專利名稱：胰高血糖素類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及胰高血糖素類似物及其醫(yī)療用途，例如在治療肥胖癥和糖尿病中的用途。
背景技術(shù)：
肥胖癥和糖尿病是日益嚴重的全球性健康問題，而且它們與多種疾病相關(guān)，特別是心血管疾病(CVD)、阻塞性睡眠窒息、中風、外周動脈疾病、微血管并發(fā)癥和骨關(guān)節(jié)炎。全球有約2. 5億人患有糖尿病，預(yù)計到2025年將會有3. 8億人患糖尿病。許多人有額外的心血管風險因素，包括LDL和甘油三酯高/異常以及HDL低。在糖尿病患者的死亡中，心血管疾病占約50%，與肥胖癥和糖尿病相關(guān)的發(fā)病率和死亡率突顯了對有效治療選擇的醫(yī)療需要。前胰高血糖素原(preproglucagon)是158個氨基酸的前體多肽,其在組織中被差異性加工而形成多種結(jié)構(gòu)上相關(guān)的胰高血糖素原衍生肽，包括胰高血糖素(Glu)、胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)、胰高血糖素樣肽-2 (GLP-2)和胃泌酸調(diào)節(jié)素(OXM)。這些分子參與多種生理功能，包括葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)、胰島素分泌、胃排空和腸生長，以及食物攝取調(diào)節(jié)。胰高血糖素是29個氨基酸的肽，其對應(yīng)于前胰高血糖素原的53至81位氨基酸，其氨基酸序列如下(使用常規(guī)三字母氨基酸縮寫書寫)=His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr。使用常規(guī)單字母氨基酸縮寫書寫的胰高血糖素氨基酸序列為HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQffLMNT。

胃泌酸調(diào)節(jié)素(OXM)是37個氨基酸的肽，其包含胰高血糖素的全部29個氨基酸序列以及八肽羧基端延伸。后一延伸由前胰高血糖素原的82至89位氨基酸組成，其序列為 Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-1le-Ala 并且被稱為“中間妝 I (intervening peptide I) ”或IP-1 ;因此，人胃泌酸調(diào)節(jié)素的完整序列為=His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn—Arg-Asn-Asn—Ile—AlaοGLP-1的主要生物活性片段作為30個氨基酸的C端酰胺化肽而產(chǎn)生，其對應(yīng)于前胰高血糖素原的98至127位氨基酸。胰高血糖素幫助維持血液中的葡萄糖水平，這通過與肝細胞上的胰高血糖素受體結(jié)合并經(jīng)由糖原分解而使肝釋放以糖原形式儲存的葡萄糖來實現(xiàn)。隨著這些儲存的耗盡，胰高血糖素刺激肝通過糖異生作用合成額外的葡萄糖。這些葡萄糖被釋放到血流中，防止發(fā)生低血糖。此外，已證明胰高血糖素提高脂解作用并減輕體重。GLP-1通過提高葡萄糖刺激的胰島素分泌來降低升高的血液葡萄糖水平。它還促進體重減輕，這主要是通過減少食物攝取來實現(xiàn)。胃泌酸調(diào)節(jié)素應(yīng)答于食物攝入而釋放進血液中，并與食物卡路里含量成比例。胃泌酸調(diào)節(jié)素的作用機制還不是很清楚。尤其是不清楚該激素的作用是只通過胰高血糖素受體和GLP-1受體介導(dǎo)，還是通過一種或更多種尚未鑒定出的受體介導(dǎo)。已證明另一些肽結(jié)合并活化胰高血糖素和GLP-1受體二者(參見例如Hjort等，Journal of Biological Chemistry，269，30121-30124，1994)，而且抑制體重增加并減少食物攝取(W0 2006/134340 ；W0 2007/100535 ；W0 2008/101017)。在天然胰高血糖素序列的氨基酸殘基中，分別位于3和4位的殘基(天然人胰高血糖素中分別為Gln和Gly)似乎通常被認為不易發(fā)生不損失生理活性的替換。但是，本發(fā)明人認為，在天然胰高血糖素3位觀察到相對溫和的Gln殘基脫酰胺基作用與相鄰4位上存在的在空間較小的Gly殘基有很大關(guān)系。因此，非常期望能夠替換尤其是3和4位殘基之一或之二并且仍然能夠使得肽具有有用的生理活性。發(fā)明概述因此，本發(fā)明尤其涉及這樣的胰高血糖素類似物其在天然胰高血糖素3和/或4位包含氨基酸殘基的替換，并且一般表現(xiàn)出有用的生理活性，例如對胰高血糖素受體和/或GLP-1受體的顯著活性。本發(fā)明提供具有下式的化合物R1-Z-R2其中R1是H、(V4烷基、乙?；?、甲?；⒈郊柞；蛉阴；?例如H或乙?；?，經(jīng)常合適的是H)；R2是OH或NH2 (經(jīng)常合適的是NH2)；并且

Z是具有式I的肽His-X2-X3-X4-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xl5-Ser-XI7-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala(I);其中X2 是 Aib、Ser 或 Gly ;X3 是 Gin、Glu、Gly、His、Phe> Leu、Trp> Tyr> Val、Arg、Ala、Ser> lie、Pro、Hph>Hse、Cit、l-Nal或3-(雜環(huán)基)丙氨酸；X4 是 Gly、Ala、D_Ala、Val、Aib、Leu、D-Leu> Pro、Glu、Phe> D-Phe> Arg 或 Ls ；X15 是 Asp 或 Glu;X17 是 Arg 或 X;X20 是 Arg、His 或 X ;X21 是 Asp 或 Glu;X24 是 Ala 或 X;X27 是 Leu 或 X ;X28 是 Arg 或 X ;其中每個殘基X獨立地選自Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr和Orn ；并且其中至少一個氨基酸殘基X的側(cè)鏈任選地與具有下式的親脂取代基綴合(i)Z1，其中Z1是與所述X的側(cè)鏈直接綴合的親脂部分；或(U)Z1Z2,其中Z1是親脂部分，Z2是間隔物(spacer)，并且Z1通過Z2與所述X的側(cè)鏈綴合；前提是如果X3是Gln，則X4不是Gly。本發(fā)明化合物的可藥用鹽或溶劑化物(例如，水合物)也在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明的另一方面涉及組合物，其包含本文所限定的本發(fā)明化合物或其鹽或衍生物(例如，溶劑化物)以及載體。在一些優(yōu)選實施方案中，所述組合物是可藥用組合物并且所述載體是可藥用載體。相關(guān)時，所述鹽可以是化合物的可藥用酸加成鹽，例如乙酸、三氟乙酸或鹽酸鹽。本文所公開的本發(fā)明化合物可用于防止體重增加或促進體重減輕。“防止”是指當與不治療時相比抑制或減少體重增加，但不一定暗示體重增加完全停止。本發(fā)明化合物可通過引起食物攝取減少和/或能量消耗增加而對體重產(chǎn)生可觀察到的影響。獨立于其對體重的作用，本發(fā)明化合物可具有對循環(huán)葡萄糖水平和/或葡萄糖耐量的有益作用。作為替代或補充，還可對循環(huán)膽固醇水平有有益作用，這是因為它們降低循環(huán)LDL水平并且提高HDL/LDL比值。因此，本發(fā)明化合物可用于直接或間接治療由體重超重導(dǎo)致或以其為特征的病癥，例如治療和/或預(yù)防肥胖癥、病態(tài)肥胖癥、肥胖癥相關(guān)炎癥、肥胖癥相關(guān)膽囊疾病或肥胖癥誘發(fā)的睡眠呼吸暫停。它們還可用于治療前驅(qū)糖尿病(pre-diabetes)、胰島素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、I型糖尿病、高血壓或致動脈粥樣硬化性異常脂肪血癥(或兩種或更多種這些代謝風險因素的組合)、動脈粥樣硬化(atherosclerois)、動脈硬化(arteriosclerosis)、冠心病、外周動脈疾病、中風和/或微血管疾病。它們對這些病癥的作用可以是由于它們對體重的作用所致或與其相關(guān)，或者與該作用無關(guān)。因此，本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明化合物在有此需要的個體中治療上述病癥的用途。本發(fā)明的又一方面涉及用于醫(yī)學(xué)治療方法(尤其是用于治療上述病癥的方法)的本發(fā)明化合物。 本發(fā)明的又一方面涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療上述病癥的藥物中的用途。發(fā)明詳述在整個說明書中，使用天然氨基酸的常規(guī)單字母和三字母代碼。在相關(guān)情況下并且除非另有說明，否則三字母代碼指所述氨基酸的L-異構(gòu)形式。適當時，氨基酸的D-異構(gòu)形式以在常規(guī)三字母代碼前通過前綴“D”的常規(guī)方式來表示(例如，DPhe, DLeu等)。對于多種非天然氨基酸，采用公認的三字母代碼，包括Aib ( α -氨基異丁酸)、Dbu (2，4 二氨基丁酸)、Dpr (2，3- 二氨基丙酸)、Cit (瓜氨酸)、INaI (1-萘基丙氨酸)、Hph (高苯丙氨酸)、Hse (高絲氨酸)和Orn (鳥氨酸)。術(shù)語“天然胰高血糖素”是指具有以下序列的天然人胰高血糖素=H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH0如上文已說明的，本發(fā)明提供了具有下式的化合物R1-Z-R2其中R1是H、(V4烷基、乙?；⒓柞；?、苯甲?；蛉阴；?例如H或乙?；?，經(jīng)常合適的是H)；
R2是OH或NH2 (經(jīng)常合適的是NH2)；并且Z是具有式I的肽His-X2-X3-X4-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xl5-Ser-XI7-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala (I)；其中X2 是 Aib、Ser 或 Gly ;X3 是 Gln、Glu、Gly、His、Phe> Leu、Trp> Tyr> Val、Arg、Ala、Ser> lie、Pro、Hph>Hse、Cit、l-Nal或3-(雜環(huán)基)丙氨酸；X4 是 Gly、Ala、D_Ala、Val、Aib、Leu、D-Leu> Pro、Glu、Phe> D-Phe> Arg 或 Lys ；X15 是 Asp 或 Glu;X17 是 Arg 或 X;X20 是 Arg、His 或 X ;X21 是 Asp 或 Glu;X24 是 Ala 或 X ;X27 是 Leu 或 X ;X28 是 Arg 或 X ;其中每個殘基X獨立地選自Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr和Orn ；并且其中至少一個氨基酸殘基X的側(cè)鏈任選地與具有下式的親脂取代基綴合(i)Z1，其中Z1是與所述X的側(cè)鏈直接綴合的親脂部分；或(U)Z1Z2,其中Z1是親脂部分，Z2是間隔物，并且Z1通過Z2與所述X的側(cè)鏈綴合；前提是如果X3是Gln，則X4不是Gly。在本發(fā)明化合物的某些實施方案中，其中氨基酸殘基X3是3-(雜環(huán)基)丙氨酰基[即，來源于被3-(雜環(huán)基)取代的丙氨酸的氨基酸殘基]，這時X3則可合適地選自3-(2-呋喃基)丙氨?；?-(4-噻唑基)丙氨?；?、3-(3-吡啶基)丙氨?；?-(4-吡啶基)丙氨?；?、3_ (1-批唑基)丙氨?；?、3-(2-噻吩基)丙氨?；?、3-(3-噻吩基)丙氨?；?-(I，2，4-三唑-1-基)丙氨?；?。在本發(fā)明化合物的某些實施方案中，例如在對GLP-1受體和胰高血糖素受體表現(xiàn)出顯著激動劑活性的實施方案(見下文)中，X3可有利地選自Gln、His、Ile、Tyr、Pr0、Hse、3-(4-噻唑基)丙氨酸基、3-(3-批唳基)丙氨酸基、3-(2-噻吩基)丙氨酸基、3-(3-噻吩基)丙氨?；?-(1，2，4_三唑-1-基)丙氨?；Ｔ谶@些實施方案中，X4可進一步有利地選自 Gly、D-Ala, D-Leu 和 D-Phe。在本發(fā)明化合物的某些實施方案中，例如在主要對GLP-1受體表現(xiàn)出顯著激動劑活性而對胰高血糖素受體的活性較低的實施方案(見下文)中，X3可有利地選自Glu、Gly、Leu、Val、Ala、Ser、Cit、3-(2-呋喃基)丙氨?；?-(1-吡唑基)丙氨?；?。在這些實施方案中，X4可進一步有利地是Gly。本發(fā)明化合物的氨基酸序列至少在3和4位之一處與天然胰高血糖素氨基酸序列存在差異，并且在所有情況下在18、20、24、27、28和29位存在差異。此外，其可在3和4位兩處均與天然胰高血糖素存在差異、以及在2、17和21位中的一處或更多處存在差異。
在本發(fā)明化合物的某些實施方案中，任何殘基X(特別是與親脂取代基綴合的殘基X)獨立地選自Lys、Glu、Dbu、Dpr和Orn。在某些實施方案中，X17 選自 Lys 和 Cys ;X20 選自 His、Lys、Arg 和 Cys ;X24 選自 Lys> Glu 和 Ala ；X27 選自 Leu 和 Lys ;和 / 或X28 選自 Ser、Arg 和 Lys?？纱嬖谟谑絀肽中的氨基酸殘基的具體組合包括以下X2 是 Aib，X17 是 Lys ;X2 是 Aib，X17 是 Cys ;X2 是 Aib，X20 是 Cys ;X2 是 Aib，X28 是 Lys ;X17 是 Lys，X20 是 Lys ;
X17 是 Lys，X21 是 Asp ;X17 是 Lys，X24 是 Glu ;X17 是 Lys，X27 是 Leu ;X17 是 Lys，X27 是 Lys ;X17 是 Lys，X28 是 Ser ;X17 是 Lys，X28 是 Arg ；X20 是 Lys，X27 是 Leu ;X21 是 Asp，X27 是 Leu ;X17 是 Lys，X24 是 Glu，X28 是 Arg ;X17 是 Lys，X24 是 Glu，X28 是 Lys ;X17 是 Lys，X27 是 Leu，X28 是 Ser ;X17 是 Lys，X27 是 Leu，X28 是 Arg;X20 是 Lys，X24 是 Glu，X27 是 Leu ;X20 是 Lys，X27 是 Leu，X28 是 Ser ;X20 是 Lys，X27 是 Leu，X28 是 Arg;X17 是 Lys，X20 是 His，X24 是 Glu，X28 是 Ser ；X17 是 Lys，X20 是 Lys，X24 是 Glu，X27 是 Leu ;或X17 是 Cys，X20 是 Lys，X24 是 Glu，X27 是 Leu?？赡芷谕絀的肽僅含有一個這樣類型的氨基酸，即其通過與親脂部分或取代基綴合而衍生化。例如，所述肽可包含僅一個Lys殘基、僅一個Cys殘基或僅一個Glu殘基，其與未脂取代基綴合。本發(fā)明化合物可在式I的肽序列內(nèi)帶有一個或更多個分子內(nèi)橋。這樣的橋可在式I肽序列的兩個氨基酸殘基的側(cè)鏈之間形成，所述兩個氨基酸殘基一般在線性氨基酸序列中間隔3個氨基酸(即，分別在A與A+4位的氨基酸之間形成)。這樣的橋可分別在17和21、20和24或者24和28位的氨基酸殘基對的側(cè)鏈之間形成。兩個側(cè)鏈可通過離子相互作用或通過共價鍵彼此連接。因此，這些殘基對可包含帶相反電荷的側(cè)鏈，以通過離子相互作用形成鹽橋。例如，一個殘基可為Glu或Asp，而另一個可為Lys或Arg。Lys與Glu, Lys與Asp的配對也可產(chǎn)生分子間反應(yīng),從而形成內(nèi)酰胺環(huán)。相關(guān)的17和21位殘基對的實例包括X17 是 Arg，X21 是 Glu ;X17 是 Lys，X21 是 Glu ;X17 是 Arg，X21 是 Asp ;和X17 是 Lys, X21 是 Asp。相關(guān)的20和24位殘基對的實例包括X20 是 Glu，X24 是 Lys ;X20 是 Lys，X24 是 Glu ;和X20 是 Arg，X24 是 Glu。相關(guān)的24和28位殘基對的實例包括X24 是 Glu，X28 是 Lys ；X24 是 Glu，X28 是 Arg;和X24 是 Lys，X28 是 Glu。Lys和Glu的配對(例如，形成內(nèi)酰胺環(huán))可以是特別理想的，尤其是在24和28位之間。顯然，參與分子內(nèi)橋的殘基不能同時被親脂取代基衍生化。不希望受到任何具體理論的約束，認為這種分子內(nèi)橋穩(wěn)定分子的α螺旋結(jié)構(gòu)，并從而提高對GLP-1受體(可能還有胰高血糖素受體)的效力和/或選擇性。在本發(fā)明化合物的某些實施方案中，式I的肽(即，Ζ)可具有選自以下的氨基酸序列H-Aib-EGTFTSDYSKYLDSKAAH DFVEffLLSA ；SEQ ID NO IH-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 2H-Aib-QATFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 3H-Aib-QVTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 4HGQ-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 5HGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 6HSQ-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 7H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 8H-Aib-QPTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 9H-Aib-QETFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 10H-Aib-Q-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 11H-Aib-QFTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 12H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 13H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 14H-Aib-QRTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 15H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 16
H-Aib-Hph-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 17H-Aib-WGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 18H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 19H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 20H-Aib-QKTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 21H-Aib-RGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 22H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 23HJVib_SGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ；SEQ ID NO 24H-Aib-1GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 25H-Aib-GGTFTSDYSKY·LDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 26H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 27H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEffLLEA ；SEQ ID NO 28H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 29H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 30H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 31H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSKAAH DFVEffLLSA ；SEQ ID NO 32H-Aib-HGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEffLLEA ；SEQ ID NO 33H-Aib-1Nal-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 34H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ;SEQ ID NO 35H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ;SEQ ID NO 36H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ;SEQ ID NO 37H-Aib-[3-(4-吡啶基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ;SEQ ID NO 38H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ;SEQ ID NO 39H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨?；鵠-GTFTSDYS KYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 40H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ;和SEQ ID NO 41H-Aib-[3-(I，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA。SEQID NO 42后面實施方案中的每一個均獨立地構(gòu)成本發(fā)明化合物中所存在的肽基團Z的個體實施方案。本發(fā)明化合物的優(yōu)選實施方案是其中式I肽(即Z)具有選自以下的氨基酸序列的化合物H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；
HGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；

H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-1GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEffLLEA ；H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-HGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEffLLEA ；H-Aib- [3- (2-呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ； H-Aib- [3- (4-噻唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib- [3- (3_ 吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib- [3- (2~ 噻吩基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib- [3- (3_ 噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ;和H-Aib-[3-(I，2，4-三唑-1-基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA。如前，后面實施方案中的每一個均獨立地構(gòu)成可存在于本發(fā)明化合物中的肽基團Z的個體實施方案。在后面這些式I肽的某些實施方案中，17位的賴氨酸(K)殘基可帶有下文進一步闡明的親脂取代基(即，與其綴合)。更一般地，本發(fā)明化合物中一個或更多個殘基X(見上文)的側(cè)鏈可與親脂取代基綴合。例如，一個殘基X的側(cè)鏈可與親脂取代基綴合?；蛘?，兩個、或甚至多于兩個殘基X的側(cè)鏈可與親脂取代基綴合；例如，X17、X20和X28中的至少一個可與親脂取代基綴合。因此，本發(fā)明化合物可僅有一個與親脂取代基綴合的氨基酸殘基，其在17、20、24、27或28位，例如在17或20位，并且經(jīng)常優(yōu)選在17位?；蛘?，所述化合物可精確地包含兩個親脂取代基，每一個各自與17、20、24、27或28位之一的氨基酸殘基綴合。優(yōu)選地，后述取代基中的一個或兩個分別存在于17或20位之一的氨基酸殘基上。因此，所述化合物可分別在以下位置的氨基酸殘基上具有兩個親脂取代基17和20、17和24、17和27或17和28位；20和24,20和27或20和28位；24和27或24和28位；或27和28位。
在本發(fā)明化合物的另一些實施方案中，所述化合物可具有一個或更多個另外的親脂取代基(總共三個或更多個)，每一個與分別選自17、20、24、27或28位中另外位置的氨基酸殘基綴合。但是，可能期望最多以這種方式對兩個氨基酸位置進行衍生。親脂部分Z1可包含具有10至24個C原子(例如10至22個C原子，例如10至20個C原子)的烴鏈。其可具有至少11個C原子和/或至多18個C原子。例如，所述烴鏈可包含12、13、14、15、16、17或18個碳原子。因此，例如，Z1可為十二烷酰基、2-丁基辛?；⑹耐轷；⑹逋轷；?、十六烷?；⑹咄轷；?、十八烷?；蚨轷；糠帧2 (如果存在的話)可獨立地是或者包含一個或更多個氨基酸殘基。例如，Z2可以是Y -Glu (也表不為isoGlu)、Glu、β -Ala或ε -Lys殘基，或4_氛基丁酸基、8_氛基羊酸基或8-氨基-3,6- 二氧雜羊酸基部分。合適的Z1Z2部分包括但不限于，十二烷?；?Y-Glu、十六烷?；?Y-Glu (也表不為十六燒酸基-1soGlu)、十六燒酸基-Glu、十六燒酸基-[3-氨基丙酸基]、十六燒酸基_[8-氨基羊酸基]、十六燒酸基_ ε -Lys>2- 丁基羊酸基_ Y -Glu、十八燒酸基_ Y -Glu和十六燒酰基-[4-氨基丁?；鵠。

在某些實施方案中，Z可具有下式H-Aib-EGTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA SEQ ID NO 43H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 44H-Aib-QATFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 45H-Aib-QVTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 46HGQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 47HGEGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ;SEQ ID NO 48HSQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 49H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 50H-Aib-QPTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 51H-Aib-QETFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 52H-Aib-Q-Aib-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 53H-Aib-QFTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAH DFVEffLLSA ； SEQ ID NO 54H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 55H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 56H-Aib-QRTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 57H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 58H-Aib-Hph-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA SEQ ID NO 59H-Aib-WGTFTSDYS KYLDSK (十六烷?；?_i soGlu-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 60H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 6H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 62H-Aib-QKTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 63H-Aib-RGTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 64H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 65H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 66
H-Aib-1GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 67H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 68H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 69H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAH EFVEffLLEA ； SEQ ID NO 70H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ;SEQ ID NO 71H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 72H-Aib-Hse~GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 73H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 74H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK(十六烷酰基-1soGlu)-MEEFVEWLLEA ;SEQ ID NO 75H-Aib-lNal~GTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 76
H-Aib- [3- (2_ 呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 77H-Aib-[3- (4-噻唑基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu) -AAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 78H-Aib-[3- (3_ 吡啶基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu) -AAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 79H-Aib-[3- (4_ 吡啶基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 80H-Aib-[3- (2~ 噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu) -AAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 81H-Aib-[3- (3_ 噻吩基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1so Glu) -AAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 82H - A i b - [ 3 - (1-吡唑 基)丙氨 ?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_isoGlu)-AAHDFVEWLLSA ;或SEQ ID NO 83H-Aib-[3-(1,2,4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA.SEQ ID NO 84后面實施方案中的每一個均獨立地構(gòu)成可存在于本發(fā)明化合物的肽基團Z的個體實施方案。本發(fā)明化合物的優(yōu)選實施方案是其中式I肽(即Z)具有選自以下的氨基酸序列的化合物 H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；HGEGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；HJVib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-LGTFTSDYSKYLDS K(十六烷?；?1soGlu)-AAH DFVEffLLSA ；H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；
H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-1GTFTSDYSKYLDS K(十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-HGTFTSDYSKYLDS K(十六烷?；?1soGlu) -AAHEFVEffLLEA ；H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDS K (十六烷?；?1soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDS K (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLS A ；H-Aib-HGTFTSDYSKYLES K(十六烷?；?1soGlu) -AAEEFVEffLLEA ；H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ；

H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ；HJVib-[3_(1_ 吡唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ;和H-Aib-[3-(I，2，4-三唑-1-基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDS K (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA。如前，后面實施方案中的每一個均獨立地構(gòu)成可存在于本發(fā)明化合物的肽基團Z的個體實施方案。天然胰高血糖素的18位為Arg。本發(fā)明化合物的18位具有小疏水氨基酸殘基Ala，相信其能夠提高對胰高血糖素和GLP-1受體二者(但尤其是GLP-1受體)的效力。天然胰高血糖素中27、28和29位的氨基酸殘基看來提供對胰高血糖素受體的顯著選擇性。對天然胰高血糖素序列的這些位置的替換(尤其是29位Ala的引入)可提高對GLP-1受體的效力和/或選擇性，而潛在地不顯著降低對胰高血糖素受體的效力。可引入本發(fā)明化合物的其他替換包括27位的Leu和28位的Arg。此外，因為可提高其對GLP-1受體效力的影響，因此當24位為Glu時，28位尤其優(yōu)選可與其形成分子內(nèi)橋的Arg。替換胰高血糖素27位的天然Met殘基(例如替換為LeiuLys或Glu)還降低氧化可能性，因而提高化合物的化學(xué)穩(wěn)定性。替換胰高血糖素28位的天然Asn殘基(例如替換為Arg或Ser)還降低酸性溶液中的脫酰胺作用可能性，因而提高化合物的化學(xué)穩(wěn)定性。通過在肽的C端部分引入可穩(wěn)定α螺旋結(jié)構(gòu)的殘基，也可增加對GLP-1受體的效力和/或選擇性，并潛在地不顯著損失對胰高血糖素受體的效力?？赡芷谕?但不認為是必需)的是，該分子的螺旋部分具有兩親特征。在24位引入殘基如Ala可有幫助。作為補充或替代，可在20、24和28位中一處或更多處引入帶電荷的氨基酸殘基。因此，24和28位的殘基可以都帶電荷，或者20、24和28位的殘基可以都帶電荷。例如，20位的殘基可以是His或Arg,尤其是His。24位的殘基可以是Glu、Lys或Ala,尤其是Glu。28位的殘基可以是Arg。如上文所討論的，在分子的該部分中形成分子內(nèi)橋(例如，在24和28位之間)也可有助于穩(wěn)定螺旋特征。替換胰高血糖素20和24位存在的一個或兩個天然Gln殘基也降低酸性溶液中脫酰胺作用的可能性，因而提高化合物的化學(xué)穩(wěn)定性。一個或更多個命名為X的氨基酸殘基(可存在于17、20、24、27和/或28位)的側(cè)鏈可與親脂取代基綴合。應(yīng)理解，親脂取代基與特定側(cè)鏈的綴合可影響(例如，在一定程度上降低)未綴合側(cè)鏈在該位置可提供的某些益處(例如關(guān)于受體結(jié)合)。但是，認為與親脂取代基的這種綴合可在其他方面有益，例如，關(guān)于所述化合物的生理穩(wěn)定性(半衰期)。本發(fā)明個體化合物的實例[在其所有中N端基團R1為氫⑶并且C端基團R2為氨基(NH2)]，如下H-H-Aib-EGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu) -AAH DFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu) -AAH DFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-QATFT SDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAH DFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-QVTFTSDYS KYLDSK (十六烷?；?1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-HGQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ； H-HGEGTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-HSQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-QPTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-QETFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAH DFVEffLLSA-NH2 ；H-H-AibQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-QFTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-N H2 ；H-H-Aib-QRTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ； H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-Hph-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-WGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基 isoGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ;H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-QKTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-RGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；
H-H-Aib-1GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHEFVEffLLEA-NH2 ；H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAH DFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 1-1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAEEFVEffLLEA-NH2 ；H-H-Aib-1Nal-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDF VEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(4-吡啶基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ;或H-H-Aib-[3-(I，2，4-三唑-1-基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEffLLSA-NH20后面化合物中的每一種均獨立地構(gòu)成本發(fā)明化合物的個體實施方案。本發(fā)明個體化合物的優(yōu)選實施方案[在其所有中N端基團R1為氫(H)并且C端基團R2為氨基(NH2)]，如下 H-H-AibHGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-HGEGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1-1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；
H-H-Aib-1GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHEFVEffLLEA-NH2 ；H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLES K (十六烷?；?1soGlu) -AAEEFVEffLLEA-NH2 ；H_H-Aib_ [3-(2_ 呋喃基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA·-NH2 ；H-H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ;和H-H-Aib-[3-(I，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEffLLSA-NH20如前，后面化合物中的每一種獨立地構(gòu)成本發(fā)明化合物的個體實施方案。本發(fā)明個體化合物的一組優(yōu)選實例如下H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-1GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ； H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHEFVEffLLEA-NH2 ；H-H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK (十六烷?；?_i soGlu) -AAEEFVEffLLEA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；
H-H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(I，2，4-三唑-1-基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEffLLSA-NH20本發(fā)明個體化合物的另一組優(yōu)選實例如下H-HGEGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?_i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAH DFVEffLLSA-NH2 ； H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ;和H-H-Aib-[3-(2_ 呋喃基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEffLLSA-NH20如前，后面兩組化合物每一組中的單個化合物均構(gòu)成本發(fā)明化合物的個體實施方案。本發(fā)明組合物(尤其是藥物組合物)還可以與藥物載體、藥物遞送系統(tǒng)或高級藥物遞送系統(tǒng)化合或連接(例如，通過共價、疏水和靜電相互作用)，以進一步增強本發(fā)明化合物的穩(wěn)定性、提高生物利用度、提高溶解度、降低副作用、實現(xiàn)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的時間療法(chronotherapy)、或者提高患者的順應(yīng)性或其任何組合。載體、藥物遞送系統(tǒng)和高級藥物遞送(advanced drug delivery system)系統(tǒng)的實例包括但不限于聚合物，例如纖維素和衍生物；多糖(例如，葡聚糖和衍生物、淀粉和衍生物)；聚乙烯醇；丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物；聚乳酸和聚乙醇酸及其嵌段共聚物；聚乙二醇；載體蛋白(例如，白蛋白)；凝膠，例如，熱凝膠系統(tǒng)(例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的嵌段共聚物系統(tǒng))；膠束；脂質(zhì)體；微球；納米顆粒；液晶及其分散體；脂-水系統(tǒng)中相行為領(lǐng)域技術(shù)人員公知的L2相及其分散體；聚合物膠束；復(fù)合乳劑，自乳化，自微乳化；環(huán)糊精及其衍生物和樹形分子(dendrimer)。先前已嘗試通過用聚乙二醇(PEG)衍生化來延長胰高血糖素/GLP-1雙受體激動劑化合物的半衰期(參見W02008/101017)。然而，這種衍生化似乎在應(yīng)用于分子的C端(而非肽骨架中心)時最為有效，而且與相應(yīng)的未修飾肽相比，這些化合物的效力通常會降低。一般認為在17和18位存在堿性氨基酸殘基(在天然胰高血糖素中兩個均為Arg殘基)對于完全的胰高血糖素受體活化是必需的(Unson等.J. Biol. Chem. 1998，273，10308-10312)。但是，在本發(fā)明框架中，看來當18位是丙氨酸時，在17位用疏水氨基酸進行替換仍可產(chǎn)生高效力化合物；這即便對其中17位氨基酸殘基用親脂取代基衍生化的本發(fā)明化合物也適用，因為這種化合物可對胰高血糖素和GLP-1兩種受體均保持高效力，而也仍然可顯示顯著延長的藥代動力學(xué)特性。即使當17位的賴氨酸被衍生化而將堿性胺側(cè)鏈轉(zhuǎn)化為中性酰胺基團時也是如此。肽合成本發(fā)明化合物的肽組分可通過標準合成方法、通過使用重組表達系統(tǒng)或任何其他合適的方法制備。因此，所述肽可以多種方式合成，包括例如這樣的方法，其包括(a)采用固相或液相法，逐步合成或通過片段組裝來合成肽，分離并純化最終肽產(chǎn)物；或(b)在宿主細胞中表達編碼該肽的核酸構(gòu)建體，從宿主細胞培養(yǎng)物中回收表達產(chǎn)物；或(C)對編碼肽的核酸構(gòu)建體進行無細胞體外表達，回收表達產(chǎn)物；或利用方法(a)、(b)和(C)的任意組合來獲得肽片段，隨后連接所述片段以獲得完整的肽，并且回收所述肽?？山?jīng)常優(yōu)選通過固相或液相肽合成來合成本發(fā)明化合物，其方法為肽合成領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。在這種情況下，參考例如WO 98/11125和Fields, GB等，2002,“Principles和 practice of solid-phase peptide synthesis，，· Synthetic Peptides (第二版)及其中的實施例。親脂取代基如已經(jīng)討論的，本發(fā)明化合物多個序列位置之一(17、20、24、27和/或28位，例如17位)的氨基酸殘基的側(cè)鏈可直接或經(jīng)由間隔基Z2與親脂部分Z1綴合。不希望受任何具體理論約束，認為親脂取代基 (部分)與血流中的白蛋白結(jié)合，從而保護化合物免受酶降解，從而提高化合物的半衰期。這種親脂部分的存在還可調(diào)節(jié)化合物的效力，例如對于胰高血糖素受體和/或GLP-1受體的效力。本文所用術(shù)語“綴合”描述一個可識別化學(xué)部分與另一化學(xué)部分的連接或附著，以及這些部分之間的結(jié)構(gòu)關(guān)系。不應(yīng)將其理解為暗示任何特定的合成方法。間隔物Z2 (當存在時)用于在親脂部分Z1與本發(fā)明化合物的所述氨基酸殘基之間提供間隔。例如，親脂取代基可通過酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺酰胺功能性適當?shù)馗街涟被醾?cè)鏈或居間的間隔物部分。因此應(yīng)理解，親脂取代基優(yōu)選地包括?；蚧酋；?，或者形成酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺酰胺之一部分的N原子、O原子或S原子。優(yōu)選地，親脂取代基中的?；鶚?gòu)成與氨基酸側(cè)鏈或間隔物所形成的酰胺或酯的一部分。如上已經(jīng)說明的，親脂取代基或部分可包含具有10至24個C原子(例如10至22個C原子，例如10至20個C原子)的烴鏈。經(jīng)常優(yōu)選它具有至少11個C原子，優(yōu)選地具有18個或更少的C原子。例如，所述烴鏈可包含12、13、14、15、16、17或18個碳原子。所述烴鏈可以是直鏈的或分支的，而且可以是飽和的或不飽和的。通過上述討論應(yīng)理解，烴鏈優(yōu)選地用形成與氨基酸側(cè)鏈或間隔物共價附著之一部分的部分進行取代，例如?；?、磺?；?、N原子、O原子或S原子。最優(yōu)選地，所述烴鏈用?；M行取代，因而烴鏈可以是烷?；?例如十二烷酰基、十三烷?；?、2-丁基辛?；?、十四烷酰基、十五烷?；?、十六烷酰基、十七烷?；?、十八烷?；蚨轷；?的一部分。如上所述，親脂取代基Z1可通過間隔物Z2與所述氨基酸側(cè)鏈綴合。間隔物(如果存在的話)共價附著(結(jié)合)至親脂取代基和氨基酸側(cè)鏈。間隔物可獨立地通過酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺酰胺功能性附著至親脂取代基和氨基酸側(cè)鏈。因此，間隔物可包含獨立地選自?；?、磺?；原子、O原子或S原子的兩個部分。間隔物Z2可由直鏈C1,烴鏈或更優(yōu)選直鏈Cm烴鏈組成。所述間隔物還可任選地用一個或更多個選自以下的取代基取代
(V6烷基、C1^6烷基胺、CV6烷基羥基和CV6烷基羧基。或者，間隔物Z2可以是例如任何天然或非天然氨基酸的殘基。例如，所述間隔物可以是以下的殘基Gly> Pro、Ala、Val、Leu、lie、Met、Cys> Phe> Tyr> Trp> His、Lys> Arg、Gin、Asn、a-Glu、Y-Glu (也稱為 isoGlu)、ε-Lys、Asp、Ser、Thr、Gaba、Aib、β-Ala (即3-氨基丙?；?、4_氨基丁?；?、5-氨基戍酰基、6-氨基己酰基、7-氨基庚酰基、8-氨基辛酰基、9-氨基壬?；?、10-氨基癸?；?-氨基-3，6- 二氧雜辛?；Ｔ谀承嵤┓桨钢?，所述間隔物是Glu、Y -Glu、ε -Lys、β -Ala (即3_氨基丙酸基)、4_氨基丁酸基、8_氨基羊?；?-氨基-3,6- 二氧雜辛?；臍埢？膳c親脂取代基綴合的氨基酸側(cè)鏈是Glu、Lys、Ser或Cys殘基的側(cè)鏈，例如Lys、Glu或Cys殘基的側(cè)鏈。當兩個或更多個側(cè)鏈帶有親脂取代基時，它們可獨立地選自這些殘基。因此，所述氨基酸側(cè)鏈可包括羧基、羥基、巰基、酰胺或胺基，從而與間隔物或親脂取代基形成酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺酰胺鍵。包含親脂部分Z1和間隔物Z2的親脂取代基的實例如下所示
權(quán)利要求
1.下式的化合物R1-Z-R2 其中 R1是H、C1^4烷基、乙酰基、甲?；⒈郊柞；蛉阴；?； R2是OH或NH2 ;并且 Z是式I的肽His-X2-X3-X4-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-XI5-Ser-Xl7-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala(I); 其中X2 是 Aib、Ser 或 Gly ；X3 是 Gin、Glu、Gly、His、Phe> Leu、Trp> Tyr> Val、Arg、Ala、Ser、lie、Pro、Hph> Hse、CitU-Nal或3-(雜環(huán)基)丙氨酸；X4 是 Gly、Ala、D_Ala、Val、Aib、Leu、D-Leu、Pro、Glu、Phe> D-Phe> Arg 或 Lys ；X15 是 Asp 或 Glu ；X17 是 Arg 或 X; 父20是4找、出8或父;X21 是 Asp 或 Glu ；X24 是 Ala 或 X ；X27 是 Leu 或 X ;X28 是 Arg 或 X ; 其中每個殘基X獨立地選自Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr和Orn ； 并且其中至少一個氨基酸殘基X的側(cè)鏈任選地與下式的親脂取代基綴合 (i)Z1，其中Z1是與所述X的側(cè)鏈直接綴合的親脂部分；或者 (ii)Z1Z2,其中Z1是親脂部分，Z2是間隔物，并且Z1通過Z2與所述X的側(cè)鏈綴合； 前提是如果X3是Gln，則X4不是Gly。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述殘基X中的一個或更多個獨立地選自Lys、Glu、Dbu、Dpr 和 Orn。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中X17 選自 Lys 和 Cys ；X20 選自 His、Lys、Arg 和 Cys ；X24 選自 Lys、Glu 和 Ala ； X27選自Leu和Lys ;和/或 X28 選自 Ser > Arg 和 Lys。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，其中所述式I的肽包含以下殘基組合中的一種或更多種 X2是Aib并且X17是Lys ； X2是Aib并且X17是Cys ； X2是Aib并且X20是Cys ；X2是Aib并且X28是Lys ；X17 是 Lys 并且 X20 是 Lys ；X17 是 Lys 并且 X21 是 Asp ；X17 是 Lys 并且 X24 是 Glu ； X17 是 Lys 并且 X27 是 Leu ；X17 是 Lys 并且 X27 是 Lys ；X17 是 Lys 并且 X28 是 Ser ；X17 是 Lys 并且 X28 是 Arg ；X20 是 Lys 并且 X27 是 Leu ；X21 是 Asp 并且 X27 是 Leu ；X17 是 Lys, X24 是 Glu 并且 X28 是 Arg ；X17 是 Lys, X24 是 Glu 并且 X28 是 Lys ；X17 是 Lys, X27 是 Leu 并且 X28 是 Ser ；X17 是 Lys，X27 是 Leu 并且 X28 是 Arg ；X20 是 Lys, X24 是 Glu 并且 X27 是 Leu ；X20 是 Lys，X27 是 Leu 并且 X28 是 Ser ；X20 是 Lys，X27 是 Leu 并且 X28 是 Arg ； X17 是 Lys，X20 是 His，X24 是 Glu 并且 X28 是 Ser ；X17 是 Lys, X20 是 Lys, X24 是 Glu 并且 X27 是 Leu ;或X17 是 Cys, X20 是 Lys, X24 是 Glu 并且 X27 是 Leu。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中所述式I的肽僅包含一個氨基酸殘基X。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述式I的肽僅包含一個Lys殘基、僅包含一個Cys殘基或僅包含一個Glu殘基，并且其中所述未脂取代基與該殘基綴合。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中所述式I的肽序列包含一個或更多個分子內(nèi)橋。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述分子內(nèi)橋在兩個氨基酸殘基的側(cè)鏈之間形成，所述兩個氨基酸殘基在式I的線性氨基酸序列中間隔三個氨基酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述分子內(nèi)橋在氨基酸殘基對17和21、20和24或者24和28的側(cè)鏈之間形成。
10.根據(jù)權(quán)利要求7至9中任一項所述的化合物，其中所述分子內(nèi)橋是鹽橋或內(nèi)酰胺環(huán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求7至10中任一項所述的化合物，其中所述分子內(nèi)橋涉及以下殘基對，其中X17 是 Arg 并且 X21 是 Glu ；X17 是 Lys 并且 X21 是 Glu ；X17 是 Arg 并且 X21 是 Asp ；X17 是 Lys 并且 X21 是 Asp ；X20 是 Glu 并且 X24 是 Lys ；X20 是 Lys 并且 X24 是 Glu ；X20 是 Arg 并且 X24 是 Glu ；X24 是 Glu 并且 X28 是 Lys ； X24是Glu并且X28是Arg ;或 X24 是 Lys 并且 X28 是 Glu。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中所述化合物僅有一個親脂取代基，其在17、20、24、27或28位，優(yōu)選在17或20位，尤其是在17位。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物，其中所述化合物精確地具有兩個親脂取代基，每一個分別地與17、20、24、27或28位之一的氨基酸殘基綴合。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中所述化合物分別在以下位置的氨基酸殘基上具有親脂取代基17和20位、17和24位、17和27位或17和28位；20和24位、20和27位或20和28位；24和27位或24和28位；或者27和28位。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述式I的肽具有選自以下的氨基酸序列 H-Aib-EGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-QATFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-QVTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；HGQ-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；HGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；HSQ-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-QPTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-QETFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-Q-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-QFTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-QRTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-Hph-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-WGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-QKTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-RGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-1GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEffLLEA ；H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-HGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEffLLEA ；H-Aib-1Nal-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ；H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ；H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ；H-Aib-[3-(4-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ；H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ；H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ；H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ;和H-Aib-[3-(I，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述式I的肽具有選自以下的氨基酸序列H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；HGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSKAAH DFVEffLLSA ；H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ；H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-1GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEffLLEA ；H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSKA`AHDFVEffLLSA ；H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-HGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEffLLEA ；H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ；H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ；H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ；H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ； H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ； H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ;和 H-Aib-[3-(I，2，4-三唑-1-基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述式I的肽具有選自以下的氨基酸序列 H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； HGEGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-1GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-HG 下 FTSDYSKYLDS K (十六烷酰基-1soGlu)-AAHEFVEWLLEA ； H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK (十六烷?；?1soGlu)-AAEEFVEWLLEA ； H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨?；鵠_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨?；鵠_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEffLLSA ； H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨?；鵠_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨?；鵠_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨?；鵠_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ;和 H-Aib-[3-(I, 2,4-三唑-1-基)丙氨酰基]_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-HGEGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-1GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHEFVEWLLEA_NH2 ； H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK (十六烷?；?1soGlu)-AAEEFVEWLLEA_NH2 ； H-H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨?；鵠_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ； H-H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨?；鵠_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ； H-H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ； H-H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨?；鵠_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ； H-H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨?；鵠_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ； H-H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨?；鵠_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ;和 H-H-Aib-[3-(I, 2,4-三唑-1-基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEffLLSA-NH20
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X3選自Gln、His、Ile、Tyr、Pro、Hse、3-(4-_唑基)丙氨?；?、3-(3-批唳基)丙氨酰基、3-(2-噻吩基)丙氨?；?、3-(3-噻吩基)丙氨?；?-(I，2，4-三唑-1-基)丙氨?；?。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中X4選自Gly、D-Ala、D-Leu和D-Phe。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X3選自Glu、Gly、Leu、Val、Ala、Ser、CU、3-(2-呋喃基)丙氨?；?-(1-吡唑基)丙氨?；?。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中X4是Gly。
23.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的化合物，其選自 H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-1GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHEFVEWLLEA_NH2 ； H-H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK (十六烷?；?1soGlu)-AAEEFVEWLLEA_NH2 ； H-H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ； H-H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ； H-H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ； H-H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ;和 H-H-Aib-[3-(I, 2,4-三唑-1-基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEffLLSA-NH20
24.根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的化合物，其選自 H-HGEGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ;和 H-H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨?；鵠-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷?；?1soGlu)-AAHDFVEffLLSA-NH20
25.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或衍生物，以及可藥用載體。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一項所述的化合物，其用于醫(yī)學(xué)治療方法中。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一項所述的化合物，其用于在有此需要的對象中防止體重增加或促進體重減輕。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一項所述的化合物，其用于以下的方法中提高循環(huán)葡萄糖水平、葡萄糖耐量和/或循環(huán)膽固醇水平，降低循環(huán)LDL水平，和/或提高HDL/LDL比值。
29.根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一項所述的化合物，其用于治療由體重超重導(dǎo)致或以體重超重為特征之病癥的方法中，例如治療和/或預(yù)防肥胖癥、病態(tài)肥胖癥、肥胖癥相關(guān)炎癥、肥胖癥相關(guān)膽囊疾病、肥胖癥誘發(fā)的睡眠呼吸暫停、代謝綜合征、前驅(qū)糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、I型糖尿病、高血壓、致動脈粥樣硬化性異常脂肪血癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周動脈疾病、中風或微血管疾病。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一項所述的化合物用于在有此需要的對象中防止體重增加或促進體重減輕的用途。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一項所述的化合物在以下方法中的用途在有此需要的對象中提高循環(huán)葡萄糖水平、葡萄糖耐量和/或循環(huán)膽固醇水平，降低循環(huán)LDL水平，和/或增加HDL/LDL比值。
32.根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一項所述的化合物在以下方法中的用途在有此需要的對象中治療由體重超重導(dǎo)致或以體重超重為特征的病癥，例如治療和/或預(yù)防肥胖癥、病態(tài)肥胖癥、肥胖癥相關(guān)炎癥、肥胖癥相關(guān)膽囊疾病、肥胖癥誘發(fā)的睡眠呼吸暫停、前驅(qū)糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、I型糖尿病、高血壓、致動脈粥樣硬化性異常脂肪血癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周動脈疾病、中風或微血管疾病。
33.根據(jù)權(quán)利要求26至32中任一項所述的化合物、用途或方法，其中所述化合物作為聯(lián)合治療的一部分與用于治療糖尿病、肥胖癥、異常脂肪血癥或高血壓的藥劑一起施用。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物、用途或方法，其中所述用于治療糖尿病的藥劑是二甲雙胍、磺酰脲、格列奈、DPP-1V抑制劑、格列酮、胰島素或胰島素類似物。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物、用途或方法，其中所述用于治療肥胖癥的藥劑是胰高血糖素樣肽受體I激動劑，YY肽或其類似物、大麻素受體I拮抗劑、脂肪酶抑制劑、黑皮質(zhì)素受體4激動劑或黑色素濃集激素受體I拮抗劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物、用途或方法，其中所述用于治療高血壓的藥劑是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑、利尿劑、β -阻斷劑或鈣通道阻斷劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物、用途或方法，其中所述用于治療異常脂肪血癥的藥劑是他汀類、貝特類、煙酸類或膽固醇吸收抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于促進體重減輕或防止體重增加以及用于治療糖尿病和相關(guān)代謝疾病的材料和方法。特別地，本發(fā)明提供了在這些方法中有效的新的胰高血糖素類似物肽化合物。所述化合物可通過例如具有與人胰高血糖素相比提高的對GLP-1受體的選擇性來介導(dǎo)其作用。
文檔編號A61P5/48GK103068841SQ201180030516
公開日2013年4月24日 申請日期2011年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月24日
發(fā)明者迪特·里貝爾, 埃迪·邁爾 申請人:西蘭制藥公司