專利名稱：苯并二氮雜衍生物、其制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的苯并二氮雜衍生物、它們的制備和用途，作為聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(EC 2.4.2.30)抑制劑，用于制備藥物。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)或者也稱為聚(ADP-核糖)合成酶(PARS)，是在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)現(xiàn)的一種調(diào)節(jié)性酶(K.Ikai等，J.Histochem.Cytochem.(組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志)1983，31，1261-1264)。假設(shè)PARP參與DNA斷裂的修復(fù)(M.S.Satoh等，Nature(自然)1992，356，356-358)。DNA鏈的損傷或斷裂激活PARP酶，當(dāng)后者被激活時，催化ADP-核糖從NAD的轉(zhuǎn)移(S.Shaw，Adv.Radiat.Biol.(放射生物學(xué)進(jìn)展)1984，11，1-69)。在此期間，從NAD釋放煙酰胺。隨著能量載體ATP的消耗，煙酰胺被其他酶轉(zhuǎn)化回NAD。PARP的過度活化因此將導(dǎo)致非生理性ATP的大量消耗，這在極端情況下引起細(xì)胞損傷和細(xì)胞死亡。
已知自由基、例如超氧化物陰離子、NO和過氧化氫可以引起細(xì)胞中的DNA損傷，從而激活PARP。在大量病理生理學(xué)狀態(tài)中觀察到大量自由基的生成，推測自由基的這種蓄積作用引起或者造成所觀察到的細(xì)胞或器官損傷。這例如包括器官的缺血狀態(tài)，例如中風(fēng)、心肌梗塞(C.Thiemermann等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美國國家科學(xué)院院報)1997，94，679-683)或腎缺血，以及例如發(fā)生在心肌梗塞溶解之后的再灌注損傷(見上C.Thiemermann等)。PARP酶的抑制因此可能是至少部分預(yù)防或減輕這種損傷的一種手段。PARP抑制劑從而可能構(gòu)成用于治療大量疾病的新穎的治療原理。
PARP酶影響DNA損傷的修復(fù)，從而還可能在癌癥療法中扮演角色，因為結(jié)合具有靜胞活性的物質(zhì)觀察到對腫瘤組織具有更大的作用潛力(G.Chen等，Cancer Chemo.Pharmacol.(癌癥化學(xué)治療藥理學(xué))1988，22，303)。
腫瘤的非限制性實例是白血病、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴瘤、黑瘤和乳腺與宮頸癌。
另外已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PARP抑制劑可以顯示免疫抑制作用(D.Weltin等，Int.J.Immunopharmacol.(國際免疫藥理學(xué)雜志)1995，17，265-271)。
同樣已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，PARP參與其中免疫系統(tǒng)扮演重要角色的免疫學(xué)障礙或疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和敗血癥性休克，PARP抑制劑可以對疾病過程顯示有益效果(H.Krger等，Inflammation(炎癥)1996，20，203-215；W.Ehrlich等，Rheumatol.Int.(國際風(fēng)濕病學(xué))1995，15，171-172；C.Szabo等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美國國家科學(xué)院院報)1998，95，3867-3872；S.Cuzzocrea等，Eur.J.Pharmacol.(歐洲藥理學(xué)雜志)1998，342，67-76)。
出于本發(fā)明的目的，PARP還表示上述PARP酶的同工酶。
另外，PARP抑制劑3-氨基苯甲酰胺在循環(huán)休克模型中顯示保護(hù)作用(S.Cuzzocrea等，Br.J.Pharmacol.(英國藥理學(xué)雜志)1997，121，1065-1074)。同樣有實驗證據(jù)表明PARP酶抑制劑作為藥物可能有益于治療糖尿病(V.Burkart等，Nature Med.(天然醫(yī)藥)1999，5，314-319)。
苯并二氮雜與苯并二氮雜酮和它們的衍生物代表一類已被廣泛用于有機(jī)合成的化學(xué)藥品。不過，這些化合物另外具有稠合咪唑并環(huán)的衍生物、也就是咪唑并苯并二氮雜酮鮮有描述。氨基二苯并二氮雜酮是在P.V.Khadikar等，J.Heterocycl.Chem.(雜環(huán)化學(xué)雜志)1998，35，675中制備的。因而，在苯并環(huán)上具有氯或硝基和在咪唑并環(huán)上具有甲基的簡單衍生物是在Geneste等，Eur.J.Chem.Chim.Ther.1978，13，53中制備的。在M.J.Kukla等，J.Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)1991，34，3187中，制備了二氫咪唑并苯并二氮雜酮，它是據(jù)說具有抗HIV作用的活性物質(zhì)的中間體。
根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物以前尚未被描述過，因此是新穎的。
另外已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)，具有稠合環(huán)的苯并二氮雜衍生物是非常有效的PARP酶抑制劑。
本發(fā)明描述新穎的通式I苯并二氮雜衍生物，它們是強(qiáng)大的PARP抑制劑。
本發(fā)明涉及通式I的取代的苯并二氮雜衍生物 其中A可以是C1-C3鏈，其中每個碳原子還可以攜帶一個或兩個下列取代基C1-C4-烷基、OH、O-C1-C4-烷基、COOH、COO-C1-C4-烷基和苯基，或者一個C原子還可以一個攜帶＝O基團(tuán)，X1可以是S、O和NH，R1是氫、氯、氟、溴、碘、支鏈與直鏈C1-C6-烷基、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、O-C1-C4-烷基，其中R11和R12彼此獨立地是氫或C1-C4-烷基，R13是氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基-苯基或苯基，和B可以是不飽和、飽和或部分不飽和的單-、二-或三環(huán)，具有最多15個碳原子；不飽和、飽和或部分不飽和的單-、二-或三環(huán)，具有最多14個碳原子和0至5個氮原子、0至2個氧原子或0至2個硫原子，每種環(huán)都還可以被一個R4和最多3個不同或相同R5原子團(tuán)取代，且一個或兩個碳或硫原子還可以攜帶一個或兩個＝O基團(tuán)，例如酮基、砜或亞砜，或者是Lv-Y-Mw原子團(tuán)，其中L可以是1至8個C原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和碳鏈，每個碳原子都有可能被一個或兩個R4原子團(tuán)和最多兩個不同或相同R5原子團(tuán)取代，M獨立于L地具有與L相同的含義，Y是一鍵，或者可以是S、O或NR3，其中R3可以是氫、支鏈或直鏈C1-C6-烷基、C1-C4-烷基-苯基、苯基，和v可以是0和1，w可以是0和1，若Y是一鍵，則R4和R5不同時是氫，若B是Lv-Y-Mw，則R1不是氯或NO2，R4是氫和-(D)p-(E)s-(F1)q-G1-(F2)r-(G2)-G3，其中D可以是S、NR43和O，E可以是苯基、 -SO2-.-SO2NH-，-NHCO-，-CONH-，NHSO2-，-NHCOCH2X4，X4可以是S、O或NH，F(xiàn)1可以是1至8個C原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和碳鏈，F(xiàn)2獨立于F1地具有與F1相同的含義，G1是一鍵，或者可以是不飽和、飽和或部分不飽和的單-、二-或三環(huán)，具有最多15個碳原子；不飽和、飽和或部分不飽和的單-、二-或三環(huán)，具有最多14個碳原子和0至5個氮原子、0至2個氧原子或0至2個硫原子，每種環(huán)都還可以被最多3個不同或相同R5原子團(tuán)取代，且一個或兩個碳或硫原子還可以攜帶一個或兩個＝O基團(tuán)，G2是NR41R42和 或一鍵，G3可以是不飽和、飽和或部分不飽和的單-、二-或三環(huán)，具有最多15個碳原子；不飽和、飽和或部分不飽和的單-、二-或三環(huán)，具有最多14個碳原子和0至5個氮原子、0至2個氧原子或0至2個硫原子，每種環(huán)都還可以被最多3個不同或相同R5原子團(tuán)取代，一個或兩個碳或硫原子還可以攜帶一個或兩個＝O基團(tuán)，或者是氫，p可以是0和1，
s可以是0和1，q可以是0和1，r可以是0和1，R41可以是氫、每個碳原子都有可能還攜帶至多兩個R6原子團(tuán)的C1-C6-烷基、還可以攜帶最多兩個R6原子團(tuán)的苯基和(CH2)t-K，R42可以是氫、C1-C6-烷基、-CO-R8、CO2-R8、SO2NH2、SO2-R8、-(C＝NH)-R8和-(C＝NH)-NHR8，R43可以是氫和C1-C4-烷基，t是1、2、3、4，K是NR11R12、NR11-C1-C4-烷基-苯基、吡咯烷、哌啶、1，2，5，6-四氫吡啶、嗎啉、高哌啶、還可以被C1-C6-烷基原子團(tuán)取代的哌嗪和還可以被C1-C6-烷基原子團(tuán)取代的高哌嗪，R5可以是氫、氯、氟、溴、碘、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、C1-C4-烷基-CO-NH-R13、COR8、C0-C4-烷基-O-CO-R13、C1-C4-烷基-苯基、苯基、CO2-C1-C4-烷基、和支鏈與直鏈C1-C6-烷基、O-C1-C4-烷基、S-C1-C4-烷基，烷基鏈的每個C原子都有可能攜帶至多兩個R6原子團(tuán)，烷基鏈還有可能是不飽和的，R6可以是氫、氯、氟、溴、碘、支鏈與直鏈C1-C6-烷基、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、O-C1-C4-烷基，R7可以是氫、C1-C6-烷基、還有可能被至多兩個R71原子團(tuán)取代的苯基、胺NR11R12或還可以被C1-C6-烷基原子團(tuán)取代的3至7元環(huán)狀飽和胺和還可以被C1-C6-烷基原子團(tuán)取代的高哌嗪，其中K、R5、R6和R7中的原子團(tuán)R11、R12和R13可以彼此獨立地與R1的含義相同，R71可以是OH、C1-C6-烷基、O-C1-C4-烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，R8可以是C1-C6-烷基、CF3、苯基、C1-C4-烷基-苯基，該環(huán)還有可能被至多兩個R81原子團(tuán)取代，R81可以是OH、C1-C6-烷基、O-C1-C4-烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，R9可以是氫、C1-C6-烷基、C1-C4-烷基-苯基、CO2-C1-C4-烷基-苯基、CO2-C1-C4-烷基、SO2-苯基、COR8和苯基，該苯基環(huán)還有可能被至多兩個R91原子團(tuán)，R91可以是OH、C1-C6-烷基、O-C1-C4-烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，和它們的互變異構(gòu)形式、可能的對映異構(gòu)與非對映異構(gòu)形式及其前體藥物。
優(yōu)選的式I化合物中，A是可以被取代的C2鏈，X1是O，R1是氫。
優(yōu)選的式I化合物是如上所述的那些，其中B可以是不飽和、飽和或部分不飽和的單-、二-或三環(huán)，具有最多15個碳原子；不飽和、飽和或部分不飽和的單-、二-或三環(huán)，具有最多14個碳原子和0至5個氮原子、0至2個氧原子或0至2個硫原子，每種環(huán)都還可以被一個R4和最多3個不同或相同R5原子團(tuán)取代，一個或兩個碳或硫原子還可以攜帶一個或兩個＝O基團(tuán)。
關(guān)于B，特別優(yōu)選的原子團(tuán)是B苯基、環(huán)己基、哌啶、吡啶、嘧啶、吡咯、吡唑、噻吩、呋喃、噁唑、萘、哌嗪、喹啉、吡嗪，它們還可以被一個R4或最多2個R5取代。
非常特別優(yōu)選的式I化合物中，R4是氫或D0，1-F10，1-G2-G3，其中G3等于氫，D是O和NR43，其中R43是氫和C1-C3-烷基，F(xiàn)1是C2-C4-烷基。
另外特別優(yōu)選的式I化合物中，B是Lv-Y-Mw，其中v是0，w是1，
Y是一鍵，M可以是2至8個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈，含有至少一條雙鍵，每個碳原子都有可能被一個或兩個R4原子團(tuán)和最多兩個不同或相同R5原子團(tuán)取代，R1是氫，R4是D0，1-F10，1-G1-G2-G3，其中G3等于氫，D是O和NR43，其中R43是氫和C1-C3-烷基，F(xiàn)1是C2-C4-烷基。
同樣要求保護(hù)通式I化合物的用途，用于制備具有PARP-抑制作用的藥物，其中R1、X1和A具有上述相同含義，B有可能是氫和C1-C6-烷基鏈。
可以采用式I化合物的外消旋物、對映異構(gòu)純化合物或非對映異構(gòu)體。如果需要對映異構(gòu)純化合物，那么它們可以這樣獲得，例如使用適合的旋光活性堿或酸對式I化合物或它們的中間體進(jìn)行常規(guī)的外消旋物拆分。
烷基鏈在每種情況下都可以是支鏈或直鏈的。直鏈的烷基鏈?zhǔn)莾?yōu)選的。
本發(fā)明還涉及式I化合物的內(nèi)消旋體或互變異構(gòu)體。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I化合物的生理學(xué)上可耐受的鹽，可以通過式I化合物與適合的酸或堿反應(yīng)而獲得。適合的酸和堿例如列舉在Fortschritte der Arzneimittelforschung，1966，BirkhuserVerlag，第10卷，第224-285頁中。它們例如包括鹽酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、馬來酸、富馬酸等，和氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀和Tris。
前體藥物表示被體內(nèi)代謝為通式I化合物的化合物。典型的前體藥物是磷酸鹽、氨基酸的氨基甲酸酯、酯以及其他等等。
根據(jù)本發(fā)明的苯并二氮雜衍生物I可以按不同方法制備，如合成流程1-3所述。
可能的合成方法是本質(zhì)上已知的或者是基于已知的相似途徑的。合成流程1 醛II與二胺III的縮合生成苯并咪唑I，優(yōu)選地這樣進(jìn)行，在極性溶劑中，例如乙醇或二甲基甲酰胺，加入酸，例如乙酸，在高溫下，通常80-120℃進(jìn)行。加入弱氧化劑有利于反應(yīng)，例如銅(II)鹽，例如加入其水溶液。流程2 作為流程1所示醛II的替代選擇，還有可能采用苯甲酸、例如V(見流程2)或芐腈、例如VII(見流程3)代替醛。這些衍生物的反應(yīng)類似于制備取代的醛II來進(jìn)行。從V開始，縮合成II分兩個階段進(jìn)行。首先，苯甲酸V與苯胺III發(fā)生肽樣偶聯(lián)反應(yīng)，得到酰胺VI。這是在常規(guī)條件下進(jìn)行的，例如列舉在Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie(有機(jī)化學(xué)方法)，第4版，E5，第V章和R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations(綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化)，VCH Publisher，1989，第972頁以及下列等等。然后發(fā)生環(huán)閉合為苯并咪唑，反應(yīng)在高溫下，例如60至180℃，有或沒有溶劑，例如二甲基甲酰胺，加入酸，例如乙酸，或者直接在乙酸本身中進(jìn)行。流程3 二胺III與腈VII的反應(yīng)同樣發(fā)生在常規(guī)條件下。這需要使用溶劑，例如二甲基甲酰胺，加入酸，或者使用多磷酸，在高溫下進(jìn)行，例如60至200℃。不過，還有可能使用從芐腈制備脒的常規(guī)方法，如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(有機(jī)化學(xué)方法)，E5，第1304頁以及下列等等，J.Amer.Chem.Soc.(美國化學(xué)會志)1957，427和J.Org.Chem.(有機(jī)化學(xué)雜志)1987，1017中所述。
化合物III是如流程4所示合成的，也就是在100℃至150℃下，優(yōu)選為110℃至130℃，特別是約120℃，在堿的存在下，例如碳酸鉀，在極性溶劑中，例如二甲基甲酰胺，使取代的硝基苯甲酸酯IX與適合的二胺反應(yīng)，然后在適合催化劑的存在下氫化，例如10％披鈀碳。流程4 Y＝鹵素本發(fā)明另外涉及式III中間體及其鹽
其中A是C1-C3-鏈，每個碳原子都還有可能攜帶一個或兩個下列取代基C1-C4-烷基、OH、O-C1-C4-烷基、CO2H、CO2-C1-C4-烷基和苯基，或者一個C原子還可以攜帶一個＝O基團(tuán)，X1和R1具有前述含義，排除下列化合物9-氨基-3-甲基-1，2，3，4-四氫-5H-1，4-苯并二氮雜-5-酮，9-氨基-3-甲基-3，4-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜-2，5-二酮，6，8-二氨基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，8-氨基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮。
另外，本發(fā)明還涉及制備式III化合物和它們的鹽的方法，其中在堿的存在下，在極性溶劑中，使2-鹵代-3-硝基苯甲酸酯與適合的二胺反應(yīng)，然后在適合催化劑的存在下，用氫氫化硝基。
本發(fā)明還涉及式III化合物在PARP抑制劑合成中的用途。
本發(fā)明中的取代的苯并二氮雜衍生物I是聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(EC 2.4.2.30)的抑制劑。
利用文獻(xiàn)已經(jīng)公開的酶測定法可以測定取代的苯并二氮雜衍生物I的抑制作用，其中測定Ki作為作用的量度。按這種方法測量苯并二氮雜衍生物I對聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(EC 2.4.2.30)的抑制作用。
通式I的苯并二氮雜衍生物是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)、也稱為聚(ADP-核糖)合成酶(PARS)的抑制劑，因而能夠用于治療和預(yù)防與這些酶活性增加有關(guān)的疾病。
式I化合物可以用于制備藥物，用于在各種器官中治療缺血后損傷和預(yù)防預(yù)期缺血。
本發(fā)明的通式I的苯并二氮雜衍生物因此能夠用于治療和預(yù)防發(fā)生在缺血、創(chuàng)傷(顱腦創(chuàng)傷)、大出血、蛛網(wǎng)膜下出血和中風(fēng)之后的神經(jīng)變性疾病，和諸如多梗塞性癡呆、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病等神經(jīng)變性疾病，和癲癇，特別是全身癲癇發(fā)作，例如小發(fā)作和強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，和局部癲癇發(fā)作，例如顳葉性發(fā)作和復(fù)合型局部發(fā)作，進(jìn)一步用于治療和預(yù)防心肌缺血后的心臟損傷和腎缺血后的腎臟損傷，例如由藥物療法導(dǎo)致的急性腎機(jī)能不全，例如與環(huán)孢菌素的治療有關(guān)，和發(fā)生在腎移植期間與之后的急性腎衰或損傷。通式I化合物進(jìn)一步能夠用于治療急性心肌梗塞和發(fā)生在醫(yī)藥性溶解(例如用TPA、Reteplase、鏈激酶治療或者激光或Rotablator機(jī)械處理)期間與之后的損傷，和心臟瓣膜置換、動脈瘤切除和心臟移植期間與之后的微梗塞。本發(fā)明的苯并二氮雜衍生物I同樣能夠用于治療臨界狹窄的冠狀動脈的血管再形成，例如在PCTA和旁路手術(shù)中，和臨界狹窄的外周動脈的血管再形成，例如腿部動脈。另外，苯并二氮雜衍生物I能夠有益于腫瘤及其轉(zhuǎn)移的治療，能夠用于治療炎癥和風(fēng)濕性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，用于治療糖尿病，用于治療多器官衰竭，例如與敗血癥性休克有關(guān)，用于治療ARDS(“急性呼吸窘迫綜合征”，休克肺)。
根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑含有治療學(xué)上有效量的化合物I以及常規(guī)的藥物賦形劑。
關(guān)于局部外用，例如在粉劑、軟膏劑或噴霧劑中，可以含有通常濃度的活性物質(zhì)?；钚晕镔|(zhì)的含量一般為0.001至1重量％，優(yōu)選為0.001至0.1重量％。
關(guān)于內(nèi)服，將制劑按單一劑量給藥。單一劑量是每kg體重從0.1至100mg。每天可以分一劑或多劑給藥，這取決于疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性。
適合于所需的給藥方式，根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑除了活性物質(zhì)以外還包含常規(guī)的載體和稀釋劑。關(guān)于局部外用，可能使用的藥物賦形劑例如有乙醇、異丙醇、乙氧基化蓖麻油、乙氧基化氫化蓖麻油、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚乙二醇硬脂酸酯、乙氧基化脂肪醇、液體石蠟、凡士林和羊毛脂。適合于內(nèi)服的實例是乳糖、丙二醇、乙醇、淀粉、滑石和聚乙烯吡咯烷酮。
還有可能含有抗氧化劑，例如生育酚、丁基化羥基茴香醚和丁基化羥基甲苯，和改善味道的添加劑、穩(wěn)定劑、乳化劑和潤滑劑。
制劑中除活性物質(zhì)以外的物質(zhì)和用于制備藥物制劑的物質(zhì)是毒理學(xué)上可接受的和與特定活性物質(zhì)相容的。藥物制劑是按常規(guī)方法制備的，例如將活性物質(zhì)與常規(guī)載體和稀釋劑混合。
藥物制劑可以按各種方法給藥，例如口服、腸胃外，例如靜脈內(nèi)輸注、皮下、腹膜內(nèi)和局部。因而，可能的劑型是片劑、乳劑、輸注與注射溶液、糊劑、軟膏劑、凝膠劑、膏劑、洗劑、粉劑和噴霧劑。
藥理實施例聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(EC 2.4.2.30)的抑制作用向96孔微量滴定板(Flacon)涂覆組蛋白(II-AS型；SIGMAH7755)。為此，將組蛋白溶于碳酸鹽緩沖液(0.05M NaHCO3；pH9.4)，濃度為50μg/ml。將微量滴定板的各孔用100μl該組蛋白溶液培養(yǎng)過夜。除去組蛋白溶液后，將各孔用200μl 1％BSA(牛血清白蛋白)在碳酸鹽緩沖液中的溶液在室溫下培養(yǎng)2小時。然后用洗滌緩沖液(含0.05％Tween 10的PBS)洗滌三次。為了酶反應(yīng)，將50μl酶反應(yīng)溶液(5μl反應(yīng)緩沖液(1M Tris-HCl pH8.0，100mM MgCl2，10mM DTT)，0.5μl PARP(c＝0.22μg/μl)，4μl活化DNA(SIGMA D-4522，1mg/ml水溶液)，40.5μl H2O)與10μl抑制劑溶液在每孔內(nèi)預(yù)培養(yǎng)10分鐘。加入40μl底物溶液(4μl反應(yīng)緩沖液(見上)，8μl NAD溶液(100μM H2O溶液)，28μl H2O)引發(fā)酶反應(yīng)。在室溫下反應(yīng)20分鐘。用洗滌緩沖液(見上)洗滌三次以終止反應(yīng)。然后在室溫下與特異性抗-聚(ADP-核糖)抗體培養(yǎng)一小時。所用抗體是“10H”單克隆抗-聚(ADP-核糖)抗體(Kawamaitsu H 等(1984)，Monoclonal antibodies topoly(adenosine diphosphate ribose)recognize differentstructures(識別不同結(jié)構(gòu)的聚(腺苷二磷酸核糖)的單克隆抗體).Biochemistry(生物化學(xué))23，3771-3777)。使用多克隆抗體同樣是可能的。
將所用抗體按1∶5000稀釋在抗體緩沖液(含1％BSA的PBS；0.05％Tween 20)中。用洗滌緩沖液洗滌三次，然后在室溫下與次級抗體培養(yǎng)一小時。在這種情況下，所用單克隆抗體是與過氧化物酶偶聯(lián)的抗-小鼠IgG(Boehringer Mannheim)，兔抗體是與過氧化物酶偶聯(lián)的抗-兔IgG(SIGMA A-6154)，各自按1∶10,000稀釋在抗體緩沖液中。用洗滌緩沖液洗滌三次后，在室溫下使用100μl/孔顯色劑(SIGMA，TMB混合物，T8540)進(jìn)行顯色反應(yīng)約15分鐘。加入100μl 2M H2SO4以終止顯色反應(yīng)。之后立即進(jìn)行測量(450nm對620nm；“Easy Reader”EAR340AT ELISA平板讀數(shù)器，SLT-Labinstruments，瑞士)。所要測量的抑制劑IC50是發(fā)生半數(shù)最大顏色濃度改變的抑制劑濃度。
實施例實施例12-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮a)9-硝基-1，2，3，4-四氫-5H-1，4-苯并二氮雜-5-酮將24g(0.11mol)2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯溶于250ml二甲基甲酰胺。連續(xù)加入15.4g(0.11mol)碳酸鉀和22.3ml(0.33mol)乙二胺，將混合物在120℃下加熱3小時。然后在真空中濃縮混合物至一半體積，將殘余物倒在水中，產(chǎn)物沉淀出來。得到19.7g產(chǎn)物。
b)9-氨基-1，2，3，4-四氫-5H-1，4-苯并二氮雜-5-酮將1.7g 10％鈀/碳加入到19g(91.7mmol)中間體1a的500ml乙醇溶液中，然后用氫氫化。然后過濾混合物。在真空中濃縮濾液，殘余物從異丙醇/乙醚中重結(jié)晶。用吸濾法濾出分離出來的晶體。得到14.4g產(chǎn)物。
c)2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮將2.0g(11.3mmol)中間體1b和2.8mmol(45.15ml)濃乙酸溶于200ml甲醇，在室溫下滴加3.0g(14.7mmol)4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醛的50ml甲醇溶液。將混合物在室溫下攪拌一小時。然后滴加2.9g(14.7mmol)乙酸銅(II)的100ml水溶液，將混合物回流30分鐘。在此期間，并列加入4.1g(17mmol)硫化鈉x 9 H2O的70ml水溶液和17ml 1M鹽酸的50ml水溶液。冷卻后，用吸濾法濾出所得沉淀，在真空中濃縮濾液。使所得殘余物在碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間分配。分離出有機(jī)相，干燥，在真空中濃縮。殘余物從乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶。得到2.4g產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2,2(3H)，2,5(4H)，3,3(4H)，3,5(2H)，4,4(2H)，7,1(2H)，7,3(1H)，7,7-7,9(4H)和8,4(1H)ppm.[M+＝361]實施例22-(4-硝基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮按類似于1c的方法，從9-氨基-1，2，3，4-四氫-5H-1，4-苯并二氮雜-5-酮和4-硝基苯甲醛得到該產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝3,6(2H)，4,5(2H)，7,4(1H)和7,9-8,6(7H)ppm.[M+＝308]實施例32-(4-(2-N，N-二乙氨基乙-1-基氧基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮按類似于1c的方法，從9-氨基-1，2，3，4-四氫-5H-1，4-苯并二氮雜-5-酮和4-(2-N，N-二乙氨基乙-1-基氧基)苯甲醛得到該產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1,0(6H)，2,6(4H)，2,8(1H)，3,5(2H)，4,1(2H)，4,5(2H)，7,1(2H)，7,4(1H)，7,7-7,9(4H)和8,4(1H)ppm.[M+＝378]按類似于上述的方法制備下列實施例實施例42-(4-(2-哌啶-1-基乙-1-基氧基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮按類似于1c的方法，從9-氨基-1，2，3，4-四氫-5H-1，4-苯并二氮雜-5-酮和4-(2-哌啶-1-基乙-1-基氧基)苯甲醛得到該產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1,3-1,6(6H)，2,5(4H)，2,7(2H)，3,6(2H)，4,2(2H)，4,5(2H)，7.1(2H)，7,4(1H)，7,7-7,9(4H)和8,4(1H)ppm.[M+＝390]實施例52-(4-(N，N-(2-N，N-二乙氨基乙-1-基)-甲氨基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮按類似于1c的方法，從9-氨基-1，2，3，4-四氫-5H-1，4-苯并二氮雜-5-酮和4-(N，N-(2-N，N-二乙氨基乙-1-基)-甲氨基)苯甲醛得到該產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝0,9(6H)，2,5(6H)，3,0(3H)，3,4-3,6(4H)，4,45(2H)，6,8(2H)，7,3(1N)，7,6-7,9(4H)和8,45(1H)ppm.[M+＝391]實施例62-(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮按類似于1c的方法，從9-氨基-1，2，3，4-四氫-5H-1，4-苯并二氮雜-5-酮和4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯甲醛得到該產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1,4(9H)，3,3(4H)，3,4-3,6(6H)，4,45(2H)，7,1(2H)，7,3(1H)，7,7-7,9(4H)和8，4(1H)ppm.[M+＝447]實施例72-(4-(4-(叔丁氧羰基)高哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮按類似于1c的方法，從9-氨基-1，2，3，4-四氫-5H-1，4-苯并二氮雜-5-酮和4-(4-(叔丁氧羰基)高哌嗪-1-基)苯甲醛得到該產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1,2-1,3(9H)，1,8-1,9(2H)，3,2-3,8(10H)，4,45(2H)，6,9(2H)，7,3(1H)，7,7(2H)，7,8(2H)和
8,4(1H)ppm.實施例82-(4-(高哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮類似于實施例9從實施例7產(chǎn)物制備該產(chǎn)物。實施例92-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮三鹽酸鹽在室溫下，將0.5g實施例6加入到30ml氯化氫的異丙醇溶液中，攪拌若干小時。然后在真空中濃縮混合物，所得殘余物從乙醇中重結(jié)晶。得到產(chǎn)物的三鹽酸鹽。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝3,2-3,8(10H)，4,5(2H)，7,2(2H)，7,5-8,0(5H)，8,6(1H)和9,6(寬)ppm.[M+＝347]實施例102-(4-氨基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮x 2HCl[M+＝280]實施例112-(哌啶-4-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮x HCl[M+＝271]實施例122-(1-正丙基哌啶-4-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮x HCl[M+＝313]實施例13
2-(1-芐基哌啶-4-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮x HCl[M+＝361]實施例142-(吡啶-4-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮x HCl[M+＝265]實施例152-(噻吩-3-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮x HCl[M+＝270]實施例162-(喹啉-3-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮x HCl[M+＝315]實施例172-(萘-2-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+＝313]實施例182-(1H-咪唑-1-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮x HCl[M+＝330]實施例192-(4-(3-甲酰基吡咯-1-基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+＝356]實施例202-(4-(3-三氟乙酰氨基甲基吡咯-1-基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮x HCl[M+＝453]實施例212-(4-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮x 2HCl[M+＝432]實施例222-(4-(3-(哌啶-1-基甲基)吡咯-1-基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮x HCl[M+＝427]實施例232-(4-(3-氨基甲基吡咯-1-基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮x HCl[M+＝358]實施例242-(3-(2-(N，N-二甲氨基)乙-1-基)-4-硝基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮x HCl[M+＝380]實施例255，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+＝187]實施例262-(吡嗪-2-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮x HCl[M+＝266]實施例272-(2-(叔丁氧羰基氨基甲基)噻唑-4-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+＝399]
實施例282-(2-(氨基甲基)噻唑-4-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮x HCl[M+＝300]實施例292-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+＝358]實施例302-(1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮x 2HCl[M+＝369]實施例312-[(Z)-1-(4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)乙烯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+＝384]實施例322-(1-芐基哌啶-3-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+＝360]實施例332-(1-苯基環(huán)戊-1-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+＝331]實施例342-(1-苯基環(huán)己-1-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+＝345]實施例35
6-(4-氨基甲基環(huán)己-1-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+＝298]實施例362-[(E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+＝290]實施例372-[3-氰基苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝288]實施例382-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝329]實施例392-[2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝344]實施例402-[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝361]實施例412-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝363]實施例422-(3-丙基-5-異噁唑基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝296]實施例432-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝358]實施例442-(1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝294]實施例452-(4-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝370]實施例462-{4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-異噁唑基}-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝412]實施例472-(5-甲基-2-呋喃基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝267]實施例482-[1-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝431]實施例492-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮實施例502-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝267]實施例512-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝316]實施例522-{6-[(4-氯苯基)硫基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基}-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝451]實施例532-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯-3-基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝363]實施例542-[2-(4-氟苯甲?；?-1-苯并呋喃-5-基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝425]實施例552-(2，5-二溴-3-噻吩基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝427]實施例562-(2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝330]
實施例572-(6-甲基-2-吡啶基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝278]實施例582-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝373]實施例592-[1-(芐氨基羰基甲基)吡咯-2-基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝399]實施例602-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝329]實施例612-[1-(3-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)吡咯-2-基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝384]實施例622-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝456]實施例632-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝332]實施例64
2-[4-溴-1-(4-氯芐基)-1H-吡唑-5-基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝456]實施例652-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡咯-2-基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝342]實施例662-(5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝377]實施例672-[4-(4-氯苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝404]實施例682-[4-(二乙氨基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝334]實施例692-(4-甲氧基-1-萘基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝343]實施例702-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝321]實施例712-[3-(4-氯苯氧基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝389]實施例722-[4-(甲硫基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝309]實施例732-[4-(乙酰氧基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝321]實施例742-[2，5-雙(三氟甲基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝399]實施例752-(2，3-二甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝323]實施例762-(2-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝277]實施例772-[4-(芐氧基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝369]實施例782-(2-氯-6-氟苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮實施例792-(2-乙氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝307]實施例802-(4-異丙基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝305]實施例812-(6-硝基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝352]實施例822-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁(benzodioxin)-6-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝321]實施例832-[4-(二甲氨基)-1-萘基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝355]實施例842-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝329]實施例852-(3，7-二氯-8-喹啉基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝383]
實施例862-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝365]實施例872-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝309]實施例882-(4-氯-5-硝基-1-苯并噻吩-2-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝398]實施例892-[1-(4-鄰苯二甲酰亞氨基丁-1-基)吲哚-3-基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝503]實施例902-(3-異丁基-5-異噁唑基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝310]實施例912-[1-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝427]實施例922-[2-(二甲氨基)-1，3-噻唑-5-基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝313]實施例93
2-[3-(4-叔丁基苯基)-5-異噁唑基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝386]實施例942-[1-(4-氯苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝391]實施例952-(3-氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝297]實施例962-(3-氟苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝281]實施例972-(3-鄰苯二甲酰亞氨基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝408]實施例982-{4-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基}-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝442]實施例992-[5-(6-甲基煙酰氨基)-2-氯苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝431]實施例1002-(4-叔丁氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝335]實施例1014-(7-氧代-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-2-基)芐腈[M+-1＝288]實施例1022-[3-(三氟甲氧基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝347]實施例1032-[3-(3，5-二氯苯氧基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝423]實施例1042-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝402]實施例1052-[5-(烯丙氧基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝337]實施例1062-{2-[3-(三氟甲基)苯氨基]苯基}-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝422]實施例1072-[2-(2-苯基乙基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮實施例1082-(3-苯甲?；交?-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝367]實施例1092-(4-乙酰氨基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝320]實施例1102-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝307]實施例1112-(5-氨基磺?；?2，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝411]實施例1122-(2-苯甲酰氧基甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝397]實施例1132-(2-N，N-二乙氨基羰基-3，6-二氟苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝398]實施例1142-(2-(N-2，2，2-三氟乙酰氨基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk]-[1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝374]
實施例1152-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝331]實施例1162-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝349]實施例1172-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝327]實施例1182-(3-溴-4-氟苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝360]實施例1192-(2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝356]實施例1202-[4-(2，4-二氯苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝439]實施例1212-[1-(2-氟苯基)-1H-吡咯-2-基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝346]實施例122
2-(3，5-二甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝323]實施例1232-(4-溴-2-氟苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝360]實施例1242-(2-氯-4-氟苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝315]實施例1252-[2-(芐氧基)-3-甲氧基苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝399]實施例1262-(2，4-二乙氧基-3-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝365]實施例1272-(5-溴-2，4-二甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝402]實施例1282-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝336]實施例1292-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝366]實施例1302-(3，5-二甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝291]實施例1312-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝349]實施例1322-(5-溴-2-氟苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝360]實施例1332-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝332]實施例1342-(4-異丙氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝321]實施例1352-(3，5-二溴苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝421]實施例1362-[4-(芐氧基)-2-甲氧基苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮實施例1372-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝349]實施例1382-[5-(4-硝基苯基)-2-呋喃基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝374]實施例1392-(3-乙酰氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝321]實施例1402-[2-(叔丁硫基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝351]實施例1412-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝349]實施例1422-(3，4-二甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝291]實施例1432-[4-(乙硫基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝323]
實施例1442-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝363]實施例1452-{2-[(4-氯苯基)硫基]苯基}-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝406]實施例1462-(4-氯-3-氟苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝316]實施例1472-(2-(4-乙氧羰基哌啶-1-基)噻唑-5-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝425]實施例1482-(1，3-二甲基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吡唑-4-基}-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝441]實施例1492-{1-甲基-3-(三氟甲基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吡唑-4-基}-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝495]實施例1502-[2-(4-芐基-1-哌嗪基)-1，3-噻唑-5-基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝444]實施例151
2-(5-異丙基-2-甲基環(huán)己基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝325]實施例1522-(6，6-二甲基二環(huán)并[3.1.1]庚-2-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝309]實施例1532-[5-(3-硝基苯基)-2-呋喃基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝374]實施例1542-(2，5-二甲氧基四氫-3-呋喃基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝317]實施例1552-(2-噻吩基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝269]實施例1562-(1，3-噻唑-2-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝270]實施例1572-(4-甲氧基環(huán)己基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝299]實施例1582-(3，5-二甲氧基-2-甲氧羰基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝381]實施例1592-{5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝417]實施例1602-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝311]實施例1612-(4-丁基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝319]實施例1622-[2-(三氟甲氧基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝347]實施例1632-(4-喹啉基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝314]實施例1642-(2-喹啉基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝314]實施例1652-(2-氯-3-喹啉基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮實施例1662-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝328]實施例1672-(1H-吲哚-6-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝302]實施例1682-[4-(1，1-二氧代-1，2-thiazinan-2-基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝396]實施例1692-(1，3-苯并噻唑-6-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝320]實施例1702-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝305]實施例1712-(4-(2-(2-呋喃基甲硫基)乙酰氨基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝432]實施例1722-{[5-(2-氟苯甲?；?-2-噻吩基]甲基}-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝405]
實施例1732-(2-(2-乙酰氨基吡啶-5-基硫基)吡啶-5-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝430]實施例1742-(4-(N-(3，4-二氧代-2-乙氧基-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝402]實施例1752-[(2-喹喔啉基硫基)甲基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝361]實施例1762-[4-(甲氨基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝292]實施例1772-(5-(4-氨基磺酰苯基)呋喃-2-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝408]實施例1782-{2，5-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝424]實施例1792-{1-[(2，4-二氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯-2-基}-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝428]實施例180
2-{1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基}-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝493]實施例1812-[5-(苯乙炔基)-2-噻吩基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝369]實施例1822-{5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2-呋喃基}-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝413]實施例1832-(5-(2-甲氧羰基噻吩-3-基)呋喃-2-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝393]實施例1842-(2，5-二甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝291]實施例1852-(4-甲氧羰基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝321]實施例1862-(4-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝277]實施例1872-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝299]實施例1882-(4-氟苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝281]實施例1892-(3-氯-4-氟苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝315]實施例1902-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝372]實施例1912-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝374]實施例1922-(2，5-二氟苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝299]實施例1932-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝379]實施例1942-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮實施例1952-(4-氰基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝288]實施例1962-(3-溴-4-氟苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝360]實施例1972-(4-叔丁基-2-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝333]實施例1982-[4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝335]實施例1992-(4-溴苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝342]實施例2002-[4-(3，4-二氯苯氧基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝424]實施例2012-[4-(2-丙炔氧基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝317]
實施例2022-{4-[氯(二氟)甲基]苯基}-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝347]實施例2032-(4-苯甲?；交?-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝367]實施例2042-(4-乙基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝291]實施例2052-(2-羥基-5-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝293]實施例2062-[4-(2，6-二氟苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝406]實施例2072-[4-(3-氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝404]實施例2082-(2-乙氧基-1-萘基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝357]實施例209
2-[2-(芐氧基)-4，5-二甲氧基苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝429]實施例2102-{4-[(2-氯乙基)(乙基)氨基]-2-甲基苯基}-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝382]實施例2112-(4，5-二甲氧基-2-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝337]實施例2122-(7-甲基-2-萘基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝327]實施例2132-(2，4-二甲氧基-5-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝337]實施例2142-(3-苯甲?；?2，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝436]實施例2152-(6-氯-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝341]實施例2162-[4-(芐氧基)-3，5-二甲氧基苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝429]實施例2172-(3，4-二乙氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝351]實施例2182-(2-((吡啶-2-基)氨基羰基)乙-1-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝335]實施例2192-(3-((吡啶-2-基)氨基羰基)丙-1-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝349]實施例2202-((1，3-二甲基-3，7-二氫-2，6-二氧代-1H-嘌呤-8-基)甲基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝379]實施例2212-(2-((噻唑-2-基)氨基羰基)乙-1-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝341]實施例2222-{2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]苯基}-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝372]實施例2232-(2-(4-氯苯基)甲硫基-3-氰基吡啶-6-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮實施例2242-(4-叔丁基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝319]實施例2252-{2，5-二甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝424]實施例2262-(5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝377]實施例2272-[2，5-雙(三氟甲基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝399]實施例2282-[4-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝402]實施例2292-(3-氰基-4-N，N-二甲氨基-2-氟苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝349]實施例2302-(6-甲氧基-2-萘基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝343]
實施例2312-(4-異丁基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝319]實施例2322-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮[M+-1＝372]類似于上述方法可以制備下列根據(jù)本發(fā)明的化合物1. 2-(4-(4-正丙基哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮2. 2-(4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮3. 2-(4-(4-芐基哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮4. 2-(4-(4-正丁基哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮5. 2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮6. 2-(4-(2-N，N-二甲氨基乙-1-基氧基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮7. 2-(4-(2-吡咯烷-1-基乙-1-基氧基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮8. 2-(4-(2-哌嗪-1-基乙-1-基氧基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮9. 2-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-基氧基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮10. 2-(4-(2-(4-丙基哌嗪-1-基)乙-1-基氧基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮
11. 2-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙-1-基氧基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮12. 2-(4-(2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙-1-基氧基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮13. 2-(4-(2-(4-乙酰氨基哌嗪-1-基)乙-1-基氧基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮14. 2-(4-(2-(4-苯甲酰氨基哌嗪-1-基)乙-1-基氧基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮15. 2-(4-(4-甲基高哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮16. 2-(4-(4-芐基高哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮17. 2-(4-(4-正丁基高哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮18. 2-(4-(4-乙基高哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮19. 2-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮20. 2-(4-氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮21. 2-(4-氨基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮22. 2-(4-異丙基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮23. 2-(3-氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮24. 2-(3-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮25. 2-(3-苯基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮26. 2-(3-異丙基苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮27. 2-(3-氟苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮28. 2-哌啶-4-基-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮29. 2-(1-乙基哌啶-4-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮30. 2-(1-正丙基哌啶-4-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮31. 2-(1-異丙基哌啶-4-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮32. 2-吡啶-4-基-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮33. 2-吡啶-2-基-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮34. 2-噻吩-2-基-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮35. 2-吲哚-5-基-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮36. 2-吲哚-2-基-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮37. 2-喹啉-3-基-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮38. 2-異喹啉-3-基-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮39. 2-喹喔啉-2-基-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮
40. 2-萘-2-基-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮41. 2-(2-(N，N-二甲氨基)乙-1-基氨基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮42. 2-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基氨基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮43. 2-(2-哌啶-1-基乙-1-基氨基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮44. 2-(2-吡咯烷-1-基乙-1-基氨基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮45. 2-(3-(N，N-二甲氨基)丙-1-基氨基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮46. 2-(3-(N，N-二乙氨基)丙-1-基氨基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮47. 2-(3-哌啶-1-基丙-1-基氨基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮48. 2-(3-吡咯烷-1-基丙-1-基氨基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮49. 2-環(huán)己基-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮50. 2-(順式-4-氨基環(huán)己-1-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮51. 2-(4-甲氧基環(huán)己-1-基)-5，6-二氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮52. 2-苯基-5，6-二氫咪唑并[5，4，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮53. 2-(3-氨基苯基)-5，6-二氫咪唑并[5，4，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮54. 2-(4-N，N-二甲氨基甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[5，4，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮55. 2-(4-(2-N，N-二甲氨基乙-1-基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[5，4，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮56. 2-(4-羥基苯基)-5，6-二氫咪唑并[5，4，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮57. 2-(4-吡咯烷甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[5，4，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮58. 2-(2-甲硫基苯基)-5，6-二氫咪唑并[5，4，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮59. 2-(4-羧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[5，4，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮60. 2-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[5，4，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮61. 2-(4-叔丁基苯基)-5，6-二氫咪唑并[5，4，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮62. 2-(3-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-5，6-二氫咪唑并[5，4，1-jk][1，4]苯并二氮雜-7(4H)-酮
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中A可以是C1-C3鏈，其中每個碳原子還可以攜帶一個或兩個下列取代基C1-C4-烷基、OH、O-C1-C4-烷基、COOH、COO-C1-C4-烷基和苯基，或者一個C原子還可以攜帶一個＝O基團(tuán)，X1可以是S、O和NH，R1是氫、氯、氟、溴、碘、支鏈與直鏈C1-C6-烷基、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、O-C1-C4-烷基，其中R11和R12彼此獨立地是氫或C1-C4-烷基，R13是氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基-苯基或苯基，B可以是不飽和、飽和或部分不飽和的單-、二-或三環(huán)，具有最多15個碳原子；不飽和、飽和或部分不飽和的單-、二-或三環(huán)，具有最多14個碳原子和0至5個氮原子、0至2個氧原子或0至2個硫原子，每種環(huán)都還可以被一個R4和最多3個不同或相同R5原子團(tuán)取代，且一個或兩個碳或硫原子還可以攜帶一個或兩個＝O基團(tuán)，或者是Lv-Y-Mw原子團(tuán)，其中L可以是1至8個C原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和碳鏈，每個碳原子都有可能被一個或兩個R4原子團(tuán)和最多兩個不同或相同R5原子團(tuán)取代，M獨立于L地具有與L相同的含義，Y是一鍵，或者可以是S、O或NR3，其中R3可以是氫、支鏈或直鏈C1-C6-烷基、C1-C4-烷基-苯基、苯基，v可以是0和1，w可以是0和1，若Y是一鍵，則R4和R5不同時是氫，若B是Lv-Y-Mw，則R1不是氯或NO2，R4是氫和-(D)p-(E)s-(F1)q-G1-(F2)r-(G2)-G3，其中D可以是S、NR43和O，E可以是苯基、 -SO2-，-SO2NH-，-NHCO-，-CONH-，NHSO2-，-NHCOCH2X4，X4可以是S、O或NH，F(xiàn)1可以是1至8個C原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和碳鏈，F(xiàn)2獨立于F1地具有與F1相同的含義，G1是一鍵，或者可以是不飽和、飽和或部分不飽和的單-、二-或三環(huán)，具有最多15個碳原子；不飽和、飽和或部分不飽和的單-、二-或三環(huán)，具有最多14個碳原子和0至5個氮原子、0至2個氧原子或0至2個硫原子，每種環(huán)都還可以被最多3個不同或相同R5原子團(tuán)取代，且一個或兩個碳或硫原子還可以攜帶一個或兩個＝O基團(tuán)，G2是NR41R42和 或一鍵，G3可以是不飽和、飽和或部分不飽和的單-、二-或三環(huán)，具有最多15個碳原子；不飽和、飽和或部分不飽和的單-、二-或三環(huán)，具有最多14個碳原子和0至5個氮原子、0至2個氧原子或0至2個硫原子，每種環(huán)都還可以被最多3個不同或相同R5原子團(tuán)取代，一個或兩個碳或硫原子還可以攜帶一個或兩個＝O基團(tuán)，或者是氫，p可以是0和1，s可以是0和1，q可以是0和1，r可以是0和1，R41可以是氫、每個碳原子都有可能還攜帶至多兩個R6原子團(tuán)的C1-C6-烷基、還可以攜帶最多兩個R6原子團(tuán)的苯基和(CH2)t-K，R42可以是氫、C1-C6-烷基、-CO-R8、CO2-R8、SO2NH2、SO2-R8、-(C＝NH)-R8和-(C＝NH)-NHR8，R43可以是氫和C1-C4-烷基，t是1、2、3、4，K是NR11R12、NR11-C1-C4-烷基-苯基、吡咯烷、哌啶、1，2，5，6-四氫吡啶、嗎啉、高哌啶、還可以被C1-C6-烷基原子團(tuán)取代的哌嗪和還可以被C1-C6-烷基原子團(tuán)取代的高哌嗪，R5可以是氫、氯、氟、溴、碘、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、C1-C4-烷基-CO-NH-R13、COR8、C0-C4-烷基-O-CO-R13、C1-C4-烷基-苯基、苯基、CO2-C1-C4-烷基、和支鏈與直鏈C1-C6-烷基、O-C1-C4-烷基、S-C1-C4-烷基，烷基鏈的每個C原子都有可能攜帶最多兩個R6原子團(tuán)，烷基鏈還有可能是不飽和的，R6可以是氫、氯、氟、溴、碘、支鏈與直鏈C1-C6-烷基、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、O-C1-C4-烷基，R7可以是氫、C1-C6-烷基、還有可能被至多兩個R71原子團(tuán)取代的苯基、胺NR11R12或還可以被C1-C6-烷基原子團(tuán)取代的3至7元環(huán)狀飽和胺和還可以被C1-C6-烷基原子團(tuán)取代的高哌嗪，其中K、R5、R6和R7中的原子團(tuán)R11、R12和R13可以彼此獨立地與R1的含義相同，R71可以是OH、C1-C6-烷基、O-C1-C4-烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，R8可以是C1-C6-烷基、CF3、苯基、C1-C4-烷基-苯基，該環(huán)還有可能被至多兩個R81原子團(tuán)取代，R81可以是OH、C1-C6-烷基、O-C1-C4-烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，R9可以是氫、C1-C6-烷基、C1-C4-烷基-苯基、CO2-C1-C4-烷基-苯基、CO2-C1-C4-烷基、SO2-苯基、COR8和苯基，該苯基環(huán)還有可能被至多兩個R91原子團(tuán)，R91可以是OH、C1-C6-烷基、O-C1-C4-烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，和它的互變異構(gòu)形式、可能的對映異構(gòu)與非對映異構(gòu)形式及其前體藥物。
2.如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的式I化合物，其中A是可以被取代的C2鏈，X1是O，R1是氫。
3.如權(quán)利要求1或2所要求保護(hù)的式I化合物，其中B可以是不飽和、飽和或部分不飽和的單-、二-或三環(huán)，具有最多15個碳原子；不飽和、飽和或部分不飽和的單-、二-或三環(huán)，具有最多14個碳原子和0至5個氮原子、0至2個氧原子或0至2個硫原子，每種環(huán)都還可以被一個R4和最多3個不同或相同R5原子團(tuán)取代，一個或兩個碳或硫原子還可以攜帶一個或兩個＝O基團(tuán)。
4.如權(quán)利要求3所要求保護(hù)的式I化合物，其中B是苯基、環(huán)己基、哌啶、吡啶、嘧啶、吡咯、吡唑、噻吩、呋喃、噁唑、萘、哌嗪、喹啉、吡嗪，它們還可以被一個R4或最多2個R5取代。
5.如權(quán)利要求4所要求保護(hù)的式I化合物，其中R4是氫或D0，1-F10，1-G2-G3，其中G3等于氫，D是O和NR43，其中R43是氫和C1-C3-烷基，F(xiàn)1是C2-C4-烷基。
6.如權(quán)利要求1或2所要求保護(hù)的式I化合物，其中B是Lv-Y-Mw，其中v是0，w是1，Y是一鍵，M可以是2至8個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈，含有至少一條雙鍵，每個碳原子都有可能被一個或兩個R4原子團(tuán)和最多兩個不同或相同R5原子團(tuán)取代，R1是氫，R4是D0，1-F10，1-G1-G2-G3，其中G3等于氫，D是O和NR43，其中R43是氫和C1-C3-烷基，F(xiàn)1是C2-C4-烷基。
7.藥物，包含如任意權(quán)利要求1至6所要求保護(hù)的式I化合物以及常規(guī)的載體和賦形劑。
8.如任意權(quán)利要求1至6所要求保護(hù)的式I化合物或其中R1、X1和A具有上述含義且B可以是氫和C1-C6-烷基鏈的式I化合物的用途，用于制備具有PARP-抑制作用的藥物。
9.如權(quán)利要求8所要求保護(hù)的式I化合物的用途，用于制備治療神經(jīng)變性疾病和神經(jīng)元損傷的藥物。
10.如權(quán)利要求8所要求保護(hù)的用途，用于治療由缺血、創(chuàng)傷或大出血導(dǎo)致的神經(jīng)變性疾病和神經(jīng)元損傷。
11.如權(quán)利要求8所要求保護(hù)的用途，用于治療中風(fēng)和顱腦創(chuàng)傷。
12.如權(quán)利要求8所要求保護(hù)的用途，用于治療阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷頓氏病。
13.如權(quán)利要求8所要求保護(hù)的式I化合物的用途，用于制備治療或預(yù)防由缺血引起的損傷的藥物。
14.如權(quán)利要求8所要求保護(hù)的式I化合物的用途，用于制備治療癲癇的藥物，特別是全身癲癇發(fā)作，例如小發(fā)作和強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，和局部癲癇發(fā)作，例如顳葉性發(fā)作和復(fù)合型局部發(fā)作。
15.如權(quán)利要求8所要求保護(hù)的式I化合物的用途，用于制備藥物，該藥物用于治療腎缺血后的腎臟損傷、由藥物療法導(dǎo)致的損傷，例如在環(huán)孢菌素療法期間，和在腎臟移植期間與之后。
16.如權(quán)利要求8所要求保護(hù)的式I化合物的用途，用于制備治療心肌缺血后的心臟損傷的藥物。
17.如權(quán)利要求8所要求保護(hù)的式I化合物的用途，用于制備治療微梗塞的藥物，例如在心臟瓣膜置換、動脈瘤切除和心臟移植期間與之后。
18.如權(quán)利要求8所要求保護(hù)的式I化合物的用途，用于制備治療臨界狹窄的冠狀動脈、例如在PTCA和旁路手術(shù)中或臨界狹窄的外周動脈、尤其是腿部動脈的血管再形成的藥物。
19.如權(quán)利要求8所要求保護(hù)的式I化合物的用途，用于制備治療急性心肌梗塞或其醫(yī)藥或機(jī)械溶解期間與之后的損傷的藥物。
20.如權(quán)利要求8所要求保護(hù)的式I化合物的用途，用于制備治療腫瘤及其轉(zhuǎn)移的藥物。
21.如權(quán)利要求8所要求保護(hù)的式I化合物的用途，用于制備治療敗血癥、多器官衰竭和急性呼吸窘迫綜合征的藥物，該多器官衰竭例如發(fā)生在敗血癥性休克期間。
22.如權(quán)利要求8所要求保護(hù)的式I化合物的用途，用于制備治療免疫學(xué)疾病、例如炎癥和風(fēng)濕性疾病、例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。
23.如權(quán)利要求8所要求保護(hù)的式I化合物的用途，用于制備治療糖尿病的藥物。
24.式III化合物及其鹽 其中A是C1-C3-鏈，每個碳原子都還有可能攜帶一個或兩個下列取代基C1-C4-烷基、OH、O-C1-C4-烷基、CO2H、CO2-C1-C4-烷基和苯基，或者一個C原子還可以攜帶一個＝O基團(tuán)，X1和R1具有前述含義，排除下列化合物9-氨基-3-甲基-1，2，3，4-四氫-5H-1，4-苯并二氮雜-5-酮，9-氨基-3-甲基-3，4-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜-2，5-二酮，6，8-二氨基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，8-氨基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮。
25.制備式III化合物及其鹽的方法，其中在堿的存在下，在極性溶劑中，使2-鹵代-3-硝基苯甲酸酯與適合的二胺反應(yīng)，然后在適合催化劑的存在下，用氫氫化硝基。
26.式III化合物在PARP抑制劑合成中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物和它們的互變異構(gòu)形式、可能的對映異構(gòu)與非對映異構(gòu)形式及其前體藥物,其制備和用途,其中各變量具有說明書所述含義。
文檔編號A61P29/00GK1376156SQ00813443
公開日2002年10月23日 申請日期2000年9月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月28日
發(fā)明者W·盧畢斯徹, M·考克, T·霍格, R·格蘭德, R·穆勒, S·舒爾特 申請人:巴斯福股份公司