3，4-二氯代苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-醇(50g，0.17mol)的冰乙酸(160ml)溶液中加入濃鹽酸(50mL)?；旌衔锛訜峄亓鳌?0分鐘后，起始物消耗完畢，將混合物傾入大約1.5L碎冰中。向生成的水溶液中加入濃NH4OH(大約325mL)至pH＝9-10，其導(dǎo)致膠粘固體的沉淀。傾析混合物，殘余物在水(1.5L)中研制，得結(jié)晶性粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品最后一次用水(300mL)洗滌，通風(fēng)櫥內(nèi)干燥，得米色固體狀標(biāo)題化合物，m.p.44-52℃。
下列化合物可用相似的方法來(lái)制備(±)-3-(4-氯代苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯丙二酸酯從-3-(4-氯代苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-醇(4g，16mmol)，冰乙酸(15ml)和濃鹽酸(15ml)來(lái)制備標(biāo)題化合物。游離堿的產(chǎn)率為(3.6g，97％)。將部分游離堿(1.44g，6mmol)溶于乙醇中(96％)，加入丙二酸(0.62g，6mmol)的乙醇(96％)溶液。生成的溶液濃縮至一油狀物，在乙醚中研制，標(biāo)題化合物以粉末形式沉淀，過(guò)濾分離。產(chǎn)率為(1.4g，71％)，其為白色結(jié)晶，m.p.100.8-102.1℃。(±)-8-甲基-3-苯基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯丙二酸酯從-8-甲基-3-苯基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-醇(8g，37mmol)，冰乙酸(25ml)和濃鹽酸(8ml)來(lái)制備標(biāo)題化合物。將標(biāo)題化合物游離堿(7.4g，37mmol)溶于無(wú)水乙醇中(20ml)，加入丙二酸(3.9g，37.5mmol)，溶液加熱回流幾分鐘，當(dāng)溶液仍熱時(shí)，過(guò)濾除去一些雜質(zhì)，冷卻，5℃下保持一會(huì)兒，然后放入晶種，標(biāo)題化合物開(kāi)始沉淀，5℃下保持兩小時(shí)后，過(guò)濾分離標(biāo)題化合物，結(jié)晶用冷的無(wú)水乙醇洗滌(10ml)。產(chǎn)量5.9g(53％)，m.p.131-131.8℃。(±)-8-甲基-3-(4-甲基苯基)-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯富馬酸酯從8-甲基-3-(4-甲基苯基)-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-醇(3.4g14.7mmol)，冰乙酸(11ml)和濃鹽酸(11ml)來(lái)制備標(biāo)題化合物。將標(biāo)題化合物的游離堿溶于乙醚中，并加入富馬酸(1.3g，11.2mmol)的甲醇溶液。生成的溶液濃縮至干，殘?jiān)谝颐阎醒兄疲瑯?biāo)題化合物以粉末形式沉淀，過(guò)濾分離。產(chǎn)量為2.46g(51％)，m.p.156.8-157.4℃。(±)-3-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯富馬酸酯從3-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-醇(2g8mmol)，冰乙酸(6.4ml)和濃鹽酸(6.4ml)來(lái)制備標(biāo)題化合物。將標(biāo)題化合物的游離堿溶于乙醇(96％)中，并加入富馬酸(0.8g，6.9mmol)，沒(méi)有沉淀出現(xiàn)，將生成的溶液濃縮至干，殘?jiān)脽o(wú)水乙醇重結(jié)晶。產(chǎn)量為1.1g(40％)，白色結(jié)晶，m.p.167.3-168.7℃。(±)-8-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯丙二酸酯從8-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-醇(5g17.5mmol)，冰乙酸(16ml)和濃鹽酸(16ml)來(lái)制備標(biāo)題化合物。將標(biāo)題化合物的游離堿溶于乙醇(96％)中，并加入丙二酸(1.17g，11.2mmol)96％乙醇溶液，將生成的溶液濃縮至干，殘?jiān)谝颐阎醒兄疲瑯?biāo)題化合物以粉末形式沉淀，過(guò)濾分離。產(chǎn)量為3.9g(60％)，m.p.106.7-107.8℃。(±)-3-(4-氟苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯丙二酸酯從3-(4-氟苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-醇(4.7g20mmol)，冰乙酸(20ml)和濃鹽酸(20ml)來(lái)制備標(biāo)題化合物。將標(biāo)題化合物的游離堿溶于異丙醇中，加入丙二酸(1.7g，16.3mmol)，稍后，標(biāo)題化合物以粉末形式沉淀，過(guò)濾分離。產(chǎn)量為4.6g(72％)，m.p.122.2-123℃。
實(shí)例3(±)-3-(4-氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯丙二酸酯往攪拌的3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯(2g8.5mmol)的無(wú)水1，2-二氯乙烷(20ml)溶液中，氮?dú)庀拢尤肼燃姿?-氯乙基酯(1，25ml，11.6mmol)。反應(yīng)混合物加熱回流過(guò)夜，然后加入1-氯乙基氯甲酸酯(1ml，9.3mmol)，再次將反應(yīng)混合物加熱回流過(guò)夜。將反應(yīng)化合物濃縮至油狀，將該油溶解于甲醇(25ml)中，溶液加熱回流2小時(shí)，然后濃縮至油狀，將殘留物溶于水中，并加入濃氨水至pH＝10，水相用乙醚提取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并濃縮至干。殘留物經(jīng)硅膠層析(二氯甲烷/丙酮/甲醇＝4/1/1(v/v))。將產(chǎn)物餾分濃縮至油狀，將該油溶解于乙醇(95％)中，加入丙二酸(0.55g，5.3mmol)乙醇(95％)溶液，將其濃縮至油狀，用乙醚研制，標(biāo)題化合物以粉末形式沉淀，過(guò)濾分離。產(chǎn)量為1.32g(48％)，m.p.136.1-138℃。下列化合物可用相似的方法來(lái)制備(±)-3-(4-氟苯基)-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯丙二酸酯從(±)-3-(4-氟苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯(1.6g，7.37mmol)和氯甲酸1-氯乙基酯(1.2mL，1.6g，11mmol)來(lái)制備標(biāo)題化合物。將標(biāo)題化合物的游離堿溶于異丙醇并加入丙二酸(0.43g，4.1mmol)，標(biāo)題化合物以粉末形式沉淀，過(guò)濾分離。產(chǎn)率為1.14g(50％)，m.p.132.2-132.6℃。
實(shí)例4(±)-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯丙二酸酯往攪拌的(±)-3-(3，4-二氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯(10g 37mmol)的無(wú)水1，2-二氯乙烷(100ml)溶液中，氮?dú)庀?，加入氯甲?-氯乙基酯(8ml，10.6g 74mmol)。反應(yīng)混合物加熱回流過(guò)夜，然后加入氯甲酸1-氯乙基酯(4ml，5.3g，37mmol)，再次將反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)化合物濃縮至干，將該殘雜溶解于甲醇中，溶液加熱回流2小時(shí)，然后濃縮至干，殘留物經(jīng)硅膠層析(用二氯甲烷/甲醇＝9/1(v/v)洗脫然后用二氯甲烷/丙酮/甲醇＝4/1/1(v/v)洗脫，最后用甲醇洗脫)。將產(chǎn)物餾分濃縮至干，將該殘余物(1.8g，其它是起始化合物)溶解于冰醋酸(10mL)中，加入水(5mL)和鋅粉(1g 15.2mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，將其倒至水中，并加入濃氨水至pH＝10，水相用乙醚提取。有機(jī)相用水洗滌并用硫酸鎂干燥，濃縮至油狀。該油在室溫下放置結(jié)晶。將固體溶于乙醇(95％)中，加入4M氫氧化鈉(5mL)溶液，并使反應(yīng)混合物加熱回流過(guò)夜。再加入4M氫氧化鈉(10mL)溶液，并使反應(yīng)混合物加熱回流過(guò)夜。然后再加入4M氫氧化鈉(10mL)溶液，并使反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物至無(wú)乙醇存在，在濃縮過(guò)程中加入水，以保持溶液體積大致恒定。所得溶液用乙醚提取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥并濃縮至棕色油狀殘余物，經(jīng)硅膠(50g)層析(二氯甲烷/丙酮/甲醇＝4/1/1(v/v))。將產(chǎn)物餾分濃縮至油狀，將該油溶解于乙醇(95％)中，加入丙二酸(0.3g，0.29mmol)，從該溶液中沉淀出標(biāo)題化合物，過(guò)濾分離。產(chǎn)量為1.32g(48％)，m.p.136.1-138℃。濃縮至油狀，用乙醚研制，標(biāo)題化合物以粉末形式沉淀，過(guò)濾分離。產(chǎn)量為0.65g(5.5％)，m.p.110-112℃。
權(quán)利要求
1.具下式的化合物或其任何對(duì)映體或其任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽類；
其中R是氫，烷基，鏈烯基，鏈炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或2-羥基乙基；且R4是苯基，該苯基可以是被選自下列基團(tuán)的取代基一或多次取代的，取代基選自鹵素，CF3，CN，烷氧基，環(huán)烷氧基，烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，鏈炔基，氨基，硝基，雜芳基和芳基；3，4-亞甲基二氧基苯基；芐基，該芐基可以是被選自下列基團(tuán)的取代基一或多次取代的，取代基選自鹵素，CF3，CN，烷氧基，環(huán)烷氧基，烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，鏈炔基，氨基，硝基，雜芳基和芳基；雜芳基，該雜芳基可以是被選自下列基團(tuán)的取代基一或多次取代的，取代基選自鹵素，CF3，CN，烷氧基，環(huán)烷氧基，烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，鏈炔基，氨基，硝基，雜芳基和芳基；或萘基，該萘基可以是被選自下列基團(tuán)的取代基一或多次取代的，取代基選自鹵素，CF3，CN，烷氧基，環(huán)烷氧基，烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，鏈炔基，氨基，硝基，雜芳基和芳基。
2.權(quán)利要求1中的化合物，或其藥學(xué)上可接受的加成鹽，其為(±)-3-(3，4-二氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯(±)-3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯，或(±)-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯。
3.藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效劑量的權(quán)利要求1中的化合物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
4.權(quán)利要求1中化合物來(lái)制備用于治療有生命動(dòng)物體(包括人類)的失調(diào)或疾病的藥物的用途，該失調(diào)或疾病與在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)抑制單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取有關(guān)。
5.權(quán)利要求1中化合物來(lái)制備用于治療有生命動(dòng)物體(包括人類)的失調(diào)或疾病的藥物的用途，該失調(diào)或疾病與在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)抑制5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取有關(guān)。
6.權(quán)利要求1中化合物制備用于治療抑郁和相關(guān)失調(diào)的藥物的用途，上述失調(diào)包括，例如假性癡呆或Ganser′s綜合癥，強(qiáng)迫觀念與行為癥，驚慌癥，記憶喪失，注意力喪失機(jī)能亢進(jìn)癥，肥胖癥，焦慮癥和進(jìn)食障礙。
7.權(quán)利要求4-6中化合物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽的用途，其中的化合物為(±)-3-(3，4-二氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯(±)-3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯，或(±)-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-烯。
8.治療有生命動(dòng)物體(包括人類)的失調(diào)或疾病的方法，上述失調(diào)或疾病與單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有關(guān)，該方法包括給這些所需有生命動(dòng)物(包括人類)治療有效劑量的權(quán)利要求1中化合物。
9.治療有生命動(dòng)物體(包括人類)的失調(diào)或疾病的方法，上述失調(diào)或疾病與5-羥色胺再攝取的抑制有關(guān)，該方法包括給這些所需有生命動(dòng)物(包括人類)治療有效劑量的權(quán)利要求1中化合物。
10.權(quán)利要求8和9中所述方法，其中被治療的抑郁和功能相關(guān)的失調(diào)包括，例如假性癡呆或Ganser′s綜合癥，強(qiáng)迫觀念與行為癥，驚慌癥，記憶喪失，注意力喪失機(jī)能亢進(jìn)癥，肥胖癥，焦慮癥和進(jìn)食障礙。
11.制備權(quán)利要求1中化合物的方法，該方法包括具下式化合物的脫水步驟
其中R和R4同權(quán)利要求1中的定義，且隨后可任意地形成其藥學(xué)上可接受的加成鹽。
全文摘要
具有式(Ⅰ)的化合物或其任何對(duì)映體或其任何混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類;其中R是氫,烷基,鏈烯基,鏈炔基,環(huán)烷基,環(huán)烷基烷基或2－羥基乙基;且R
文檔編號(hào)A61K31/46GK1199400SQ96197566
公開(kāi)日1998年11月18日 申請(qǐng)日期1996年10月11日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月13日
發(fā)明者P·莫爾德特, J·施勒－克魯格, G·M·奧森, E·O·尼爾森 申請(qǐng)人:紐羅研究公司