專(zhuān)利名稱(chēng)：吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吲哚衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物以及它們?cè)卺t(yī)藥中的應(yīng)用。特別是，本發(fā)明涉及作為興奮性氨基酸的有效和特異拮抗劑的吲哚衍生物。
WO 92/16205敘述了可用于治療神經(jīng)變性疾病的3-取代的2-羧基吲哚衍生物。WO 92/21153也敘述了新的3-取代的2-羧基吲哚衍生物，它們?cè)谖挥贜-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體復(fù)合物上的馬錢(qián)子堿不敏感的甘氨酸結(jié)合位處是有效的拮抗劑，因此可用于治療神經(jīng)變性疾病。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一組新的3-取代的2-羧基吲哚衍生物，它們?cè)谖挥贜MDA受體復(fù)合物上的馬錢(qián)子堿不敏感的甘氨酸結(jié)合位處具有特異的拮抗劑活性，而且具有有利的藥理活性分布型式。
因此，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其鹽或代謝上不穩(wěn)定的酯
其中R代表一個(gè)選自鹵素、烷基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、SO2R4或COR4的基團(tuán)，其中R4代表羥基、甲氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基；m是零或整數(shù)1或2；A代表乙炔基或任選取代的乙烯基；R1代表氫或任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；R2代表氫或烷基；或者R1和R2與它們所連接的N原子一起代表一個(gè)5-7元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)選自氧、硫或氮的另外的雜原子；R3代表氫或烷基；n是零或從1到4的整數(shù)；X＝O或S。
式(I)表示的化合物可以以多種異構(gòu)形式存在，所有可能的異構(gòu)體均包括在式(I)中。
例如，當(dāng)式(I)化合物中基團(tuán)A是一個(gè)任選取代的乙烯基時(shí)，可以存在順式(Z)和反式(E)異構(gòu)體，本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體及其混合物。
為了用于醫(yī)藥，式(I)化合物的鹽應(yīng)當(dāng)是生理上可接受的鹽，但是其它的鹽可以用來(lái)制備式(I)化合物或其生理上可接受的鹽。因此，除非另外說(shuō)明，談到鹽時(shí)包括了式(I)化合物的生理上可接受的鹽和非生理上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物的合適的生理上可接受的鹽包括堿加成鹽和適當(dāng)情況下的酸加成鹽。式(I)化合物的合適的生理上可接受的堿加成鹽包括堿金屬或堿土金屬鹽(如鈉、鉀、鈣和鎂鹽)，以及與氨基酸(例如賴(lài)氨酸和精氨酸)和有機(jī)堿(如普魯卡因、苯基芐胺、乙醇胺、二乙醇胺和N-甲基葡糖胺)形成的銨鹽。
式(I)化合物和/或其鹽可以形成溶劑化物(例如水合物)，本發(fā)明包括所有這些溶劑化物。
應(yīng)該理解，式(I)化合物可以通過(guò)合適的前藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)生。這類(lèi)前藥物包括例如通式(I)化合物的生理上可接受的代謝上不穩(wěn)定的酯。這些酯可以通過(guò)例如通式(I)母體化合物中任何羧酸基的酯化反應(yīng)形成，適當(dāng)時(shí)將分子中存在的任何其它活性基團(tuán)預(yù)先保護(hù)，隨后在需要時(shí)去保護(hù)?？梢杂脕?lái)作為代謝上不穩(wěn)定的酯的酯基類(lèi)型包括在藥物化學(xué)中廣泛應(yīng)用的那些，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。
本文所用的術(shù)語(yǔ)烷基，作為一個(gè)基團(tuán)或是一個(gè)基團(tuán)的一部分是指含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，這些基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
術(shù)語(yǔ)取代的烷基是指被一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基羰基、羧基或氨基取代的烷基。
術(shù)語(yǔ)可任選取代的乙烯基是指任選地被1或2個(gè)烷基或一個(gè)任選取代的苯基所取代的乙烯基，包括順式和反式兩種異構(gòu)體。這些基團(tuán)的實(shí)例包括乙烯基、1-甲基乙烯基、2-甲基乙烯基、1，2-二甲基乙烯基或1-苯基乙烯基。
鹵素一詞是指氟、氯、溴或碘原子。
術(shù)語(yǔ)環(huán)烷基是指可以任選地被1或2個(gè)C1-4烷基取代的C3-7環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或2-甲基環(huán)己基。
芳基一詞是指任選取代的苯基或者5或6元雜芳基，其中5元雜芳基含1或2個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子，6元雜芳基含1或2個(gè)氮原子。合適的雜芳基的實(shí)例包括呋喃基，噻吩基，咪唑基，異噁唑基，噻唑基，噁唑基，吡啶基和嘧啶基。
術(shù)語(yǔ)任選取代的苯基是指有最多達(dá)3個(gè)取代基的苯基，這些取代基選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、氟、氯、羥基、三氟甲基、羧基或甲氧羰基。
術(shù)語(yǔ)任選取代的雜環(huán)基是指含有選自氧、硫或氮的1或2個(gè)雜原子的5-7元飽和雜環(huán)基。含有單個(gè)雜原子的合適基團(tuán)的實(shí)例包括四氫吡喃基(例如4-四氫吡喃基)，吡咯烷基(例如2或3-吡咯烷基)，哌啶基(如4-或3-哌啶基)和其N(xiāo)-取代的衍生物(例如N-烷基如N-甲基，或N-?；鏝-烷酰基，例如乙?；騈-烷氧羰基如乙氧羰基)，1-哌啶基或1-吡咯烷基。含2個(gè)雜原子的合適基團(tuán)的實(shí)例包括4-嗎啉基、硫代4-嗎啉基或1-哌嗪基。
當(dāng)R1和R2與它們所連接的N原子一起代表一個(gè)雜環(huán)基時(shí)，這是指一個(gè)5-7元環(huán)，它可任選地含有另外一個(gè)選自氧/硫或氮的雜原子，而且該環(huán)是飽和的或含有1或2個(gè)雙鍵。合適的飽和基團(tuán)的實(shí)例包括4-嗎啉基、2，6-二甲基4-嗎啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基或N-甲基1-哌嗪基。含1或2個(gè)雙鍵的合適的雜環(huán)基的實(shí)例包括N-咪唑啉或N-咪唑。
在式(I)化合物中，基團(tuán)(CH2)nNR3XR1R2可以位于苯環(huán)的2、3或4位。它在3或4位有利，最好是在4位。
式(I)化合物中的基團(tuán)X宜為氧。
優(yōu)選的一類(lèi)式(I)化合物是其中的m是1或2的化合物，在這類(lèi)化合物中特別優(yōu)選R位于4和/或6位的那些。更優(yōu)選m是2。
基團(tuán)R宜為鹵素原子，優(yōu)選為氯原子。
在A(yíng)是一個(gè)取代的乙烯基時(shí)，它可方便地在1-位上被單取代。這類(lèi)基團(tuán)的實(shí)例包括1-甲基乙烯基和1-苯基乙烯基。
當(dāng)A是一個(gè)任選取代的乙烯基時(shí)，它為E構(gòu)型(反式異構(gòu)體)有利。
最適宜的是A為E構(gòu)型的未取代的乙烯基。
合適的R1基的實(shí)例包括氫、烷基(如甲基或乙基)、被羧基取代的烷基(如羧甲基)、環(huán)烷基(如環(huán)丙基或環(huán)己基)、芳基(如苯基，可任選地被例如甲氧基取代)或吡啶基(如3-吡啶基)，或雜環(huán)基(如4-四氫吡喃基)。
R2以代表氫或甲基為宜。
基團(tuán)R3宜為氫。
一組優(yōu)選的式(I)化合物是其中的R1代表氫、甲基、乙基、羧甲基、任選被甲氧基取代的苯基、環(huán)丙基、環(huán)己基、4-四氫吡喃基或3-吡啶基，R2代表氫或甲基，R3代表氫。在這組化合物中優(yōu)選R2和R3均代表氫。最優(yōu)選是R1、R2和R3均代表氫。
其中的n是2或特別是1的式(I)化合物代表本發(fā)明特別優(yōu)選的一類(lèi)化合物。
在其中n為零的式(I)化合物中，優(yōu)選X為氧，R1為氫、甲基、苯基、3-吡啶基或環(huán)己基，R2為氫或甲基，R3為氫，或者更優(yōu)選的是R1、R2和R3均代表氫。在這組化合物內(nèi)，特別優(yōu)選的是其中基團(tuán)(CH2)nNR3CXNR1R2位于4位，A是反式構(gòu)型的未取代的乙烯基，m是2，R是在4和6位上的氯。
對(duì)于其中的n是1-4的整數(shù)的式(I)化合物，以R1為氫、乙基、任選被甲氧基取代的苯基、羧甲基、環(huán)丙基、3-吡啶基或4-四氫吡喃基以及R2和R3是氫為宜。在這類(lèi)化合物中優(yōu)選其中基團(tuán)(CH2)nNR3CXNR1R2處在3或4位、n是2或特別是1、A是反式構(gòu)型的未取代的乙烯基、m是2、R是位于4和6位上的氯的那些化合物。此類(lèi)化合物中特別優(yōu)選的化合物是其中的X是氧，特別是R1、R2和R3均代表氫的那些化合物。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是
4，6-二氯-3-[(E)-2′-(4′-脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸及其生理上可接受的鹽。
其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括4，6-二氯-3-[(E)-2′-(4′-乙脲基甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸；4，6-二氯-3-[(E)-2＇-(4′-乙硫基脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸；4，6-二氯-3-[(E)-2′-(4′-苯脲基甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸；4，6-二氯-3-[(E)-2′-(4′-脲乙基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸；(E)-4，6-二氯-3-[2′-(4′-苯脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸；(E)-4，6-二氯-3-[-2′-(4′-環(huán)丙基脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸；(E)-4，6-二氯-3-[2′-(3′-脲甲基)苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸；(E)-4，6-二氯-3-{2′-[4′-(4＂-甲氧基苯基脲甲基)苯基氨基甲酰]乙烯基}-1H-吲哚-2-羧酸；(E)-4，6-二氯-3-[2′-(4′-四氫吡喃-4＂ -基脲甲基)苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸；(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(4′-吡啶甲-3′-基脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸；(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(4′-羧甲基脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸；4，6-二氯-3-[(E)-2′-(4′-脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸及它們的生理上可接受的鹽。
式(I)化合物和/或其生理上可接受的鹽是興奮性氨基酸的拮抗劑。更具體地說(shuō)，它們是在與NMDA受體復(fù)合物有關(guān)的馬錢(qián)子堿不敏感的甘氨酸結(jié)合位上的有效拮抗劑。因此它們是NMDA受體復(fù)合物的有效拮抗劑。另外，本發(fā)明化合物顯示出有利的活性分布型式。因此這些化合物可用于治療或防止神經(jīng)中毒性損傷或神經(jīng)變性疾病。例如，這些化合物可用于治療在以下疾病后的神經(jīng)中毒損傷腦中風(fēng)、血栓栓塞中風(fēng)、出血性中風(fēng)、腦局部缺血、腦血管痙攣、低血糖、anaesia、氧過(guò)少、缺氧癥、產(chǎn)期窒息心動(dòng)停止等。這些化合物可用于治療慢性神經(jīng)變性疾病，例如亨廷頓舞蹈癥、早老性癡呆、脊萎縮性脊髓側(cè)索硬化、戊二酸型酸血癥、多發(fā)梗塞性癡呆、癲癇持續(xù)狀態(tài)、挫傷性損傷(如脊髓損傷和頭損傷)、病毒感染引發(fā)的神經(jīng)變性(如艾滋病、腦病)、唐氏綜合癥、癲癇、神經(jīng)分裂癥、壓郁、焦慮、疼痛、偏頭痛、神經(jīng)性膀胱功能障礙、過(guò)敏性膀胱失調(diào)、藥物依賴(lài)病，包括戒除酒精、可卡因、鴉片、尼古丁、苯并二氮雜后的脫癮癥狀，以及嘔吐。
本發(fā)明化合物在存在于NMDA受體復(fù)合物上的馬錢(qián)子堿不敏感的甘氨酸結(jié)合位處的有效和選擇性的作用容易用常規(guī)試驗(yàn)步驟測(cè)定。例如，在馬錢(qián)子堿不敏感的甘氨酸結(jié)合位上的結(jié)合能力用Kishimoto，H等人(神經(jīng)化學(xué)雜志(J.Neurochem)1981，37，1015-1024)的步驟測(cè)定。本發(fā)明化合物對(duì)于馬錢(qián)子堿不敏感的甘氨酸部位作用的選擇性在其它離子移變的已知興奮性氨基酸受體的研究中得到證實(shí)。例如，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對(duì)于紅藻氨酸(2-羧甲基-3-異丙烯脯氨酸)受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)受體在NMDA結(jié)合位處顯示出親合性很小或沒(méi)有。
利用Chiamulera.C等的方法(神經(jīng)藥理學(xué)(psychopharmacology)，1990，102，551-552)還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物能抑制NMDA在小鼠中誘發(fā)的驚厥。
利用Chiamulera等在歐洲藥理學(xué)雜志(European Joarnal ofpharmacology)216，1992，335-336中所述的方法還可以證實(shí)本發(fā)明化合物在小鼠中腦動(dòng)脈閉塞形成中的神經(jīng)保護(hù)作用。
在這些體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中本發(fā)明化合物在以靜脈內(nèi)途徑用藥時(shí)顯示出令人吃驚的良好活性。
這些化合物抑制疼痛的能力可以在常規(guī)的止痛篩選試驗(yàn)(例如J.J.Bennett，J.K.Xie，疼痛(Pain)，1988，41，81-107)得到證實(shí)。
因此，本發(fā)明提供了式(I)化合物和/或其生理上可接受的鹽或代謝上不穩(wěn)定的酯在治療中的應(yīng)用，特別是作為藥劑用于拮抗NMDA受體復(fù)合物上興奮性氨基酸的作用。
本發(fā)明還提供了使用式(I)化合物和/或其生理上可接受的鹽或代謝上不穩(wěn)定的酯來(lái)制造用于拮抗興奮性氨基酸在NMDA受體復(fù)合物上作用的藥品。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，還提供了一種拮抗興奮性氨基酸在NMDA受體復(fù)合物上作用的方法，該方法包括使需要的患者服用拮抗數(shù)量的式(I)化合物和/或其生理上可接受的鹽或代謝上不穩(wěn)定的酯。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，這里提到的治療包括預(yù)防及對(duì)已形成的疾病或癥狀的治療。
還應(yīng)該理解，為用于治療所需要的本發(fā)明化合物的數(shù)量將隨要治療的病癥本性、用藥途徑以及患者的狀況及年齡而變，最終由護(hù)理醫(yī)師決定。但一般來(lái)說(shuō)，用于成年人治療的劑量通常是每天2-800mg，隨用藥途徑而變。例如對(duì)于非腸道用藥，日劑量通常為20-100mg，優(yōu)選每天60-80mg。對(duì)于口服用藥，日劑量通常為200-800mg，例如每天400-600mg。
所要求的劑量可以方便地以單劑量用藥或是按適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔多次用藥，例如每天2、3、4或更多次的分劑量用藥。
雖然在用于治療時(shí)可以以粗制化學(xué)品的形式服用本發(fā)明化合物，但最好是活性組分以藥物制劑的形式存在。
因此本發(fā)明還提供了一種藥物制劑，其中含有式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或代謝上不穩(wěn)定的酯，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和任選加入的其它治療和/或預(yù)防組分。載體必須是“可接受的”，即，它們與制劑中的其它組分相容并且對(duì)接受者無(wú)害。
本發(fā)明組合物包括為口服、經(jīng)頰、非腸道、吸入或吹入、植入或直腸用藥特別配制的各種形式。優(yōu)選非腸道用藥。
用于口服的片劑和膠囊可以含有常規(guī)的賦形劑，例如粘合劑(如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠、淀粉粘液或聚乙烯吡咯烷酮)；填料(如乳糖、糖、微晶纖維素、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨醇)；潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅)；崩解劑(如土豆淀粉或羥基乙酸淀粉鈉)或潤(rùn)濕劑(如十二烷基硫酸鈉)。片劑可以按照工藝上熟知的方法包衣?？诜后w制劑的形式可以是例如水基或油基懸浮液，溶液，乳狀液，糖漿或酏劑，或者可以作為干制品用來(lái)在使用前與水或其它合適的載體組合。這些液體制劑可以含有常規(guī)的添加劑，例如懸浮劑(如山梨醇漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化的食用脂肪)；乳化劑(如卵磷酯、失水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠)；非水載體(可以包括食用油，例如杏仁油、分級(jí)的椰子油、油狀酯、丙二醇或乙醇)；增溶劑(如表面活性劑，例如聚山梨酸酯或其它試劑，如環(huán)糊精)；以及防腐劑(如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯，或抗壞血酸)。本發(fā)明組合物也可以配制成栓劑，其中含有常規(guī)的栓劑基料，例如可可脂或其它甘油酯。
對(duì)于經(jīng)頰用藥，組合物可以采用按常規(guī)方式配制的片劑或錠劑形式。
本發(fā)明的組合物可以配制成用于以注射或連續(xù)輸注的方式非腸道給藥。注射用的制劑可以是以單位劑量形式裝在安瓿瓶中，或與加入的防腐劑一起裝在多劑量容器中。組合物的形式可以是在油基或水基載體中的溶液、懸浮液或乳狀液，并可含有配制用的試劑，例如增溶劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和緩沖劑或pH調(diào)節(jié)劑?；蛘呤?，活性組分可以是粉末形式，在使用前與合適的載體(如無(wú)菌、無(wú)熱原質(zhì)的水)組合。
對(duì)于吸入用藥，本發(fā)明化合物適合以氣溶膠噴霧的形式從加壓包裝物中釋放出來(lái)，使用合適的噴射劑，例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體，或從噴霧器中噴射。在加壓氣溶膠的情形，劑量單位可以通過(guò)安裝一個(gè)釋放計(jì)量數(shù)量的閥門(mén)來(lái)確定。
或者是，對(duì)于吸入或吹入用藥，本發(fā)明化合物可以采用干粉組合物的形式，例如本發(fā)明化合物與合適載體(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。這種粉末組合物可以以單位劑型裝在例如明膠的膠囊或套管中，或是可以籍助吸入器或吹入器從中服用粉末的泡罩式包裝。
本發(fā)明組合物也可以配制成儲(chǔ)存制劑。這種長(zhǎng)效制劑可以通過(guò)植入(例如皮下或肌內(nèi))或肌內(nèi)注射給藥。例如，本發(fā)明化合物可以與合適的聚合物或疏水性物質(zhì)(例如作為在可接受的油中的乳狀液)或離子交換樹(shù)脂一起配制，或是作為幾乎不溶的衍生物(例如幾乎不溶的鹽)來(lái)配制。
本發(fā)明組合物可以含0.1-99％的活性組分，對(duì)于片劑和膠囊以30-95％為宜，液體制劑則宜為3-50％。
通式(I)化合物及其鹽可以通過(guò)后面所概述的一般方法制備。在下面的說(shuō)明中，除非另外說(shuō)明，基團(tuán)R、X、n、R1、R2和R3與對(duì)式(I)化合物的定義相同。
其中A是任選取代的乙烯基的式(I)化合物可以通過(guò)式(II)化合物與式(III)或式(IV)化合物反應(yīng)來(lái)制備
R1R2NC＝X(III)R1R2NC＝XR7(IV)式(II)中R1、R3、m和n具有式(I)中定義的含義，A是一個(gè)任選取代的乙烯基，R5是羧基保護(hù)基，R6代表氫或一個(gè)氮保護(hù)基團(tuán)；式(III)中X代表氧或硫，R1R2具有式(I)中定義的含義或是它的被保護(hù)的衍生物；或(IV)中R1和R2具有式(I)中定義的含義或是其被保護(hù)的衍生物，R7是任選取代的苯氧基、鹵素或咪唑基；反應(yīng)后在必要時(shí)除掉羧基保護(hù)基R5和任何氮保護(hù)基R6。
與化合物(III)的反應(yīng)宜在0-80℃的溫度下于溶劑中進(jìn)行，例如四氫呋喃，或四氫呋喃水溶液、鹵代烴(如二氯甲烷)或乙腈，可以任選地有堿(如三乙胺)存在。
與化合物(IV)的反應(yīng)優(yōu)選在例如鹵代烴(如二氯甲烷)或醚(如四氫呋喃)或酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)等溶劑中于室溫至溶劑的回流溫度下進(jìn)行，可以任選地有堿存在，例如叔胺(如三乙胺)。在使用其中的R7是鹵素的式(IV)化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)宜在0-60℃的溫度下進(jìn)行。
用于這些反應(yīng)中的合適的羧基保護(hù)基R5包括烯丙基、烷基、三氯烷基、三烷基甲硅烷基烷基或芳甲基，例如芐基、硝基芐基或三苯甲基。
當(dāng)R6是氮保護(hù)基時(shí)，合適基團(tuán)的實(shí)例包括烷氧羰基(如叔丁氧羰基)、芳磺?；?如苯磺?；?或2-三甲基甲硅烷基乙氧甲基。
在本發(fā)明的另一方法中，式(I)化合物中的R、m、R5和R6具有以上定義的含義，A是可任選取代的乙烯基，它可以通過(guò)羧酸(V)的活性衍生物與胺(IV)反應(yīng)來(lái)制備
其中R1、R2、R3、n和X具有式(I)中定義的含義或是其被保護(hù)的衍生物，反應(yīng)后必要時(shí)除掉羧基保護(hù)基R5和任何氮保護(hù)基R6。
羧基的合適的活化衍生物包括相應(yīng)的酰基鹵，混合酸酐，活化的酯例如硫代酸酯，或是羧酸基與例如在肽化學(xué)中使用的偶聯(lián)劑，例如羰基二咪唑或二酰亞胺(如二環(huán)己基碳化二亞胺)，形成的衍生物。
反應(yīng)優(yōu)選在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，例如烴、鹵代烴(如二氯甲烷)或醚(如四氫呋喃)。
適合用于這些反應(yīng)的羧基保護(hù)基R5包括烯丙基、烷基、三氯烷基、三烷基甲硅烷基烷基或芳甲基，例如芐基、硝基芐基或三苯甲基。
合適的氮保護(hù)基R6包括烷氧羰基(如叔丁氧羰基)、芳磺?；?如苯磺?；?或2-三甲基甲硅烷基乙氧甲基。
羧酸(V)的活性衍生物可以用常規(guī)方法制備。一種特別適合用于此反應(yīng)的活性衍生物是硫代酸酯，例如由吡啶-2-硫醇衍生得到的酯。這些酯可以方便地通過(guò)用2，2＇-二硫代吡啶和三苯膦在合適的非質(zhì)子溶劑中處理羧酸(V)制得，非質(zhì)子溶劑的實(shí)例包括醚(如四氫呋喃)、鹵代烴(如二氯甲烷)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)或乙腈。
其中的A是任選取代的乙烯基的式(I)化合物也可以由式(VII)化合物與合適的磷試劑反應(yīng)制備
式(VII)中R和m具有上面給出的含義，R5是羧基保護(hù)基，R6是氫或是氮保護(hù)基，R8是氫原子或一個(gè)C1-4烷基團(tuán)，所述的磷試劑能將基團(tuán)CR8O轉(zhuǎn)化成以下基團(tuán)
其中n、X、R3、R2、R1具有上面對(duì)式(I)定義的含義，反應(yīng)后若有必要或是愿意，可以將羧基和/或氮保護(hù)基除掉。
當(dāng)R6是氮保護(hù)基時(shí)，合適基團(tuán)的實(shí)例包括烷氧羰基(如叔丁氧羰基)或2-三甲基甲硅烷基乙氧甲基或芳磺酰基(如苯磺?；?。
合適的羧基保護(hù)基包括烯丙基、烷基、三氯烷基、三烷基甲硅烷基烷基或芳甲基，例如芐基、硝基芐基或三苯甲基。
在本方法的另一實(shí)施方案中，反應(yīng)可以用式(VIII)的磷內(nèi)鎓鹽進(jìn)行
其中R9是烷基或苯基，R1、R2、R3、X和n的定義同上。
反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑(例如乙腈或醚如1，4-二噁烷)中進(jìn)行，最好是在例如40-120°下加熱。
在本方法的另一實(shí)施方案中，反應(yīng)用式(IX)的磷酸酯進(jìn)行
其中R11代表氫、C1-4烷基或任選取代的苯基；R10代表C1-4烷基，R1、R2、R3的定義同上。
反應(yīng)在非質(zhì)子化溶劑(如四氫呋喃)中進(jìn)行，可任選地加熱。
其中A是乙炔基的式(I)化合物可以通過(guò)式(X)化合物與一種強(qiáng)堿二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰反應(yīng)，隨后除掉保護(hù)基R5和R6來(lái)制備
其中R1、R2、R3、m、n和X的定義同式(I)，或是其被保護(hù)的衍生物；R5和R6具有式(II)中定義的含義，條件是，R6不是氫；R12代表鹵素基團(tuán)，例如氯。
反應(yīng)在質(zhì)子溶劑(例如醚，如四氫呋喃)中于-20至+20℃的溫度下進(jìn)行。
保護(hù)基R5和R6可以用常規(guī)步驟除掉。
其中的A是未取代的乙烯基的順式構(gòu)型的式(I)化合物可以由其中A是炔基的相應(yīng)的式(I)化合物或其保護(hù)衍生物，通過(guò)以鈀或碳酸鈣/氧化鉛載體作為催化劑用氫還原制備，隨后在需要時(shí)除掉任何保護(hù)基。
在上述任何反應(yīng)中，羧基保護(hù)基R5均可用已知用于除去這類(lèi)基團(tuán)的常規(guī)步驟除掉。例如當(dāng)R5是烷基時(shí)，其去除方法可以是用堿金屬氫氧化物(如氫氧化鋰或氫氧化鈉)在溶劑(例如鏈烷醇，如乙醇或異丙醇)中水解，隨后在需要或愿意時(shí)加入合適的酸，例如鹽酸，以得到相應(yīng)的游離羧酸。
在上述任何反應(yīng)中，氮保護(hù)基可以通過(guò)已知用于去除這類(lèi)基團(tuán)的常規(guī)步驟去掉，例如酸或堿性水解。例如在R6是烷氧羰基(如叔丁氧羰基)或苯磺?；鶗r(shí)，可以用例如氫氧化鈉或氫氧化鋰在合適的溶劑(如四氫呋喃或鏈烷醇例如異丙醇)中堿性水解除掉。
式(I)化合物的生理上可接受的鹽可以通過(guò)在合適的溶劑中用適當(dāng)?shù)膲A處理相應(yīng)的酸來(lái)制備。例如堿和堿土金屬鹽可以由堿或堿土金屬氫氧化物或其相應(yīng)的碳酸鹽或碳酸氫鹽制備?；蛘呤?，堿或堿土金屬鹽可以通過(guò)式(I)化合物的羧基保護(hù)的衍生物用適當(dāng)?shù)膲A或堿土金屬氫氧化物直接水解制備。
式(I)化合物的代謝上不穩(wěn)定的酯可以通過(guò)羧酸基或其鹽的酯化反應(yīng)或利用常規(guī)步驟進(jìn)行酯交換作用來(lái)制備。
式(II)化合物可以由羧酸(V)的活性衍生物與胺(XI)制備
其中R3的定義同式(I)，R13是上面對(duì)R6定義的氮保護(hù)基，采用上面對(duì)式(V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)所述的類(lèi)似反應(yīng)條件，隨后除掉氮保護(hù)基團(tuán)R13。其中A是任選取代的乙烯基的式(V)化合物可以由式(VII)化合物和一種磷內(nèi)鎓鹽(R9)3P＝CHCO2But或膦酸酯(R10O)2OP-CH(R11)CO2But制備，采用類(lèi)似于對(duì)(VII)與式(VIII)或式(IX)化合物反應(yīng)所述的反應(yīng)條件，隨后除掉叔丁基保護(hù)基。
式(II)化合物中R1、R3和m的定義同式(I)，A是一個(gè)任選取代的乙烯基，n是1-4，R5是氫或羧基保護(hù)基，R6是氫或氮保護(hù)基，該化合物是新化合物，可用來(lái)作為制備相應(yīng)的式(I)化合物的中間體。
因此，本發(fā)明的另一方面提供了式(II)化合物及其鹽，其中R1、R3和m的定義同式(I)，A是一個(gè)任選取代的乙烯基，n是1-4，R5是氫或羧基保護(hù)基，R6是氫或氮保護(hù)基。特別有用的式(II)化合物是其中的A是反式構(gòu)型的乙烯基，m是2，R是在4和6位上的氯，R3是氫，特別是n為1或2?；鶊F(tuán)(CH2)nNHR3以處在苯環(huán)中的第4位為宜。
其中R5和R6是氫的式(II)化合物也是NMDA受體復(fù)合物上馬錢(qián)子堿不敏感結(jié)合位處的有效和選擇性的拮抗劑。
式(VII)化合物是已知的或是可以根據(jù)EP 568136和WO94/204605中所述的方法制備。
式(VIII)和(IX)化合物或是已知化合物，或是可以用對(duì)已知化合物所述的類(lèi)似方法制備。
式(V)或(VI)化合物是已知的，或是可以用對(duì)類(lèi)似化合物所述的方法制備。
式(X)化合物可以由式(VII)化合物和一種磷酸酯(XII)采用對(duì)(VII)與磷酸酯(IX)所述的類(lèi)似反應(yīng)條件制備。
為了更充分地理解本發(fā)明，以?xún)H供示例說(shuō)明的方式給出了以下實(shí)施例。
除非另外說(shuō)明，在中間體和實(shí)施例中熔點(diǎn)(m.p.)用Gallenkamp熔點(diǎn)儀測(cè)定，未經(jīng)校正。所有溫度均為攝氏度。紅外光譜在FT-IR儀上測(cè)定。核磁共振氫譜(1H-NMR)在300MHz下記錄，化學(xué)位移報(bào)道成離開(kāi)作為內(nèi)標(biāo)的Me4Si的低場(chǎng)(d)ppm，指認(rèn)為單峰(s)、重峰(d)、雙重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)或多重峰(m)。柱層析法在硅膠(Merck AG Darmstaadt，Germany)上進(jìn)行。文中采用以下縮寫(xiě)EA＝乙酸乙酯，CH＝環(huán)己烷，DCM＝二氯甲烷。Tlc指在二氧化硅板上的薄層色譜。溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥，rt＝室溫。中間體1(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-(2＇-叔丁氧羰基乙烯基)-1-苯磺酰吲哚將氫化鈉(0.35g)溶在無(wú)水二甲基甲酰胺(60ml)中，冷卻到0℃，然后加入4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-(E)-(2＇-叔丁氧羰基乙烯基)-1-H-吲哚(5.14g)在40ml二甲基甲酰胺中的溶液。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌45分鐘，然后加入苯磺酰氯(1.87ml)，溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。將溶液倒入0.5N鹽酸水溶液中，用乙酸乙酯(400ml)萃取。有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗，然后干燥，蒸發(fā)，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(6.64g)，Rf＝0.78(乙酸乙酯/環(huán)己烷＝1/2作為洗脫劑)。1H-NMR(CDCl3)8.05(1H，d)；8.01(2H，d)；7.97(1H，d)；7.63(1H，t)；7.52(2H，t)；7.28(1H，d)；6.15(1H，d)；4.51(2H，m)；1.50(9H，s)；1.43(3H，t)IR(Nujol)(cm-1)1724(C＝O)；1711中間體2(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-(2′-羧基乙烯基)-1-苯磺酰吲哚將中間體1(6.6g)溶于甲酸(200ml)中，攪拌3小時(shí)后蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(5.8g)。1H-NMR(CDCl3)8.05(1H，d)；8.01(2H，d)，7.97(1H，d)；7.63(1H，t)；7.52(2H，t)；7.28(1H，d)；6.15(1H，d)；4.51(2H，m)；1.50(9H，s)；1.43(3H，t)中間體3(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[-2′-(4′-N-叔丁氧羰基氨基甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-苯磺酰吲哚將中間體2(5.14g)懸浮在無(wú)水四氫呋喃(300ml)中，加入2，2＇-聯(lián)吡啶二硫化物(3.36g)和三苯膦(4g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)直至成為透明溶液。然后加入4-氨基-N-叔丁氧羰基芐胺(2.44g)，將溶液回流3.5小時(shí)，在室溫下過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，固體用二氯甲烷(100ml)研制后過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物(4g)。1H-NMR(DMSO)10.4(bs，1H)；8.09(2H，d)；8.00(1H，d)；7.95(1H，d)；7.82(1H，t)；7.70(2H，t)；7.62(2H，d)；7.65(1H，d)；7.30(1H，t)；7.18(2H，d)；6.51(1H，d)；4.48(2H，q)；4.06(2H，d)；1.40(9H，s)；1.30(3H，t)中間體4(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[2′-(4′-氨甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-苯磺酰吲哚將中間體3(2.5g)懸浮在二氯甲烷(25ml)中，加入三氟乙酸(10ml)形成溶液，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，固體用10％的碳酸氫鈉溶液處理，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗，干燥后蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(2.1g)。1H-NMR(DMSO)10.34(s，1H)；8.07(2H，d)；8.00(1H，d)；7.93(1H，d)；7.80(1H，t)；7.69(2H，t)7.65(1H，d)；7.63(2H，d)；7.30(2H，d)；6.49(1H，d)；5.00(2H，vvb)；4.47(2H，q)；3.73(2H，s)；1.31(3H，t).中間體5(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[-2′-(4′-脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-苯磺酰吲哚將中間體4(2.1g)溶在無(wú)水四氫呋喃(80ml)中，在0℃下冷卻，加入異氰酸三甲基甲硅烷基酯(0.94ml)，將反應(yīng)混合物在10℃下攪拌3小時(shí)，沉淀出白色固體。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后濾出沉淀，用乙醚洗，得到標(biāo)題化合物(1.98g)。1H-NMR(DMSO)10.36(s，1H)；8.07(2H，d)；7.99(1H，d)；7.93(1H，d)；7.80(1H，t)；7.69(2H，t)7.64(2H，d)；7.61(2H，d)；7.19(2H，d)；6.50(1H，d)；6.37(1H，t)；5.50(2H，s)；4.47-(2H，q)；4.11(2H，d)；1.40(9H，s)；1.31(3H，t)；中間體6(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[2＇-(4＇-乙基脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-苯磺酰吲哚將中間體4(0.250g)溶在無(wú)水四氫呋喃(2.6ml)中。加入異氰酸乙酯(0.155ml)，在40℃下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。形成了固體沉淀，減壓蒸發(fā)溶劑，所得固體隨后用乙醚研制，過(guò)濾，用乙醚洗，得到標(biāo)題化合物(0.193g；在乙酸乙酯/環(huán)己烷＝2/1中，Rf＝0.28)。中間體7(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[2′-(4′-乙基硫脲基甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-苯磺酰吲哚將中間體4(0.212g)溶于無(wú)水四氫呋喃(5ml)中，加入異硫氰酸乙酯(0.155ml)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，所得固體然后用乙醚研制，過(guò)濾得到粗制化合物，將其用柱層析法純化(乙酸乙酯/環(huán)己烷＝1/1)，得到標(biāo)題化合物(0.125g；在乙酸乙酯/環(huán)己烷＝2/1中，Rf＝0.57)。1H-NMR(DMSO)10.35(s，1H)；8.07(2H，d)；8.00(1H，d)；7.94(1H，d)；7.80(1H，t)；7.69(2H，t)；7.65(1H，d)7.62(2H，d)；7.24(2H，d)；7.8-7.4(2H)，6.5(1H，d)；4.59(2H，)；4.47(2H，q)；3.37(2H，q)；1.31(3H，t)；1.08(3H，t).中間體8(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[2′-(4′-N-叔丁氧羰基氨甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1HI-吲哚向4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-(E)-(2′-羧基乙烯基)-1-H-吲哚在無(wú)水四氫呋喃(250ml)中的懸浮液里加入2，2′-聯(lián)吡啶二硫化物(2.77g)和三苯膦(3.3g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)直至成為透明溶液。然后加入4-氨基-N-叔丁氧羰基芐胺(2.01g)，將溶液回流3.5小時(shí)，在室溫下過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，固體用二氯甲烷(80ml)研制，然后過(guò)濾得到標(biāo)題化合物(4g)。1H-NMR(DMSO)12.6(1H，bs)；10.17(1H，s)；8.23(1H，d)；7.63(2H，d)；7.50(1H，d)；7.34(1H，t)；7.31(1H，d)；7.17(2H，d)；6.75(1H，d)；4.37(2H，q)；4.06(2H，d)；1.37(9H，s)，1.34(3H，t).IR(Nujol)(cm-1)3312-3125(NH)；1717(C＝O)；1678(C＝O)；1640(C＝C)中間體94-N-叔丁氧羰基氨乙基苯胺將二碳酸二叔丁酯(1.069g)加到冷卻到0℃的2-(4-氨苯基)乙胺(0.667g)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液里。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，形成白色固體沉淀。減壓蒸走溶劑，固體用石油醚研制，過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物(1.09g；在乙酸乙酯中Rf＝0.9，熔點(diǎn)52℃)。中間體10(E)4，6-二氯-3-[2＇-(4＇-叔丁氧羰基氨乙基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚羧酸乙酯將4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-(E)-(2′-羧基乙烯基)1-H-吲哚(0.5g)懸浮在無(wú)水四氫呋喃(41ml)中，加入2，2′-聯(lián)吡啶二硫化物(0 46g)和三苯膦(0.55g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)直至成為透明溶液。然后加入中間體9(0.39g)，將溶液回流3.0小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，固體用二氯甲烷(20ml)研制，過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物(0.5g；在乙酸乙酯/CH＝1/1中Rf＝0.6；熔點(diǎn)245°分解)。中間體11(E)-3-[2＇-(4＇-叔丁氧羰基氨基苯基氨基甲酰)乙烯基]-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯將2，2′-聯(lián)吡啶二硫化物(3.760g)和三苯膦(4.476g)加到中間體2(4g)在無(wú)水THF(100ml)中的懸浮液里，溶液在室溫下攪拌2.5小時(shí)。隨后加入4-(叔丁氧羰基氨基)苯胺(2.792g)，將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。冷卻到室溫后濾出所得的沉淀，得到黃色固體標(biāo)題化合物(4.610g)。1H-NMR(DMSO)12.58(bs)，10.096(bs)，9.27(bs)，8.21(d)，7.58(d)，7.50(d)，7.38(d)，7.31(d)，6.73(d)，4.38(q)，1.46(s)，1.34(t).中間體12(E)-1-苯磺酰-3-[2＇-(4′-叔丁氧羰基氨基苯基氨基甲酰乙烯基]-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在0℃和攪拌下將中間體11(2.410g)在無(wú)水DMF(30ml)中的溶液加到氫化鈉(0.181g，80％礦物油懸浮液)在無(wú)水DMF(10ml)中的溶液里。在此溫度下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后加入苯磺酰氯(0.770ml)，形成橙色懸浮液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后用乙酸乙酯(200ml)稀釋?zhuān)盟?4×150ml)洗。將有機(jī)萃取液干燥，減壓蒸發(fā)，得到黃色固體標(biāo)題化合物(3.057g)。1H-NMR(CDCl3)8.16(d)，7.98(d)，7.97(d)，7.63(t)，7.55(t)，7.52(d)，7.35(d)，7.28.(d)，6.46(sa)，6.38(d)，4.48(m)，1.5(s)，1.38(t).中間體13(E)-3-[2′-(4′-氨基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-苯磺酰-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在攪拌下將三氟乙酸(13ml)加到中間體12(3.368g)在二氯甲烷(40ml)中的溶液里得到深紅色溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，減壓除去溶劑。所得之油狀物用乙醚反復(fù)處理，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上干燥以除掉所有殘余的三氟乙酸。用乙酸乙酯研制，濾出所得的固體，得到作為三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物。將此鹽溶在乙酸乙酯(300ml)中，用NaHCO3(3×200ml，5％)洗。將有機(jī)萃取液干燥，減壓蒸發(fā)，得到黃色固體標(biāo)題化合物(1.933g)。1H-NMR(DMSO)9.97(bs)，8.06(m)，7.99(d)，7.85(d)，7.79(m)，7.68(m)，7.63(d)，7.33(m)，6.50(m)，6.44(d)，4.94(bs)，4.46(q)，1.31(t).IR(Nujol)(cm-1)3306(N-H)；1722(C＝O)中間體14(E)-1-苯磺酰-4，6-二氯-3-[2′-(4′-脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯將中間體13(0.100g)溶在無(wú)水THF(4ml)中，加入異氰酸三甲基甲硅烷基酯(0.034ml，85％)，溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。加入另一份異氰酸三甲基甲硅烷基酯(0.034ml，85％)，將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌2小時(shí)，形成白色沉淀。減壓除去溶劑，殘余物溶在乙醚/乙酸乙酯中，溶液用水洗。將有機(jī)萃取液干燥，減壓除掉溶劑，得到標(biāo)題化合物固體(0.101g)。1H-NMR(DMSO)10.23(bs)，8.49(bs)，8.07(m)，8.00(d)，7.90(d)，7.81(m)，7.69和7.65(m和d)，7.53(d)，7.34(d)，6.47(d)，5.81(bs)，4.47(q)，1.32(t).IR(Nujol)(cm-1)3500-3200(N-H)；1720，1663(C＝O).中間體154-氨基芐基脲向4-氨基芐胺(1.55ml)在無(wú)水THF(40ml)中的溶液里加入異氰酸三甲基甲硅烷基酯(3.2ml，85％)，沉淀出白色固體。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后濾出沉淀，用乙酸乙酯洗，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(1.2g)。1H-NMR(DMSO)6.79(d)，6.46(d)，6.11(t)，5.40(s)，4.90(s)，3.95(d).IR(Nujol)(cm-1)3437，3317(N-H)；1641(C＝O)中間體16(E)-1-苯磺酰-4，6-二氯-3-[2′-(4′-苯脲基苯基氨基甲?；?乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯將異氰酸苯酯(0.160ml)加到中間體13(0.200g)在無(wú)水THF(4ml)中的溶液里。將反應(yīng)混合物回流10分鐘，然后冷卻到室溫。濾出所得的沉淀，得到奶油狀固體標(biāo)題化合物(0.180g)。1H-NMR(DMSO)10.27(bs)，8.68(bs)，8.07(d)，7.99(d)，7.92(d)，7.8(m)，7.22(m)，6.93(m)，6.48(d)，4.47(q)，1.31(t)IR(Nujol)(cm-1)3391，3290(N-H)；1734，1661，1651(C＝O).中間體17(E)-1-苯磺酰-4，6-二氯-3-[2＇-(4′-二甲基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在0℃和攪拌下向中間體13(0.200g)和三乙胺(0.050ml)在無(wú)水THF(4ml)中的溶液里加入二甲基氨基甲酰氯(0.040ml)。將反應(yīng)混合物回流8小時(shí)，冷卻到室溫，然后用50ml水稀釋?zhuān)靡宜嵋阴?3×50ml)萃取。將有機(jī)萃取液干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯作為洗脫劑快速層析純化，得到淺黃色固體標(biāo)題化合物(0.159g)。1H-NMR(DMSO)10.23(s)，8.24(s)，8.07(d)，8.00(d)，7.91(d)，7.80(t)，7.69(t)，7.65(d)，7.53(d)，7.40(d)，6.48(d)，4.47(q)，2.9(s)，1.32(t)IR(Nujol)(cm-1)3298(N-H)；1736，1661，1643(C＝O)中間體18(E)-3-(2′-叔丁氧羰基乙烯基)-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸異丙酯將氫化鈉(1g，95％)按0.5g一份分兩份加到(叔丁氧羰基甲基)溴化三苯鏻(8.4g)在異丙醇(100ml)中的溶液里。在氫氣停止放出后，加入3-甲酰-4，6-二氯吲哚-2-羧酸乙酯(5g)，將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。加入(叔丁氧羰基亞甲基)三苯正膦(1g)，繼續(xù)回流8小時(shí)。加入另一份(叔丁氧羰基亞甲基)三苯正膦(3.5g)，將反應(yīng)混合物再回流3小時(shí)，冷卻到室溫后，將溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物用快速層析法純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑，得到白色固體狀標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)9.2(bs)，8.33(d)，8.25(d)，7.19(d)，6.4(d)，5.3(m)，1.54(s)，1.40(d).中間體19(E)-3-(2-羧基乙烯基)-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸異丙酯將中間體18(2.180g)在甲酸(250ml)中的懸浮液在室溫下攪拌3小時(shí)，然后減壓去除酸，得到灰白色固體標(biāo)題化合物(1.85g)。1H-NMR(DMSO)12.58(bs)，12.37(bs)，8.25(d)，7.50(d)，7.31(d)，6.39(d)，5.17(m)，1.33(d)中間體203-叔丁氧羰基氨甲基苯胺向3-叔丁氧羰基氨甲基硝基苯(0.400g)的乙醇(8ml，95％)溶液中加入鐵粉(0.797g)和氫化鈣二水合物(0.105g)。將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌4小時(shí)，回流2小時(shí)，然后冷卻到室溫。濾除鐵粉，用乙酸乙酯洗。母液用水洗，水相用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物用快速層析法純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫劑，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(0.301g)。1H-NMR(CDCl3)7.11(m)，6.72-6.55(m)，4.78(bm)，4.22(d)，3.70(bm)，1.46(s).中間體21(E)-3-[2＇-(3＇叔丁氧羰基氨甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸異丙酯將2，2＇-聯(lián)吡啶二硫化物(0.334g)和三苯膦(0.398g)加到中間體19(0.371g)在無(wú)水THF(7ml)中的溶液里，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。然后加入中間體20(0.289g)在無(wú)水THF(4ml)中的溶液，將溶液回流1小時(shí)。減壓除掉溶劑，殘余物用快速層析法純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(65∶35)作為洗脫劑，隨后用乙醚研制。濾出固體，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.300g)。1H-NMR(DMSO)12.52(bs)，10.17(s)，8.23(d)，7.60(d)，7.58(bs)，7.51(d)，7.38(t)，7.32(d)，7.25(t)，6.93(d)，6.73(d)，5.19(m)，4.10(d)，1.39(s)，1.35(d)中間體224，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[(E)-2＇-(4′-乙脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-苯磺酰吲哚向中間體13(281mg)在無(wú)水四氫呋喃(3ml)中的溶液里加入異氰酸乙酯(0.179ml)，反應(yīng)混合物在40℃下攪拌5小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，所得固體用乙醚研制，過(guò)濾，用乙醚洗，得到標(biāo)題化合物(40.3mg)，熔點(diǎn)＞250℃。1H-NMR(DMSO)10.21(1H，bs)；8.37(1H；bs)；8.06(2H，m)，7.99(1H，d)；7.89(1H，d)；7.80(1H，m)；7.69和7.64(3H，m和d)；7.52(2H，m)；7.32(2H，d)；6.47(1H，d)；6.05(1H，bt)，4.47(2H，q)；3.07(2H，m)，1.31(3H，t)，1.02(3H，t).中間體234，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[(E)-2＇-(4＇-環(huán)己基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-苯磺酰吲哚向中間體13(207mg)在無(wú)水四氫呋喃(3ml)中的溶液里加入異氰酸環(huán)己酯(0.213ml)，反應(yīng)混合物在80℃下回流4小時(shí)，室溫下48小時(shí)。形成固體沉淀，減壓蒸發(fā)溶劑。隨后用乙酸乙酯研制所得的固體，過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物(40.3mg)。熔點(diǎn)＞250℃。1H-NMR(DMSO)10.21(1H，bs)；8.26(1H；bs)；8.07(2H，d)，7.99(1H，d)；7.90(1H，d)；7.80(1H，t)；7.69(2H，t)，7.65(1H，d)；7.52(2H，d)；7.31(2H，d)；6.47(1H，d)；6.04(1H，bd)，4.47(2H，q)；3.4(1H，m)，1.8-1.2(10H，m)，1.3(3H，t).中間體244，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[(E)-2′-(4′-環(huán)丙基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-苯磺酰吲哚向環(huán)丙烷羧酸(0.144mg)在無(wú)水甲苯(5ml)中的溶液里加入三乙胺(0.253ml)和二苯基磷?；B氮化物(0.392ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。用水使反應(yīng)驟停，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥，除掉溶劑。殘余物溶在甲苯(3ml)中，在80℃下攪拌1小時(shí)。用紅外光譜跟蹤異氰酸環(huán)丙酯的形成，將所形成的溶液加到中間體13(254mg)在無(wú)水四氫呋喃(4ml)中的溶液里，反應(yīng)混合物在100℃下攪拌5小時(shí)。濾出沉淀的固體，用乙酸乙酯洗，得到標(biāo)題化合物(134mg)。熔點(diǎn)＞250℃。
1H-NMR(DMSO)10.24(1H，s)；8.25(1H；s)，8.09(2H，d)，8.01(1H，d)；7.93(1H，d)；7.82(1H，tt)；7.71(2H，t)，7.66(1H，d)；7.56(2H，d)；7.36(2H，d)；6.50(1H，d)；6.35(1H，bd)，4.49(2H，q)；2.54(1H，m)，1.34(3H，t)，0.63(2H，m)，0.42(2H，m).中間體254，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[(E)-2′-(4′-吡啶甲基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-苯磺酰吲哚向煙酸(224mg)在無(wú)水甲苯(5ml)的溶液中加入三乙胺(0.253ml)和二苯基磷?；B氮化物(0.392ml)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。用水使反應(yīng)驟停，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥，除掉溶劑。殘余物溶在甲苯(6ml)中，在80℃下攪拌2小時(shí)。用紅外光譜跟蹤異氰酸煙醇酯的形成。該溶液就這樣用于下一步反應(yīng)。
向中間體13(210mg)在無(wú)水四氫呋喃(4ml)中的溶液加入已制備好的中間體異氰酸煙醇酯溶液，將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌4小時(shí)，室溫下攪拌過(guò)夜。濾出沉淀的固體，用乙酸乙酯洗，得到標(biāo)題化合物(190mg)。1H-NMR(DMSO)10.30(1H，bs)；8.99(1H；bs)；8.77(1H，bs)，8.59(1H，m)；8.17(1H，m)，8.07(2H，m)，7.99(1H，d)；7.91(2H，d+m)；7.80(1H，m)，7.69-7.64-7.61(5H，m-d-d)；7.41(2H，d)；7.30(1H，m)；6.48(1H，d)，4.47(2H，q)，1.32(3H，t).中間體264，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[(E)-2＇-(4＇-(四氫吡喃-4＂-基)脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-苯磺酰吲哚向四氫吡喃-4-羧酸(180mg)在無(wú)水甲苯(5.4ml)中的溶液里加入三乙胺(0.192ml)和二苯基磷酰疊氮化物(0.297ml)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。用水使反應(yīng)驟停，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用Na2SO4干燥，除掉溶劑。殘余物隨后溶在甲苯(4ml)中，在80℃下攪拌1小時(shí)。用紅外光譜跟蹤異氰酸四氫吡喃-4-基酯的形成。此溶液就這樣用于下一步反應(yīng)。
向中間體13(254mg)在無(wú)水四氫呋喃(4ml)中的溶液里加入制備好的中間體異氰酸四氫吡喃-4-基酯的溶液，將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌4小時(shí)。濾出沉淀的固體，用乙酸乙酯洗，得到標(biāo)題化合物(166mg)，熔點(diǎn)＞250℃。
1H-NMR(DMSO)10.22(1H，bs)； 8.33(1H；bs)；8.07(2H，d)，8.00(1H，d)；7.89(1H，d)；7.80(1H，t)；7.69(2H，t)，7.65(1H，d)；7.54(2H，d)；7.32(2H，d)；6.47(1H，d)；6.19(1H，bd)，4.47(2H，m)；3.80(2H，m)，3.64(1 H，m)，3.4(2H，m)，1.8-1.3(4H，m)，1.3(3H，t)實(shí)施例1(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[2′-(4′-氨甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚向中間體8(0.6g)在二氯甲烷(6.8ml)中的懸浮液里加入三氟乙酸(2.9ml)，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。蒸走溶劑，固體用10％碳酸氫鈉溶液處理，用乙酸乙酯(500ml)萃取。有機(jī)層用鹽水洗，干燥后蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物0.4g。1H-NMR(DMSO)10.02(1H，bs)；8.32(1H，d)；7.63(2H，d)；7.44(1H，d)；7.24(2H，d)；7.19(1H，d)；6.69(1H，d)；4.33(2H，q)；3.65(2H，s)；1.32(3H，t).IR(Nujol)(cm-1)3425-3337(NH，NH2)；1704-1664(C＝O)；1607(C＝C)實(shí)施例2(E)4，6-二氯-3-[2＇-(4＇-氨甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸，鹽酸鹽實(shí)施例1化合物(0.102g)在乙醇/水的4/1混合物(5ml)中的溶液于60℃下用LiOH·H2O(0.025g)處理3小時(shí)。然后蒸發(fā)溶劑，用3N HCl研制所得固體1小時(shí)。將懸浮液過(guò)濾，用乙醚(5ml)研制，得到黃色固體標(biāo)題化合物(0.06g)。1H-NMR(DMSO)13.75(s，1H)，12.58(s，1H)，10.34(s，1H)，8.28(d，1H)，8.17(s，3H)，7.75(d，2H)，7.49(d，1H)，7.41(d，2H)，7.30(d，1H)，6.80(d，1H)，3.96(m，2H)；IR(Nujol)(cm-1)3500-2400，1650，1610m.p.＞200°實(shí)施例3(E)4，6-二氯-3-[2′-(4′-氨甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸將實(shí)施例2化合物(0.029g)懸浮于水中，在攪拌下用0.1N NaOH處理1小時(shí)。然后將懸浮液冷凍干燥24小時(shí)，得到黃色固體標(biāo)題化合物(0.031g)。1H-NMR(DMSO)12.20(s，1H)，10.19(s，1H)，8.57(d，1H)，8.31(s)，7.79(d，2H)，7.45(d，1H)，7.40(d，2H)，7.15(d，1H)，7.14(d，1H)，3.96(s，2H)；IR(Nujol)(cm-1)3402，3308，1612實(shí)施例4(E)4，6-二氯-3-[2＇-(4′-三氟乙酸銨乙基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚羧酸乙酯將中間體10(0.5g)懸浮在二氯甲烷(6.5ml)中，加入三氟乙酸(2.5ml)，將所得的黃色溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，所得固體用乙酸乙酯研制，過(guò)濾，得到黃色固體標(biāo)題化合物(0.520g)，熔點(diǎn)250℃(分解)。1H-NMR(DMSO)12.61(1H，s)；10.2(s，1H)；8.24(1H；d)；7.73(3H，bt)；7.67(2H，t)；7.51(1H，d)；7.32(1H，d)；7.20(2H，d)；6.77(1H，d)；4.37(2H，wb)；3.02(2H，m)；2.80(2H，t)；1.34(3H，t).實(shí)施例5(E)4，6-二氯-3-[2′-(4＇-氨乙基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚羧酸乙酯實(shí)施例4化合物(0.32g)用0.5N NaOH溶液處理，將該懸浮液在室溫下攪拌10分鐘。將固體過(guò)濾，用水洗，得到標(biāo)題化合物(0.25g)。1H-NMR(DMSO)10.13(1H，s)；8.28(1H，d)；7.65(2H，d)；7.52(1H，d)；7.31(1H，d)；7.17(2H，d)；6.77(1H，d)；4.39(2H，q)；2.83(2H，t)；2.66(2H，t)；1.37(3H，t)IR(Nujol)(cm-1)3302and 3194(NH，)；1676(C＝O)實(shí)施例6(E)4，6-二氯-3-[2′-(4′-氨乙基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚羧酸鈉鹽將實(shí)施例5化合物(0.1g)懸浮在95％乙醇(3.5ml)中，加入氫氧化鋰一水合物(0.04g)。將溶液在50℃下攪拌3小時(shí)，然后用2N鹽酸水溶液酸化。濾出所得固體，用水洗，得到(E)4，6-二氯-3-[2-(4′-氨乙基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚羧酸鹽酸鹽，將其在真空下用五氧化二磷(0.070mg)干燥。然后將固體懸浮于水中，加入一當(dāng)量的0.1N氫氧化鈉溶液。將混合物攪拌10分鐘后冷凍干燥，得到與1當(dāng)量氯化鈉混合的標(biāo)題化合物(63.8mg)。1H-NMR(DMSO)11.82(1H，bs)；9.98(1H，s)；8.60(1H，d)；7.68(2H，d)7.7(bs)；7.39(1H，d)；7.18(2H，d)；7.16(1H，d)；7.11(1H，d)；3.02(2H，t)；2.8(2H，t).IR(Nujol)(cm-1)3412，3285，3200(NH).實(shí)施例7(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[2＇-(4′-脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚方法A向中間體5(1.9g)在乙醇(50ml)中的懸浮液里加入2M氫氧化鈉(3.2ml)溶液。所得黃色溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用2N鹽酸水溶液酸化。濾出沉淀的固體，得到標(biāo)題化合物(1.5g)。1H-NMR(DMSO)12.58(1H，bs)；10.15(bs，1H)；8.29(1H；d)；7.67(2H，d)7.51(1H，d)；7.29(bs)；7.21(d)；6.77(1H，d)；6.37(1H，t)；5.51(2H，bs)；4.39(2H，q)；4.14(2H，d)；1.37(3H，t).IR(Nujol)(cm-1)3435-3246(NH，NH2)；1680-1661(C＝O)；1624-1615(C＝C)方法B向(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-(2′-羧基乙烯基)吲哚(6g)在無(wú)水四氫呋喃(150ml)中的溶液里加入2，2′-聯(lián)吡啶二硫化物(5.64g)和三苯膦(6.71g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。然后加入中間體15(3g)在THF(30ml)中的溶液，所得混合物在50℃下攪拌2.5小時(shí)，室溫下攪拌過(guò)夜。加入二氯甲烷，將所得的懸浮液過(guò)濾得到固體，將其用二氯甲烷(50ml)研制，過(guò)濾，干燥，得到標(biāo)題化合物(6.6g)。1H-NMR(DMSO)10.4(bs，1H)；8.09(2H，d)；8.00(1H，d)；7.95(1H，d)；7.82(1H，t)；7.70(2H，t)；7.62(2H，d)；7.65(1H，d)；7.30(1H，t)；7.18(2H，d)6.51(1H，d)；4.48(2H，q)；4.06(2H，d)；1.40(9H，s)；1.30(3H，t).IR(Nujol)(cm-1)1730(C＝O)；1686，1661(C＝O)；1630-1600(C＝C)實(shí)施例8(E)4，6-二氯-3-[2＇-(4＇-脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸將實(shí)施例7化合物(0.119g)溶于乙醇/水(10/2)混合物中，加入氫氧化鋰一水合物(0.042g)。將溶液在50℃下攪拌3小時(shí)，隨后用2N鹽酸水溶液酸化至pH＝3。濾出所得的固體用二氯甲烷研制，再過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物(0.060g)。1H-NMR(DMSO)13.75(1H，broad)；12.50(1H，s)；10.15(s，1H)；8.27(1H，d)；7.65(2H，d)7.48(1H，d)；7.29(1H，d)；7.18(2H，d)；6.80(1H，d)；6.34(1H，t)；5.49(2H，bs)；4.11(2H，d).IR(Nujol)(cm-1)3474，3416和3265(NH+NH2)；1672(C＝O)；1609，1582(C＝C).實(shí)施例9(E)4，6-二氯-3-[2＇(4＇-脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸鈉鹽方法A將實(shí)施例8化合物(205mg)懸浮在水(35ml)中，加入0.1NNaOH水溶液。將溶液攪拌45分鐘后冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(210mg)。1H-NMR(DMSO)11.8(1H，broad)；9.97(1H，s)；8.58(1H；d)；7.68(2H，d)7.39(1H，d)；7.19(1H，d)；7.15(2H，d)；7.10(1H，d)；6.32(1H，t)；5.47(2H，bs)；4.10(2H，d)IR(Nujol)(cm-1)3408，3360和3192(NH+NH2)；1645和1629(C＝O)方法B向?qū)嵤├?化合物(5.6g)在異丙醇(14ml)中的懸浮液里于5分鐘內(nèi)加入溶于70ml水中的3.77g NaOH。將所得的懸浮液在75℃下攪拌2小時(shí)，然后冷卻到25℃。在此溫度下攪拌1小時(shí)后濾出固體，用異丙醇/水(1/5)混合物(100ml)洗，在60℃下真空干燥19小時(shí)，得到標(biāo)題化合物4.6g。1H-NMR(DMSO)11.8(1H，broad)；9.97(1H，s)；8.58(1H；d)；7.68(2H，d)7.39(1H，d)；7.19(1H，d)；7.15(2H，d)；7.10(1H，d)；6.32(1H，t)；5.47(2H，bs)；4.10(2H，d).IR(Nujol)(cm-1)3408，3360和3192(NH+NH2)；1645和1620(C＝O).實(shí)施例10(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[2＇-(4＇-乙脲基甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚向中間體6(0.193g)在乙醇(5ml)中的懸浮液里加入2.5M NaOH溶液(0.24ml)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用2N鹽酸水溶液酸化。濾出沉淀的固體用乙醇洗，得到標(biāo)題化合物(0.139g)。1H-NMR(DMSO)12.60(1H，s)；10.17(s，1H)；8.23(1H；d)；7.64(2H，d)7.51(1H，d)；7.32(1H，d)；7.18(2H，d)；6.76(1H，d)；6.23(1H，t)；5.84(1H，t)；4.37(2H，q)；4.13(2H，d)；3.01(2H，dq)；1.34(3H，t)；0.98(3H，t).IR(Nujol)(cm-1)3306(NH)；3250-3350(NH)；1676，1661和1625(C＝O).實(shí)施例11(E)4，6-二氯-3-[2＇-(4＇-乙脲基甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸實(shí)施例10化合物(0.132g)溶于乙醇(4.2ml)中，加入氫氧化鋰一水合物(0.044g)。將溶液在50℃攪拌5小時(shí)，然后用2N鹽酸水溶液酸化。濾出所得的固體，用乙醇洗，得到標(biāo)題化合物(0.072mg；熔點(diǎn)＞250℃)。1H-NMR(DMSO)13.37(1H，寬峰)；12.52(1H，s)；10.16(s，1H)；8.26(1H，d)；7.64(2H，d)7.48(1H，d)；7.30(1H，d)；7.18(2H，d)；6.78(1H，d)；6.22(1H，t)；5.84(1H，t)；4.13(2H，d)；3.19(2H，m)；0.98(3H，t).IR(Nujol)(cm-1)3321(NH)；1704(C＝O).實(shí)施例12(E)4，6-二氯-3-[2＇-(4＇-乙脲基甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸，鈉鹽將實(shí)施例11化合物(60mg)懸浮在水(9.6ml)中，加入0.1N NaOH水溶液(1.26ml)。將溶液攪拌45分鐘后冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(62mg)。1H-NMR(DMSO)11.77(1H，寬峰)；9.97(1H，bs)；8.58(1H；d)；7.67(2H，m)7 39(1H，d)；7.19(1H，d)；7.14(2H，m)；7.09(1H，d)；6.21(1H，t)；5.83(1H，t)；4.12(2H，d)；3.02(2H，m)；0.92(3H，t).IR(Nujol)(cm-1)3315(NH)；1599(C＝O，C＝C).實(shí)施例13(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[2′-(4′-乙硫基脲基甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚向中間體7(0.155g)在乙醇(3.5ml)中的懸浮液里加入2M NaOH溶液(0.24ml)。將所得的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后用2N鹽酸水溶液酸化。濾出沉淀的固體，用乙醇洗，得到標(biāo)題化合物(0.095g)。1H-NMR(DMSO)12.60(1H，s)；10.19(s，1H)；8.23(1H；d)；7.74(1H，bm)；7.65(2H，d)；7.50(1H，d)；7.45(1H，bm)；7.32(1H，d)；7.23(2H，d)；6.76(1H，d)；4.58(2H，bs)；4.37(2H，q)；3.2-3.4(2H)；1.34(3H，t)；1.05(3H，t).IR(Nujol)(cm-1)3300-3400，3304(NH)；1678(C＝O).實(shí)施例14(E)4，6-二氯-3-[2＇-(4＇-乙硫基脲基甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸將實(shí)施例13化合物(0.095g)溶于乙醇(2ml)，加入0.031g氫氧化鋰一水合物。將溶液在50℃下攪拌5小時(shí)，然后用2N鹽酸水溶液酸化。濾出所得的固體并用乙醇洗，得到標(biāo)題化合物(0.027g)。1H-NMR(DMSO)13.73(1H，broad)；12.54(1H，bs)；10.18(bs，1H)；8.26(1H，d)；7.65(2H，d)7.48(1H，d)；7.31(1H，d)；7.23(2H，d)；7.78-7.4(2H，m)；6.77(1H，d)；4.58(2H，m)；3.32(2H)；1.06(3H，t).IR(Nujol)(cm-1)3290，3196(NH)；1712，16664(C＝O)實(shí)施例15(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[2＇-(4＇-苯基脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚向?qū)嵤├?化合物(0.1g)在無(wú)水四氫呋喃(2ml)中的懸浮液里加入異氰酸苯酯(0.097ml)，反應(yīng)混合物在50℃下攪拌3小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，濾出橙色固體，用乙醚洗，得到標(biāo)題化合物(113g，熔點(diǎn)＞250℃)。1H-NMR(DMSO)12.58(1H，bs)；10.18(s，1H)；8.50(1H，s)；8.24(1H，d)；7.67(2H，d)；7.51(1H，d)；7.39(2H，d)；7.25(2H，d)；7.20(2H，t)；6.87(1H，t)；6.77(1H，d)；6.53(1H，t)；4.37(2H，q)；4.24(2H，d)；1.34(3H，t)IR(Nujol)(cm-1)3312 3238(NH)；1682-1659(C＝O)實(shí)施例16(E)4，6-二氯-3-[2′-(4′-苯基脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸向?qū)嵤├?5化合物(0.110g)在乙醇(3.0ml)中的懸浮液加入氫氧化鋰一水合物(0.033g)。溶液在50℃下攪拌2小時(shí)，然后用2N鹽酸水溶液酸化。濾出所得的固體，用乙醇洗，得到標(biāo)題化合物(0.080g)。1H-NMR(DMSO)13.73(1H，寬峰)；12.54(1H，s)；10.19(s，1H)；8.52(1H，s)；8.26(1H，d)；7.67(2H，d)7.48(1H，d)；7.39(2H，d)；7.25(2H，d)；7.21(2H，t)；6.88(1H，t)；6.78(1H，d)；6.55(1H，t)；4.24(2H，d).IR(Nujol)(cm-1)3302-3184(NH)；1659-1637(C＝O).實(shí)施例17(E)4，6-二氯-3-[2′-(4′-脲乙基苯基氨基甲酰)乙烯基]吲哚羧酸，乙酯向?qū)嵤├?化合物(0.2g)在無(wú)水四氫呋喃(80ml)中的懸浮液里加入三乙胺(0.059ml)。將該混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)，然后加入異氰酸三甲基甲硅烷基酯(0.74ml)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。濾出固體，用乙醚洗，得到標(biāo)題化合物(0.17g)。1H-NMR(DMSO)12.56(1H，bs)；10.14(s，1H)；8.23(1H；d)；7.62(12，d)；7.50(1H，d)；7.32(1H，t)；7.14(2H，t)；6.75(1H，d)；5.58(1H，t)；5.40(2H，bs)；4.37(2H，q)；3.16(2H，m)；2.61(2H，t)；1.34(3H，t).IR(Nujol)(cm-1)3431-3306(NH)；1678(C＝O)；1657(C＝O).實(shí)施例184，6-二氯-3-[(E)-2′-(4′-脲乙基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸向?qū)嵤├?7化合物(0.085g)在乙醇/水(10/2)混合物中的懸浮液加入氫氧化鋰一水合物(0.029g)。將溶液在50℃下攪拌2小時(shí)，然后用2N鹽酸水溶液酸化。將所得固體過(guò)濾后用二氯甲烷研制，再次過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物(0.064g)。1H-NMR(DMSO)13.71(1H，bs)；12.54(1H，s)；10.13(s，1H)；8.24(1H；d)；7.62(2H，d)7.48(1H，d)；7.30(1H，d)；7.14(2H，d)；6.76(1H，d)；5.88(1H，bt)；5.40(2H，bs)；3.16(2H，q)；2.61(2H，t).IR(Nujol)3504，3362和3277(NH+NH2)；1670(C＝O).實(shí)施例194，6-二氯-3-[(E)-2＇-(4＇-脲乙基苯基氨基甲酰)乙烯基]1-H-吲哚-2-羧酸，鈉鹽將實(shí)施例18化合物(40mg)懸浮在6ml水中，加入0.1N NaOH水溶液。將溶液攪拌1.5小時(shí)后冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(41mg)。1H-NMR(DMSO)11.75(1H，bs)；9.94(1H，s)；8.57(1H；d)；7.66(2H，d)7.39(1H，d)；7.20(1H，d)；7.10(2H，d)；7.09(1H，d)；5.88(1H，bt)；5.41(2H，bs)；3.14(2H，m)；2.60(2H，m)IR(Nujol)(cm-1)3325(NH+NH2)；1657 and 1609(C＝O).實(shí)施例20(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(4＇-脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯將0.162ml的2M NaOH溶液加到中間體14(0.102g)的乙醇(4ml，95％)懸浮液中。所得的黃色溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后用2N鹽酸溶液酸化。濾出沉淀的固體，用乙酸乙酯洗，得到固體標(biāo)題化合物(0.055g)。1H-NMR(DMSO)12.59(bs)，10.06(s)，8.55(d)，8.20(d)，7.56(d)，7.50(d)，7.32(d)，7.29(d)，6.72(d)，5.8(s)，-4.36(q)，1.33(t).IR(Nujol)(cm-1)3400-3308(N-H，NH2)；1682，1653(C＝O).實(shí)施例214，6-二氯-3-[(E)-2＇-(4＇-脲苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸向?qū)嵤├?0化合物(54.6mg)在乙醇(95％，3ml)中的溶液里加入2M NaOH溶液(0.34ml)。將溶液在50℃下攪拌2小時(shí)后用1N鹽酸水溶液酸化。濾出所得的固體并用水洗。將固體真空干燥過(guò)夜，得到標(biāo)題化合物(14mg)。熔點(diǎn)＞250℃。1H-NMR(DMSO)12.80(1H，s)；10.0(1H，s)；8.43(1H；s)；8.22(1H，d)7.55(2H，d)；7.47(1H，d)；7.32(2H，d)；7.29(1H，d)，6.80(1H，d)；5.8(2H，bs).IR(Nujol)νmax(cm-1)3260-3190(NH)；1684-1650(C＝O).實(shí)施例22(E)-4，6-二氯-3-[2′-(4′-脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸鈉鹽向?qū)嵤├?0化合物(0.189g)的乙醇(4ml，95％)懸浮液中加入2M氫氧化鈉溶液(0.82ml)。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌3小時(shí)，隨后減壓除去溶劑。向殘余物中加入重蒸水(10ml)，濾出固體，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.167g)。1H-NMR(DMSO)11.86(bs)，9.96(bs)，9.77(s)，8.76(d)，7.63(d)，7.51(d)，7.41(d)，7.13(d)，7.00(d)，6.36(bs)實(shí)施例23(E)-4，6-二氯-3-[2′-(4′-苯脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯將中間體16(0.158g)和氫氧化鋰一水合物(0.039g)在乙醇(4ml，95％)和THF(2ml)中的懸浮液在室溫下攪拌4小時(shí)。所得溶液用1M鹽酸溶液酸化至pH＝1，濾出形成的沉淀，得到米色固體標(biāo)題化合物(0.110g)。1H-NMR(DMSO)12.61(bs)，10.14(bs)，8.73(s)，8.71(s)，8.24(d)，7.65(d)，7.53(d)，7.46(dd)，7.42(d)，7.34(d)，7.28(t)，6.97(tt)，6.77(d)，4.41(q)，1.37(t).IR(Nujol)(cm-1)3310(N-H)；1676，1657(C＝O)；1624(C＝C)實(shí)施例24(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(4′-苯基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸將實(shí)施例23化合物(0.095g)和氫氧化鋰一水合物(0.030g)在乙醇(3ml，95％)中的溶液于50℃下攪拌5小時(shí)。冷卻到室溫后將溶液用2M的鹽酸酸化，直至pH＝1，濾出形成的沉淀，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(0.063g)。1H-NMR(DMSO)13.80(bs)，12.52(bs)，10.11(bs)，8.66(bs)，8.26(d)，7.63(d)，7.48(d)，7.5-7.6(m)，7.30(d)，7.29(t)，6.94(dt)，6.77(d).IR(Nujol)(cm-1)2720(N-H)；1653(C＝O，C＝C)實(shí)施例25(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(4′-苯基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸鈉鹽將氫氧化鈉水溶液(1.15ml，0.1N)加到實(shí)施例23化合物(0.059g)在重蒸水(5ml)中的懸浮液里。將懸浮液在室溫下攪拌30分鐘后冷凍干燥，得到黃色固體標(biāo)題化合物(0.061g)。1H-NMR(DMSO)11.92(bs)，11.62(broad)，10.65(bs)，9.80(bs)，8.94(d)，7.76(m)，7.49(m)，7.23(m)，7.18(m)，6.89(m)IR(Nujol)(cm-1)3315(N-H)；1720，1595(C＝O，C＝C).實(shí)施例26(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(4＇-二甲基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯將2M NaOH溶液(0.150ml)加到中間體17(0.096g)在乙醇(3ml，95％)中的懸浮液里。向反應(yīng)混合物中加入THF(2ml)，所得溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。然后加入2N鹽酸溶液直到固體沉淀。濾出沉淀物得到黃色固體標(biāo)題化合物(0.074g)。1H-NMR(DMSO)12.58(s)，10.06(s)，8.21(s)，8.20(d)，7.56(d)，7.50(d)，7.38(d)，7.31(d)，6.73(d)，4.37(q)，2.90(s)，1.34(t).IR(Nujol)(cm-1)3310(N-H)；1678，1659(C＝O).實(shí)施例27(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(4＇-二甲基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸將實(shí)施例26化合物(0.070g)和氫氧化鋰一水合物(0.024g)在乙醇(2ml，95％)中的懸浮液于50℃下攪拌3.5小時(shí)。冷卻至室溫后將溶液用2M鹽酸酸化直至固體沉淀。濾出沉淀物，得到淺橙色固體標(biāo)題化合物(0.065g)。1H-NMR(DMSO)13.7(bs)，12.52(bs)，10.06(bs)，8.22(d)，8.21(bs)，7.59(m)，7.47(d)，7.38(m)，7.29(d)，6.75(d)，2.90(s).IR(Nujol)(cm-1)3234(N-H)；1686，1659(C＝O)；1620(C＝O，C＝C).實(shí)施例28(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(4′-二甲基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸鈉鹽向?qū)嵤├?7化合物(0.060g)在重蒸水(5ml)中的懸浮液里加入氫氧化鈉水溶液(1.3ml，0.1N)。在室溫下攪拌該懸浮液1小時(shí)，然后冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(0.062g)，為淺黃色固體。1H-NMR(DMSO)11.8(bs)，9.87(s)，8.54(d)，8.16(s)，7.58(d)，7.40(d)，7.33(d)，7.16(d)，7.09(d)，2.89(s)IR(Nujol)(cm-1)3377，3321，3184(N-H)；1653，1600(C＝O，C＝C).實(shí)施例29(E)-4，6-二氯-3-[2′-(4′-環(huán)丙基脲基甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在0℃下向環(huán)丙烷羧酸(0.46ml)在無(wú)水甲苯(4ml)中的溶液里加入三乙胺(0.81ml)和二苯基磷酰疊氮化物(1.25ml)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，在80℃下加熱3.5小時(shí)，然后冷卻到室溫。取出一部分(2ml)加到預(yù)先在室溫下攪拌1小時(shí)的中間體4(0.200g)和三乙胺(0.061ml)在無(wú)水THF(8ml)中的懸浮液里。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用水稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ポ腿?。將有機(jī)萃取液干燥，減壓蒸發(fā)至小體積。濾出懸浮的固體，得到標(biāo)題化合物(0.143g)，為黃色固體。1H-NMR(DMSO)12.61(bs)，10.18(bs)，8.26(d)，7.66(d)，7.53(d)，7.34(d)，7.21(d)，6.79(d)，6.34(bt)，6.20(bd)，4.40(q)，4.18(d)，2.44(m)，0.59(m)，0.36(m).IR(Nujol)(cm-1)3304(N-H)；1676，1640(C＝O).實(shí)施例30(E)-4，6-二氯-3-[2′-(4′-環(huán)丙基脲基甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸將實(shí)施例29化合物(0.070g)和氫氧化鋰一水合物(0.017g)的乙醇(2ml，95％)溶液在50℃下攪拌2.5小時(shí)，隨后在室溫下攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫后用2M鹽酸溶液將該溶液酸化，直至固體沉淀。減壓蒸發(fā)溶劑至小體積，濾出懸浮的固體，得到奶油色固體的標(biāo)題化合物(0.051g)。1H-NMR(DMSO)13.73(bs)，12.55(bs)，10.17(bs)，8.26(d)，7.64(m)，7.48(d)，7.30(d)，7.19(m)，6.77(d)，6.32(bt)，6.18(bd)，4.16(d)，2.40(m)，0.56(m)，0.33(m).IR(Nujol)(cm-1)3500-2300(O-H，N-H)；1650，1620(C＝O)；1601(C＝C).實(shí)施例31(E)-4，6-二氯-3-[2′-(4′-環(huán)丙基脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸鈉鹽向?qū)嵤├?0化合物(0.028g)在重蒸水(6ml)中的懸浮液里加入氫氧化鈉水溶液(0.57ml，0.1N)。在室溫下攪拌該懸浮液2.5小時(shí)，然后冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(0.029g)，為黃色固體。1H-NMR(DMSO)11.80(bs)，9.99(bs)，8.57(d)，7.67(d)，7.40(d)，7.18(d)，7.14(d)，7.09(d)，6.30(bt)，6.18(bd)，4.13(d)，2.41(m)，0.55(m)，0.33(m).IR(Nujol)(cm-1)3327(N-H)；1700，1661(C＝O)；1601(C＝C).實(shí)施例32(E)-4，6-二氯-3-[2′-(3′-銨甲基三氟乙酸基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸異丙酯在攪拌下向中間體21(0.283g)在二氯甲烷(3ml)中的懸浮液加入三氟乙酸(1.28ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后減壓去除溶劑。所得油狀物用乙醚反復(fù)處理，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上干燥，以便除去所有殘余的三氟乙酸。用乙醚研制，將所得固體濾出，得到標(biāo)題化合物(0.264g)，為白色固體。1H-NMR(DMSO)12.56(bs)，10.31(bs)，8.28(d)，8.14(bs)，7.98(bs)，7.56(m)，7.52(d)，7.38(t)，7.32(d)，7.15(d)，6.77(d)，5.19(m)，4.01(s)，1.34(d)IR(Nujol)(cm-1)3412，3254(N-H)；3200-2500(NH3+)；1672(C＝O)；1630，1612(C＝O，C＝C).實(shí)施例33(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(3＇-脲甲基)苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸異丙酯將實(shí)施例32化合物(0.247g)和三乙胺(0 074ml)在無(wú)水THF(9ml)中的懸浮液于室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入異氰酸三甲基甲硅烷基酯(0.140ml，85％)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后減壓除去溶劑。殘余物用乙醚反復(fù)處理，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上干燥。用乙醚研制，將所得固體過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物(0.211g)，為灰白色固體。1H-NMR(DMSO)12.55(bs)，10.21(s)，8.24(d)，7.63(m)，7.61(s)，7.53(d)，7.34(d)，7.27(t)，6.95(d)，6.75(d)，6.43(t)，5.54(s)，5.20(m)，4.17(d)，1.36(d)IR(Nujol)(cm-1)3416，3400，3244，3204(N-H)；1682，1666(C＝O)；1610(C＝C).實(shí)施例34(E)-4，6-二氯-3-[2′-(3′-脲甲基)苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸將實(shí)施例33化合物(0.100g)和氫氧化鋰一水合物(0.026g)在乙醇(2ml，95％)中的懸浮液在50℃下攪拌5.5小時(shí)。冷卻到室溫后將溶液用2M鹽酸酸化，直到固體沉淀。濾出沉淀物，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(0.076g)。1H-NMR(DMSO)13.73(bs)，12.54(s)，10.20(s)，8.26(d)，7.61(d)，7.58(bs)，7.48(d)，7.30(d)，7.24(t)，6.92(d)，6.78(d)，6.39(t)，5.51(bs)，4.15(d).IR(Nujol)(cm-1)3267(N-H)；1672(C＝O)；1620(C＝C).實(shí)施例35(E)-4，6-二氯-3-[2′-(3′-脲甲基)苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸鈉鹽向?qū)嵤├?4化合物(0.060g)在重蒸水(10ml)中的溶液里加入氫氧化鈉水溶液(1.34ml，0.1N)。將溶液在室溫下攪拌1小時(shí)后冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(0.062g)，為淺黃色固體。1H-NMR(DMSO)11.82(bs)，10.03(s)，8.59(d)，7.7-7.6(bm)，7.41(d)，7.203(t)，7.20(d)，7.10(d)，6.88(d)，6.39(bs)，5.51(bs)，4.13(d)IR(Nujol)(cm-1)3341(N-H)；1653，1607(C＝O)；1551(C＝C)實(shí)施例36(E)-4，6-二氯-3-{2′-[4′-(4＂-甲氧基苯基脲甲基)苯基氨基甲酰]乙烯基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯向?qū)嵤├?化合物(0.100g)在無(wú)水THF(2ml)中的懸浮液里加入異氰酸4-甲氧基苯酯(0.116ml)。將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下放置2天。濾出形成的沉淀，用乙酸乙酯和乙醚洗，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.100g)。1H-NMR(DMSO)12.59(bs)，10.17(bs)，8.30(bs)，8.24(d)，7.67(d)，7.51(d)，7.32(d)，7.29(m)，7.24(d)，6.80(m)，6.77(d)，6.43(t)，4.38(q)，4.23(d)，3.68(s)，1.35(t).IR(Nujol)(cm-1)3302(N-H)；1676-1624(C＝O，C＝C).實(shí)施例37(E)-4，6-二氯-3-{2＇-[4′-(4＂-甲氧苯基脲甲基)苯基氨基甲酰]乙烯基}-1H-吲哚-2-羧酸將實(shí)施例36化合物(0.100g)和氫氧化鋰一水合物(0.029g)在乙醇(2.5ml，95％)中的溶液于50℃下攪拌3.5小時(shí)。冷卻到室溫后將反應(yīng)混合物用2M鹽酸溶液(0.6ml)酸化，在室溫下攪拌30分鐘。濾出沉淀，得到標(biāo)題化合物(0.070g)，為灰白色固體。1H-NMR(DMSO)13.73(bs)，12.55(s)，10.19(s)，8.32(s)，8.26(d)，7.67(d)，7.48(m)，7.31(m)，7.29(d)，7.24(d)，6.80(d)，6.78(d)，6.44(t)，4.23(d)，3.68(s)IR(Nujol)(cm-1)3400-3200(N-H)；1650(C＝O)實(shí)施例38(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(4＇-四氫吡喃-4＂-基脲甲基)苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在0℃下將三乙胺(0.214ml)和二苯基磷酰疊氮化物(0.33ml)加到四氫吡喃-4-羧酸(0.200g)在無(wú)水甲苯(2ml)中的溶液里。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，在80℃加熱1.5小時(shí)，然后冷卻至室溫。取一份(1ml)加到預(yù)先在室溫下攪拌20分鐘的實(shí)施例4化合物(0.180g)和三乙胺(0.050ml)在無(wú)水THF(4ml)中的懸浮液里。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后減壓除掉溶劑。殘余物懸浮在乙酸乙酯中并用水洗，隨后將懸浮在有機(jī)萃取液中的固體過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物(0.163g)，為白色固體。1H-NMR(DMSO)12.61(s)，10.18(s)，8.26(d)，7.67(d)，7.53(d)，7.34(d)，7.21(d)，6.79(d)，6.18(t)，5.95(d)，4.40(q)，4.17(d)，3.80(dt)，3.60(m)，3.36(dt)，1.74(m)，1.37(t)，1.32(m).IR(Nujol)(cm-1)3296(N-H)；1676，1661，1630(C＝O)實(shí)施例39(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(4＇-四氫吡喃-4＂-基脲甲基)苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸將實(shí)施例38化合物(0.080g)和氫氧化鋰一水合物(0.024g)在乙醇(2ml，95％)中的溶液于50℃下攪拌4小時(shí)。冷卻到室溫后用2M鹽酸溶液將反應(yīng)混合物酸化，直到固體沉淀。濾出沉淀，得到標(biāo)題化合物(0.064g)，為黃色固體。1H-NMR(DMSO)13.74(bs)，12.55(bs)，10.17(bs)，8.26(d)，7.64(m)，7.48(d)，7.30(d)，7.18(m)，6.78(d)，6.17(bt)，5.94(bd)，4.14(d)，3.78(m)，3.57(m)，3.32(m)，1.72(m)，1.30(m).IR(Nujol)(cm-1)3500-2200(O-H，N-H)；1661，1626(C＝O).實(shí)施例40(E)-4，6-二氯-3-[2′-(4′-四氫吡喃-4＂-基脲甲基)苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸鈉鹽將氫氧化鈉水溶液(0.87ml，0.1N)加到實(shí)施例39化合物(0.046g)在重蒸水(6ml)中的懸浮液里。所得溶液在室溫下攪拌2.5小時(shí)，然后冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(0.046g)，為淺黃色固體。1H-NMR(DMSO)11.75(寬峰)，9.94(s)，8.59(d)，7.67(d)，7.37(d)，7.18(d)，7.14(d)，7.09(bs)，6.14(t)，5.92(d)，4.12(d)，3.77(m)，3.58(m)，3.3(m)，1.72(m)，1.29(m).IR(Nujol)(cm-1)3312(N-H)；1622(C＝O).實(shí)施例41(E)-4，6-二氯-3-[2′-(4′-吡啶甲-3′-基脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯將三乙胺(0.226ml)和二苯基磷酰疊氮化物(0.3ml)于0℃下加到煙酸(0.200g)在無(wú)水甲苯(3ml)中的懸浮液里。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后經(jīng)硅膠墊層過(guò)濾，用乙酸乙酯作為洗脫劑。減壓除去溶劑得到白色固體，將它溶在無(wú)水甲苯(5ml)中。該溶液在80℃下攪拌2.5小時(shí)，冷卻到室溫，然后加到預(yù)先在室溫下攪拌30分鐘的實(shí)施例4化合物(0.150g)和三乙胺(0.042ml)在無(wú)水THF(3ml)中的懸浮液里。反應(yīng)混合物在室溫下放置2天，濾出形成的沉淀并用乙醚洗。然后將固體吸附在二氧化硅上，經(jīng)過(guò)二氧化硅短柱洗脫，用乙酸乙酯/乙醇(9∶1)作為洗脫劑。減壓除去溶劑，殘余物在乙醇中研制，過(guò)濾后得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.040g)。1H-NMR(DMSO)12.61(bs)，10.21(bs)，8.75(bs)，8.55(d)，8.27(d)，8.12(dd)，7.91(m)，7.70(d)，7.53(d)，7.34(d)，7.28(d)，7.26(m)，6.79(d)，6.74(bt)，4.40(q)，4.28(d)，1.37(t).IR(Nujol)(cm-1)3304，3244(N-H)；1700-1610(C＝O，C＝N，C＝C)實(shí)施例42(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(4＇-吡啶甲-3＇-基脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸向?qū)嵤├?1化合物(0.040g)在乙醇(1.5ml，95％)中的懸浮液里加入氫氧化鋰一水合物(0.013g)。將反應(yīng)混合物回流2.5小時(shí)后冷卻至室溫，用2N鹽酸溶液(0.1ml)酸化。濾出沉淀的固體，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.010g)。1H-NMR(DMSO)13.73(bs)，12.51(s)，10.17(s)，8.73(s)，8.52(d)，8.26(d)，8.10(dd)，7.89(ddd)，7.66(d)，7.47(d)，7.29(d)，7.24(d)，6.79(d)，6.73(t)，4.25(d).IR(Nujol)1(cm-1)3206(N-H)；1696，1653(C＝O)；1609(C＝C).實(shí)施例43(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(4′-乙氧羰基甲基脲甲基)苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯向預(yù)先在室溫下攪拌20分鐘的實(shí)施例2化合物(0.150g)和三乙胺(0.042ml)在無(wú)水THF(5ml)中的懸浮液里加入異氰酸根合乙酸乙酯(0.061ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)，濾出形成的沉淀，用乙醚洗，得到黃色固體標(biāo)題化合物(0.130g)。1H-NMR(DMSO)12.61(bs)，10.1 7(s)，8.23(d)，7.64(d)，7.50(d)，7.32(d)，7.19(d)，6.76(d)，6.61(t)，6.25(t)，4.37(q)，4.15(d)，4.07(q)，3.77(d)，1.78(t)，1.34(t)IR(Nujol)(cm-1)3302(N-H)；1678(C＝O).實(shí)施例44(E)-4，6-二氯-3-[2＇-羧甲基脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸向?qū)嵤├?3化合物(0.050g)在THF(3ml)和水(1ml)中的懸浮液里加入氫氧化鋰一水合物(0.030g)。所得的深色溶液在40℃下攪拌6小時(shí)，冷卻到室溫，用2N鹽酸溶液酸化直至固體沉淀。濾出沉淀物，得到褐色固體標(biāo)題化合物(0.025g)。1H-NMR(DMSO)13.8(寬峰)，12.54(bs)，10.18(bs)，8.25(d)，7.64(d)，7.48(d)，7.30(d)，7.18(d)，6.77(d)，6.59(bs)，6.16(寬峰)，4.15(s)，3.71(s).IR(Nujol)(cm-1)3400-2500(O-H，N-H)；1661(C＝O)，1610(C＝O，C＝C).實(shí)施例454，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[(E)-2′-(4′-乙脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚向中間體22(230mg)在乙醇95％純(10ml)、水(1.5ml)和THF(4ml)的混合物中的懸浮液里加入2M NaOH溶液(0.365ml)。所得的黃色溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后用2N鹽酸水溶液酸化。濾出沉淀的固體，用水洗，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(160mg)。熔點(diǎn)＞250℃。1H-NMR(DMSO)12.57(1H，bs)；10.03(1H，bs)；8.33(1H；bs)；8.20(1H，d)，7.55 and 7.49(3H，ma和d d)，7.31 and 7 30(1H，m and d)；6.72(1H，d)；6.03(1H，t)，4.37(2H，q)；3.07(2H，m)，1.34(3H，t)，1.03(3H，t).IR(Nujol)νmax(cm-1)3304-3238(NH)；1678-1650-1620(C＝O).實(shí)施例464，6-二氯-3-[(E)-2＇-(4′-乙脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸向?qū)嵤├?5化合物(119mg)在乙醇95％純(ml)和水(0.6ml)中的溶液里加入2M NaOH溶液(0.487ml)。將溶液在50℃下攪拌4小時(shí)后用0.1N鹽酸水溶液酸化。濾出得到的固體并用水洗。將固體在真空下干燥過(guò)夜，用異丙醇研制，得到標(biāo)題化合物(41mg)。熔點(diǎn)＞250℃。1H-NMR(DMSO)13.55(1H，寬峰)，12.48(1H，bs)；10.03(1H，bs)；8.36(1H；bs)；8.24(1H，d)7.55(2H，d)；7.47(1H，d)；7.31(2H，d)；7.28(1H，d)，6.77(1H，d)；6.06(1H，m)，3.06和1.03(2H和3H在溶劑信號(hào)下)。IR(Nujol)νmax(cm-1)3302(NH和OH)；1684-1640(C＝O)，1610(C＝C).實(shí)施例474，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[(E)-2＇-(4＇-環(huán)己基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚向中間體23(170mg)在乙醇95％純(5ml)、水(0.7ml)和THF(4ml)的混合物中的懸浮液里加入2M NaOH溶液(0.249ml)。所得的黃色溶液在室溫下攪拌4小時(shí)，然后用0.1N鹽酸水溶液酸化。濾出固體沉淀物，用水洗，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(110mg)。熔點(diǎn)＞250℃。1H-NMR(DMSO)12.59(1H，bs)；10.06(1H，bs)；8.24(1H；s)；8.22(1H，d)，7.58(2H，d)，7.53(1H，d)，7.34(1H，d)，7.32(2H，d)；6.75(1H，d)；6.03(1H，d)，4.40(2H，q)；3.47(1H，m)，1.80(2H，m)，1.67(2H，m)，1.53(1H，m)，1.35(3H，t)，1.28(2H，m)，1.26-1.1(3H，m).IR(Nujol)νmax(cm-1)3304(NH)；1678(C＝O)，1630-1610(C＝C).實(shí)施例484，6-二氯-3-[(E)-2＇-(4＇-環(huán)己基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸鈉鹽向?qū)嵤├?7化合物(102mg)在乙醇95％純(4ml)、水(0.6ml)和THF(1ml)中的溶液里加入2M氫氧化鈉溶液(0.375ml)。將該溶液在50℃攪拌6小時(shí)，然后用0.1N鹽酸水溶液酸化。濾出所得的固體，用水洗。將固體真空干燥過(guò)夜，溶在0.1M NaOH溶液(1.30ml)和水中，冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(72mg)。1H-NMR(DMSO)12.01(1H，bs)；9.82(1H，bs)；9.52(1H；bs)；8.63(1H，bd)7.62-7.46-7.45(5H，m-m-d)，(2H，d)；7.18(1H，d)，6.87(1H，d)；7.1-6.8(1H，broad)，3.43(1H，m)，1.80-1.45和1.40-1.00(10H，m和m).IR(Nujol)νmax(cm-1)3500(NH)；1653-1620(C＝O).實(shí)施例494，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[(E)-2＇-(4′-環(huán)丙基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚向中間體24(120mg)在乙醇95％純(5ml)、水(0.7ml)和THF(2ml)的混合物中的懸浮液里加入2M NaOH溶液(0.187ml)。所得的黃色溶液在室溫下攪拌4小時(shí)，然后用0.1N鹽酸水溶液酸化。濾出沉淀的固體，用水和乙酸乙酯洗，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(81mg)，熔點(diǎn)＞250℃。1H-NMR(DMSO)12.57(1H，bs)；10.05(1H，bs)；8.21(1H；bs)；8.20(1H，d)，7.56(2H，m)，7.50(1H，d)，7.32(1H，m)，7.31(2H，d)；6.73(1H，d)；6.32(1H，bd)，4.37(2H，q)；2.51(1H，m)，1.34(3H，t)，0.61(2H，m)，0.38(2H，m).IR(Nujol)νmax(cm-1)3310(NH)；1678-1645(C＝O)，1620(C＝C)實(shí)施例504，6-二氯-3-[(E)-2′-(4′-環(huán)丙基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸鈉鹽向?qū)嵤├?9化合物(44mg)在乙醇95％純(3ml)和水(0.3ml)中的溶液里加入氫氧化鋰一水合物(15mg)。將溶液在50℃下攪拌5小時(shí)，然后用0.1N鹽酸水溶液酸化。濾出所得的固體用水洗。將固體真空干燥過(guò)夜，得到標(biāo)題化合物(20mg)。熔點(diǎn)＞250℃。1H-NMR(DMSO)13.7(1H，寬峰)，12.52(1H，bs)；10.06(1H，bs)；8.24(1H；bs)；8.25(1H，d)7.59和7.50(3H，d和d)，7.35 and 7.31(3H，d和d)；6.78(1H，d)，6.36(1H，bs)，2.52(1H，m)，0.64(2H，m)，0.40(2H，m)..IR(Nujol)νmax(cm-1)3412-3250(NH，OH)；1678-1609(C＝O).實(shí)施例514，6-二氯-3-[(E)-2′-(4′-吡啶甲-3-基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸將中間體25(63mg)溶于乙醇95％純(5ml)、水(0.7ml)和THF(2ml)中，加入2M NaOH溶液(0.093ml)。將所得的黃色溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用0.1N鹽酸水溶液酸化。濾出所得的固體，用水洗，得到4，6-二氯-3-[(E)-2′-(4′-吡啶甲-3-基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸乙酯(14mg)，將其溶于乙醇(3ml)中，加入氫氧化鋰一水合物(5mg)。將溶液在50℃下攪拌4小時(shí)，然后用0.1N鹽酸水溶液酸化。濾出所得的固體，用水洗。將固體真空干燥過(guò)夜，得到標(biāo)題化合物(6mg)。1H-NMR(DMSO)12.52(1H，s)，10.12(1H，s)，8.80(1H，s)，8.73(1H，s)，8.58(1H，d)，8.24(1H，d)，8.16(1H，dd)，7.93(1H，m)；7.64(2H，d)，7.48(1H，d)；7.44-7.25(3H，m)，7.30(1H，d)，6.76(1H，d).IR(Nujol)(cm-1)1607(C＝O).實(shí)施例524，6-二氯-3-[(E)-2＇-(4＇-(四氫吡喃-4＂-基)脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸鈉鹽向中間體26(142mg)在乙醇95％純(5ml)、水(0.7ml)和THF(2ml)中的溶液里加入2M NaOH溶液(0.31ml)。將所得的黃色溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用0.1N鹽酸水溶液酸化。濾出所得的固體，用水洗，得到4，6-二氯-3-[(E)-2′-(4′-(四氫吡喃-4＂-基)脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸和標(biāo)題化合物的混合物(75mg)。將該混合物溶于乙醇(3ml)中，加入2M NaOH溶液(0.137ml)。將溶液在50℃下攪拌4小時(shí)，然后用0.1N鹽酸酸化。濾出所得的固體，用水洗。將固體真空干燥過(guò)夜，溶在0.1MNaOH水溶液(0.74ml)中，冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(38mg)。1H-NMR(DMSO)8.17(1H，d)7.18和7.15(3H，d和m)；6.96和6.95(3H，m和d)，6.43(1H，d)；3.84(2H，m)，3.59(1H，m)，3.43(2H，m)，1.76(2H，m)，1.37(2H，m).IR(Nujol)νmax(cm-1)3402-3310(NH)；1607(C＝O)藥劑學(xué)實(shí)施例靜脈內(nèi)輸注液 ％w/v式(I)的甘氨酸拮抗劑 0.3-0.5吐溫801三(羥甲基)氨基甲烷 0.54葡萄糖溶液(5％，w/v) 適量將甘氨酸拮抗劑和吐溫80加到適合注射的三(羥甲基)氨基甲烷在5％葡萄糖水溶液中的溶液里。將該溶液經(jīng)過(guò)一個(gè)無(wú)菌的0.2μm滅菌濾器過(guò)濾，裝入容器，然后高溫加壓滅菌。
本發(fā)明化合物對(duì)于位于NMDA受體復(fù)合物上的馬錢(qián)子堿不敏感的甘氨酸結(jié)合位的親合性用Kishimoto H等在神經(jīng)化學(xué)雜志(J.Neurochem，1981，37，1015-1024)中的步驟測(cè)定，下表列出了用本發(fā)明的典型化合物得到的pKi值。
實(shí)施例編號(hào) pKi8 8.6118.62147.91167.70188.20218.74247.4278.41308.25348.61377.69398.04427.83448.57508.50518.41528.3本發(fā)明化合物抑制NMDA誘發(fā)的小鼠驚厥的能力用Chiamulera，C等在神經(jīng)藥理學(xué)(Psychopharmacology)1990，102，551-552中的步驟測(cè)定。在該試驗(yàn)中，檢查了化合物抑制由于大腦內(nèi)室注射N(xiāo)MDA 而誘發(fā)的小鼠全身性發(fā)作的能力。測(cè)定了本發(fā)明化合物以0.1mg/kg的劑量靜脈內(nèi)給藥時(shí)NMDA誘發(fā)的驚厥的抑制％，下表列出了本發(fā)明化合物得到的典型結(jié)果。實(shí)施例編號(hào)抑制％9 6012 5014 3016 3019 3031 4037 5040 4043 4044 40
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其鹽或代謝上不穩(wěn)定的酯
其中R代表一個(gè)選自鹵素、烷基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、SO2R4或COR4的基團(tuán)，其中R4代表羥基、甲氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基；m是零或整數(shù)1或2；A代表乙炔基或任選取代的乙烯基；R1代表氫或任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；R2代表氫或烷基；或者R1和R2與它們所連接的N原子一起代表一個(gè)5-7元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有選自氧、硫或氮的另外一個(gè)雜原子；R3代表氫或烷基；n是零或是1-4的整數(shù)；X＝O或S。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中m是2，R是4和6位上的氯。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中A是反式構(gòu)型的未取代的乙烯基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R3代表氫。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R2代表氫或甲基。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R1代表氫、任選被羧基取代的C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、任選被甲氧基取代的苯基、3-吡啶基、4-四氫吡喃基。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R1、R2和R3各代表氫。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中X代表氧。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中取代基(CH2)nNR3CXNR1R2是在苯環(huán)的4位上。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中n是1或2。
11. 4，6-二氯-3-[(E)-2′-(4′-脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-3-1H-吲哚-2-羧酸及其生理上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物用于治療。
13.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物在制造治療藥劑方面的應(yīng)用，該藥劑用于拮抗NMDA受體復(fù)合物上興奮性氨基酸的作用。
14.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物和與之混合的一種或多種生理上可接受的載體或賦形劑。
15.一種治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物病癥的方法，在這些病癥中拮抗在NMDA受體復(fù)合物上的興奮性氨基酸的作用對(duì)治療有利，該方法包括服用有效數(shù)量的權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物。
16.一種制備權(quán)利要求1中定義的化合物的方法，其中包括(a)制備其中A是任選取代的乙烯基的式(I)化合物的方法，該方法包括使式(II)化合物與式(III)或式(IV)化合物反應(yīng)
R1R2NC＝X (III) R1R2NC＝XR7(IV)式(II)中R1、R3、m和n具有式(I)中定義的含義，A是任選取代的乙烯基，R5是羧基保護(hù)基，R6代表氫或氮保護(hù)基；式(III)中X代表氧或硫，R1和R2具有式(I)中定義的含義或是其被保護(hù)的衍生物；或(IV)中R1和R2與式(I)中定義相同或是其被保護(hù)的衍生物，R7是任選取代的苯氧基、鹵素或咪唑基；(b)制備式(I)化合物的方法，其中R、m、R5和R6的定義如上，A是任選取代的乙烯基，該方法包括使羧酸(V)的活性衍生物與胺(VI)反應(yīng)
其中R1、R2、R3、n和X的定義同式(I)或是其被保護(hù)的衍生物；(c)制備其中A是任選取代的乙烯基的式(I)化合物的方法，該方法包括式(VII)化合物與適當(dāng)?shù)牧自噭┓磻?yīng)
式(VII)中R和m的意義同上，R5是羧基保護(hù)基，R6是氫或氮保護(hù)基，R8是氫原子或C1-4烷基，該磷試劑能將基團(tuán)CR8O轉(zhuǎn)化成以下基團(tuán)
其中n、X、R3、R2、R1的定義同式(I)；(d)制備其中A是乙炔基的式(I)化合物的方法，其中包括使化合物(X)與強(qiáng)堿二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰反應(yīng)
其中R1、R2、R3、m、n和X的定義同式(I)或是其被保護(hù)的衍生物，R5和R6的定義同式(II)，條件是R6不是氫，R12代表鹵基例如氯；必要時(shí)使所得化合物進(jìn)行以下的一項(xiàng)或多項(xiàng)操作(1)除掉一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基；(2)將化合物以其鹽的形式分離；(3)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成生理上可接受的鹽。
17.一種式(II)化合物及其鹽
其中R1、R3和m的定義同權(quán)利要求1，A是任選取代的乙烯基，n是1-4，R5是氫或羧基保護(hù)基，R6是氫或氮保護(hù)基。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物或其鹽或代謝上不穩(wěn)定的酯,它們的制備方法,在醫(yī)藥中的應(yīng)用,以及在其制備中使用的中間體。
文檔編號(hào)A61K31/403GK1182417SQ96193467
公開(kāi)日1998年5月20日 申請(qǐng)日期1996年3月1日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月4日
發(fā)明者N·肯蒂, R·迪法比奧, E·德馬吉斯特里斯, A·弗里爾尼 申請(qǐng)人:意大利葛蘭素惠爾康股份公司