專利名稱：1,2,3-三氮唑-4(5)羧酰胺類化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及具有式⑴結(jié)構(gòu)特征的1，2，3_三氮唑-4(5)羧酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體及其前藥分子，在制備藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
流行性感冒簡稱流感，是由流感病毒引起的一種常見的急性呼吸道傳染病，以冬春季多見。據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)顯示，流感會導(dǎo)致總?cè)丝?5% 15%的人感染，，300 萬-500萬患者因此發(fā)生肺炎、心肌炎、呼吸衰竭等并發(fā)癥，25萬-50萬患者因而死亡；我國每年有超過10%的人感染流感。年齡小于兩歲的嬰兒、大于65歲的老人和其他免疫力低下的人是感染流感后發(fā)生嚴重病情或造成死亡的高危人群。注射流感疫苗仍然是預(yù)防流感的最主要方式。然而，由于流感病毒具有廣泛的宿主和多個分段的基因組，在其感染和復(fù)制的過程中容易發(fā)生基因突變或基因重組而產(chǎn)生變種，因此，我們很難獲得對流感具有穩(wěn)定而且持久的免疫能力。目前使用的流感疫苗對流感的預(yù)防效率僅達60% -70%，對老年人或伴發(fā)基礎(chǔ)疾病者保護力僅為40%。臨床上，還是以藥物治療流感為主，尤其是在流感爆發(fā)期間，藥物治療顯得尤為重要。目前臨床應(yīng)用的抗流感藥物主要有M2離子通道阻滯劑和神經(jīng)氨酸酶抑制劑兩大類。M2離子通道阻滯劑類藥物有金剛烷胺和金剛乙胺兩種。該類藥物通過改變宿主細胞的表面電荷，調(diào)節(jié)宿主細胞的PH值，抑制病毒M2通道的打開，阻止了病毒釋放核酸，從而抑制病毒的繁殖。但該藥物具有明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)等副作用，同時，使用該類藥物治療流感約有三分之一的患者出現(xiàn)了耐藥現(xiàn)象，并且存在金剛烷胺和金剛乙胺兩種藥物交叉耐藥的情況。該類藥物的適用性比較窄，只對甲型流感有效，因此，在臨床上，該類藥物的使用受到了限制。神經(jīng)氨酸抑制劑類藥物主要有扎那米韋(Zanamivir)和奧司他韋(Oseltamivir)兩種。該類藥物能夠競爭性的與流感病毒神經(jīng)氨酸酶的活性位點結(jié)合，進而干擾病毒從被感染的宿主細胞中釋放，從而減少流感病毒的復(fù)制。神經(jīng)氨酸酶抑制劑類藥物是目前最為有效的治療流感的藥物之一。然而，該類藥物同樣面臨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)等毒副作用的困擾，并且，該類藥物的耐藥株也被分離出來了。面對具有高突變率的流感病毒，和現(xiàn)有藥物的毒副作用的困擾，因此，開發(fā)新型高效，低毒的抗流感藥物變得十分的緊迫和重要。流感病毒是一種RNA病毒，其遺傳物質(zhì)RNA主要依賴核蛋白運輸?shù)剿拗骷毎藘?nèi)進行復(fù)制和重組。因此，只要能抑制病毒核蛋白進入細胞核內(nèi)，就能有效的抑制流感病毒的復(fù)制。2010 年 Ricard Y Kao (Nature Biotechnology Vol. 28No. 6)和 Ching-Yao Su (PNAS Vol. 107No. 45)分別報道了以核蛋白為靶點的小分子抑制劑能夠有效的抑制流感病毒的復(fù)制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供1，2，3-三氮唑-4 (5)羧酰胺類化合物在制藥中的應(yīng)用。
實現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案如下具有式(I)結(jié)構(gòu)的1，2，3_三氮唑-4(5)羧酰胺類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子
權(quán)利要求
1.具有式(I)結(jié)構(gòu)的1，2，3_三氮唑-4(5)羧酰胺類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子在制備預(yù)防和治療流感藥物中的應(yīng)用
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征是，所述1，2，3_三氮唑-4(5)羧酰胺類化合物選自以下(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(4-甲基-1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4-(2_氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(5-甲基-1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑-4-取代)甲酮、(4-(4-氯基苯基)哌嗪-1-取代)(4-甲基-1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(4_甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三氮唑-4-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(4_硝基苯基)-5_甲基-1H-1，2，3-三氮唑-4-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(4-甲基-l-(4-硝基苯基)-1Η-1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(3_氯苯基)-5_甲基-1H-1，2，3-三氮唑-4-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(4-甲基-l-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1Η-1， 2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(5-甲基-l-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1Η-1， 2，3-三氮唑-4-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(3_氯苯基)-4_甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(4_氯苯基)-4_甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(4_氯苯基)-5_甲基-1H-1，2，3-三氮唑-4-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(4-甲基-l-(4-三氟甲基苯基)-1Η-1，2， 3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(5-甲基-l-(4-三氟甲基苯基)-1Η-1，2， 3-三氮唑-4-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(3_甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三氮唑-4-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(2_甲氧基苯基)-4-甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(5-甲基-l-(3-硝基苯基)-1Η-1，2，3-三氮唑-4-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(2_氯苯基)-5_甲基-1H-1，2，3-三氮唑-4-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(2_氯苯基)-4_甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(4-甲基-l-(3-硝基苯基)-1Η-1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(1-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-IH-1,2,3-三氮唑-4-取代)(4- (2-氯-4-硝基苯基) 哌嗪-1-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(3_甲氧基苯基)-4-甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(2_甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三氮唑-4-取代)甲酮、1-(4-(5-(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-羰基)-4_甲基-1H-1，2，3-三氮唑-1-取代)苯基)乙酮、1-(4-(4-(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-羰基)-5_甲基-1H-1，2，3-三氮唑-1-取代)苯基)乙酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(3_硝基苯基)-1Η-1，2，3-三氮唑-4-取代)甲酮、(1-(3-胺基苯基)_1!1-1，2，3-三氮唑-4-取代)(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪取代)甲酮、1-(4-(4-(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-羰基)-1Η-1，2，3-三氮唑-1-取代)苯基)乙酮(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(3_甲氧基苯基)-1Η-1，2，3-三氮唑-4-取代)甲酮、(1-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-取代)(4- (2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-ι-取代)甲酮、(1-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三氮唑-4-取代)(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-ι-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(3，5-二甲氧基苯基)-4-甲基_1Η_1，2， 3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲基_1Η_1，2， 3-三氮唑-4-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(2，4-二甲氧基苯基)-4-甲基_1Η_1，2， 3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(2，4-二甲氧基苯基)-5-甲基_1Η_1，2， 3-三氮唑-4-取代)甲酮、1-(2-(5-(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-羰基)-4_甲基-1Η-1，2，3-三氮唑-1-取代)苯基)乙酮、1-(2-(4-(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-羰基)-5_甲基-1Η-1，2，3-三氮唑-1-取代)苯基)乙酮、(4-(2_氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(4-甲基-1-0-甲苯基-1Η-1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4-(2_氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(5-甲基-1-0-甲苯基-1Η-1，2，3-三氮唑-4-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(2_乙基苯基)-4-甲基-1Η-1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(2_乙基苯基)-5-甲基-1Η-1，2，3-三氮唑-4-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(2，6_ 二氯苯基)-4_甲基-1Η-1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-甲基-IH-1,2,3-三氮唑-5-取代)(4- (2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-ι-取代)甲酮、(1-(2-氯-4-硝基苯基)-5-甲基-1Η-1，2，3-三氮唑-4-取代)(4-(2_氯-4-硝基苯基)哌嗪-ι-取代)甲酮、4- (5- (4 (2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-羰基)-4-甲基-IH-1,2,3-三氮唑-I-取代) 苯甲氰、4- (4- (4 (2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-羰基)-5-甲基-IH-1，2，3-三氮唑-I-取代) 苯甲氰、2-(5- (4 (2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-羰基)-4-甲基-IH-1,2,3-三氮唑-I-取代) 苯甲氰、2- (4- (4 (2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-羰基)-5-甲基-IH-1,2,3-三氮唑-I-取代) 苯甲氰、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(2，6-二甲氧基苯基)-4-甲基_1Η_1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(2，6-二甲氧基苯基)-5-甲基_1Η_1，2， 3-三氮唑-4-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(2，4_氯苯基)-4_甲基-1Η-1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(2，4_氯苯基)-5_甲基-1Η-1，2，3-三氮唑-4-取代)甲酮、(1-(2_溴苯基)-4_甲基-1Η-1，2，3-三氮唑-5-取代)(4-(2_氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)甲酮、(1-(2_溴苯基)-5_甲基-1Η-1，2，3-三氮唑-4-取代)(4-(2_氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(2_碘苯基)-4_甲基-1Η-1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(2_碘苯基)-5_甲基-1Η-1，2，3-三氮唑-4-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(4_甲氧基甲基醚苯基)-4-甲基-1Η-1， 2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4- (2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(4-羥基苯基)-4-甲基-IH-1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(4_甲氧基甲基醚苯基)-5-甲基-1Η-1， 2，3-三氮唑-4-取代)甲酮、(4- (2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(4-羥基苯基)-5-甲基-IH-1，2，3-三氮唑-4-取代)甲酮、(4-(2_氯-4-硝基苯基)-1，4_ 二氮雜環(huán)庚基-1-取代)(1-(2_甲氧基苯基)-4_甲基-1Η-1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(2_甲氧基甲基醚苯基)-4-甲基-1Η-1， 2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4- (2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(2-羥基苯基)-4-甲基-IH-1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(3_甲氧基甲基醚苯基)-4-甲基-1Η-1， 2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4- (2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(3-羥基苯基)-4-甲基-IH-1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(3_甲氧基甲基醚苯基)-5-甲基-1Η-1， 2，3-三氮唑-4-取代)甲酮、(4- (2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(3-羥基苯基)-5-甲基-IH-1，2，3-三氮唑-4-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(3_羥基苯基)-1Η-1，2，3-三氮唑-4-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(2_甲氧基甲基醚苯基)-5-甲基-1H-1， 2，3-三氮唑-4-取代)甲酮、(4- (2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(2-羥基苯基)-5-甲基-IH-1，2，3-三氮唑-4-取代)甲酮、(1-(3-胺基苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三氮唑-4-取代)(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)甲酮、3- (5- (4 (2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-羰基)-4-甲基-IH-1,2,3-三氮唑-I-取代) 苯甲氰、3-(3- (4 (2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-羰基)-5-甲基-IH-1,2,3-三氮唑-I-取代) 苯甲氰、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(4-乙基-l-(2-甲氧基苯基)-1Η-1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4- (2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(5-乙基-1-(2-甲氧基苯基)-IH-1，2，3-三氮唑-4-取代)甲酮、(4- (2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(2-乙氧基苯基)-4-甲基-IH-1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4- (2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(4-氯苯基)-IH-1,2,3-三氮唑-4-取代)甲酮、(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(2_甲氧基苯基)-1Η-1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(1-(2_甲氧基苯基)-1Η-1，2，3-三氮唑-5-取代)(4-苯基哌嗪-1-取代)甲酮、(1-(2-甲氧基苯基)-1Η-1，2，3-三氮唑-5-取代)(4-(4_甲氧基苯基)哌嗪-1-取代)甲酮、(1-(2_甲氧基苯基)-1!1-1，2，3-三氮唑-5-取代)(4-(3-硝基苯基)哌嗪取代) 甲酮、(1-(2_甲氧基苯基)-1!1-1，2，3-三氮唑-5-取代)(4-(2-硝基苯基)哌嗪取代) 甲酮、(1-(2_甲氧基苯基)-1!1-1，2，3-三氮唑-5-取代)(4-(4-硝基苯基)哌嗪取代) 甲酮、(1-(2-甲氧基苯基)-1Η-1，2，3-三氮唑-5-取代)(4-(3_甲氧基苯基)哌嗪-1-取代)甲酮、(4-(4_氯苯基)哌嗪-1-取代)(1-(2_甲氧基苯基)-4_甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4- (3-氯苯基)哌嗪-1-取代)(1- (2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(2_甲氧基苯基)-4-甲基-1H-1，2， 3-三氮唑-5-取代)甲酮、(4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-取代)(1-(2_甲氧基苯基)-4-甲基-1H-1，2， 3-三氮唑-5-取代)甲酮、4-(4-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-羰基)-5_甲基-1H-1，2，3-三氮唑-1-取代)苯甲氰、4-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-羰基)-5_甲基-1H-1，2，3-三氮唑-1-取代)苯甲氰、 4-(4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-羰基)-5_甲基-1H-1，2，3-三氮唑-1-取代)苯甲氰、 4-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基)-5_甲基-1H-1，2，3-三氮唑-1-取代)苯甲氰、4-(4-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基)-5_甲基-1H-1，2，3-三氮唑-1-取代)苯甲氰、4-(4-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基)-5_甲基-1H-1，2，3-三氮唑-1-取代)苯甲氰、4-(4-(4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-羰基)-5_甲基-1H-1，2，3-三氮唑-1-取代)苯甲氰、4-(4-(4-(3-硝基苯基)哌嗪-1-羰基)-5_甲基-1H-1，2，3-三氮唑-1-取代)苯甲氰、4-(4-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羰基)-5_甲基-1H-1，2，3-三氮唑-1-取代)苯甲氰、4- (4- (4- (2-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羰基)-5-甲基-1H-1，2，3-三氮唑-1-取代)苯甲氰、4-(4-(4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羰基)-5-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-1-取代)苯甲氰、4-(5-甲基-4-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-1Η-1，2，3-三氮唑-1-取代)苯甲氰、 4-(4-(4(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-羰基)-1Η-1，2，3-三氮唑-1-取代)苯甲氰。
3.1，2，3_三氮唑-4(5)羧酰胺類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子，其特征是，所述1，2，3-三氮唑-4 (5)羧酰胺類化合物為權(quán)利要求1或2中所述。
4.一種預(yù)防和治療流感的藥用組合物，其藥學(xué)活性成份是權(quán)利要求3所述的1，2，3_三氮唑-4(5)羧酰胺類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類具有式(I)結(jié)構(gòu)的1，2，3-三氮唑-4(5)羧酰胺類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子及其在制備預(yù)防和治療流感中的應(yīng)用，以及以藥學(xué)活性成份為這類化合物的預(yù)防和治療流感的藥物組合物。對上述化合物進行了體外抗病毒活性研究和抑制病毒核蛋白進入宿主細胞核的研究。結(jié)果顯示，本發(fā)明所述化合物在體外能夠顯著阻斷病毒核蛋白進入宿主細胞核，表現(xiàn)出顯著抑制流感病毒的活性。從而，為臨床治療流感提供了新的藥物選擇。
文檔編號A61P31/16GK102432555SQ20111026716
公開日2012年5月2日 申請日期2011年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月9日
發(fā)明者丁克, 程輝敏 申請人:中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院