專利名稱：包含木蘭樹皮提取物或其合成類似物的口腔護(hù)理組合物的制作方法
包含木蘭樹皮提取物或其合成類似物的口腔護(hù)理組合物
相關(guān)串請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2010年2月24日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/307，673的優(yōu)先權(quán)，特此通過 引用將其全文并入本文。
背景在木蘭提取物的活性成分或其合成類似物和用于配制木蘭提取物的傳統(tǒng)口腔組合物的遞送媒介的組分之間經(jīng)常有不期望的相互作用，這種相互作用減低這種口腔組合物的有效性能。因此，存在提高木蘭提取物的一種或多種活性成分或 其合成類似物的溶解性和它們與口腔組合物的其它組分之間的積極的相互作用的需要。還存在提高木蘭提取物的一種或多種活性成分或它們的合成類似物在口腔組合物中的遞送的需要。
概沭本發(fā)明的一些實(shí)施方案提供提高木蘭提取物中發(fā)現(xiàn)的一種或多種活性成分中的至少一種或其合成類似物的溶解性的方法，包括將聚乙二醇和一種或多種活性成分中的至少一種或所述其合成類似物混合。在一些實(shí)施方案中，在木蘭提取物中發(fā)現(xiàn)的一種或多種活性成分中的至少一種選自木蘭酚、和厚樸酚、四氫木蘭酚(5，5’-二丙基聯(lián)苯基-2，2’-二醇)、四氫和厚樸酚(3’，5- 二丙基聯(lián)苯基-2，4’ -二醇)、正丁基木蘭酚(5，5’ - 二丁基聯(lián)苯基-2，2’-二醇)。在一些實(shí)施方案中，所述其合成類似物選自異丙基木蘭酚、異丁基木蘭酚；和二氯木蘭酚。
在其它的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含在木蘭提取物中發(fā)現(xiàn)的一種或多種活性成分中的至少一種或其合成類似物；聚乙二醇；和口腔可接受的載體的口腔組合物。
一些實(shí)施方案提供口腔組合物，包括約O. 05-約10%重量的聚乙二醇；約 O. 05-約5%重量的木蘭提取物中發(fā)現(xiàn)的一種或多種活性成分的至少一種或其合成類似物。
進(jìn)一步的實(shí)施方案提供治療或預(yù)防口腔病癥的方法，包括提供包含以下的組合物約O. 05-約10%重量的聚乙二醇；約0. 05-約5%重量的木蘭提取物中發(fā)現(xiàn)的一種或多種活性成分或其合成類似物；和口腔可接受的載體；和將該組合物施用到有需要的受試者的口腔。
在一些實(shí)施方案中，將組合物每天施用到口腔一周時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，將該組合物施用到口腔最多2周。在一些實(shí)施方案中，將該組合物施用到口腔持續(xù)超過2周時(shí)間。
發(fā)明詳沭本實(shí)施方案的方法和組合物通過提供良好增溶、安全和對(duì)哺乳動(dòng)物受試者的細(xì)菌感染和/或炎癥高度有效的口腔組合物賦予超過現(xiàn)有技術(shù)組合物的優(yōu)點(diǎn)。
本文引用的每篇文獻(xiàn)特此通過引用全文并入。
本說明書全文所用的表述“載體”或“水性載體”或“口腔可接受的載體”表示任何用于本文的安全和有效的材料。這種材料包括水、溶劑等，其可包含濕潤(rùn)劑例如甘油、山梨醇、木糖醇等。載體或口腔可接受的載體也可包括另外的潔齒劑組分，例如增稠劑、離子活性成分、緩沖劑、防牙垢劑、研磨拋光材料、過氧化物源、堿金屬碳酸氫鹽、表面活性劑、二氧化鈦、著色劑、調(diào)味系統(tǒng)、甜味劑、抗微生物劑、草本制劑、脫敏劑、減污劑和其混合物。
除非另有說明，本文所用的所有的百分比和比例都是按照口腔護(hù)理組合物的重量計(jì)。除非另有說明，所有的測(cè)量都在25°c進(jìn)行。
在此說明書和權(quán)利要求書全文中，公開某個(gè)數(shù)值(例如溫度、組分的重量百分比等)意指該數(shù)值加或減本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解的另外的數(shù)值，這取決于一般與該數(shù)值有關(guān)的變量和測(cè)量誤差度。例如，給定用于測(cè)量溫度的儀器，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解給定的溫度包括最高10%的變化。
本發(fā)明的一些實(shí)施方案提供了用于提高木蘭提取物中發(fā)現(xiàn)的一種或多種活性成分中的至少一種或其合成類似物在口腔組合物中的溶解性的方法。在一些實(shí)施方案中，該方法包括混合有效量的聚乙二醇和木蘭提取物中發(fā)現(xiàn)的一種或多種活性成分的至少一種或其合成類似物。在一些實(shí)施方案中，該活性成分選自木蘭酚、和厚樸酚、四氫木蘭酚、四氫!和厚樸酌· (3’, 5- 二丙基聯(lián)苯基-2，4’ - 二醇)、5，5’ - 二正丁基聯(lián)苯基-2，2’ - 二醇、正丁基木蘭酚(5，5’ - 二丁基聯(lián)苯基-2，2’ -二醇)。在一些實(shí)施方案中，口腔可接受的載體不包含聚乙二醇作為濕潤(rùn)劑。在其它實(shí)施方案中，口腔可接受的載體包含聚乙二醇。
一些實(shí)施方案包括通過混合約O. 05-約10%重量的聚乙二醇和木蘭提取物中發(fā)現(xiàn)的一種或多種活性成分或其合成類似物；和口腔可接受的載體來制備增溶的口腔組合物的方法。在一些實(shí)施方案中，聚乙二醇構(gòu)成約O.1-約5%重量的組合物。在其它實(shí)施方案中， 木蘭提取物中發(fā)現(xiàn)的一種或多種活性成分的至少一種或其合成類似物存在的量是組合物的約O. 05-約5%重量，優(yōu)選組合物的約O.1-約3%重量。
本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案提供口腔組合物，其包含(i)有效量的聚乙二醇；(ii) 木蘭提取物中發(fā)現(xiàn)的一種或多種活性成分中的至少一種或其合成類似物；和(iii) 口腔可接受的載體。
在一些實(shí)施方案中，組合物用于抑制口腔組織中的炎癥細(xì)胞介質(zhì)在口腔中由感染、環(huán)境毒素或創(chuàng)傷引起的炎癥位點(diǎn)的過量產(chǎn)生。在一些實(shí)施方案中，有效量的木蘭提取物中發(fā)現(xiàn)的一種或多種活性成分中的至少一種或其合成類似物充分減少促炎癥介質(zhì)的水平或活性，以減少哺乳動(dòng)物受試者中的濃度到被治療的受試者口腔組織中的基礎(chǔ)水平，而沒有不必要地抑制所有胞間介質(zhì)的活性。
在一些實(shí)施方案中，木蘭提取物中發(fā)現(xiàn)的一種或多種活性成分中的至少一種或其合成類似物的存在量為給予活性物的人或低等動(dòng)物受試者中具有期望的治療或預(yù)防效果所需，而沒有過度的不良副作用(例如毒性、刺激性或過敏反應(yīng))，以本發(fā)明的方式使用時(shí)具有相稱的合理的收益/風(fēng)險(xiǎn)比?；钚猿煞值木唧w的安全和有效量將隨以下因素改變，比如被治療的具體病癥、受試者的健康狀況、共同療法(如有)的特性、所用的具體化合物、 具體的劑型、采用的載體和期望的給藥方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員采用本文提供的指引將能夠確定用于組合物和方法中的活性成分的安全和有效量。
在高度敏感的組織中，高濃度的木蘭可潛在的引起刺激性和加重炎癥，而不是減弱它。盡管其它炎癥潛在性依賴于個(gè)體受試者的體質(zhì)和對(duì)刺激物的反應(yīng)以及其它和治療相關(guān)的變量，但優(yōu)選以非刺激性的濃度將木蘭提取物中發(fā)現(xiàn)的一種或多種活性成分中的至少一種提供給受試者。“非刺激性”指的是將口腔組合物和哺乳動(dòng)物受試者的口腔接觸不會(huì)增加酸痛、疼痛、發(fā)紅或糙度，也不會(huì)使口腔組織的炎癥加重或惡化。
此外，木蘭提取物中發(fā)現(xiàn)的一種或多種活性成分中的至少一種或其合成類似物的濃度將依賴遞送形式、給藥方案、最終益處、病理學(xué)和/或?qū)ζ浣o藥的受試者的個(gè)體治療要求而改變，并且因此預(yù)料木蘭提取物中發(fā)現(xiàn)的一種或多種活性成分的量可改變。此外，活性成分的濃度通常依賴于口腔組合物的形式。例如，漱口液通常具有相對(duì)低濃度的活性成分， 而潔齒劑、凝膠或牙粉根據(jù)分散的容易性具有較高的濃度以達(dá)到相同的遞送劑量。同樣，糖果組合物通常具有相對(duì)高濃度的活性成分以使當(dāng)它們?nèi)芙饣虮痪捉罆r(shí)能充分分散。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“糖果組合物”包括口香糖和口腔可溶解的片劑、珠和錠劑。唾液溶解錠劑或口香糖產(chǎn)品，且促進(jìn)和口腔表面的接觸延長(zhǎng)以便在該產(chǎn)品被使用時(shí)，錠劑、片劑、珠或口香糖形式中的活性成分充分遞送到目標(biāo)口腔表面。
本文所指的表述“木蘭的提取物”或“木蘭提取物”指的是來自木蘭科 (Magnoliaceae)植物例如凹葉木蘭(Magnolia officinalis)(下文稱為“木蘭”)的干燥的皮層、或樹皮的提取物，或這種提取物的合成或半合成等價(jià)物或其活性組分。在一些實(shí)施方案中，口腔組合物包含木蘭的提取物。優(yōu)選木蘭皮層(凹葉木蘭的樹皮)的提取物包含以下活性化合物木蘭酚、和厚樸酚、四氫木蘭酚(5，5’-二丙基聯(lián)苯基-2，2’-二醇)和四氫和厚樸酚(3’，5- 二丙基聯(lián)苯基-，2，4’ - 二醇)，它們已經(jīng)在體外測(cè)試中表明對(duì)抗代表性口腔細(xì)菌(變異鏈球菌CS、具核梭桿菌if. /wc/eaia )、小韋榮球菌(K parvula) > 內(nèi)氏放線菌(/1. /7<35·7 /7￡/ )、牙銀P卜啉單胞菌(P. gingivitis')、的殺菌特性。應(yīng)該注意的是木蘭科的任何植物都適用于提取用于本實(shí)施方案的活性成分。
在一些實(shí)施方案中，木蘭提取物包含抗微生物有效濃度的化合物，其選自木蘭酚、和厚樸 酚、四氫木蘭酚、四氫和厚樸酚(3’，5- 二丙基聯(lián)苯基-，2，4’ - 二醇)和正丁基木蘭酚(5，5’-二丁基聯(lián)苯基-2，2’-二醇)，和其兩種或更多種的組合。在其它實(shí)施方案中， 口腔組合物包含選自以下的一種或多種活性成分木蘭提取物、木蘭酚、和厚樸酚、四氫木蘭酚、四氫和厚樸酚(3’，5- 二丙基聯(lián)苯基-，2，4’ - 二醇)、正丁基木蘭酚(5，5’ - 二丁基聯(lián)苯基-2，2’ - 二醇)和其兩種或更多種的組合，其量有效治療哺乳動(dòng)物受試者中與細(xì)菌和/ 或炎癥相關(guān)的口腔病癥。
在一些實(shí)施方案中，木蘭提取物能通過萃取(extraction)的方式制備。在一個(gè)萃取方法中，干燥壓碎的木蘭樹皮的粉末形式依序與乙醇、二氯甲烷和環(huán)己烷接觸以在各步驟形成濃縮的糊劑，最后的糊劑形式溶于約50°C -60°C的加熱的石油醚中，然后真空干燥， 最終的提取得到包含約5-約10%重量的和厚樸酚和約15-約25%重量的木蘭酚的提取物。
在另一個(gè)萃取方法中，從干燥的木蘭植物樹皮制備木蘭提取物，且可以通過采用合適的溶劑萃取樹皮而制備。優(yōu)選的溶劑包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、己烷環(huán)己烷、戊烷、石油醚、氯仿、鹽酸、二氯乙烷和氫化氟代烷，例如1，I, I, 2-四氟乙烷或HFA-13A。通常一份植物組織(干基)用5-50份，優(yōu)選15份-30份的溶劑采用萃取裝置萃取，其中溶劑與樹皮接觸以獲得濃縮的糊劑，然后用不同的溶劑對(duì)濃縮的糊劑進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)額外萃取步驟， 以在延長(zhǎng)的時(shí)間(優(yōu)選約6小時(shí)-約1-2天，更優(yōu)選約I天)進(jìn)一步濃縮初始得到的糊劑。 在一個(gè)簡(jiǎn)化的萃取方法中，干燥壓碎的木蘭樹皮粉末形式和氫化氟代烷(例如1，I, I, 2-四氟乙烷(HFA-13A))接觸以形成濃縮的最終提取，得到包含5-50%和厚樸酚和5-50%木蘭酚的提取物。
此外，四氫木蘭酚(5，5’-二丙基聯(lián)苯基-2，2’-二醇)和四氫和厚樸酚(3’，5-二丙基聯(lián)苯基-2，4’ - 二醇)分別是木蘭酚與和厚樸酚的氫化類似物，它們通常發(fā)現(xiàn)于木蘭的提取物中，因此可包括在口腔組合物中。此外，5，5’-二丁基聯(lián)苯基-2，2’-二醇(木蘭 ) 的同系物)也可以包括在口腔組合物中，且該化合物的合成可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的傳統(tǒng)有機(jī)合成方法實(shí)現(xiàn)。四氫木蘭酚(5，5’ - 二丙基聯(lián)苯基-2，2’ -二醇)、四氫和厚樸 ) (3’, 5- 二丙基聯(lián)苯基-2，4’ - 二醇)和5，5’ - 二正丁基聯(lián)苯基-2，2’ - 二醇(木蘭酌■的同系物)的結(jié)構(gòu)表示如下
在另一個(gè)萃取方法中，木蘭提取物通過米用二氧化碳(CO2)通過超臨界流體萃取 (SPE)分離。超臨界流體是具有氣體和液體的“正?！毕嘀g性質(zhì)的氣體。壓力變化控制超臨界流體的特性，依據(jù)應(yīng)用，其可從較氣體樣性能變?yōu)檩^液體樣性能。超臨界流體采用容易得到的、不貴的和環(huán)境安全的溶劑(CO2和H2O)。二氧化碳沒有毒性、沒有爆炸性、容易得到且容易從萃取的產(chǎn)物中除去。SFE的過程溫度通常是低到中。因此，SFE制備幾乎不含溶劑的產(chǎn)物，而且進(jìn)一步避免任何潛在的變質(zhì)反應(yīng)。·
此外，在其它提取方法學(xué)中有可能存在的天然污染物通常不存在于SFE萃取的產(chǎn)物中。例如，化合物例如馬兜鈴酸(Aristocholic acid)和生物堿例如木蘭箭毒素 (magnocurine)和筒箭毒堿被維持在低濃度(例如通常低于O. 0002%)。因此，在通過SFE 萃取木蘭的實(shí)施方案中，提取物基本不含通過加熱和水帶來的化學(xué)改變、溶劑殘余物和其它人工制品。
本文所用的固體或液體材料的“提取”或“提取”指的是將材料和合適的材料例如溶劑接觸以去除期望從材料中提取的物質(zhì)。這種提取可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的傳統(tǒng)手段進(jìn)行，例如通過采用提取裝置例如Soxhlet裝置，其將固體材料保留在支持容器中，并允許溶劑流過材料；或通過將溶劑和材料混合在一起，然后通過例如過濾或沉降和傾析來分離液體和固體相或兩個(gè)不混溶的液體相。
在各種提取方法中，本發(fā)明的木蘭提取物可包含2-95%的木蘭酚。在一些實(shí)施方案中，木蘭酚以5-50%存在于提取物中。在其它實(shí)施方案中，木蘭酚可以30-50%存在于提取物中。在某些實(shí)施方案中，和厚樸酚可以2-95%存在于提取物中。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，和厚樸酚可以5-50%存在于提取物中。在其它實(shí)施方案中，和厚樸酚可以30-50%存在于提取物中。
在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選木蘭提取物中發(fā)現(xiàn)的一種或多種活性成分中的至少一種包含木蘭酚、和厚樸酚或其組合。木蘭酚與和厚樸酚是非離子性的羥基聯(lián)苯基化合物，其結(jié)構(gòu)表示如下/\
權(quán)利要求
1.一種口腔組合物，包括 約O. 05-約10%重量的聚乙二醇； 約O. 05-約5%重量的木蘭提取物中發(fā)現(xiàn)的一種或多種活性成分中的至少一種或其合成類似物，其選自木蘭酚、和厚樸酚、四氫木蘭酚、四氫和厚樸酚、5，5’ - 二正丁基-聯(lián)苯基-2，2’ - 二醇、異丙基木蘭酚、異丁基木蘭酚和二氯木蘭酚；和口腔可接受的載體。
2.權(quán)力要求I的組合物,其中聚乙二醇存在的量為組合物的約O.1%-約5%重量。
3.權(quán)力要求I或權(quán)利要求2的組合物，其中一種或多種活性成分中的至少一種存在的量為組合物的約O. 1%-約3%重量。
4.任一前述權(quán)利要求的組合物，其中一種或多種活性成分中的至少一種是異丙基木蘭酚。
5.任一前述權(quán)利要求的組合物，其中一種或多種活性成分中的至少一種是木蘭酚。
6.任一前述權(quán)利要求的組合物，其中一種或多種活性成分中的至少一種是和厚樸酚。
7.任一前述權(quán)利要求的組合物，其中一種或多種活性成分中的至少一種是四氫木蘭酚。
8.任一前述權(quán)利要求的組合物，其中一種或多種活性成分中的至少一種是四氫和厚樸酚。
9.任一前述權(quán)利要求的組合物，其中一種或多種活性成分中的至少一種是5，5’- 二正丁基_聯(lián)苯基_2，2’ - 二醇。
10.一種治療或預(yù)防口腔疾病或病癥的方法，包括 提供包含以下的組合物 約O. 05-約10%重量的聚乙二醇； 約O. 05-約5%重量的木蘭提取物中發(fā)現(xiàn)的一種或多種活性成分中的至少一種或其合成類似物，其選自木蘭酚、和厚樸酚、四氫木蘭酚、四氫和厚樸酚、5，5’ - 二正丁基-聯(lián)苯基-2，2’ - 二醇、異丙基木蘭酚、異丁基木蘭酚和二氯木蘭酚；和口腔可接受的載體；和施用所述組合物到有需要的受試者的口腔。
11.權(quán)利要求10的方法，其中組合物每天施用至少一周時(shí)間。
全文摘要
本文公開了提高木蘭提取物中發(fā)現(xiàn)的一種或多種活性成分或其合成類似物在口腔組合物中的溶解性和遞送的方法。
文檔編號(hào)A61K8/34GK103025305SQ201180010910
公開日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2011年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月24日
發(fā)明者楊英, S.皮萊, 費(fèi)林, R.蘇布拉曼亞姆, 徐國(guó)鋒 申請(qǐng)人:高露潔-棕欖公司