專利名稱：7(2-氨乙基)-苯并噻唑酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物，其制備方法，含該化合物的藥物組合物及包括其用途的治療方法。
國際專利申請WO92/08708(在本申請優(yōu)先權(quán)日之后公開)公開了一些具有生物活性的胺及其作為β2-腎上腺素受體興奮劑和多巴胺DA2-興奮劑的活性。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一組7-(2-氨乙基)-苯并噻唑酮衍生物明顯地展示出優(yōu)于那些現(xiàn)有技術(shù)公知化合物的優(yōu)點。
本發(fā)明提供了具有通式Ⅰ的化合物及其可藥用的衍生物。
其中X和Y獨立地表示-S(O)n-或-O-，n表示0、1或2，p、q和r獨立地表示2或3，Z表示可任意被鹵素、-OR1、-NO2或NR2R3取代的苯基;或含N、O、或S的5-或6-元雜環(huán)，和R1、R2和R3獨立地表示氫或C1-6烷基。
本發(fā)明亦提供了制備通式Ⅰ化合物或其可藥用衍生物的方法，該法包括a)使通式Ⅱ的化合物或其衍生物
與通式Ⅲ的烷基化試劑進(jìn)行烷基化反應(yīng)，
式中p、q、r、X、Y、Z的定義同上，且L表示離去基團(tuán)，b)在還原劑存在下，使上述定義的通式Ⅱ化合物與通式Ⅳ化合物進(jìn)行烷基化反應(yīng)式中p、q、r、X、Y和Z定義同上。
c)選擇性還原通式Ⅴ的化合物，
式中p、q、r、X、Y和Z定義同上，d)選擇性還原通式Ⅴa的化合物，
式中p、q、r、X、Y和Z定義同上。
e)從通式Ⅰ的相應(yīng)的被保護(hù)化合物中脫掉保護(hù)基，該被保護(hù)化合物中有一個或一個以上的官能團(tuán)是受保護(hù)基團(tuán)。
需要或必要時，將制成的通式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用的衍生物，反之亦然。
在方法a)中，L表示的離去基團(tuán)包括鹵化物，如氯化物、溴化物、和碘化物，以及烷基或芳基磺酰氧基如甲基磺酰氧基或?qū)?甲苯磺酰氧基。反應(yīng)最好在堿存在下進(jìn)行，如像碳酸鈉或碳酸鉀這樣的無機堿，或像三乙胺，N，N-二異丙基乙基胺或吡啶這樣的有機堿。反應(yīng)通常在溶劑中，在室溫與該溶劑回流加熱溫度之間的溫度下進(jìn)行，所述溶劑可是如醚，如四氫呋喃或二噁烷、酮、如丁酮或甲基異丁基酮，被取代的酰胺，如二甲基甲酰胺，或氯化烴，如氯仿。
通式Ⅲ的烷基化試劑可用公知的方法從相應(yīng)的醇(即其中L表示OH的化合物)制備。例如，使該醇與一種鹵化劑反應(yīng)，生成式Ⅲ中L表示鹵原子的化合物。適宜的鹵化劑包括如三苯基膦-四鹵甲烷加合物(通常在原位形成，例如通過三苯基膦與四溴化碳反應(yīng)形成)。反應(yīng)可在溶劑如乙腈或氯化烴如二氯甲烷存在下，在0-30℃溫度下進(jìn)行。
在方法b)中，適合的還原劑包括在正?；蛏叩臏囟群蛪毫ο拢么既缫掖?，或酯如乙酸乙酯，或醚如四氫呋喃，或水作反應(yīng)溶劑或用混合溶劑，在負(fù)載于載體如碳上的鉑、氧化鉑、鈀、氧化鈀、阮內(nèi)鎳、或銠催化劑存在下的氫。或者，還原劑可是氫化物如乙硼烷、或金屬氫化物如硼氫化鈉、氰基硼氫鈉或氫化鋁鋰。與這些還原劑反應(yīng)的適宜的溶劑取決于所用的具體的氫化物，但包括醇如甲醇或乙醇，或醚如二乙醚或叔丁基甲基醚，或四氫呋喃。
采用通式Ⅳ化合物的烷基化反應(yīng)將生成中間產(chǎn)物亞胺，該亞胺在所述條件下還原得到式Ⅰ化合物。
通式Ⅱ和Ⅳ的化合物及相應(yīng)于式Ⅲ的醇既可是公知化合物，也可用公知技術(shù)制備而成。
方法c)和d)中，可用常規(guī)還原技術(shù)進(jìn)行反應(yīng)。還原劑可是親電子的，如乙硼烷，或親核的，如配合的金屬氫化物如氫化鋁鋰或氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉。溶劑最好對反應(yīng)條件呈惰性。優(yōu)選非質(zhì)子傳遞溶劑如四氫呋喃、二乙醚、或1，2-二甲氧基乙烷。反應(yīng)可在0-100℃溫度下進(jìn)行。
式Ⅴ和Ⅴa化合物的制備可利用常規(guī)方法，使胺和酸或酰基氯偶合。例如，采用Sheehan和Hess，J.Am.Chem.Soc.，1955，77，1067的方法，在二環(huán)己基碳二亞胺存在下進(jìn)行偶合;或按Staab，Angew，Chem.Int.Ed.Engl.，1962，1，351所述，用1，1-二羰基二咪唑進(jìn)行偶合。偶合反應(yīng)需用的胺既可是公知化合物，也可用常規(guī)方法，如J.Med.Chem.，1987，30，1166中所述方法制備。
式Ⅴa的中間產(chǎn)物是新的，所以本發(fā)明的另一方面，是提供了通式Ⅴa的化合物。
式中p、q、r、X、Y和Z定義同上。
其它制備通式Ⅰ化合物的細(xì)節(jié)見下述實例。
上述方法中，原料中的任何官能團(tuán)，如羥基或氨基可能需要受到保護(hù)，因此，方法e)可包括脫除一個或多個保護(hù)基。適宜的保護(hù)基團(tuán)及其脫除方法可見如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons Inc.，1991所述。例如羥基可受到芳甲基如苯甲基，二苯甲基，或三苯甲基的保護(hù)，或作為四氫吡喃衍生物受到保護(hù)。
適宜的氨基保護(hù)基包括芳甲基如芐基、(R，S)-α-苯乙基、二苯甲基或三苯甲基和?；缫阴；纫阴；蛉阴；？刹捎贸Ｒ?guī)的脫除保護(hù)基的方法。例如，可在金屬催化劑如鈀/碳存在下，氫解脫除芳甲基基團(tuán)。在酸性條件下水解可將四氫吡喃基團(tuán)解離。用堿如氫氧化鈉或碳酸鉀水解可脫除?；?，而用如鋅和乙酸還原可脫除像三氯乙酰基這樣的基團(tuán)。
式Ⅰ化合物的可藥用的衍生物包括它們的可藥用的鹽，酯及酰胺。
式Ⅰ化合物的適宜的可藥用的鹽包括衍生自無機和有機酸的酸加成鹽，如鹽酸化物、氫溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、4-甲氧基苯甲酸鹽、2-或4-羥基苯甲酸鹽、4-氯代苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽甲磺酸鹽、氨基磺酸鹽、抗壞血酸鹽、水揚酸鹽、乙酸鹽、二苯基乙酸鹽、三苯基乙酸鹽、己二酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、葡糖酸鹽、羥基-萘羧酸鹽如1-羥基或3-羥基-2-萘羧酸鹽，或油酸鹽。這些化合物也可與適宜的堿生成鹽，這類鹽的實例包括堿金屬如鈉和鉀及堿土金屬如鈣和鎂的鹽。式Ⅰ化合物可以鹽(通?？伤幱玫柠})的形式得到。需要時，用常規(guī)方法可將這些鹽轉(zhuǎn)變成游離堿。使式Ⅰ化合物在適宜溶劑存在下，與適宜酸或堿反應(yīng)，可制成可藥用的鹽。
式Ⅰ化合物的可藥用的酯包括C1-6烷基酯如乙酯。這類酯可用常規(guī)技術(shù)如酯化或酯基轉(zhuǎn)移制備。
適宜的酰胺包括未取代的或單或雙-取代的C1-6烷基或苯基酰胺，可用常規(guī)技術(shù)，如使相應(yīng)酸的酯與氨或適宜的胺反應(yīng)得到。
式Ⅰ化合物可具有互變異構(gòu)性，這些化合物可含有一個或多個不對稱碳原子，因而具有旋光的和/或非對映異構(gòu)性?？捎贸Ｒ?guī)技術(shù)分離非對映異構(gòu)體，如用色譜法或分級結(jié)晶法。利用常規(guī)技術(shù)如分級結(jié)晶或HPLC技術(shù)分離該化合物的外消旋或其它混合物，可分離出各種旋光異構(gòu)體。或者，使適宜的旋光活性的原料在不造成外消旋作用的條件下反應(yīng)，制備出所需的旋光異構(gòu)體。
所述烷基是指直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和的烷基基團(tuán)。
當(dāng)Z表示可被鹵素、-OR1、-NO2或-NR2R3取代的苯基時，優(yōu)選只被其中一個基團(tuán)取代。取代可發(fā)生在苯基上與-(CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)r-基團(tuán)相鄰、相間、相對的位置上，但優(yōu)選在苯基上與-(CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)r-基團(tuán)相鄰或相對的位置上取代。
Z可表示的具體的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)包括呋喃基，吡啶基和噻吩基。但優(yōu)選Y表示苯基的式Ⅰ化合物。
Z可被取代的鹵素包括溴、氯和氟。
優(yōu)選式Ⅰ化合物中Z表示苯基。
優(yōu)選式Ⅰ化合物中X和Y之一為-O-。
優(yōu)選式Ⅰ化合物中r表示2。
優(yōu)選式Ⅰ化合物中p+q等于5。
-(CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)r-可代表的具體基團(tuán)包括下列基團(tuán)
-(CH2)3-S-(CH2)2-O-(CH2)2--(CH2)3-SO2-(CH2)2-O-(CH2)2--(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)2--(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2--(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2--(CH2)2-SO2-(CH2)3-O-(CH2)2--(CH2)2-S-(CH2)3-O-(CH2)2-式Ⅰ化合物因在動物身上顯示出藥理活性而十分有用。特別地，這些化合物可作β2-腎上腺素受體興奮劑。該活性可在分離的豚鼠氣管上證實，如I.G.Dougall，D.Harper，D.M.Jackson，和P.Leff，在Br.J.Pharmacol.，1991，104，1057中所述。這些化合物亦是多巴胺DA2-興奮劑。實驗化合物在牛垂體膜上DA2結(jié)合位點的結(jié)合親合力，可通過在或無不可水解的GTP類似物存在下，分別用[3H]-N-正丙基正脫輔基嗎啡(propylnorapomorphine和[3H]-螺環(huán)哌丁苯替代進(jìn)行測定，見D.R.Sibley，A.Delean和I.Creese，Anterior Pituitary DopmineReceptors;Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Receptor;J.Biol.Chem.，1982，257(11)，6351-6361。DA2活性亦可通過在分離的兔耳動脈上進(jìn)行功能性篩分加以證實，如Brown和O′Connor，在Br.J.Pharmacol.，1981，73，189P.所述。這些化合物亦顯示出很好的DA2∶β2活性比。
式Ⅰ化合物可用于治療一些稱作可逆的障礙性導(dǎo)氣管疾病。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可理解所用術(shù)語“可逆的障礙性導(dǎo)氣管疾病”包括下列疾病，如哮喘病，包括支氣管哮喘，過敏性哮喘，內(nèi)源性哮喘，外源性哮喘，塵屑性哮喘，尤其是慢性或轉(zhuǎn)化性哮喘(如遲發(fā)性哮喘和導(dǎo)氣管超敏感度);支氣管炎等等(參見如GB2022078和Br.J.Pharmacol.，1987，24，4983)，其中特別關(guān)注的是哮喘病。
所用術(shù)語“治療”包括預(yù)防以及解除疾病的癥狀。
所以，本發(fā)明的另一個方面是提供一種治療或預(yù)防可逆的障礙性導(dǎo)氣管疾病的方法，該方法包括給患有或易患有這種疾病的患者使用治療上有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用的衍生物。
式Ⅰ化合物亦可用于治療其它各種疾病，如炎性和過敏性皮膚不適，充血性心臟病和青光眼。
對于上述用途而言，使用的劑量當(dāng)然隨所用化合物，給藥方式和需要進(jìn)行的治療而變。但一般情況下，按每日約1μg-約20mg/Kg動物體重的劑量給用式Ⅰ化合物，可得到滿意的結(jié)果。給藥最好分成每日1-4次或以持久釋放藥物的形式用藥。對人而言，每日總劑量為70μg-1400mg，適宜給藥的單位劑型包括20μg-1400mg混有固體或液體的藥用稀釋劑或載體的式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物可單獨地或以適宜藥物組合物形式用于局部、腸內(nèi)或非腸道給藥。
適于向肺部局部給藥的組合物劑型包括氣溶膠，如加壓或不加壓的粉末狀組合物;
適于通過食管給藥的組合物劑型包括片劑、膠囊和糖衣丸;
適于向皮膚給藥的組合物劑型包括乳劑如水包油或油包水乳劑;
適于靜脈給藥的組合物劑型包括注射液和輸注液;和適于向眼睛給藥的組合物劑型包括滴劑和軟膏。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包括優(yōu)選少于80%，更好少于50%(wt)的式Ⅰ化合物或其可藥用的衍生物，同時混合有可藥用的稀釋劑或載體。
這類稀釋劑和載體的實例有用于片劑和糖衣丸乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸;
用于膠囊酒石酸或乳糖;
用于注射液水，醇，甘油，植物油。
當(dāng)向肺部給用式Ⅰ化合物時，可以加壓或不加壓的粉末形式吸入。式Ⅰ化合物的加壓粉末組合物可含有液化的氣體推進(jìn)劑或壓縮氣體。在不加壓粉末組合物中，可使細(xì)小的活性成份與顆粒較大的，包括直徑直到如100μm顆粒的可藥用載體混合。適宜的惰性載體包括如結(jié)晶的乳糖。
與結(jié)構(gòu)相似的化合物相比，式Ⅰ化合物的優(yōu)點是毒性小，效果好，作用時間長，活性范圍寬，作用力強，副作用小，易吸收，以及有其它有用的藥理特性。
本發(fā)明由下列實例進(jìn)一步說明，但非受限于此。實例中溫度用攝氏度表示。反應(yīng)在氮氣或氬氣的惰氣氣氛中進(jìn)行。一般用DYNAMAXTM60A C-18反相柱完成制備高壓液相色譜(HPLC)分離。
實例14-羥基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺?；鵠丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氫氯化物a)3-[2-[2-苯乙氧基]乙硫基]丙酸將含2-[2-苯乙氧基]乙硫醇(2.13g)的無水DMF(10ml)溶液滴加到冷卻的(0℃)、攪動著的氫化鈉(0.60g，油中80%)與DMF(50ml)的懸浮液中?；旌衔镌?℃攪拌90min。然后滴加3-溴丙酸(3.15g)與無水DMF(10ml)構(gòu)成的溶液，反應(yīng)在室溫下，攪拌中進(jìn)行16hr.。加水(250ml)并用濃鹽酸酸化整個反應(yīng)液至PH2/3。用乙醚分幾次萃取水溶液，將醚相集中后用水和鹽水洗滌，脫水(MgSO4)，并減壓蒸發(fā)。得到的粗制酸在硅膠柱上，用6∶1二氯甲烷∶乙醚(1滴乙酸/100ml洗脫液)進(jìn)行快速色譜提純，得到副標(biāo)題化合物(2.15g)。
1HNMR(CDCl3)δ2.6-2.8(m，4H)，2.81(t，2H)，2.89(t，2H)，3.6-3.76(m，4H)，7.2-7.4(m，5H).
b)3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺?；鵠丙酸向由a)步化合物(2.15g)與甲醇(50ml)構(gòu)成的冷(0℃)溶液中滴加由過一硫酸鉀(15.6g，OXONETM)與水(50ml)構(gòu)成的溶液。滴加畢，除去冰浴，在室溫下攪拌反應(yīng)4hr.。將物料倒入水中，用氯仿萃取3次。有機萃取液集中后用水洗滌，脫水(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物的白色固體(1.91g，79%)。
質(zhì)譜EI TMS衍生物343[(M-15)+];
1H NMR(CDCl3)δ2.76(t，2H)，2.91(t，2H)，3.19(m，4H)，3.72(t，2H)，3.86(t，2H)，7.15-7.3(m，5H).
c)N-[2-[4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基]乙基]-3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺?；鵠丙酰胺向攪拌過的由7-[2-氨乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氫溴化物(1.62g)與b)步化合物(1.75g，在DMF(25ml中)構(gòu)成的溶液中，加入三乙胺(0.70ml)，1-羥基苯并三唑水合物(0.98g)和最后地二環(huán)己基碳化二亞胺(1.49g)。物料室溫下攪拌16hr.。加冰醋酸(0.1ml)并繼續(xù)攪拌15min。減壓蒸出DMF，殘留物用乙酸乙酯(50ml)打漿。濾出懸浮的二環(huán)己基脲。濾液經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并脫水(MgSO4)。減壓蒸出溶劑，剩余物用95∶5二氯甲烷∶乙醇，在硅膠柱上用柱色譜法提純，得到副標(biāo)題化合物(1.89g，71%)。
mp142-144°;
質(zhì)譜FAB+ve479[(M+H)+];
1H NMR(D6-DMSO)δ2.50(m，2H)，2.61(t，2H)，2.81(t，2H)，3.2-3.4(brm，6H+D2O)，3.64(t，2H)，3.75(t，2H)，6.70(d，1H)，6.80(d，1H)，7.15-7.30(m，5H)，8.14(t，1H)，10.0(brs，1H)，11.5(s，1H);
分析試驗值;C，55.03;H，5.55;N，5.90;S，13.07%，C22H26N2O6S2理論值C，55.21;H，5.48;N，5.85;S，13.39%.
d)4-羥基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺?；鵠丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氫氯化物將甲硼烷-四氫呋喃溶液(1.0M THF中，15ml)滴加到由c)步化合物(2.06g)和無水四氫呋喃(100ml)構(gòu)成的攪拌過的溶液中。反應(yīng)在惰氣氛中回流直到薄層色譜表明無原料存在時止。使反應(yīng)液冷卻，加入甲醇(3.5ml)(小心！)。反應(yīng)再回流30min。減壓蒸出溶劑，剩余物溶于甲醇(100ml)，加入濃鹽酸(Sg.1.18，0.75ml)?；亓?0min。冷卻后減壓蒸出甲醇得到油狀殘余物，用乙醚研制該物得到粗制標(biāo)題化合物的淺黃色固體。利用制備反相HPLC提純分成幾份的標(biāo)題化合物，洗脫液用甲醇和0.1%三氟乙酸。最后制備鹽酸鹽將其溶于少量乙醇，用無水的乙醚氫氯酸處理，然后除掉溶劑;得到標(biāo)題化合物的白色粉末。
mp 201-203°;
質(zhì)譜FAB+ve465[(M+H)+];
1H NMR(D6-DMSO)δ2.01(m，2H)，2.80(m，4H)，2.98(brs，2H)，3.10(t，4H)，3.36(t，2H)，3.66(t，2H)，3.77(t，2H)，6.77(d，1H)，6.88(d，1H)，7.2-7.35(m，5H)，8.98(brs，2H)，10.13(brs，1H)，11.77(s，1H);
分析試驗值;C，52.31;H，5.85;N，5.54;S，12.54;Cl，7.48%，C22H28N2O5S2HCl理論值C，52.73;H，5.83;N，5.90;S，12.79;Cl，7.08%.
實例24-羥基-7-[2-[2-[3-[2-苯乙氧基]丙氧基]乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮氫氯化物a)2-[3-[2-苯乙氧基]丙氧基]乙酸按例1a所述的一般方法，用3-[2-苯乙氧基]丙醇(按Can.J.Chem.，1974，52，888所述方法，用2-苯甲基-1，3二噁烷制備)制備副標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.89(m，2H)，2.90(q，2H)，3.49-3.60(m，6H)，4.05(s，2H)，7.21-7.30(m，5H).
b)N-[2-[4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基]乙基]-2-[3-[2-苯乙氧基]丙氧基]乙酰胺按例1c所述一般方法制備該副標(biāo)題化合物。
mp 150-151°;
質(zhì)譜FAB+ve431[(M+H)+];
1H NMR(D6-DMSO)δ1.73(m，2H)，2.63(t，2H)，2.79(t，2H)，3.2-3.4(brm，6H+D2O)，3.54(t，2H)，3.76(brs，2H)，6.69(d，1H)，6.79(d，1H)，7.16-7.29(m，5H)，8.12(t，1H)，9.92(s，1H)，11.61(s，1H);
分析試驗值;C，60.90;H，6.02;N，6.40;S，6.91%，C22H26N2O5S理論值C，61.37;H，6.09;N，6.51;S，7.45%.
c)4-羥基-7-[2-[2-[3-[2-苯乙氧基]丙氧基]乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮氫氯化物按例1d)所述一般方法制備該標(biāo)題化合物。
mp 159-160°;
質(zhì)譜FAB+ve417[(M+H)+];
1H NMR(D6-DMSO)δ1.75(t，2H)，2.79(t，2H)，2.87(t，2H)，3.12(m，4H)，3.45(m，4H+D2O)，3.58(m，4H)，6.77(d，1H)，6.85(d，1H)，7.18-7.27(m，5H)，8.99(brs，2H)，10.16(s，1H)，11.8(brs，1H);
分析試驗值;C，58.33;H，6.54;N，6.37;S，6.79;Cl，7.96%，C22H28N2O4S.HCl理論值C，58.33;H，6.23;N，6.18;S，7.08;Cl，7.83%.
實例34-羥基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙氧基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮氫氯化物a)3-[2-[2-苯乙氧基]乙氧基]丙腈將3-(2-苯乙氧基)乙醇(8.0g，據(jù)Can.J.Chem.，1974，52，888中一般方法，由2-苯甲基-1，3-二氧戊環(huán)制備)，3-溴代丙腈(5.6ml)，含于二氯甲烷(100ml)中的氫氧化鈉(50g)和氯化四丁銨(0.5g)和水(100ml)的混合物在室溫下攪拌72hr。用水稀釋混合物后分離有機相。用另一部分二氯甲烷萃取水相。有機萃取液集中后，用稀鹽酸水溶液和水洗滌，脫水(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，得到粗制產(chǎn)品。該產(chǎn)品在硅膠柱上，用1∶1乙醚∶石油醚(bp60-80°)作洗脫液，進(jìn)行快速色譜提純，得到油狀副標(biāo)題化合物(9.84g，90%)。
質(zhì)譜EI 219(M)+;
1H NMR(CDCl3)δ2.55(t，2H)，2.90(t，2H)，3.61-3.74(m，8H)，7.18-7.36(m，5H).
b)3-[2-[2-苯乙氧基]乙氧基]丙醛將氫化二異丁基鋁(3.3ml，甲苯中1.5M)滴加到由a)步得到的3-[2-[2-苯乙氧基]乙氧基]丙腈(1.0g)與四氫呋喃構(gòu)成的攪拌過的冷卻的(0℃)溶液中。30min后，使混合物升至室溫，再攪拌2hr。小心加入水和10%鹽酸水溶液，再攪拌反應(yīng)5min。用乙醚萃取反應(yīng)液幾次，醚萃取液集中后用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，脫水(MgSO4)，并減壓蒸發(fā)得到黃色油狀副標(biāo)題化合物。該化合物未提純用于下步反應(yīng)。
c)4-羥基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙氧基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮氫氯化物將氰基硼氫化鈉(0.333g)加入由b)步的3-[2-[2-苯乙氧基]乙氧基]丙醛(2.2g)，6%乙酸水溶液(2ml)，7-[2-氨乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氫溴化物(2.05g)與甲醇(180ml)組成的攪拌過的溶液。室溫下攪拌反應(yīng)2hr.，其間HPLC分析表明所有原料均已用盡。用濃氫氧化氨水溶液使反應(yīng)液呈堿性，減壓蒸出甲醇，得到粗產(chǎn)品。用含于氯仿中的甲醇作洗脫液，在硅膠柱上經(jīng)過色譜提純，用反相制備HPLC，在甲醇的0.1%三氟乙酸水溶液作洗脫液時提純，最后生成鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物的白色固體。
mp 186-190°;
質(zhì)譜FAB+ve417[(M+H)+];
1H NMR(D6-DMSO)δ1.80-1.88(m，2H)，2.78-2.86(m，4H)，2.97(t，2H)，3.09(t，2H)，3.46(t，2H)，3.47-3.58(m，4H)，3.60(t，2H)，6.76(d，1H)，6.88(d，1H)，7.16-7.29(m，5H)，8.70(brs，2H)，10.13(s，1H)，11.76(brs，1H);
分析試驗值;C，55.24;H，5.98;N，5.92;S，6.36;Cl，7.35%，C22H28N2O4S.HCl.1.42H2O理論值C，55.20;H，6.41;N，5.88;S，6.70;Cl，7.41%.
實例44-羥基-7-[2-[2-[2-[2-苯乙氧基]乙氧基]乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氫氯化物a)2-[2-[2-苯乙氧基]乙氧基]乙酸使氫化鈉(油中的60%分散體，0.86g)經(jīng)石油醚洗滌數(shù)次后懸浮于四氫呋喃(5ml)中。將2-[2-苯乙氧基]乙醇(1.5g，據(jù)Can.J.Chem.，1974，52，888的一般方法，由2-苯甲基-1，3-二氧戊環(huán)制備)的四氫呋喃(10ml)溶液滴加到該懸浮液中，混合物加熱至55℃15min.，再于室溫下攪拌2hr.。加入含氯乙酸(0.85g)的四氫呋喃(5ml)，室溫下繼續(xù)攪拌17hr.。減壓蒸出四氫呋喃，使殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液與二乙醚之間分配(醚相倒掉)。用稀鹽酸水溶液酸化分出的水相，并用二乙醚萃取。用飽和鹽水洗滌有機萃取液，脫水(MgSO4)，減壓蒸發(fā)，得到淺棕色油(1.48g)。用1∶1乙醚石油醚(bp 60-80℃)作洗脫液，在硅膠柱上用色譜提純，得到副標(biāo)題化合物(1.07g)。
1H NMR(CDCl3)δ2.94(t，2H)，3.49-3.82(m，6H)，4.16(s，2H)，7.18-7.34(m，5H).
b)N-[2-[4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基]乙基]-2-[2-[2-苯乙氧基]乙基]乙酰胺按例1c)的一般方法制備副標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜FAB+ve417[(M+H)+];
1H NMR(D6-DMSO)δ2.61(t，2H)，2.79(t，2H)，3.31(m，6H)，3.60(t，2H)，3.82(s，2H)，6.69(d，1H)，6.79(d，1H)，7.15-7.29(m，5H)，7.72(t，1H)，9.91(brs，1H)，11.61(brs，1H).
c)4-羥基-7-[2-[2-[2-[2-苯乙氧基]乙氧基]乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氫氯化物按例1d)的一般方法制備該標(biāo)題化合物。
mp 123°;
質(zhì)譜FAB+ve403[(M+H)+];
1H NMR(D6-DMSO)δ2.78(t，2H)，2.85(t，2H)，3.09(m，4H)，3.56(m，6H)，3.65(t，2H)，6.77(d，1H)，6.83(d，1H)，7.08-7.29(m，5H)，9.00(s，2H)，10.15(s，1H)，11.69(s，1H);
分析試驗值;C，56.62;H，6.15;N，6.43;Cl，9.40%，C21H26N2O4S.HCl過量0.18 moles HCl理論值C，56.62;H，6.14;N，6.29;Cl，9.37%.
實例54-羥-7-[2-[2-[3-[2-苯乙氧基]丙硫基]乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氫氯化物a)3-巰基丙醇使硫脲(36g)的水(100ml)溶液與3-溴丙醇(33ml)混合，并回流4hr.?；旌衔锷岳鋮s后加入10%氫氧化鈉水溶液(190ml)。再加熱回流該混合物3hr.，冷卻并置室溫下17hr.，用濃硫酸使反應(yīng)混合物酸化至PH為4，再用二乙醚萃取。有機萃取液集中后脫水(MgSO4)并減壓濃縮，得到粗制品的黃色液體。蒸餾得到副標(biāo)題化合物(14.67g)。
質(zhì)譜EI 92(M)+;
1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.91(m，3H)，2.63(q，2H)，3.75(t，2H).
b)2-苯甲基-1，3-氧硫雜環(huán)己烷向由a)步得到的硫醇(14.67g)與甲苯(200ml)構(gòu)成的溶液加入對-甲苯磺酸(1g)和苯乙醛(18.3ml)。利用Dean和Slark裝置使反應(yīng)回流。收集到適量水后，冷卻反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉，飽和鹽水洗滌，并脫水(K2CO3)。粗制品給蒸餾(bp 100-110°/0.3毫巴)得到黃色液體(19.65g)。
質(zhì)譜EI 194(M)+;
1H NMR(CDCl3)δ1.66(d，1H)，1.95(m，1H)，2.7(m，1H)，2.94(m，2H)，3.10(m，1H)，3.53(t，1H)，4.14(d，1H)，4.90(t，1H)，6.69-7.32(m，5H).
c)3-[2-苯乙氧基]丙硫醇將鈣旋屑(3.5g)分批加入液氨(500ml)，并劇烈攪拌10min。將b)步得到的硫縮醛(10g)的乙醚(7ml)溶液在7min.內(nèi)，滴加入該暗蘭色溶液中。攪拌混合物2hr，后用氯化銨驟冷至不再沸騰止。氮吹掃過夜使蒸發(fā)過量氨。用10%稀鹽酸水溶液酸化余下的固體至PH1-2，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。有機相集中后用水和鹽水洗滌，脫水(MgSO4)，并減壓濃縮得到副標(biāo)題化合物(8.29g)。
質(zhì)譜EI 196(M)+;
1H NMR(CDCl3)δ1.29(d，1H)，1.86(m，2H)，2.56(q，2H)，2.87(t，2H)，3.49(t，2H)，3.64(t，2H)，6.97-7.31(m，5H).
d)2-[3-[2-苯乙氧基]丙硫基]乙酸氫化鈉(60%，3.38g)經(jīng)石油醚洗滌后，0℃下懸浮在二甲基甲酰胺(5ml)中。滴加c)步得到的硫醇與二甲基甲酰胺的溶液(8.29g，10ml中)。0-8°下繼續(xù)攪拌2hr.，滴加溴乙酸(5.88g)與二甲基甲酰胺(15ml)的溶液。再加一定量(20ml)二甲基甲酰胺以助攪拌。室溫下17hr.，后減壓蒸出二甲基甲酰胺。使剩余物在飽和碳酸氫鈉水溶液與二乙醚之間分配(醚相棄掉)。分離水相，用鹽酸酸化至PH1-2，并用二乙醚萃取。醚萃取液集中后用水和鹽水洗滌，脫水(MgSO4)，并減壓濃縮。粗制品在硅膠柱上用色譜提純，洗脫液為1∶1石油醚(bp60-80°)∶乙醚，得到副標(biāo)題化合物(7.10g)。
1H NMR(CDCl3)δ1.86(m，2H)，2.70(t，2H)，2.87(t，2H)，3.21(s，2H)，3.51(t，2H)，3.63(t，2H)，7.17-7.30(m，5H)，9.74(s，1H).
e)N-[2-[4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基]乙基]-2-[3-[2-苯乙氧基]-丙硫基]乙酰胺按例1c)的一般方法，用7-[2-氨乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氫溴化物制備副標(biāo)題化合物，在硅膠柱上經(jīng)色譜提純，用9∶1二氯甲烷∶乙醇作洗脫劑;得到副標(biāo)題化合物(1.08g)。
質(zhì)譜FAB+ve447[(M+H)+];
1H NMR(D6-DMSO)δ1.70(m，2H)，2.65(t，2H)，2.67(t，2H)，2.78(t，2H)，3.05(s，2H)，3.28(q，2H)，3.41(t，2H)，3.53(t，2H)，6.71(d，1H)，6.83(d，1H)，7.15-7.43(m，5H)，8.05(s，1H)，9.9(s，1H)，11.62(s，1H).
f)4-羥基-7-[2-[2-[3-[2-苯乙氧基]丙硫基]乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氫氯化物按例1d)一般方法制備該標(biāo)題化合物。用反相HPLC提純粗制品，洗脫劑為0.1%三氟乙酸甲醇水溶液。
mp 209-211°;
質(zhì)譜FAB+ve433[(M+H)+];
1H NMR(D6-DMSO)δ1.82(m，2H)，2.62(m，4H)，2.87(m，4H)，2.93(m，2H)，3.16(m，2H)，3.53(t，2H)，3.65(t，2H)，6.83(d，1H)，6.94(d，1H)，7.26-7.37(m，5H)，9.02(s，2H)，10.21(s，1H)，11.83(s，1H);
分析試驗值;C，55.36;H，6.35;N，6.12;S，13.30%，C22H28N2O3S2.HCl過量0.46 moles H2O理論值C，55.36;H，6.32;N，5.87;
實例64-羥基-7-[2-[2-[3-[2-苯乙氧基]丙磺酰基]乙氨基]乙基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氫氯化物a)2-[3-[2-苯乙氧基]丙磺?；鵠乙酸用例1b)的一般方法，從2-[3-[2-苯乙氧基]丙硫基]乙酸[例5d)]制備該副標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜FAB+ve287[M+H]+;
1H NMR CDCl3δ2.12(m，2H)，2.87(t，2H)，3.41(t，2H)，3.58(t，2H)，3.67(t，2H)，3.97(s，2H)，7.00-7.43(m，5H)，8.79(s，1H).
b)N-[2-[4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基]乙基]-2-[3-[2-苯乙氧基]丙磺?；鵠乙酰胺按例1c)的一般方法制備標(biāo)題化合物。粗制品在硅膠柱上用快速色譜法提純，洗脫液為9∶1二氯甲烷∶甲醇。
質(zhì)譜FAB+ve479[(M+H)+];
1H NMR(D6-DMSO)δ1.92(q，2H)，2.62(t，2H)，2.81(t，2H)，3.27(m，4H)，3.49(t，2H)，3.58(t，2H)，4.04(s，2H)，6.70(d，1H)，6.83(d，1H)，7.17-7.29(m，5H)，8.47(t，1H)，9.96(s，1H)，11.66(d，1H).
c)4-羥基-7-[2-[2-[3-[2-苯乙氧基]丙磺?；鵠乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氫氯化物按例1d)的一般方法制備標(biāo)題化合物。用反相HPLC提純粗制品，洗脫液為0.1%三氟乙酸甲醇水溶液。
mp 217-220°;
質(zhì)譜FAB+ve465[(M+H)+];
1H(D6-DMSO)δ1.91(quin，2H)，2.81(t，2H)，2.87(t，2H)，3.20(m，4H)，3.34(t，2H)，3.51(t，2H).3.57(q，4H)，6.77(d，1H)，6.86(d，1H)，7.17-7.31(m，5H)，9.27(s，2H)，10.15(s，1H)，11.77(s，1H);
分析試驗值;C，52.57;H，6.05;N，5.73;S，12.61%，C22H28N2O5S2.HCl理論值C，52.73;H，5.83;N，5.59;S，12.79%.
實例74-羥基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙硫基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氫氯化物a)N-[2-[4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基]乙基]-3-[2-苯乙氧基]乙硫基]丙酰胺按例1c)的一般方法制備副標(biāo)題化合物，采用例1a)的化合物。
質(zhì)譜FAB+ve447[(M+H)+];
1H NMR(D6-DMSO)δ2.26-2.33(t，2H)，2.54-2.72(m，6H)，2.75-2.83(t，2H)，3.19-3.28(q，2H)，3.50-3.63(2xt，4H)，6.68(d，1H)，6.78(d，1H)，7.15-7.3(m，5H)，7.95(t，1H)，9.89(s，1H)，11.60(brs，1H).
b)4-羥基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙硫基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮氫氯化物用例1d)的一般方法制備副標(biāo)題化合物。
mp211-213°質(zhì)譜FAB+ve433[(M+H)+];
1H NMR(D6-DMSO)δ1.85(m，2H)，2.59(t，2H)，2.65(t，2H)，2.81(t，2H)，2.85(t，2H)，2.97(t，2H)，3.08(m，2H)，3.56(t，2H)，3.61(t，2H)，6.76(d，1H)，6.87(d，1H)，7.17-7.30(m，5H)，8.9(brs，2H)，10.14(s，1H)，11.76(s，1H);
分析試驗值;C，56.49;H，6.40;N，6.12;S，13.78;Cl，7.98%，C22H28N2O3S2.HCl理論值C，56.33;H，6.23;N，5.97;S，13.67;Cl，7.56%.
實例84-羥基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺?；鵠丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮4-甲基苯磺酸酯。
a)4-羥基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺?；鵠丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮使例1標(biāo)題化合物(4.9g)的水溶液(500ml)與過量碳酸氫鈉混合。用氯仿萃取游離堿，萃取液集中后經(jīng)水洗滌，脫水(MgSO4)，過濾，并減壓蒸除氯仿，得到副標(biāo)題化合物的灰白色固體(4.22g，91%)。
mp69-70°b)4-羥基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺酰基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮4-甲基苯磺酸酯。
將一部分游離堿溶于甲醇，加入一摩爾當(dāng)量的4-甲基苯磺酸。溶液經(jīng)減壓蒸發(fā)，收集的固體重結(jié)晶(甲醇/水)得到標(biāo)題化合物的白色針狀物。
mp170-171°實例94-羥基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺酰基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮半琥珀酸酯按例8a)和b)的一般方法，用琥珀酸制備標(biāo)題化合物。
mp182-183°，閃光白片(從甲醇/水重結(jié)晶)。
實例104-羥基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺?；鵠丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮己酸酯按例8a)和b)的一般方法，用己酸制備標(biāo)題化合物。
mp131-132°，白色針狀物(從甲醇/水重結(jié)晶)。
實例11
4-羥基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺?；鵠丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮酒石酸酯按例8a)和b)的一般方法，用酒石酸制備標(biāo)題化合物。
mp158-162°(從甲醇/水重結(jié)晶)。
實例124-羥基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺?；鵠丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮1-羥基-2-萘甲酸酯(Xinafoate)按例8a)和b)的一般方法，用1-羥基-2-萘甲酸制備標(biāo)題化合物。
mp176-177°，白色針狀物(從甲醇/水重結(jié)晶)。
實例134-羥基-7-[2-[3-[2-[2-[2-氨基苯基]乙氧基]乙磺?；鵠丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮二氫氯化物a)3-[2-[2-[2-硝基苯基]乙氧基]乙磺?；鵠丙酸甲酯半小時內(nèi)，向由3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺?；鵠丙酸甲酯(15.12g)(從酸制備，酸是按例1b)方法制備)與三氟乙酸構(gòu)成的冷(冰/鹽)攪拌溶液中滴加濃硝酸(3.25ml)。反應(yīng)升至室溫，攪拌過夜，水稀釋后用乙酸乙酯萃取數(shù)次。有機萃取液集中后用水和鹽水洗滌，脫水(MgSO4)，并減壓濃縮得到3-[2-[2-硝基苯基]-乙氧基]乙磺酰基丙酸甲酯的粗制異構(gòu)混合物。用正相制備HPLC將副標(biāo)題化合物與其它異構(gòu)體分離，洗脫液為1∶1己烷∶乙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ2.80-2.84(t，2H)，3.17-3.24(m，4H)，3.32-3.36(m，2H)，3.71-3.78(m，2H)，3.84-3.87(t，2H)，7.36-7.41(m，2H)，7.54(t，1H)，7.91(d，1H).
b)3-[2-[2-[2-硝基苯基]乙氧基]乙磺?；鵠丙酸使金屬鋰(0.59g)溶于甲醇(200ml)。加水(100ml)后，滴加a)步化合物(6.05g)的甲醇(50ml)溶液于該冷(冰/鹽)溶液中。反應(yīng)升至室溫，連續(xù)攪拌過夜。減壓蒸出溶劑，用水稀釋殘余物。用乙酸乙酯(洗后棄之)洗滌該堿性水溶液，酸化(濃鹽酸)至PH2，并用乙酸乙酯萃取。萃取液集中后用水和鹽水洗滌，脫水(MgSO4)，并減壓蒸出溶劑，得到的粗制品在硅膠柱上經(jīng)色譜快速提純，洗脫劑為9∶1的二氯甲烷∶甲醇，得到副標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜TS349[(M+NH4)+]。
c)N-[2-[4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基]乙基]-3-[2-[2-[2-硝基苯基]乙氧基]乙磺?；鵠丙酰胺按例1c)一般方法，用7-[2-氨乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氫溴化物和b)步產(chǎn)物制備副標(biāo)題化合物，在硅膠柱上，用含6%乙醇的氯仿作為洗脫液經(jīng)色譜提純得到副標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜FAB+ve524[(M+H)+];
1H NMR(D6-DMSO)δ2.5(m，4H)，2.60(t，2H)，3.09(t，2H)，3.24(m，4H)，3.68(t，2H)，3.74(t，2H)，6.70(d，1H)，6.80(d，1H)，7.47(t，1H)，7.55(d，1H)，7.62(t，1H)，7.91(d，1H)，8.14(t，1H)，9.91(s，1H)，11.62(s，1H).
d)N-[2-[4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基]乙基]-3-[2-[2-[2-氨基苯基]-乙氧基]乙磺?；鵠丙酰胺向新洗滌過的阮內(nèi)鎳、步c)的化合物(2.21g)和乙醇(50ml)的攪拌過的懸浮液中滴加水合肼(10ml)。反應(yīng)完成后，濾掉阮內(nèi)鎳(小心火災(zāi)！)，減壓蒸出乙醇。殘余物在水與二氯甲烷之間分配后，進(jìn)一步用二氯甲烷分幾次萃取水相。集中的萃取液經(jīng)水和鹽水洗滌，脫水(MgSO4)，并減壓蒸發(fā)得到粗制品。該產(chǎn)品不經(jīng)進(jìn)一步提純即投入使用。
質(zhì)譜FAB+ve494[(M+H)+];
1H NMR(D6-DMSO)δ2.4-2.8(t，8H)，3.2-3.4(m，6H)，3.58(t，2H)，3.76(t，2H)，6.46(t，1H)，6.59(d，1H)，6.70(d，1H)，6.80(d，1H)，6.86-6.93(m，2H)，8.16(t，1H)，9.93(brs，1H)，11.63(s，1H).
e)4-羥基-7-[2-[3-[2-[2-[2-氨基苯基]乙氧基]乙磺?；鵠丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮二氫氯化物按例1d)的一般方法，用d)步產(chǎn)品制備標(biāo)題化合物。粗制品經(jīng)反相制備HPLC提純，洗脫液為乙腈0.1%三氟乙酸水溶液。
mp 65°(軟化);
質(zhì)譜FAB+ve480[(M+H)+];
1H NMR(D6-DMSO)δ2.00-2.08(m，2H)，2.8-3.3(m，10H)3.39-3.45(m，2H)，3.71(t，2H)，3.81(t，2H)，4.5(brs，3H)，6.77(d，1H)，6.89(d，1H)，7.28-7.36(m，4H)，9.04(brs，2H)，10.15(s，1H)，11.6(s，1H).
實例144-羥基-7-[2-[3-[2-[2-[4-硝基苯基]乙氧基]乙磺?；鵠丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮二氫氯化物a)N-[2-[4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基]乙基]-3-[2-[2-[4-硝基苯基]-乙氧基]乙磺?；鵠丙酰胺按例1c)一般方法，用7-[2-氨乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氫溴化物和3-[2-[2-[4-硝基苯基]乙氧基]乙磺酰基]丙酸[例13a)]制備，硅膠柱上經(jīng)色譜提純得到副標(biāo)題化合物，洗脫液為含8%乙醇的二氯甲烷。
質(zhì)譜FAB+ve524[(M+H)+];
1H NMR(D6-DMSO)δ2.45(t，2H)，2.60(t，2H)，2.97(t，2H)，3.2-3.4(m，6H)，3.69-3.77(m，4H)，6.70(d，1H)，6.80(d，1H)，7.53(d，2H)，8.12(d，3H)，9.91(brs，1H)，11.6(brs，1H).
b)4-羥基-7-[2-[3-[2-[2-[4-硝基苯基]乙氧基]乙磺?；鵠丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮氫氯化物按例1d)一般方法制備標(biāo)題化合物。粗制品經(jīng)制備反相HPLC提純，用含乙腈的0.1%三氟乙酸水溶液為洗脫液。
mp75-78;
質(zhì)譜FAB+ve510[(M+H)+];
1H NMR(D6-DMSO)δ2.01(quin，2H)，2.83(t，2H)，2.98(t，4H)，3.12(t，4H)，3.39(t，2H)，3.70-3.79(m，4H)，6.76(d，1H)，6.88(d，1H)，7.55(d，2H)，8.16(d，2H)，8.83(brs，2H)，10.13(s，1H)，11.76(s，1H).
實例157-[2-[2-[3-[2-[4-氟代苯基]乙氧基]丙磺?；鵠乙氨基]乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮氫氯化物a)2-[4-氟代苯基]乙基烯丙基醚將2-[4-氟代苯基]乙醇(7.0g)緩慢加入攪拌過的由氫化鈉(1.25g，60%懸浮于油中，經(jīng)石油醚bp 60-80°預(yù)洗滌)與DMF(50ml)構(gòu)成的懸浮液中?；旌衔锸覝叵聰嚢?0min。然后緩慢加烯丙基溴(6.0g)，并將物料攪拌過夜。使反應(yīng)物料在水和乙醚之間分配。用乙醚進(jìn)一步萃取水相，收集的醚萃取液經(jīng)水洗滌后脫水(MgSO4)。減壓蒸出乙醚，得到無色油狀粗制副標(biāo)題化合物(8.7g，96%)。
質(zhì)譜EI 180(M+);
1H NMR(CDCl3)δ2.9(t，2H)，3.6(t，2H)，4.0(t，2H)，5.2(m，2H)，5.9(m，1H)，6.95(m，2H)，7.2(m，2H).
該反應(yīng)規(guī)模擴(kuò)大5倍后成功地重復(fù)了反應(yīng)。
b)2-[3-[2-[4-氟代苯基]乙氧基]丙硫基]乙酸室溫下，將a)步化合物(15g)和巰基乙酸(6.8ml)于錐形瓶內(nèi)，暴露于空氣下攪拌2hr，之后再加巰基乙酸(3.4ml)。再攪拌1/2hr，后，反應(yīng)完成。在硅膠柱上色譜提純粗制品，洗脫液為99∶1二氯甲烷∶乙酸，得到無色油狀副標(biāo)題化合物(19.69g，87%)。
質(zhì)譜FAB+ve273[(M+H)+];
1H NMR(CDCl3)δ1.87(m，2H)，2.71(t，2H)，2.85(t，2H)，3.31(d，2H)，3.51(t，2H)，3.65(t，2H)，6.98(m，2H)，7.18(m，2H).
c)2-[3-[2-[4-氟代苯基]乙氧基]丙磺?；鵠乙酸20min內(nèi)，將碳酸氫鉀(150g)的水(500ml)溶液加到攪拌的b)步酸(39.5g)與水(50ml)的混合物中。分幾次加入OXONETM水溶液(278g，400ml中)，反應(yīng)攪拌過夜。然后加水(1L)，并用乙醚提取整個物料(除掉非酸性物)。用20%硫酸水溶液酸化水相，并用乙醚萃取三次。收集醚相，用水和鹽水洗滌，脫水(MgSO4)，減壓濃縮，得到淺黃色油(41.7g)。白色固體從靜置油中析出沉淀。濾出固體，用少量1∶1乙醚∶戊烷洗滌得到副標(biāo)題化合物。
mp 47-48°;
質(zhì)譜FAB+ve305[(M+H)+];
1H NMR(CDCl3)δ2.12(m，2H)，2.84(t，2H)，3.32(m，2H)，3.58(t，2H)，3.65(t，2H)，4.00(s，2H)，6.98(m，2H)，7.16(m，2H)，8.80(brs，1H).
d)N-[2-[4-羥基-2-氧代-3H-ⅰ，3-苯并噻唑-7-基]乙基]-2-[3-[2-[4-氟代苯基]乙氧基]丙磺?；鵠乙酰胺向c)步酸(3.64g)的DMF(15ml)攪拌溶液中加入羰基二咪唑(1.94g)。室溫下攪拌40min。再加7-[2-氨乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氫溴化物(3.48g)，然后加三乙胺(1.7ml)。反應(yīng)物料放置過夜。將反應(yīng)混合物緩慢加到快速攪拌的10%鹽酸水溶液與乙醚(各100ml)的混合物中。逐漸析出淺黃色固體，濾出，用戊烷洗滌，真空干燥。得到米色副標(biāo)題化合物，該化合物不經(jīng)進(jìn)一步提純用于下面步驟。
質(zhì)譜FAB+ve497[(M+H)+];
1H NMR(D6-DMSO)δ1.91(m，2H)，2.61(t，2H)，2.80(t，2H)，3.30(m，4H)，3.48(t，2H)，3.56(t，2H)，4.03(s，2H)，6.70(d，1H)，6.82(d，1H)，7.10(t，2H)，7.28(m，2H)，8.46(t，1H)，9.95(s，1H)，11.66(s，1H).
e)7-[2-[2-[3-[2-[4-氟代苯基]乙氧基]丙磺?；鵠乙氨基]乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮氫氯化物按例1d)的一般方法，用d)步化合物制備標(biāo)題化合物。用制備反相HPLC提純粗制品，洗脫液為含35%THF的0.1%三氟乙酸水溶液。
mp 240-245°;
質(zhì)譜FAB+ve483[(M+H)+];
1H NMR(D6-DMSO)δ1.91(m，2H)，2.80(t，2H)，2.85(t，2H)，3.14-3.21(m，4H)，3.24(2H+D2O)，3.49(t，2H)，3.54(q，4H)，6.76(d，1H)，6.87(d，1H)，7.10(t，2H)，7.27(t，2H)，9.14(s，2H)，10.15(s，1H)，11.78(s，1H);
分析試驗值;C，50.58;H，5.62;N，5.61;S，12.26%，C22H27N2FO
S2.HCl理論值C，50.91;H，5.44;N，5.40;S，12.36%.
實例164-羥基-7-[2-[2-[3-[2-[2-噻吩基]乙氧基]丙硫基]乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮氫氯化物按例15的方法用2-噻吩基乙醇制備標(biāo)題化合物只是例15c)的氧化過程用例1b)的一般方法代替。
mp 220-221°;
質(zhì)譜FAB+ve471[(M+H)+];
1H NMR(D6-DMSO)δ1.90-1.98(m，2H)，2.53(m，2H)，2.85(t，2H)，3.03(t，2H)，3.16(m，2H)，3.25(m，2H)，3.37(m，2H).3.53(m，2H)，3.60(t，2H)，6.76(d，1H)，6.88(m，2H)，6.94(m，1H)，7.33(dd，1H)，9.09(brs，2H)，10.14(s，1H)，11.78(brs，1H);
分析試驗值;C，46.67;H，5.51;N，5.68;S，18.42%，C20H26N2O5S3.HCl理論值C，47.37;H，5.37;N，5.52;S，18.97%.
實例174-羥基-7-[2-[3-[2-[2-[2-吡啶基]乙氧基]乙硫基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮二氫氯化物a)2-[2-[2-溴代乙硫基]乙基]-1，3-二氧戊環(huán)向2-[2-[1，3-二氧戊環(huán)-2-基]乙硫基]乙醇(13.6g，用氫化鈉，使巰基乙醇與2-[2-溴代乙基]-1，3-二氧戊環(huán)縮合制成)與無水乙腈(150ml)的攪拌的冷(＜0°)溶液中，加入三苯基膦(20g)和四溴化碳(38g)。溶液攪拌4hr。減壓蒸出溶劑，殘余物預(yù)吸附到硅膠上。用10%乙酸乙酯/石油醚作洗脫液，使該物料在硅膠上經(jīng)快速色譜提純，得到清徹油狀副標(biāo)題化合物(4.45g)。該物不再提純，用于下面步驟。
b)2-[2-[2-[2-[2-吡啶基]乙氧基]乙硫基]乙基]-1，3-二氧戊環(huán)將a)步物質(zhì)(6.12g)、硫酸氫四正丁銨(1g)和2-吡啶基乙醇(2.85ml)與二氯甲烷和20%氫氧化鈉水溶液(各20ml)一起攪拌，至氣相色譜分析表示反應(yīng)已終止為止。分離有機相，水洗滌，脫水(MgSO4)。減壓蒸出溶劑得到油狀物。該物在硅膠柱上經(jīng)快速色譜提純，洗脫液為4∶1乙酸乙酯∶石油醚(bp60-80°)，得到黃色油狀副標(biāo)題化合物(0.770g)。
1H NMR(CDCl3)δ1.92(m，2H)，2.65(m，4H)，3.07(t，2H)，3.62(t，2H)，3.85(m，4H)，3.95(m，2H)，4.94(t，1H)，7.13(m，1H)，7.22(d，1H)，7.60(td，1H)，8.53(d，1H).
c)3-[2-[2-[2-吡啶基]乙氧基]乙硫基]丙醛b)步物質(zhì)(0.850g)溶于80%甲酸(10ml)，室溫下置放22hr。混合物在乙醚和水之間分配。分離兩相，用乙醚萃取水相。收集醚萃取液，經(jīng)鹽水洗滌，脫水(MgSO4)，減壓蒸發(fā)，得到油狀副標(biāo)題化合物(0.70g)。
1H NMR(CDCl3)δ2.69(m，4H)，2.87(t，2H)，3.06(t，2H)，3.64(t，2H)，3.85(t，2H)，7.13(td，1H)，7.21(d，1H)，7.60(td，1H)，8.53(d，1H)，9.74(s，1H).
d)4-羥基-7-[2-[3-[2-[2-[2-吡啶基]乙氧基]乙硫基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮二氫氯化物c)步物質(zhì)(0.700g)溶于甲醇(20ml)。向其中加入7-[2-氨乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氫溴化物(0.655g)、氰基硼氫化鈉(0.100g)和6%乙酸水溶液(調(diào)PH到6)。溶液室溫下攪拌過夜，用濃氫氧化銨溶液堿性化。減壓蒸出溶劑，殘余物在硅膠柱上經(jīng)柱色譜提純，用含甲醇的二氯甲烷作洗脫液。將提純的各部分收集后，再經(jīng)反相HPLC提純，，用含乙腈的0.1%三氟乙酸水溶液作洗脫液。制成氫氯化物鹽后得到標(biāo)題化合物的純樣品。
mp 50-60°(軟化);
質(zhì)譜FAB+ve434[(M+H)+];
1H NMR(D6-DMSO)δ1.86(m，2H)，2.55(t，2H)，2.62(t，2H)，2.88(m，2H)，2.91(m，2H)，2.95(m，2H)，3.28(t，2H)，3.58(t，2H)，3.85(t，2H)，6.78(d，1H)，6.88(d，1H)，7.85(t，1H)，7.96(d，1H)，8.45(t，1H)，8.78(d，1H)，9.17(brs，2H)，10.17(brs，1H)，11.78(brs，1H);
分析試驗值;C，47.69;H，6.08;N，7.79;S，10.88;Cl，12.84%，C21H27N3O3S2.2HCl1.5H2O理論值C，47.27;H，6.05;N，7.88;S，12.02;Cl，13.29%.
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的化合物及其可藥用的衍生物
式中X和Y獨立地表示-S(O)n-或-O-，n表示0、1或2，p、q和r獨立地表示2或3，Z表示可被鹵素、-OR1、-NO2或NR2R3任意取代的苯基；或含N、O、或S的5-或6-元雜環(huán)，R1、R2和R3獨立地表示氫或C1-6的烷基。
2.一種權(quán)利要求1定義的式Ⅰ化合物，其中Z表示苯基。
3.一種權(quán)利要求1或2定義的式Ⅰ化合物，其中r表示2。
4.一種上述權(quán)利要求任一項定義的式Ⅰ化合物，其中p+q等于5。
5.一種上述權(quán)利要求任一項定義的式Ⅰ化合物，其中Y表示O。
6.一種上述權(quán)利要求任一項定義的式Ⅰ化合物，其中X表示-S-或-SO2-。
7.一種式Ⅰ化合物，該化合物是4-羥基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺酰基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，4-羥基-7-[2-[2-[3-[2-苯乙氧基]丙氧基]乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，4-羥基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙氧基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，4-羥基-7-[2-2-[2-[2-苯乙氧基]乙氧基]乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，4-羥基-7-[2-[2-[3-[2-苯乙氧基]丙硫基]乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，4-羥基-7-[2-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]丙磺?；鵠乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，4-羥基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙硫基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，4-羥基-7-[2-[3-[2-[2-[2-氨基苯基]乙氧基]乙磺?；鵠丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，4-羥基-7-[2-[3-[2-[2-[4-硝基苯基]乙氧基]乙磺酰基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，7-[2-[2-[3-[2-[4-氟代苯基]乙氧基]丙磺酰基]乙氨基]乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，4-羥基-7-[2-[2-[3-[2-[2-噻吩基]乙氧基]丙硫基]乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，或4-羥基-7-[2-[3-[2-[2-[2-吡啶基]乙氧基]乙硫基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，或上述任一化合物的可藥用的鹽。
8.一種藥物組合物，含有與可藥用的載體、稀釋劑或輔助劑結(jié)合的上述任一項權(quán)利要求定義的式Ⅰ化合物或其可藥用衍生物。
9.一種制備權(quán)利要求1-7中任一項定義的式Ⅰ化合物或其可藥用衍生物的方法，包括a)使通式Ⅱ的化合物或其衍生物
與通式Ⅲ的烷基化試劑進(jìn)行烷基化反應(yīng)，L-(CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)r-Z Ⅲ式中p、q、r、X、Y和Z的定義同權(quán)利要求1，L表示離去基團(tuán)，b)在還原劑存在下，使權(quán)利要求1定義的式Ⅱ化合物與通式Ⅳ化合物進(jìn)行烷基化反應(yīng)，O＝CH-(CH2)(p-1)-X-(CH2)q-Y-(CH2)r-Z Ⅳ式中p、q、r、X、Y和Z的定義同權(quán)利要求1，c)選擇性還原通式Ⅴ的化合物，
式中p、q、r、X、Y和Z的定義同權(quán)利要求1，d)選擇性還原通式Ⅴa的化合物，
式中p、q、r、X、Y和Z的定義同權(quán)利要求1，e)從通式Ⅰ的相應(yīng)被保護(hù)化合物中脫掉保護(hù)基，該被保護(hù)化合物中有一個或一個以上的官能團(tuán)是被保護(hù)基團(tuán)，需要或必要時，將通式Ⅰ的化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用的衍生物，或反這亦然。
10.通式Ⅴa的化合物
式中p、q、r、X、Y和Z的定義同權(quán)利要求1，
全文摘要
公開了通式I的化合物及其可藥用衍生物，式中X和Y獨立地表示-S(O)n-或-O-，n表示0、1或2，p、q和r獨立地表示2或3，Z表示可被鹵素、-ORR亦說明了這些化合物及其藥物組合物的制法及涉及其用途的治療方法。
文檔編號A61K31/428GK1085899SQ93108209
公開日1994年4月27日 申請日期1993年5月27日 優(yōu)先權(quán)日1992年5月27日
發(fā)明者R·C·布朗, F·因斯 申請人:菲索斯有限公司