專利名稱：酪氨酸激酶不可逆抑制劑及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體來(lái)說(shuō)，特別是涉及一酪氨酸激酶不可逆抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
正常情況下，細(xì)胞從靜止?fàn)顟B(tài)到增殖狀態(tài)需要獲得生長(zhǎng)信號(hào)。這些生長(zhǎng)信號(hào)通過(guò)特定的信號(hào)分子與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合轉(zhuǎn)入細(xì)胞。EGF是其中最重要的生長(zhǎng)信號(hào)分子之一。EGF受體是廣泛分布于人體各組織細(xì)胞上的多功能跨膜糖蛋白，屬于ErbB家族成員之一，這個(gè)家族共有四個(gè)成員，分別為 EGFR(HERl/erbB-l)，HER2 (erbB-2/neu)，HER3 (erbB-3)，HER4 (erbB-4)。它們均為單一多肽鏈，相對(duì)分子質(zhì)量約I. 7 X 105 I. 85 X 105，分別由位于不同染色體上的基因所編碼。在多種人類腫瘤細(xì)胞中經(jīng)常出現(xiàn)EGFR和HER2兩種受體過(guò)表達(dá)現(xiàn)象，這種過(guò)表達(dá)現(xiàn)象與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程有著密切關(guān)系。
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腫瘤臨床研究中發(fā)現(xiàn)，已知70%的惡性腫瘤都會(huì)出現(xiàn)一種或幾種ErbB受體的過(guò)表達(dá)現(xiàn)象。在乳腺癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌等多種腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)EGFR的表達(dá)量超過(guò)正常細(xì)胞水平的100倍；在乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌等多種腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)HER2的擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)現(xiàn)象。這種過(guò)表達(dá)的現(xiàn)象通常預(yù)示腫瘤患者預(yù)后不良，表現(xiàn)為生存期短、腫瘤易復(fù)發(fā)、易發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移等，并對(duì)化療或激素治療不敏感。由于ErbB酪氨酸激酶介導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著非常重要的作用，阻斷ErbB細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)可以達(dá)到抑制腫瘤的目的。用小分子ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors, TKIs),與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合于ErbB受體酪氨酸激酶的ATP結(jié)合區(qū)，抑制激酶的催化活性，從而阻斷細(xì)胞增殖信號(hào)的傳導(dǎo)是阻斷ErbB受體信號(hào)通路、抑制腫瘤生長(zhǎng)最有效的途徑之一。目前開(kāi)發(fā)上市的酪氨酸激酶小分子抑制劑包括吉非替尼(易瑞沙)，鹽酸厄洛替尼(特羅凱)，鹽酸?？颂婺?凱美納)拉帕替尼等，其中吉非替尼，鹽酸厄洛替尼，鹽酸埃克替尼為EGFR可逆抑制劑，拉帕替尼為EGFR/HER2雙重可逆抑制劑。但是國(guó)外的臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅10%左右腫瘤病人對(duì)上述藥物有客觀反應(yīng)，其余均無(wú)反應(yīng)或有抗性。在治療開(kāi)始時(shí)有反應(yīng)的10%左右腫瘤病人中，大多數(shù)也最終對(duì)其產(chǎn)生抗性，在延長(zhǎng)病人壽命上并無(wú)明顯改善。究其原因，在于藥物抗性的迅速產(chǎn)生。EGFRT790M突變是導(dǎo)致藥物抗性的重要原因，突變導(dǎo)致的氨基酸殘基骨架的改變使得可逆的EGFR抑制劑如吉非替尼、鹽酸厄洛替尼脫離ErbB受體酪氨酸激酶的ATP結(jié)合區(qū)，從而喪失活性。為了克服藥物抗性以及早期可逆抑制劑給藥量大的缺點(diǎn)，學(xué)者們開(kāi)始聚焦于不可逆抑制劑的研究。利用EGFR和HER2激酶ATP結(jié)合區(qū)邊緣的Cys773和Cys805氨基酸殘基上巰基具有較強(qiáng)的親核性的特點(diǎn)，在藥物分子中引入一個(gè)Michael加成受體，使藥物分子能夠與激酶形成共價(jià)鍵結(jié)合，達(dá)到不可逆抑制的目的。大量的研究表明，發(fā)展靶向性EGFR和HER2酪氨酸激酶的雙重抑制劑具有以下優(yōu)勢(shì)1.同時(shí)抑制EGFR和HER2兩種酪氨酸激酶，更易于克服在使用單一酪氨酸激酶抑制劑時(shí)EGFR家族其他成員上調(diào)引起的細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)冗余從而產(chǎn)生的抗藥性；2.由于EGFR和HER2異源二聚體活性最高，EGFR和HER2酪氨酸激酶的雙重抑制劑對(duì)更多數(shù)的癌癥患者有效。3.與單一抑制劑相比，雙重抑制劑對(duì)腫瘤細(xì)胞抑制效果具有疊加效應(yīng)。體外和體內(nèi)試驗(yàn)也表明，對(duì)EGFR和HER2酪氨酸激酶雙重抑制的抗癌效果大于對(duì)單一受體的抑制。另外與同時(shí)使用兩個(gè)分別作用于單一靶點(diǎn)的藥物相比，作用于兩個(gè)靶點(diǎn)的藥物患者使用起來(lái)比較方便，還可以避免藥物與藥物的相互作用。綜上所述，開(kāi)發(fā)靶向EGFR和HER2酪氨酸激酶的雙重不可逆抑制劑是理性的選擇。目前，進(jìn)入臨床研究的不可逆雙重酪氨酸激酶抑制劑有BIBW2992，HKI-272和PF299804，臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明這類抑制劑具有很好的開(kāi)發(fā)前景。
最近公開(kāi)的與EGFR和/或HER2酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)的有以下專利CN101824029公布的酪氨酸激酶不可逆抑制劑、其藥物組合物及其用途；W02009012647公 布的喹唑啉類衍生物的制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用；CN102153544公布了一類新型酪氨酸激酶抑制劑的制備及用途；CN1187129公布的具有選擇性抑制HER-2自磷酸化性質(zhì)的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶芳基和雜芳基喹唑啉化合物；CN1651418公布的人表皮生長(zhǎng)因子受體2酪氨酸激酶抑制劑；CN101003513公布的喹唑啉類化合物或其可藥用鹽和其制備方法與藥物用途；CN101347433公布的4-苯胺喹唑啉衍生物的制藥用途；CN101311166酪氨酸激酶抑制劑、其制法及用途；CN101367793公布的一種具有抗腫瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其鹽類。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種酪氨酸激酶不可逆抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其分子結(jié)構(gòu)通式I如下
權(quán)利要求
1.式I所示的酪氨酸激酶不可逆抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的酪氨酸激酶不可逆抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述包含A、B、C的基團(tuán)選自如下之一
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的酪氨酸激酶不可逆抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，Y選自如下基團(tuán)
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的酪氨酸激酶不可逆抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，Y選自如下基團(tuán)
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的酪氨酸激酶不可逆抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，Ar選自如下基團(tuán)
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的酪氨酸激酶不可逆抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，選自如下化合物
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的酪氨酸激酶不可逆抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，Ar選自如下基團(tuán)
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的酪氨酸激酶不可逆抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，選自如下化合物之一 N- (3- (4-(1-(3-氟苯基)-IH-吲唑-5胺基)-喹唑啉_6_基)-丙-2-炔)-丙烯酰胺； (E) -N- (3- (4-(1-(3-氟苯基)-1Η-吲唑-5-胺基)-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔)-丁 -2-烯酰胺； (E) -N- (3- (4-(1-(3-氟苯基)-IH-吲唑-5-胺基)-喹唑啉_6_基)-丙-2-炔)~4~嗎啡啉丁基_2_烯酰胺； (E) -N- (3- (4-(1-(3-氟苯基)-IH-吲唑-5-胺基)-喹唑啉 _6_ 基)-丙-2-炔)-4- (二甲氨基)_ 丁基-2-烯酰胺； N- (3- (4-(1-(3-氟苯基)-IH-吲唑-5-胺基)-喹唑啉_6_基)-丙-2-炔)-丙炔酰胺； N- (3- (4- (3-氯-4-氟苯胺)喹唑啉-6-基)丙-2-炔基)丙烯酰胺； (E) -N- (3- (4- (3-氯-4-氟苯胺)喹唑啉-6-基)丙-2-炔基)丁 -2-烯酰胺； (E) -N- (3- (4- (3-氯-4-氟苯胺)喹唑啉-6-基)丙-2-炔基)~4~嗎啡啉丁基_2_烯酰胺； (E)-N-(3-(4-(3-氯-4-氟苯胺)喹唑啉-6-基)丙_2_炔基)-4-( 二甲氨基)-丁基-2-烯酰胺； N- (3- (4- (3-氯-4-氟苯胺)喹唑啉-6-基)丙-2-炔基)丙炔酰胺； N- (3- (4-(1-(3-氟苯基)-IH-吲唑-5胺基)-嘧啶并噻吩_6_基)-丙-2-炔)-丙烯酰胺； (E) -N-(3-(4-(I-(3-氟苯基)-1Η-吲唑-5-胺基)-嘧啶并噻吩-6-基)-丙-2-炔)-丁 -2-烯酰胺； (E)-N-(3-(4-(I-(3-氟苯基)-1Η-吲唑-5-胺基)-嘧啶并噻吩-6-基)-丙-2-炔)-4-嗎啡啉丁基-2-烯酰胺； (E)-N-(3-(4-(I-(3-氟苯基)-1Η-吲唑-5-胺基)-嘧啶并噻吩-6-基)-丙-2-炔)-4- ( 二甲氨基)-丁基-2-烯酰胺； N- (3- (4-(1-(3-氟苯基)-IH-吲唑-5-胺基)-嘧啶并噻吩_6_基)-丙-2-炔)-丙炔酰胺； N- (3- (4- (3-氯-4-氟苯胺)-嘧啶并噻吩-6-基)丙-2-炔基)丙烯酰胺； (E) -N- (3- (4- (3-氯-4-氟苯胺)-嘧啶并噻吩-6-基)丙-2-炔基)丁 -2-烯酰胺；(E) -N- (3- (4- (3-氯-4-氟苯胺)-嘧啶并噻吩-6-基)丙-2-炔基)-4-嗎啡啉丁基-2-烯酰胺； (E) -N- (3- (4- (3-氯-4-氟苯胺)-嘧啶并噻吩-6-基)丙-2-炔基)-4- ( 二甲氨基)_ 丁基-2-烯酰胺； N- (3- (4- (3-氯-4-氟苯胺)-嘧啶并噻吩-6-基)丙-2-炔基)丙炔酰胺。
9.權(quán)利要求6所述的酪氨酸激酶不可逆抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于采用以下路線合成
10.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的酪氨酸激酶不可逆抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供式I所示的酪氨酸激酶不可逆抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法和用途，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。所述酪氨酸激酶不可逆抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽具有非常高的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活性，尤其是對(duì)EGFR和HER2高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)具有顯著的抑制效果。
文檔編號(hào)A61K31/5377GK102872018SQ20121040858
公開(kāi)日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2012年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月23日
發(fā)明者張健存 申請(qǐng)人:張健存