專利名稱：用于預(yù)防人類和動(dòng)物寄生蟲感染的驅(qū)蟲藥Ⅱ的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含某些適合作為驅(qū)蟲劑的活性化合物的組合物及其用于預(yù)防人類或動(dòng)物被感染期的寄生性扁蟲感染的用途。該組合物被用于皮膚抵抗扁蟲，即能透過皮膚進(jìn)入宿主體內(nèi)的尾蚴的感染期。
多種扁蟲種屬導(dǎo)致人類和動(dòng)物嚴(yán)重的疾病。特別是在熱帶國家，血吸蟲種的感染導(dǎo)致慢性疾病并經(jīng)常導(dǎo)致死亡。重要的病原體是曼氏血吸蟲、埃及血吸蟲和日本血吸蟲。被感染的是當(dāng)?shù)氐木用?、游客、人道主義援助機(jī)構(gòu)的工作人員以及士兵。在感染人的時(shí)候，存在于開放性水域水中的感染性的尾蚴通過皮膚進(jìn)入人體。
在溫帶氣候國家，同樣存在不同種類毛畢血吸蟲和Ornithobilharzia尾蚴對(duì)人類感染的問題，這些尾蚴可鉆入皮膚并引起皮炎。這些感染發(fā)生于在內(nèi)陸水域或海岸的業(yè)余活動(dòng)和釣魚、池塘養(yǎng)漁業(yè)或土地灌溉期間。一般地，在日常生活的很多情況下，皮膚與可能污染/感染的水的接觸是不可避免的。
然而，按照本發(fā)明用驅(qū)蟲活性物質(zhì)預(yù)處理皮膚可預(yù)防病原體的入侵。
以前已經(jīng)測(cè)試了一些化合物對(duì)其預(yù)防這些寄生蟲感染的適用性。但至今所描述的用于本發(fā)明目的的物質(zhì)在經(jīng)皮膚或口服進(jìn)入體內(nèi)時(shí)具有毒性因此，例如六氯酚對(duì)曼氏血吸蟲的尾蚴具有殺死作用(Fripp，P.J.and Armstrong，F(xiàn).I.，The efficacy of hexachlorophene skincleanser as a cercariae repellent(作為尾蚴驅(qū)蟲藥的六氯酚皮膚清潔劑的功效)。Southtf African Med.J.471973，526-527)。由于對(duì)健康的危險(xiǎn)，尤其是對(duì)肝臟的損害，六氯酚不能用于人類皮膚。與皮膚接觸和當(dāng)吞服時(shí)具有毒性，可能引起畸形并可能致癌[Kommission der Europischen Gemeinschaften，Richtlinie93/72/EWG vom 1.Sept.1993，增刊第I和第II期(EUGefahrstoff-Verordnung)，補(bǔ)充至1999，Amtsblatt der EUL258A，36.Jahrgang，16.Okt.1993，補(bǔ)充至1997]。
氯硝柳胺對(duì)尾蚴的侵入有效[Bruce，J.I.等(1992)Efficacyof niclosamide as a potential topical ant ipenetrant(TAP)against cercariae of Schistosoma mansoni in monkeys(氯硝柳胺作為潛在局部antipenetrant(TAP)在猴子中抵抗曼氏血吸蟲尾蚴的功效)。Mem.Inst.Oswaldo Cruz 8728，1-289]，但疑有毒性，因?yàn)樗赡芤疬z傳基因的損害(Registry of Toxic Effects ofChemical Substances，National Institute of OccupationalSafety and Health)。由于其對(duì)環(huán)境的危害性，必須排除將其用于暴露于水的皮膚部位，因?yàn)槁认趿穼?duì)水特別有害[Umweltbundesamt(Hrsg.)Katalog wassergefhrdender Stoffe.LTwS-Nr.12.Mai1996并不斷補(bǔ)充，Berlin 1996]。因此，該化合物至今還沒有在人類中商業(yè)應(yīng)用以抵抗尾蚴。
N，N-二乙基-間甲苯甲酰胺(DEET)對(duì)曼氏血吸蟲尾蚴具有活性[Salafsky，B.等，Evaluation of N，N-diethyl-m-toluamide(DEET)as a topical agent for preventing skin penetration bycercariae of Schistosoma mansoni (N，N-二乙基-間甲苯甲酰胺(DEET)作為局部藥物對(duì)阻止曼氏血吸蟲尾蚴刺入的評(píng)價(jià))。Am.J.Trop.Med.Hyg.581998，828-834)。但DEET具有一些不利的性能。
至今描述的驅(qū)充藥對(duì)扁蟲感染期的作用至今僅對(duì)曼氏血吸蟲種的尾蚴進(jìn)行了測(cè)試，即這些組合物對(duì)其它蟲屬的有效性至今還沒有證明。
現(xiàn)已令人驚異地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合物適合于有效預(yù)防人類和動(dòng)物被扁蟲感染，特別是埃及血吸蟲、日本血吸蟲、毛畢血吸蟲屬和Ornithobilharzia屬，但也適合于棘口吸蟲屬等。
因此，本發(fā)明涉及1.防止蠕蟲寄生蟲的組合物，其特征在于，該組合物包含至少一種式(I)化合物 其中
Y表示氫、任選取代的烷基或基團(tuán)O-X，X表示氫、COR11、COOR12、R13，R1表示任選取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，R2、R11、R12和R13相同或不同并且表示任選取代的烷基或鏈烯基，R3-R10相同或不同并且表示氫或表示任選取代的鏈烯基，其中R2和R3與其相連的原子一起也可形成任選取代的單環(huán)和n和m相同或不同并且為0或1，條件是如果n和m為0，則X不表示氫或R13。
2.按照第1項(xiàng)的防止蠕蟲寄生蟲的組合物，其特征在于，它包含至少一種式(1)化合物其中Y表示氫、C1-C6烷基或表示基團(tuán)O-X，X表示氫、COR11或R13，R1表示C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烯基、C1-C2-烷基-C3-C7-環(huán)烷基、C1-C2-烷基-C3-C7-環(huán)烯基，其中上述基團(tuán)的環(huán)烷基或環(huán)烯基環(huán)任選被C1-C6-烷基或C1-C6-二亞烷基(Dialkylen)橋至多三取代，或R1表示C1-C7-烷基或C3-C7-鏈烯基，R2、R11、R13相同或不同并表示C1-C6-烷基，R3-R6相同或不同并且表示氫或C1-C6-烷基，其中R2和R3與其相連的原子一起也可形成5元或6元單環(huán)，和n表示1和m表示0。
3.防治蠕蟲寄生蟲的方法，其特征在于，將第1項(xiàng)的式(I)化合物作用于蠕蟲和/或其棲息地。
4.按照第1項(xiàng)的式(I)化合物用于防治寄生蠕蟲的用途。
5.制備防止蠕蟲寄生蟲的組合物的方法，其特征在于，將第1項(xiàng)的式(I)化合物與增容劑和/或表面活性劑混合。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，式(I)中取代基Y表示氫或C1-C6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基、戊基或己基。在這種情況下，R1優(yōu)選表示C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烯基、C1-C2-烷基-C3-C7-環(huán)烷基、C1-C2-烷基-C3-C7-環(huán)烯基，其中上述基團(tuán)的環(huán)烷基或環(huán)烯基環(huán)任選被C1-C6-烷基或C1-C6-二亞烷基橋至多三取代。
根據(jù)另一實(shí)施方式，適用于本發(fā)明組合物中的是式(I)化合物，其中Y表示基團(tuán)O-X，X表示氫或COR11、COOR12或R13，R1表示任選取代的烷基或鏈烯基，R2、R11、R12和R13相同或不同并表示任選取代的烷基或鏈烯基，R3-R10相同或不同并且表示氫或表示任選取代的鏈烯基，其中R2和R3與其相連的原子一起也可形成任選取代的單環(huán)，和n和m相同或不同并且表示0或1，條件是n和m表示0時(shí)，X不表示氫或R13。
這些化合物中，優(yōu)選式(I)化合物，其中X表示氫、COR11或R13，R1表示C1-C7-烷基或C3-C7-鏈烯基，R2、R11和R13相同或不同并表示C3-C6-烷基，R3-R6相同或不同并且表示氫或表示C1-C6-烷基，其中R2和R3與其相連的原子一起也可形成5元或6元單環(huán)，和n表示1，和m表示0。
在這些化合物中，R2和R3與其連接的原子一起特別優(yōu)選形成5元或6元單環(huán)，尤其是哌嗪環(huán)。
在這些化合物中特別適合的是式(Ia)化合物 其中X表示氫、COR11、COOR12、R13，其中R11、R12、R13相同或不同并且表示任選取代的烷基、鏈烯基，特別是氫或C1-C4-烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基，和
R1表示C1-C6-烷基或C3-C6-鏈烯基。
作為特別適合用于本發(fā)明組合物的化合物具體可提及下列式(I)或式(Ia)化合物 式(I)和式(Ia)化合物及其制備是DE OS 37 08 033中已知的。
下面的式(I)化合物同樣適合用于本發(fā)明， 該化合物是已知并可商購的。
本發(fā)明組合物中所包含的活性化合物已被特別地用作對(duì)昆蟲和蜱的驅(qū)蟲劑用于皮膚。
使用本發(fā)明化合物的主要優(yōu)點(diǎn)是它與皮膚、植物和環(huán)境的高相容性和這些化合物的一般的低毒性。
此外，當(dāng)在室外停留時(shí)可有利地防止蚊蟲叮咬。蚊蟲一方面被認(rèn)為討厭，另一方面，特別是在熱帶地區(qū)蚊蟲通過它的刺可能傳染疾病，例如瘧疾、各種病毒、絲蟲和寄生蟲。本發(fā)明組合物現(xiàn)在只用一種組合物即可同時(shí)預(yù)防扁蟲感染和防止蚊蟲叮咬。因此，避免在皮膚上必須同時(shí)使用兩種不同的、可能不相容的組合物。
除了活性化合物外，本發(fā)明組合物還可包含所有用于局部施用的制劑中的常規(guī)助劑和添加劑。
所述活性化合物可直接或以合適制劑的形式經(jīng)皮或借助于含有活性化合物的成形體，例如條(Streifen)、片(Platten)、帶(Bnder)、項(xiàng)圈、耳飾物、肢環(huán)(帶)、標(biāo)志器具施用。
經(jīng)皮施用，例如通過以浴、浸漬、噴霧、澆或滴、洗、洗發(fā)或撒粉的形式進(jìn)行。
合適的制劑是用于稀釋后施用的溶液或濃縮物、用于施用于皮膚上的溶液、澆潑制劑、凝膠；用于皮膚施用的乳液和懸浮液以及半固體制劑；其中將活性化合物摻入膏狀基質(zhì)中或水包油或油包水乳液基質(zhì)中的制劑；固體制劑，如粉劑、含有活性化合物的成形體。
用于皮膚的溶液經(jīng)滴、刷涂、擦涂、噴霧、噴灑施用或通過浸漬、浴或洗來施用。
所述溶液通過將活性化合物溶于合適的溶劑中并任選加入添加劑制備，所述添加劑例如增溶劑、酸、堿、緩沖鹽、抗氧劑、防腐劑。
可提及的合適的溶劑是生理可接受的溶劑，如水、醇類，例如乙醇、丁醇、芐醇、甘油、烴類、丙二醇、聚乙二醇類、N-甲基吡咯烷酮以及它們的混合物。
也可任選將活性化合物溶于生理可接受的植物油或合成油中。
可提及的合適的增溶劑是促進(jìn)活性化合物溶于主溶劑中或阻止活性化合物沉淀的溶劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙氧基化的蓖麻油、聚乙氧基化的脫水山梨醇酯。
適的防腐劑是芐醇、三氯丁醇、對(duì)羥基苯甲酸酯或正丁醇。
在制備溶液時(shí)可加入增稠劑。合適的增稠劑是無機(jī)增稠劑，例如澎潤土、膠體二氧化硅、單硬脂酸鋁，或有機(jī)增稠劑，例如纖維素衍生物、聚乙烯醇和其共聚物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
施用或涂敷到皮膚上的凝膠通過向上述制備的溶液中加入增稠劑，使其形成具有膏狀稠度的透明組合物。使用上述的增稠劑。
將潑和滴劑倒到或噴到皮膚限定的區(qū)域，使活性化合物分布在身體的表面。
潑和滴劑是通過將活性化合物溶于、懸浮于或乳化到適合的皮膚可接受的溶劑或溶劑混合物中制得的。任選加入其它助劑，如著色劑、抗氧劑、光穩(wěn)定劑、粘結(jié)劑。
合適的溶劑是水、醇類、二醇類、聚乙二醇類、聚丙二醇類、甘油、芳族醇類，例如芐醇、苯基乙醇、苯氧基乙醇，酯類，如乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸芐基酯，醚類，例如亞烷基二醇烷基醚，如二丙二醇一甲醚、二乙二醇一丁醚，酮類，如丙酮、甲基乙基酮，芳族和/或脂族烴類，植物油或合成油，DMF，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，2-二甲基-4-氧基-亞甲基-1，3-二氧戊環(huán)。
著色劑是所有能溶解或懸浮的批準(zhǔn)用于動(dòng)物的著色劑。
助劑是鋪展油，如肉豆蔻酸異丙酯、壬酸二丙二醇酯、硅油、脂肪酸酯、甘油三酯、脂肪醇。
抗氧劑是亞硫酸鹽或焦亞硫酸鹽，如焦亞硫酸鉀、抗壞血酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、生育酚。
光穩(wěn)定劑是例如二苯甲酮和Novantisolsure類化合物。
粘結(jié)劑是例如纖維素衍生物類、淀粉衍生物類、聚丙烯酸酯類、天然聚合物類，如藻酸鹽類、明膠類。
乳液或者是油包水型的或者是水包油型的。
它們可通過將活性化合物溶解到疏水或親水相中并將該相與另一相的溶劑一起勻化，所述勻化在合適的乳化劑并任選在其它助劑，例如著色劑、促進(jìn)生物吸收的物質(zhì)、防腐劑、抗氧劑、光穩(wěn)定劑、增粘物質(zhì)存在下進(jìn)行。
作為疏水相(油類)可提及石蠟油、硅油、天然植物油，如芝麻油，杏仁油，蓖麻油，合成甘油三酯，如辛/癸酸甘油二酯，具有C8-12鏈長的植物脂肪酸或其它特定選擇的天然脂肪酸的甘油三酯混合物，飽和或不飽和并可含羥基的脂肪酸的部分甘油酯混合物，C8/C10-脂肪酸的甘油一或二酯。
脂肪酸酯，如硬脂酸乙酯、己二酸二正丁?；?、月桂酸己基酯、壬酸二丙二醇酯、中碳鏈長的支鏈脂肪酸與具有C16-C18鏈長的飽和脂肪醇的酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、具有C12-C18鏈長的飽和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、硬脂酸異丙基酯、油酸油基酯、油酸癸基酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、蠟狀脂肪酸酯，如鄰苯二甲酸二丁酯、己二酸二異丙酯，后者的同族的酯混合物，尤其是脂肪醇，如異十三醇、2-辛基十二醇、鯨蠟基硬脂醇、油醇。
脂肪酸如油酸和其混合物。
作為親水相可提及水、醇類，如丙二醇、甘油、山梨醇及其混合物。
作為乳化劑可提及非離子表面活性劑，如聚乙氧基化的蓖麻油、聚乙氧基化的脫水山梨醇一油酸酯、脫水山梨醇一硬脂酸酯、甘油一硬脂酸酯、聚乙氧基硬脂酸酯、烷基酚聚乙二醇醚；兩性表面活性劑，如N-月桂基-β-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂；陰離子表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸鹽、一/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的一乙醇胺鹽；陽離子表面活性劑，如鯨蠟基三甲基氯化銨。
其它合適的助劑包括增加粘度和穩(wěn)定乳液的物質(zhì)，如羧甲基纖維素、甲基纖維素以及其它的纖維素衍生物和淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、藻酸鹽、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚和馬來酸酐共聚物、聚乙二醇、蠟、膠體二氧化硅或上述物質(zhì)的混合物。
懸浮液可通過將活性化合物懸浮于液體賦型劑中制備，任選加入其它助劑，如潤濕劑、著色劑、促進(jìn)生物吸收的物質(zhì)、防腐劑、抗氧劑、光穩(wěn)定劑。
合適的液體賦型劑是所有均勻溶劑和溶劑混合物。
合適的潤濕劑(分散劑)可提及上述的表面活性劑。
其它的助劑可提及上述的那些。
用于經(jīng)皮施用的半固體制劑不同于上述懸浮液和乳劑之處僅是其具有高粘度。
為制備固體制劑，將活性化合物與合適的載體物質(zhì)，在任選添加助劑的情況下混合并將混合物制成希望的形狀。
作為載體可提及所有生理可接受的固體惰性物質(zhì)。對(duì)此合適的是無機(jī)和有機(jī)物質(zhì)。所述無機(jī)物質(zhì)是例如食鹽、碳酸鹽，例如碳酸鈣，碳酸氫鹽、氧化鋁、二氧化硅、粘土、沉淀或膠體二氧化硅、磷酸鹽。
助劑是上述已經(jīng)提到的防腐劑、抗氧劑和著色劑。
其它合適的助劑是潤滑劑(Schmier und Gleitmittel)，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、澎潤土。
此外，希望這類保護(hù)劑即使在長時(shí)間與水接觸，例如游泳、洗衣或釣魚后還具有足夠的保護(hù)作用。為此目的，本發(fā)明的組合物還可含有隔水或防水物質(zhì)。
合適的防水物質(zhì)是已用于保護(hù)使用者免受來自太陽的紫外輻射的防曬劑中的那些(例如US 5 518 712和US 4 810 489)。其目的是在使用者游泳或劇烈出汗等以后保持防曬作用。包含這種防水或隔水物質(zhì)的防曬劑和驅(qū)蟲劑是已知的(US 5 716 602)。但是，至今還沒有描述包含蠕蟲藥的組合物。
因此，在本發(fā)明組合物中也包含防水物質(zhì)。它們可以是脂溶性的、水不溶的物質(zhì)以及提高組合物在皮膚上粘附性的化合物。
護(hù)膚品中可包含例如1-50重量％的聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、硅橡膠等作為防水組分。
用于局部應(yīng)用的組合物可按照制備化妝品已知的方法(Schrader，K.(1979)Grundlagen und Rezepturender Kosmetika.Dr.AlfredHüthig Verlag，Heidelberg)制成噴霧劑、溶液劑、霜?jiǎng)?、膏劑或成層或成膜組合物。
應(yīng)用時(shí)，將本發(fā)明的制品以應(yīng)用者合適的量均勻完整地涂到皮膚上。
當(dāng)然，本發(fā)明組合物也適用于動(dòng)物，以防止動(dòng)物被這些屬的寄生蟲感染。本發(fā)明組合物可用于寵物，例如狗和貓，并用于經(jīng)濟(jì)動(dòng)物，例如牛、豬、羊等。
在應(yīng)用本發(fā)明組合物時(shí)，一般每平方厘米皮膚施用0.03-1mg，優(yōu)選0.03-0.1mg和特別優(yōu)選0.04-0.06mg活性化合物。由此預(yù)防性保護(hù)免受侵入皮膚的蠕蟲和其前期狀態(tài)。如果使用者長時(shí)間呆在水中必須重復(fù)施涂該活性化合物。
通過下述實(shí)施例說明本發(fā)明的組合物，但這些實(shí)施例不限制本發(fā)明。
生物實(shí)施例對(duì)曼氏血吸蟲尾蚴的活性[活性化合物的終濃度為500μl/l]為了感染，將每個(gè)蝸牛(Biomphalaria glabrata)用10毫升水中的8個(gè)毛蚴孵育過夜。感染后約6-9周在暗處用光照射蝸牛得到尾蚴，然后在2小時(shí)內(nèi)收集涌出的尾蚴。
將含有尾蚴的水(1或2ml，見下面)加到測(cè)試份中，每一測(cè)試份含有約100-150個(gè)尾蚴。
將5μl活性化合物與25μl PEG300充分混合，然后加入9ml培養(yǎng)水并劇烈振搖該份試樣。(稍后)加入1ml尾蚴懸浮液后，在每一種情況下立即用立體放大鏡觀察尾蚴的存活情況?；钚曰衔锏幕钚园聪铝蟹旨?jí)進(jìn)行評(píng)定0＝在120分鐘的整個(gè)測(cè)定期間無作用；1＝弱作用(尾蚴的運(yùn)動(dòng)大大降低)；2＝良好作用(尾蚴僅略微運(yùn)動(dòng)并彎曲)；3＝強(qiáng)烈的作用(尾蚴完全不動(dòng))。
對(duì)本發(fā)明不同化合物的評(píng)定化合物評(píng)價(jià)值
權(quán)利要求
1.防止蠕蟲寄生蟲的組合物，其特征在于，該組合物包含至少一種式(I)化合物 其中Y表示氫、任選取代的烷基或表示基團(tuán)O-X，X表示氫、COR11、COOR12、R13，R1表示任選取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，R2、R11、R12和R13相同或不同并且表示任選取代的烷基或鏈烯基，R3-R10相同或不同并且表示氫或表示任選取代的鏈烯基，其中R2和R3與其相連的原子一起也可形成任選取代的單環(huán)和n和m相同或不同并且為0或1，條件是如果n和m為0，則X不表示氫或R13。
2.按照權(quán)利要求1的防止蠕蟲寄生蟲的組合物，其特征在于，它包含至少一種式(I)化合物其中Y表示氫、C1-C6烷基或表示基團(tuán)O-X，X表示氫、COR11或R13，R1表示C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烯基、C1-C2-烷基-C3-C7-環(huán)烷基、C1-C2-烷基-C3-C7-環(huán)烯基，其中上述基團(tuán)的環(huán)烷基或環(huán)烯基環(huán)任選被C1-C6-烷基或C1-C6-二亞烷基橋至多三取代，或R1表示C1-C7-烷基或C3-C7-鏈烯基，R2、R11、R13相同或不同并表示C1-C6-烷基，R3-R6相同或不同并且表示氫或C1-C6-烷基，其中R2和R3與其相連的原子一起可形成5元或6元單環(huán)，和n表示1和m表示0。
3.防治蠕蟲寄生蟲的方法，其特征在于，將權(quán)利要求1的式(I)化合物作用于蠕蟲和/或其棲息地。
4.按照權(quán)利要求1的式(I)化合物用于防治寄生蠕蟲的用途。
5.制備防止蠕蟲寄生蟲的組合物的方法，其特征在于，將權(quán)利要求1的式(I)化合物與增容劑和/或表面活性劑混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含能用作驅(qū)蟲劑的含有某些活性化合物的組合物及其用于預(yù)防人類或動(dòng)物被感染期的寄生性扁蟲感染的用途。所述活性組分是環(huán)酰胺類或無環(huán)酰胺類。
文檔編號(hào)A61P33/12GK1440280SQ01812376
公開日2003年9月3日 申請(qǐng)日期2001年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月6日
發(fā)明者A·哈德爾, G·馮薩姆森－希梅爾斯特杰納, B·W·克呂格爾, H·梅爾霍恩, J·施密德特 申請(qǐng)人:拜爾公司