專利名稱：酪蛋白激酶1δ 及酪蛋白激酶1ε 抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有pfj唑酮衍生物或其鹽、或它們的溶劑化物或它們的水合物作為
有效成分的酪蛋白激酶I S及酪蛋白激酶1ε抑制劑。本發(fā)明涉及用于治療酪蛋白激酶1δ或者酪蛋白激酶1ε的酶的活化與其疾病狀態(tài)相關(guān)聯(lián)的疾病的醫(yī)藥。本發(fā)明涉及含有在酪蛋白激酶I S或者酪蛋白激酶1ε的酶活化與其疾病狀態(tài)相關(guān)聯(lián)的疾病中尤其是對于治療和/或預(yù)防晝夜節(jié)律周期障礙(包括睡眠障礙)、中樞神經(jīng)退行性疾病、癌有用的酪蛋白激酶Iδ及酪蛋白激酶I ε抑制劑的醫(yī)藥。
背景技術(shù)：
酪蛋白激酶I屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶(在某種情況下也將酪氨酸殘基磷酸化)，作為哺乳類中的其亞型(isoforms),已知有α、β、γ 1、γ 2、Y 3、δ及ε這7種。已知這些亞型通過將各種不同的底物蛋白質(zhì)磷酸化，使該蛋白質(zhì)的功能活化或者失活或者穩(wěn)定化或者不穩(wěn)定化，從而參與各種不同的生物體功能的調(diào)節(jié)。就哺乳類的酪蛋白激酶I S或者酪蛋白激酶I ε而言，作為其結(jié)構(gòu)，具有與其它亞型類似的激酶結(jié)構(gòu)域，但是在N端及C端結(jié)構(gòu)域與其它亞型不同。即，認(rèn)為在C端結(jié)構(gòu)域中具有多個(gè)自磷酸化部位而參與自身酶活性的調(diào)節(jié)。另外，在激酶結(jié)構(gòu)域中，存在被認(rèn)為與核內(nèi)移行相關(guān)的序列(NLS:nuclearlocation signal)和驅(qū)動(dòng)蛋白樣結(jié)構(gòu)域(KHD:kinesin homology domain)。已知酪蛋白激酶I δ 及酪蛋白激酶I ε與晝夜節(jié)律周期障礙相關(guān)，另外，酪蛋白激酶I S及酪蛋白激酶1ε與中樞神經(jīng)退行性疾病相關(guān)，另外，酪蛋白激酶Iδ及酪蛋白激酶I ε與癌相關(guān)，在針對與對應(yīng)的酪蛋白激酶I S及酪蛋白激酶1ε發(fā)生底物蛋白質(zhì)等相互作用的對象蛋白質(zhì)與酪蛋白激酶I S及酪蛋白激酶I ε的相互作用的研究中，與這些疾病狀態(tài)相關(guān)的詳細(xì)情況逐漸變成已知的事情。具體而言，作為酪蛋白激酶I S及酪蛋白激酶I ε進(jìn)行磷酸化的底物蛋白質(zhì),如果進(jìn)行例示,貝U可列舉出節(jié)律蛋白(Per)、Tau蛋白(tau)、ρ53、β -連環(huán)蛋白(β -catenin)等。作為晝夜節(jié)律發(fā)生核心裝置(centralgenerator of the circadian rhythm)的核心體內(nèi)生物鐘(the core of the biological clock),如今被認(rèn)為由大約10種所謂被稱為生物鐘基因(clock genes)的基因的相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成。在上述10種基因組中，Perl、2、
3(Periodl、2、3)及 Cryl、2 (cryptochromel, 2)及 Bmall (brain and muscle ARNT-1ikel)及 Clock (circadian locomotor output cycles kaput)編碼轉(zhuǎn)錄因子，另外，CKl δ、ε編碼將這些轉(zhuǎn)錄因子磷酸化的酪蛋白激酶Iδ及酪蛋白激酶I ε。已知這些生物鐘基因的功能異常對包括人類在內(nèi)的各種動(dòng)物的晝夜節(jié)律表現(xiàn)型造成影響。該體內(nèi)生物鐘的分子機(jī)制超越物種而得到保存，因此對于人類中的晝夜節(jié)律表現(xiàn)型的異常，具有在體外試驗(yàn)中也能夠進(jìn)行生物鐘基因的研究的優(yōu)點(diǎn)。Clock在體內(nèi)生物鐘相互作用網(wǎng)絡(luò)中負(fù)責(zé)發(fā)出活化信號的程序，將PerXry其它下游靶基因進(jìn)行活化。另一方面，負(fù)責(zé)發(fā)出調(diào)節(jié)性信號的程序的Per及Cry以抑制Clock活性的方式起作用。酪蛋白激酶I δ及酪蛋白激酶I ε通過將Per及Cry磷酸化而促進(jìn)Per的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)分解。另外，這些磷酸化的結(jié)果與這些轉(zhuǎn)錄因子的核內(nèi)移行及核內(nèi)的穩(wěn)定性的控制相關(guān)。這樣,認(rèn)為負(fù)責(zé)生物體內(nèi)的內(nèi)源性分子振動(dòng)節(jié)律。哺乳類中的中樞體內(nèi)生物鐘位于視交叉上核(SCN:suprachiasmatic nucleus),但是該SCN體內(nèi)生物鐘與SCN以外的中樞及末梢組織的基因表達(dá)體內(nèi)生物鐘聯(lián)動(dòng)。已知Per為生物體內(nèi)的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)。Per的mRNA及蛋白質(zhì)水平對晝夜節(jié)律響應(yīng)而振動(dòng)，與體內(nèi)生物鐘的控制密切相關(guān)。例如在具有人類Per2磷酸化部位變異(S662G)的基因疾病中，已知與酪蛋白激酶I ε或者酪蛋白激酶I δ所致的磷酸化下降相伴成為家族性睡眠期提前綜合癥(FASPS:familial advanced sleep phase syndrome),這顯示出Per對睡眠調(diào)節(jié)發(fā)揮重要的作用。已知Per的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)量的變化被酪蛋白激酶
Iε或者酪蛋白激酶I S所致的磷酸化控制。即，若Per被這些激酶磷酸化，則蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性顯著下降。由Xu，Y.等進(jìn)行了如下報(bào)告:在人類Per2磷酸化部位變異(S662G)轉(zhuǎn)基因小鼠中確認(rèn)了與在人類中確認(rèn)的FASPS同樣的表現(xiàn)型，但是該研究人等進(jìn)一步對該轉(zhuǎn)基因小鼠與酪蛋白激酶 13WT(WT:wild type,野生型)及酪蛋白激酶 I δ+/-(heterozygous knockout)小鼠的雜交小鼠的酪蛋白激酶I S表達(dá)量的變化所造成的影響進(jìn)行了研究，結(jié)果報(bào)告了該表現(xiàn)型受到影響，在野生型中確認(rèn)的晝夜節(jié)律表現(xiàn)型的異常在+/_小鼠中被糾正，顯示出Per2的磷酸化狀況與參與磷酸化的酪蛋白激酶I δ的參與的重要性(非專利文獻(xiàn)5)。另外，Badula, Loi等報(bào)告如下:通過將酪蛋白激酶I ε抑制化合物4_[3_環(huán)己基_5_ (4_氟-苯基)-3Η-咪唑-4-基]-嘧啶-2-基胺(PF-670462)對大鼠進(jìn)行皮下給藥，能夠顯著地延遲晝夜節(jié)律的相位(非專利文獻(xiàn)4)。這樣Per的磷酸化的狀況與晝夜節(jié)律相關(guān)，酪蛋白激酶1δ或者酪蛋白激酶1ε的抑制劑提供了調(diào)整晝夜節(jié)律的新方法?？善诖ㄟ^轉(zhuǎn)移或者重設(shè)晝夜節(jié)律的相位，從而有助于各種各樣的包括睡眠障礙的晝夜節(jié)律障礙的治療。然而，以PF-670462為代表的以往抑制劑對于有可能表達(dá)副作用的激酶(例如ρ38 α等)也顯示出抑制作用，因此作為醫(yī)藥品而言尚未完成。在現(xiàn)有技術(shù)中，幾乎未聽說以直接治療晝夜節(jié)律障礙為目的的醫(yī)藥，另外，作為現(xiàn)有技術(shù)中的睡眠障礙治療 藥，開發(fā)了睡眠導(dǎo)入劑而在臨床上投入使用。另一方面，尚未完成改善晝夜節(jié)律性睡眠障礙(輪班睡眠障礙、時(shí)差綜合癥、睡眠相提前綜合癥及睡眠相延遲綜合癥)等的藥物。另外，對于以將其它睡眠障礙(失眠癥、睡眠相關(guān)呼吸障礙、中樞性過度睡眠癥、睡眠期間相關(guān)疾病、睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙)中的晝夜節(jié)律的相位轉(zhuǎn)移或重設(shè)為基礎(chǔ)的藥物治療也尚未完成。以下，對于酪蛋白激酶I δ或者酪蛋白激酶I ε與中樞神經(jīng)退行性疾病、特別是阿爾茨海默氏病的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行敘述。熟知阿爾茨海默氏病病變部位中的Tau蛋白質(zhì)的凝集是疾病狀態(tài)的重要標(biāo)記。而且，還熟知該Tau蛋白質(zhì)的過度磷酸化對凝集發(fā)揮重要的參與作用。因此，作為將該Tau蛋白質(zhì)磷酸化的候選激酶，可考慮屬于在該病變部位過度表達(dá)的酶的酪蛋白激酶I族，因此，其中，對于酪蛋白激酶I δ，Li，Guibon等進(jìn)行了使用ΗΕΚ-293細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)的研究。其結(jié)果是，使用非選擇性酪蛋白激酶I抑制化合物3-[ (2，3，6-三甲氧基苯基)次甲基]-吲哚-2-酮(IC261)而顯示出:首先，酪蛋白激酶I δ與Tau蛋白質(zhì)在原位締合，酪蛋白激酶IS直接將Tau蛋白質(zhì)磷酸化，然后，通過酪蛋白激酶I δ的過度表達(dá)，Tau蛋白質(zhì)的與體外磷酸化的部位相同的部位的磷酸化增加等(非專利文獻(xiàn)6)。另一方面，Hanger, DianeP.等將由阿爾茨海默氏病患者的病變部位得到的極度磷酸化而凝集的所謂不溶性Tau即PHF-tau (paired helical filaments-tau)及正常人類的Tau的磷酸化部位利用質(zhì)量分析進(jìn)行比較，鑒定在阿爾茨海默氏病患者的病變部位所特有的磷酸化部位，并且由該磷酸化部位的特征啟示:作為對象候選激酶，酪蛋白激酶I δ與糖原合成酶激酶3β (glycogensynthase kinase3 β ) 一起參與病變發(fā)生過程的可能性高(非專利文獻(xiàn)7)。以下，對于酪蛋白激酶I δ或者酪蛋白激酶I ε與中樞神經(jīng)退行性疾病、特別是阿爾茨海默氏病的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行進(jìn)一步敘述。在阿爾茨海默氏病中，認(rèn)為對神經(jīng)細(xì)胞顯示出毒性的β淀粉樣蛋白(amyloid-β:Α β )的蓄積與其病變相關(guān)。另一方面，同時(shí)已知在阿爾茨海默氏病患者的病變部位酪蛋白激酶I的表達(dá)增加的事實(shí)?？紤]到Αβ是APP(amyloid precursor protein)被 β 分泌酶(aspartyl protease β-secretase)及 Y 分泌酶(presenin-dependentprotease Y -secretase)切斷而形成的，因此Flajolet,Marc等研究了被利用in silico解析而認(rèn)為在這些ΑΡΡ、β分泌酶、Y分泌酶的亞單位的序列中存在的酪蛋白激酶I共同磷酸化的部位。接著，參考 這些結(jié)果報(bào)告了，對穩(wěn)定地表達(dá)APP的Ν2Α細(xì)胞(N2A-APP695cells)，過度表達(dá)了持續(xù)穩(wěn)定活性的(constitutively active)酪蛋白激酶1ε，結(jié)果Αβ 40及Αβ 42的量與對照相比，分別成為約2倍與2.5倍。進(jìn)而，報(bào)告了在該系統(tǒng)中，在添加非選擇性酪蛋白激酶I抑制化合物IC261之際Αβ 40及Αβ 42的量下降，進(jìn)而，利用另外兩種非選擇性酪蛋白激酶I抑制化合物CK1-7及D4476也可得到同樣的結(jié)果(非專利文獻(xiàn)8)。上述報(bào)告(非專利文獻(xiàn)6、7及8)很大地啟示了酪蛋白激酶1、特別是酪蛋白激酶1δ或者酪蛋白激酶1ε與阿爾茨海默氏病的發(fā)病相關(guān)，可通過抑制該酶活性來進(jìn)行阿爾茨海默氏病的治療。另外，從假定存在阿爾茨海默氏病的致病基因的第21染色體在唐氏綜合癥患者的體細(xì)胞中成為3倍體等出發(fā)，考慮唐氏綜合癥能夠成為阿爾茨海默氏病的遺傳背景或者發(fā)病研究等的模型。特別是，在兩者中共同發(fā)現(xiàn)的特定蛋白質(zhì)的異常蓄積被認(rèn)為是與其發(fā)病機(jī)制相關(guān)的重要的病理學(xué)、生化學(xué)指標(biāo)之一而被進(jìn)行研究。實(shí)際上，已知唐氏綜合癥患者中，中年期(35歲左右)以后，阿爾茨海默氏癥樣腦病變多發(fā)。這些事實(shí)很大地啟示了關(guān)于以唐氏綜合癥為背景的神經(jīng)退行性疾病，也可通過抑制酪蛋白激酶1、特別是酪蛋白激酶I δ或者酪蛋白激酶I ε的酶活性來治療以唐氏綜合癥為背景的神經(jīng)退行性疾病。在現(xiàn)有技術(shù)中，完全不知道以直接的Tau蛋白質(zhì)或者β淀粉樣蛋白的凝集抑制為作用點(diǎn)并以包括阿爾茨海默氏病在內(nèi)的中樞神經(jīng)退行性疾病的治療為目的的醫(yī)藥，另外，在現(xiàn)有技術(shù)中，對于阻礙基于本機(jī)制的中樞神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展的藥物治療也尚未完成。以下，對于酪蛋白激酶I δ或者酪蛋白激酶I ε與癌、特別是胰腺癌的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行敘述。酪蛋白激酶I族參與細(xì)胞內(nèi)的各種各樣的重要生理活性的調(diào)整，其磷酸化的底物蛋白質(zhì)涉及很多方面。例如，癌抑制因子Ρ53及癌基因mdm2均為控制癌化的重要蛋白質(zhì)，同時(shí)也為酪蛋白激酶I的底物。認(rèn)為因它們的磷酸化的狀況而使細(xì)胞的癌化亢進(jìn)，但是在酪蛋白激酶I的亞型中，其中關(guān)于酪蛋白激酶I ε或者酪蛋白激酶I δ所致的ρ53的磷酸化及作為其結(jié)果的Ρ53與mdm2的相互作用的變化及p53的穩(wěn)定化與活化等，也受到很大的重視。進(jìn)而，還已知酪蛋白激酶I ε或者酪蛋白激酶Iδ與在細(xì)胞分裂時(shí)形成中心體、紡錘體之際參與的調(diào)整蛋白質(zhì)相關(guān)的事實(shí)，或者與介由TRAIL (tumor necrosis factor-relatedapoptosis inducing factor)及Fas的細(xì)胞凋亡相關(guān)的事實(shí)。但是,胰腺導(dǎo)管腺癌(PDACs:pancreatic ductal adenocarcinomas)被認(rèn)為是難治性癌，但Brockschmidt, C.等研究了在PDACs中酪蛋白激酶I ε或者酪蛋白激酶I δ強(qiáng)烈表達(dá)的事情?；谠摻Y(jié)果，確認(rèn)了對人類胰腺癌細(xì)胞株體外添加非選擇性酪蛋白激酶I抑制化合物IC261，結(jié)果抑制其細(xì)胞增殖。另外，報(bào)告了同樣將胰腺癌細(xì)胞株移植于小鼠的皮下，給予非選擇性酪蛋白激酶I抑制化合物IC261，結(jié)果確認(rèn)了與吉西他濱給予組同樣顯著的腫瘤細(xì)胞的增殖抑制效果(非專利文獻(xiàn)9)。在現(xiàn)有技術(shù)中尚未知道作為以酪蛋白激酶I ε或者酪蛋白激酶I δ的抑制為基礎(chǔ)的抗癌劑的醫(yī)藥品，另外，特別是，在現(xiàn)有技術(shù)中，對于基于本機(jī)制的難治性胰腺癌的藥物治療也尚未完成?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1:日本特表2008-510712專利文獻(xiàn)2:日本特表2008-510704非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)I:Uwe Knippschild et al.，Cellular Signaling, 17,675-689(2005)非專利文獻(xiàn)2:T akashi Ebisawa, J.Pharmacol.Sc1.，103,150-154 (2007)非專利文獻(xiàn)3:Caroline H.Ko et Jpseph S.Takahashi,Hu.Mol.Genetics, 15(2)R271-R277 (2006)非專利文獻(xiàn)4:Lori Badura et al, J.Pharmacol.Exp.Therapy, 322, 730-738(2007)非專利文獻(xiàn)5:Xu，Y.et al.，Celll28，59-70 (2007)非專利文獻(xiàn)6:Li,Guibin et al., J.Biol.Chem.，279 (16)，15938-15945 (2004)非專利文獻(xiàn)7:Hanger，Diane P.Et al.，J.Biol.Chem.，282 (32)，23645-23654(2007)非專利文獻(xiàn)8:Flajolet,Marc et al.,Proc.Nat.Acad.Sc1., 104( 10), 4159-4164(2007)非專利文獻(xiàn)9:Brockschmidt，C.et al.:Gut, 57, 799-809 (2008)非專利文獻(xiàn)10 =Mashhoon, Neda et al.，J.Biol.Chem.，275 (26)，20052-20060(2000)非專利文獻(xiàn)11:Rena, Graham, et al.，EMBO Rep.，5 (1),60-65, (2004)非專利文獻(xiàn)12:Godl,Klaus, et al.,Proc.Nat.Acad.Sc1.，100(26)，15434-15439(2003)非專利文獻(xiàn)13:Cozza,Giorgio et al.,Bioorg.Medicinal Chem.Lett., 18(20),5622-5675 (2008)非專利文獻(xiàn)14:Protein Data Bank [online],〈URL:http://www.rcsb.0rg/pdb/>, ID 號；2CMW (CKlgammal)，2C47 (CKlgamma2),2CHL,2IZR,2IZS,2IZT,2IZU(CKlgamma3)，ICKI，ICKJ (CKldelta)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供含有P惡1唑酮衍生物或其鹽、或它們的溶劑化物或它們的
水合物作為有效成分的酪蛋白激酶I S及酪蛋白激酶I ε抑制劑。另外，本發(fā)明的目的在于提供含有本發(fā)明的酪蛋白激酶I δ及酪蛋白激酶I ε的選擇性抑制劑作為醫(yī)藥上的有效性成分并通過調(diào)節(jié)酪蛋白激酶I S或者酪蛋白激酶1ε在生物體內(nèi)的功能而對酪蛋白激酶I S或者酪蛋白激酶1ε的酶活化與疾病狀態(tài)的發(fā)生過程相關(guān)聯(lián)的疾病的治療和/或預(yù)防有用的醫(yī)藥。本發(fā)明的目的在于提供對在酪蛋白激酶I S或者酪蛋白激酶I ε的酶活化與疾病狀態(tài)的發(fā)生過程相關(guān)聯(lián)的疾病中的晝夜節(jié)律周期障礙(包括睡眠障礙)、中樞神經(jīng)退行性疾病、癌的治療和/或預(yù)防有用的醫(yī)藥。進(jìn)而，本發(fā)明的目的在于提供使用了上述醫(yī)藥的晝夜節(jié)律周期障礙(包括睡眠障礙)、中樞神經(jīng)退行性疾病、癌的治療和/或預(yù)防方法。進(jìn)而，本發(fā)明的目的在于提供新型Hf唑酮衍生物及其藥劑上容許的鹽以及它們的水合物。迄今為止，已知有作為對酪蛋白激酶I亞型具有非特異性的酪蛋白激酶I抑制作用的研究用試劑的化合物，若列舉其代表性的化合物，可示出IC261、D4476、SB203580等(非專利文獻(xiàn)10、11及12)。這些化合物還不具有對于解決課題而言充分的性質(zhì)。就這些化合物而言，當(dāng)初只是單純期待酪蛋白激酶I選擇性抑制作用，以作為其亞型的酪蛋白激酶1δ為對象。另一方面，作為期待酪蛋白激酶1ε選擇性抑制作用的結(jié)果而得到的化合物，有PF-670462，但是該化合物對其它激酶具有抑制作用，只不過是偶然地注意到對酪蛋白激酶I S也具有抑制作用的情況在藥理學(xué)上是有意義的(非專利文獻(xiàn)4)。進(jìn)而，雖然示出同樣標(biāo)榜酪蛋白激酶I ε選擇性抑制作用的化合物，但是對于其亞型抑制的選擇性的敘述是曖昧的(專利文獻(xiàn)1、2)。另外，存在實(shí)施了在構(gòu)建基于對象蛋白質(zhì)的立體結(jié)構(gòu)信息的模型的基礎(chǔ)上的所謂虛擬篩選的報(bào)告，但是就所得化合物的作用而言，停留于對以酪蛋白激酶I δ為對象的抑制作用進(jìn)行敘述(非專利文獻(xiàn)13)。即，迄今為止，尚不知道如下事實(shí):像本發(fā)明人等這樣，著眼于對酪蛋白激酶I選擇性高的抑制作用而且對于其亞型抑制的選擇性而言具有酪蛋白激酶I S及酪蛋白激酶1ε的選擇性抑制作用的情況在治療上有意義，為了探索目標(biāo)化合物，進(jìn)行了深入研究。
本發(fā)明人等為了解決上述課題，出于發(fā)現(xiàn)針對酪蛋白激酶I δ及酪蛋白激酶1ε的磷酸化能力具有抑制作用的各種化合物的目的，在構(gòu)建基于包含有酪蛋白激酶I S的其它類似蛋白質(zhì)的立體結(jié)構(gòu)信息的復(fù)合體模型的基礎(chǔ)上，對市售化合物數(shù)據(jù)庫實(shí)施使用了導(dǎo)入有共識性評分的D0CK4的虛擬篩選(關(guān)于酪蛋白激酶I δ的立體結(jié)構(gòu)信息，已知向Protein Data Bank進(jìn)行登錄等(非專利文獻(xiàn)14)),進(jìn)行化合物限制。購入這些化合物,或者進(jìn)行新型地合成，實(shí)際實(shí)施生物活性篩選。其結(jié)果是，發(fā)現(xiàn)下述通式(I)表示的化合物對酪蛋白激酶I δ及酪蛋白激酶1ε的磷酸化能力具有抑制作用。進(jìn)而，發(fā)現(xiàn)了該化合物以迄今為止未知的程度具有選擇性高的抑制作用。由此，可知該化合物作為用于治療上述疾病的醫(yī)藥的有效成分而言是有用的。本發(fā)明是基于上述見解而完成的。S卩，本發(fā)明是對酪蛋白激酶I δ及酪蛋白激酶1ε具有抑制作用的通式(I)表示的口惡<唑酮衍生物及其藥劑上容許的鹽以及它們的溶劑化物或者水合物。
權(quán)利要求
1.述通式(I)表示的U惡'唑酮衍生物，
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的惡唑酮衍生物，其中，通式(I)表示的化合物為以下化合物中的任一種: 4- ((6-甲氧基-3-吡啶基)亞甲基)-2- (5-氟-2-噻吩基)-5 (4H) -.1#唑酮、 4- ((6-甲氧基-3-吡啶基)亞甲基)-2- (5-氯-2-噻吩基)-5 (4H) - ,P惡!唑酮、 4- ((6-甲氧基-3-吡啶基)亞甲基)-2- (5-溴-2-噻吩基)-5 (4H) - P惡唑酮、 4- ((6-甲氧基-3-吡啶基)亞甲基)-2- (5-碘-2-噻吩基)-5 (4H) -.u惡ι唑酮。
3.種酪蛋白激酶I δ及酪蛋白激酶I ε抑制劑，含有權(quán)利要求1或2所述的P惡'唑酮衍生物或其鹽、或者它們的溶劑化物或它們的水合物作為有效成分。
4.種用于治療酪蛋白激酶I δ或者I ε的酶活化機(jī)制與疾病狀態(tài)相關(guān)的疾病的醫(yī)藥組合物，以權(quán)利要求1或2所述的P惡I唑酮衍生物或其鹽、或者它們的溶劑化物或它們的水合物作為有效成分。
5.據(jù)權(quán)利要求4所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述疾病為包含睡眠障礙的晝夜節(jié)律周期障礙。
6.據(jù)權(quán)利要求4所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述疾病為神經(jīng)退行性疾病。
7.據(jù)權(quán)利要求4所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述疾病為癌。
8.種方法，通過給予以權(quán)利要求1或2所述的P翁唑酮衍生物或其鹽、或它們的溶劑化物或它們的水合物作為有效成分的醫(yī)藥組合物，從而治療酪蛋白激酶I S或者1ε的酶活化機(jī)制與疾病狀態(tài)相關(guān)的疾病。
9.據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述疾病為包含睡眠障礙的晝夜節(jié)律周期障礙。
10.據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述疾病為神經(jīng)退行性疾病。
11.據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述疾病為癌。
全文摘要
本發(fā)明提供對酪蛋白激酶1δ以及酪蛋白激酶1ε具有抑制活性的新型唑酮衍生物。另外，通過抑制酪蛋白激酶1δ以及酪蛋白激酶1ε，該抑制劑提供了對于酪蛋白激酶1δ或者酪蛋白激酶1ε的活化機(jī)制與疾病狀態(tài)相關(guān)聯(lián)的疾病的治療和/或預(yù)防有用的醫(yī)藥。尤其是，該抑制劑提供了對于晝夜節(jié)律周期障礙(包括睡眠障礙)、中樞神經(jīng)退行性疾病、癌的治療有用的醫(yī)藥。一種酪蛋白激酶1δ及酪蛋白激酶1ε抑制劑，作為有效成分，含有通式(1)表示的唑酮衍生物或其鹽、或者它們的溶劑化物或它們的水合物。式(1)中，X表示鹵原子(可為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子中的任一種)。
文檔編號A61P35/00GK103097380SQ20118003942
公開日2013年5月8日 申請日期2011年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月9日
發(fā)明者岡本雅子, 高山喜好 申請人:株式會社創(chuàng)藥分子設(shè)計(jì), 株式會社Nb健康研究所