專利名稱：生物可降解單分子多支臂聚合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種生物可降解單分子多支臂聚合物及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥是一大類惡性腫瘤的統(tǒng)稱，嚴(yán)重危害著人類的生命健康。因此，對癌癥的精確診斷、有效治療已成為人們迫切的需求。納米科技的發(fā)展給治療癌癥提供了新手段，納米顆粒具有量子尺寸效應(yīng)、比表面積大、易于表面修飾等優(yōu)點，在藥物傳輸?shù)膽?yīng)用方面具有諸多優(yōu)越性。納米載體可以將抗癌藥物靶向釋放到病灶部位，增加病灶處局部藥物濃度，不僅能顯著提高療效，且可降低抗癌藥物對正常組織的傷害。核磁共振成像(MRI)是利用核磁共振原理，通過外加梯度磁場檢測所發(fā)射出的電磁波，據(jù)此可以繪制成物體內(nèi)部的結(jié)構(gòu)圖像。磁共振造影劑(MRI contrast agent)的使用提高了磁共振顯影的對比度，同時也提高了對軟組織的分辨率，能夠顯示一些較小的病變，使一部分疑難病變得以確診，推動了癌癥的早期診斷。磁共振成像(MRI)技術(shù)是癌癥診斷的重要手段之一，而傳統(tǒng)MRI造影劑在血液中循環(huán)時間短?；熓侵委煱┌Y的常用方法，但是傳統(tǒng)化療藥物水溶性和穩(wěn)定性較差，毒副作用較大，限制了腫瘤的有效治療。

發(fā)明內(nèi)容

基于此，有必要提供一種在血液中循環(huán)時間長，毒副作用小，能夠包載MRI照影劑及化療藥物的生物可降解單分子多支臂聚合物及其制備方法與應(yīng)用?！N生物可降解單分子多支臂聚合物，包括疏水性內(nèi)核、疏水性內(nèi)殼層和親水性外殼層;所述疏水性內(nèi)核為超支化聚酯,所述疏水性內(nèi)殼層為聚己內(nèi)酯,所述親水性外殼
層為聚乙二醇；所述超支化聚酯和所述聚己內(nèi)酯之間通過酯鍵連接;所述聚己內(nèi)酯和所述聚乙二醇之間通過二亞乙基三胺五乙酸酸酐連接；所述聚己內(nèi)酯和所述二亞乙基三胺五乙酸酸酐之間通過酯鍵連接；所述聚乙二醇和所述二亞乙基三胺五乙酸酸酐之間通過酰胺鍵連接。在其中一個實施例中，所述超支化聚酯為Boltorn H40、Boltorn H30或BoltornH20。一種生物可降解單分子多支臂聚合物，具有下述結(jié)構(gòu)式:
權(quán)利要求
1.一種生物可降解單分子多支臂聚合物，其特征在于，包括疏水性內(nèi)核、疏水性內(nèi)殼層和親水性外殼層； 所述疏水性內(nèi)核為超支化聚酯，所述疏水性內(nèi)殼層為聚己內(nèi)酯，所述親水性外殼層為聚乙二醇； 所述超支化聚酯和所述聚己內(nèi)酯之間通過酯鍵連接；所述聚己內(nèi)酯和所述聚乙二醇之間通過二亞乙基三胺五乙酸酸酐連接；所述聚己內(nèi)酯和所述二亞乙基三胺五乙酸酸酐之間通過酯鍵連接；所述聚乙二醇和所述二亞乙基三胺五乙酸酸酐之間通過酰胺鍵連接。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物可降解單分子多支臂聚合物，其特征在于，所述超支化聚酯為 Boltorn H40、Boltorn H30 或 Boltorn H20。
3.—種生物可降解單分子多支臂聚合物，其特征在于，具有下述結(jié)構(gòu)式:
4.一種診療一體化納米載藥聚合物，其特征在于，包括疏水性內(nèi)核、疏水性內(nèi)殼層、親水性外殼層、釓和順鉬； 所述疏水性內(nèi)核為超支化聚酯，所述疏水性內(nèi)殼層為聚己內(nèi)酯，所述親水性外殼層為聚乙二醇； 所述超支化聚酯和所述聚己內(nèi)酯之間通過酯鍵連接；所述聚己內(nèi)酯和所述聚乙二醇之間通過二亞乙基三胺五乙酸酸酐連接；所述聚己內(nèi)酯和所述二亞乙基三胺五乙酸酸酐之間通過酯鍵連接；所述聚乙二醇和所述二亞乙基三胺五乙酸酸酐之間通過酰胺鍵連接；所述釓?fù)ㄟ^配位作用連接在所述二亞乙基三胺五乙酸酸酐上，所述順鉬通過配位作用偶聯(lián)在所述二亞乙基三胺五乙酸酸酐上。
5.一種診療一體化納米載藥聚合物，其特征在于，具有下述結(jié)構(gòu)式:
6.一種生物可降解單分子多支臂聚合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 將二亞乙基三胺五乙酸酸酐和4-二甲氨基吡啶加入到含有超支化聚酯-聚己內(nèi)酯的二甲基甲酰胺中，反應(yīng)12h 24h后用乙醚沉降，真空干燥后得到超支化聚酯-聚己內(nèi)酯-二亞乙基三胺五乙酸，其中，所述超支化聚酯-聚己內(nèi)酯的羥基單元、所述二亞乙基三胺五乙酸酸酐和所述4- 二甲氨基吡啶的摩爾比為1:10 20:0.2 ; 將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基、碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺加入到含有所述超支化聚酯-聚己內(nèi)酯-二亞乙基三胺五乙酸的二甲基甲酰胺中，活化Ih 2h后，加入氨基封端的聚乙二醇反應(yīng)12h 24h，透析后過濾，凍干，得到所述生物可降解單分子多支臂聚合物，其中，所述超支化聚酯-聚己內(nèi)酯-二亞乙基三胺五乙酸的羧基單元、所述1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺和所述N-羥基琥珀酰亞胺的摩爾比為1:2 3:4 6，所述超支化聚酯-聚己內(nèi)酯-二亞乙基三胺五乙酸的羧基單元和所述氨基封端的聚乙二醇的摩爾比為3 1:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的納米聚合物的制備方法，其特征在于，所述超支化聚酯-聚己內(nèi)酯通過以下步驟制備: 在真空條件下，將超支化聚酯、己內(nèi)酯和辛酸亞錫在溫度為125°C 135°C的條件下反應(yīng)8h 12h，然后用冷乙醚沉降，得到所述超支化聚酯-聚己內(nèi)酯，其中，所述超支化聚酯、所述己內(nèi)酯和所述辛酸亞錫的質(zhì)量比為200mg 400mg:1OOOmg 1500mg:1mg 1.5mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的納米聚合物的制備方法，其特征在于，所述超支化聚酯為Boltorn H40> Boltorn H30 或 Boltorn H20。
9.一種診療一 體化納米載藥聚合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 將二亞乙基三胺五乙酸酸酐和4-二甲氨基吡啶加入到含有超支化聚酯-聚己內(nèi)酯的二甲基甲酰胺中，反應(yīng)12h 24h后用乙醚沉降，真空干燥后得到超支化聚酯-聚己內(nèi)酯-二亞乙基三胺五乙酸，其中，所述超支化聚酯-聚己內(nèi)酯的羥基單元、所述二亞乙基三胺五乙酸酸酐和所述4-二甲氨基吡啶的摩爾比為1:10 20:0.2 ; 將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺加入到含有所述超支化聚酯-聚己內(nèi)酯-二亞乙基三胺五乙酸的二甲基甲酰胺中，活化Ih 2h后，加入氨基封端的聚乙二醇反應(yīng)24h，透析后過濾，凍干，得到所述生物可降解單分子多支臂聚合物，其中，所述超支化聚酯-聚己內(nèi)酯-二亞乙基三胺五乙酸的羧基單元、所述1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺和所述N-羥基琥珀酰亞胺的摩爾比為1:2 3:4 6，所述超支化聚酯-聚己內(nèi)酯-二亞乙基三胺五乙酸的羧基單元和所述氨基封端的聚乙二醇的摩爾比為3 1:1; 將GdCl3和順鉬加入含有所述生物可降解單分子多支臂聚合物的水溶液中反應(yīng)12h 24h，透析后過濾，收集濾渣凍干，得到所述診療一體化納米載藥聚合物，其中，所述GdCl3、所述順鉬和所述生物可降解單分子多支臂聚合物的質(zhì)量比為3 7:7 3:100。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的診療一體化納米載藥聚合物的制備方法，其特征在于，所述超支化聚酯為 Boltorn H40、Boltorn H30 或 Boltorn H20。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種生物可降解單分子多支臂聚合物，包括疏水性內(nèi)核、疏水性內(nèi)殼層和親水性外殼層；疏水性內(nèi)核為超支化聚酯，疏水性內(nèi)殼層為聚己內(nèi)酯，親水性外殼層為聚乙二醇。上述生物可降解單分子多支臂聚合物作為載體應(yīng)用于診療一體化納米載藥聚合物時，釓和順鉑可以被包裹在單分子載體疏水段中，基于聚乙二醇較強的親水性，可以提高順鉑的水溶性，降低免疫源性，延長釓和順鉑在血液中的循環(huán)時間。相比于傳統(tǒng)的MRI造影劑和傳統(tǒng)的化療藥物，上述診療一體化納米載藥聚合物在血液中循環(huán)時間長，毒副作用小，能夠同時包載釓和順鉑，實現(xiàn)診療一體化。本發(fā)明還公開了上述生物可降解單分子多支臂聚合物的制備方法及應(yīng)用。
文檔編號A61P35/00GK103172869SQ201310102420
公開日2013年6月26日 申請日期2013年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月27日
發(fā)明者蔡林濤, 鄧吉喆, 魏偉, 李明星, 王亞楠, 馬軼凡 申請人:深圳先進(jìn)技術(shù)研究院