專利名稱：羥乙葛根素在制備治療腦血管病新藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，是關(guān)于葛根素衍生物在制備治療腦血管病新藥中地應(yīng)用。
缺血性腦血管病是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，在人群中具有發(fā)病率、致殘率、死亡率高的特點(diǎn)。自從烈性傳染病被基本控制以來(lái)，缺血性腦血管病一直是三大死亡疾病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在我國(guó)每年約有150萬(wàn)人罹患此病，約有100萬(wàn)人因該病致死，嚴(yán)重危害人類健康，威脅著國(guó)民經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展。
葛根素是1993年衛(wèi)生部批準(zhǔn)的治療心、腦血管病的新藥，上市以后，對(duì)防治心、腦血管病起到積極作用，社會(huì)效益、經(jīng)濟(jì)效益顯著。2000年底，葛根素及其注射液的生產(chǎn)、銷(xiāo)售已突破2億元。
但在研究、開(kāi)發(fā)葛根素時(shí)，即已發(fā)現(xiàn)該品在腸胃道中較難吸收，在申報(bào)新藥資料中，山東省醫(yī)科院放射所的<[H3]葛根素藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)報(bào)告>中提出本品雖能通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，但含量較低，難于充分發(fā)揮對(duì)腦血管的生理活性。新藥上市后，很多學(xué)者采用體內(nèi)、體外等各利試驗(yàn)方法，也對(duì)葛根素的作用機(jī)理和其他生理活性進(jìn)行研究，均提出增加口服血藥濃度和血腦屏障通過(guò)率的要求。
本發(fā)明的目的在于提供一種可提高葛根素的口服血藥濃度和血腦屏障通過(guò)率較高的治療腦血管病新藥。
本發(fā)明的解決方案是由中藥葛根中提取葛根素采用羥乙基化方法在葛根素基礎(chǔ)上引入側(cè)鏈，改造成具生理活性的葛根素衍生物，該化合物是具有如下結(jié)構(gòu)的羥乙葛根素。
英文名為Hydroxyethylpuerarin，簡(jiǎn)寫(xiě)為HEP；
化學(xué)名為8-C-β-D-吡喃葡萄糖-7，4-羥乙氧異黃酮
英文化學(xué)名為8-C-βD-glucopyranosyl-7，4’-dihydroxyethylaxyisoglavone.
用紫外、紅外、質(zhì)譜，H-核磁共振譜和13C-核磁共振譜對(duì)該化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了鑒定。并以高效液相色譜法測(cè)定其含量按干燥品計(jì)≥97.0％。
將葛根素的兩個(gè)酚羥基改變?yōu)閮蓚€(gè)酚羥乙基的設(shè)計(jì)目的，是想增加其脂溶性，以便提高葛根素對(duì)血腦屏障通過(guò)率。用實(shí)驗(yàn)比較了葛根素與羥乙葛根素在水中的溶解度差異，結(jié)果見(jiàn)表1。
表1在水中溶解度比較
*在25℃，10ml蒸餾水中溶解量
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)改造后的羥乙葛根素，其水溶性的減少，標(biāo)志著其脂溶性的升高，也將提高其血腦屏障通過(guò)率，而廣泛用于腦血管病的治療。
進(jìn)一步探討了化合物羥乙葛根素治療腦血管病的作用機(jī)理。實(shí)驗(yàn)采用血管內(nèi)栓線阻斷法造成大鼠大腦中動(dòng)脈區(qū)可逆性腦缺血再灌注損傷模型，通過(guò)測(cè)定血漿內(nèi)皮素水平、腦組織亞細(xì)胞水平的生化指標(biāo)測(cè)定、流式細(xì)胞學(xué)和病理組織學(xué)檢查，研究腦缺血再灌注損傷后各項(xiàng)指標(biāo)的變化及化合物羥乙葛根素對(duì)其影響，觀察了該化合物對(duì)局灶性腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下
實(shí)驗(yàn)一、化合物HEP急性毒性研究
各組動(dòng)物均未見(jiàn)明顯中毒表現(xiàn)，即無(wú)法測(cè)得LD50值，即以最高劑量200mg/ml和最大容積0.5ml一次給予20只小鼠(雌雄各半)，觀察72小時(shí)，無(wú)明顯死亡毒性。按每只動(dòng)物20g計(jì)，該化合物的LD50＞5g/kg。
實(shí)驗(yàn)二、梗死指標(biāo)觀察
1、Longa’s五分制評(píng)分檢測(cè)神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能障礙，結(jié)果顯示，缺血損傷組神經(jīng)障礙評(píng)分顯著高于假手術(shù)組(P＜0.05)。見(jiàn)表2。
表2 大鼠大腦中動(dòng)脈阻斷1小時(shí)后神經(jīng)損傷分級(jí)(x±s)
分組動(dòng)物數(shù) 神經(jīng)學(xué)評(píng)價(jià)
假手術(shù)組
(sham) 5 0.4±0.5477
缺血組
(IR) 5 2.4±1.1400**
與假手術(shù)組比較，**P＜0.01
2、TCC染色觀察梗死組織結(jié)果顯示，假手術(shù)組腦組織呈玫瑰紅色，缺血再灌注組則可見(jiàn)多個(gè)白色梗死灶。
實(shí)驗(yàn)三、化合物HEP對(duì)大鼠大腦中動(dòng)脈區(qū)局灶性腦缺血再灌注損傷血漿內(nèi)皮素水平的影響。
結(jié)果見(jiàn)表3。結(jié)果表明大鼠局灶性腦缺血1小時(shí)，再灌注48小時(shí)，血漿內(nèi)皮素水平顯著升高(P＜0.01)。低、中劑量的化合物HEP均可顯著降低血漿內(nèi)皮素水平(均為P＜0.01)，高劑量的化合物HEP有降低血漿內(nèi)皮素水平的趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表3 化合物HEP對(duì)大鼠大腦中動(dòng)脈阻塞(MCAO)引起的局灶
性腦缺血損傷血漿內(nèi)皮素(ET)水平的影響(pg/ml，x±s，)
分組 劑量n ET
Sham+NS 2ml/kg 10 117.1±11.93
IR+NS 2ml/kg 10 141.0±1.686##
IR+nim0.4ml/kg 10 116.6±10.64**
IR+HEP15/kg10 119.2±15.16**
IR+HEP30ml/kg 10 119.6±16.10**
IR+HEP60ml/kg 10 128.4±20.39
注IR缺血再灌注組；nimnimodipine；
#P＜0.05，##P＜0.01vs假手術(shù)組；*P＜0.05，**P＜0.01vsIR
實(shí)驗(yàn)四、化合物HEP對(duì)大鼠大腦中動(dòng)脈區(qū)局灶性腦缺血再灌注損傷腦組織MDA含量的影響。
結(jié)果見(jiàn)表4、5、6。結(jié)果表明大鼠局灶性腦缺血1小時(shí)，再灌注48小時(shí)，腦組織勻漿、胞漿和線粒體中MDA水平顯著升高(分別為P＜0.001，P＜0.01，P＜0.01)?；衔颒EP低、中、高劑量組均可顯著降低腦組織勻漿中的MDA水平(均為P＜0.001)；化合物HEP各劑量組均可顯著降低胞漿中的MDA水平(均為P＜0.001)；化合物HEP低、中劑量組可顯著降低線粒體MDA水平(分別為P＜0.05，P＜0.01)，化合物HEP高劑量組有降低線粒體MDA水平的趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表4 化合物HEP對(duì)大鼠MCAO引起的局灶性腦缺血損
傷血漿丙二醛(MDA)水平的影響(nM/mgpr，x±s，)
分組劑量動(dòng)物數(shù)丙二醛(MDA)
Sham+NS2ml/kg 10 2.913±1.371
IR+NS 2ml/kg 10 5.599±1.267##
IR+nim 0.4ml/kg 10 3.259±1.504**
IR+HEP 15ml/kg10 1.804±0.578**
IR+HEP 30mg/kg10 2.518±0.8828**
IR+HEP 60mg/kg10 2.642±0.5464**
#P＜0.05，##P＜0.01vs sham；**P＜0.05，**P＜0.01vs IR表5化合物HEP對(duì)大鼠MCAO引起的局灶性腦缺血損
傷胞漿丙二醛(MDA)水平的影響(nM/mgpr，x±s)
分組 劑量 動(dòng)物數(shù)丙二醛(MDA)
Sham+NS 2ml/kg10 1.531±0.5089
IR+NS 2l/kg 10 2.789±0.9216##
IR+nim0.4ml/kg 10 1.089±0.3141**
IR+HEP15ml/kg 10 0.9427±0.3639**
IR+HEP30ml/kg 10 0.9807±0.3051**
IR+HEP60ml/kg 10 1.127±0.2738**
#P＜0.05，##P＜0.01vs sham組；*P＜0.05，**P＜0.01vs IR組
表6 化合物HEP對(duì)大鼠MCAO引起的局灶性腦缺血損傷
線粒體內(nèi)的醛(MDA)水平的影響(nM/mgpr，x±s)
分組劑量 動(dòng)物數(shù) 丙二醛(MDA)
Sham+NS2ml/kg10 5.609±2.443
IR+NS 2ml/kg10 13.55±5.520##
IR+nim 0.4ml/kg 10 8.666±2.697*
IR+HEP 15ml/kg 10 8.761±3.810*
IR+HEP 30ml/kg 10 5.751±1.754**
IR+HEP 60ml/kg 10 10.65±2.226
#P＜0.05，##0.01vs sham組；*P＜0.05，**0.01vs IR組
實(shí)驗(yàn)五、化合物HEP對(duì)大鼠大腦中動(dòng)脈區(qū)局灶性腦缺血再灌注損傷腦組織總抗氧化能力的影響。
結(jié)果見(jiàn)表7、8、9。結(jié)果表明大鼠局灶性腦缺血1小時(shí)，再灌注48小時(shí)，腦組織勻漿、胞漿和線粒體中總抗氧化能力均顯著降低(均為P＜0.01)。化合物HEP低、中、高劑量組均可顯著升高腦組織勻漿的總抗氧化能力(均為P＜0.05)；化合物HEP低、中、高劑量組均可顯著升高胞漿的總抗氧化能力(分別為P＜0.05，P＜0.05，P＜0.01)；化合物HEP各劑量組均可顯著升高腦組織線粒體的總抗氧化能力(分別為P＜0.05，P＜0.05，P＜0.01)。
表7 化合物HEP對(duì)大鼠MCAO引起的局灶性腦缺血損傷腦勻
漿總抗氧化能力(T-AOC)水平的影響(UN/mgpr，x±s，)
分組 劑量 動(dòng)物數(shù) 總抗氧化能力(T-AOC)
Sham+NS 2ml/kg101.538±0.5454
IR+NS 2ml/kg100.907±0.2056##
IR+nim0.4ml/kg 101.706±0.5614**
IR+HEP15ml/kg 101.306±0.4237*
IR+HEP30ml/kg 101.283±0.4118*
IR+HEP60ml/kg 101.551±0.6100*
#P＜0.05，##0.01vs sham組；*P＜0.05，**0.01vs IR組
表8 化合物HEP對(duì)大鼠MCAO引起的局灶性腦缺血損傷腦胞
漿總抗氧化能力(T-AOC)水平的影響(UN/mgpr，x±s)
分組 劑量 動(dòng)物數(shù) 總抗氧化能力(T-AOC)
Sham+NS 2ml/kg10 1.176±0.301
IR+NS 2ml/kg10 0.8054±0.2068##
IR+nim0.4ml/kg 10 1.050±0.2441*
IR+HEP15ml/kg 10 1.100±0.3425*
IR+HEP30ml/kg 10 1.104±0.3328*
IR+HEP60ml/kg 10 1.214±0.2161**
#P＜0.05，##0.01vs sham組；*P＜0.05，**0.01vs IR組
表9 化合物HEP對(duì)大鼠MCAO引起的局灶性腦缺血損傷腦線粒
體總抗氧化能力(T-AOC)水平的影響(UN/mg pr，x±s，)
分組 劑量 動(dòng)物數(shù) 超氧化物歧化酶(SOD)活性
Sham+NS 2ml/kg10 1.760±0.3114
IR+NS 2ml/kg10 1.352±0.2051##
IR+nim0.4ml/kg 10 3.426±1.056**
IR+HEP15ml/kg 10 1.585±0.2712*
IR+HEP30ml/kg 10 2.007±0.7558*
IR+HEP60ml/kg 10 1.888±0.3014**
#P＜0.05，##0.01vs sham組；*P＜0.05，**0.01vs IR組
實(shí)驗(yàn)六、化合物HEP以大鼠大腦中動(dòng)脈區(qū)局灶性腦缺血再灌注損傷腦組織SOD含量的影響
結(jié)果見(jiàn)表10、11、12。結(jié)果表明大鼠局灶性腦缺血1小時(shí)，再灌注48小時(shí)，腦組織勻漿、胞漿和線粒體SOD水平顯著降低(均為P＜0.01)。化合物HEP低、中、高劑量組均可顯著升高腦組織勻漿SOD水平(分別為P＜0.05，P＜0.05，P＜0.01)；化合物HEP低、中、高劑量組均可顯著升高胞漿中的SOD水平(分別為P＜0.001，P＜0.001，P＜0.05)；化合物HEP各劑量組均可顯著升高線粒體SOD水平(分別為P＜0.01，P＜0.01，P＜0.05)。
表10 化合物HEP對(duì)大鼠MCAO引起的局灶性腦缺血再灌注損傷
腦勻漿超氧化物歧化酶(SOD)活性的影響(UN/mg pr，x±s)
分組 劑量 動(dòng)物數(shù) 超氧化物歧化酶(SOD)活性
Sham+NS 2ml/kg10 18.26±6.630
IR+NS 2ml/kg10 8.992±2.993##
IR+nim0.4ml/kg 10 20.06±5.859**
IR+HEP15ml/kg 10 12.43±2.725*
IR+HEP30ml/kg 10 13.01±4.678*
IR+HEP60ml/kg 10 14.38±4.863**
#P＜0.05，##0.01vs sham組；*P＜0.05，**0.01vs IR組
表11 化合物HEP對(duì)大鼠MCAO引起的局灶性腦缺血再灌注損傷
腦胞漿超氧化物歧化酶(SOD)活性的影響(UN/mgpr，x±s)
分組 劑量 動(dòng)物數(shù) 超氧化物歧化酶(SOD)活性
Sham+NS 2ml/kg 1035.90±12.36
IR+NS2ml/kg 1021.40±5.827##
IR+nim 0.4ml/kg 1027.80±5.611*
IR+HEP 15ml/kg 1034.10±6.987**
IR+HEP 30ml/kg 1035.68±8.461*
IR+HEP 60ml/kg 1029.21±6.925*
#P＜0.05，##0.01vs sham組；*P＜0.05，**0.01vs IR組
表12 化合物HEP對(duì)大鼠MCAO引起的局灶性腦缺血再灌注損傷線粒
體超氧化物歧化酶(SOD)活性的影響(UN/mgpr，x±s)
分組 劑量 動(dòng)物數(shù) 超氧化物歧化酶(SOD)活性
Sham+NS 2ml/kg 1019.66±8.519
IR+NS2ml/kg 1010.02±2.659##
IR+nim 0.4ml/kg 1015.80±4.883**
IR+HEP 15ml/kg 1020.15±8.777*
IR+HEP 30ml/kg 1019.55±8.304**
IR+HEP 60ml/kg 1013.97±4.375*
#P＜0.05，##0.01vs sham組；*P＜0.05，**0.01vs IR組
實(shí)驗(yàn)七、化合物HEP對(duì)大鼠大腦中動(dòng)脈區(qū)局灶性腦缺血再灌注損傷腦組織細(xì)胞凋亡的影響。
結(jié)果見(jiàn)表13。結(jié)果表明大鼠腦缺血1小時(shí)，再灌注48小時(shí)，腦組織凋亡細(xì)胞百分率顯著升高(P＜0.01)，假手術(shù)組未見(jiàn)G1/G0峰前有明顯的特征性亞峰，即凋亡峰(AP峰)；缺血再灌注組可見(jiàn)G1/G0峰前明顯的凋亡峰?；衔颒EP各劑量組均可顯著降低腦組織凋亡細(xì)胞百分率(分別為P＜0.01，P＜0.001，P＜0.01)，可見(jiàn)凋亡峰降低或消失。
表13 化合物HEP對(duì)大鼠MCAO引起的局灶性腦缺血
再灌注損傷細(xì)胞凋亡的影響(％，x±s)
分組 劑量 動(dòng)物數(shù) 凋亡細(xì)胞率
Sham+NS 2ml/kg10 0.780±0.2862
IR+NS 2ml/kg10 9.592±1.706##
IR+nim0.4ml/kg 10 6.507±0.753*
IR+HEP15ml/kg 10 1.513±0.3113**
IR+HEP30ml/kg 10 2.667±0.7543**
IR+HEP60ml/kg 10 4.500±0.9771**
#P＜0.05，##0.01vs sham組；*P＜0.05，**0.01vs IR組
實(shí)驗(yàn)八、化合物HEP對(duì)大鼠大腦中動(dòng)脈區(qū)局灶性腦缺血灌注損腦組織病理學(xué)的影響
HE染色結(jié)果顯示，各組海馬CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞均分3～5層。
I組 海馬組織結(jié)構(gòu)正常，無(wú)充血、水腫；錐體細(xì)胞和顆粒細(xì)胞形態(tài)正常，胞漿呈嗜堿性，核仁清晰，無(wú)變性、壞死等形態(tài)學(xué)改變。
II組 海馬可明顯充血、水腫，大部分錐體細(xì)胞和顆粒細(xì)胞核固縮，核周變空，部分神經(jīng)元壞死，核破碎或消失。
III組 海馬無(wú)明顯充血、水腫，部分神經(jīng)元細(xì)胞模糊不清，核固縮，少數(shù)神經(jīng)元壞死。
IV組 海馬輕度充血、水腫，形態(tài)錐體細(xì)胞輕度減少，大部分神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)接近正常，部分區(qū)域細(xì)胞有壞死表現(xiàn)。
V組 海馬無(wú)明顯充血、水種，部分區(qū)域的神經(jīng)元有水腫，偶可見(jiàn)點(diǎn)狀壞死。
VI組 海馬形態(tài)結(jié)構(gòu)基本正常，錐體細(xì)胞和顆粒細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)基本正常，胞漿嗜堿性，核仁較清晰。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明
1、羥乙葛根素的毒性甚低，對(duì)小鼠口服和腹腔注射的LD50值＞5g/kg。
2、大鼠大腦中動(dòng)脈局灶性腦缺血1小時(shí)，再灌注48小時(shí)后，血漿內(nèi)皮素含量明顯升高，羥乙葛根素具有降低血漿內(nèi)皮素水平的作用。
3、大鼠大腦中動(dòng)脈局灶性腦缺血1小時(shí)，再灌注48小時(shí)后，腦組織勻漿、胞漿。線粒體中的丙二醛含量明顯升高，羥乙葛根素具有減少腦組織丙二醛含量的作用。
4、大鼠大腦中動(dòng)脈局灶性腦缺血1小時(shí)，再灌注48小時(shí)后腦組織勻漿、胞漿，線體中抗氧化能力(T-AOC)明顯降低，羥乙葛根素具有提高腦組織總抗氧化能力的作用。
5、大鼠大腦中動(dòng)脈局灶性腦缺血1小時(shí)，再灌注48小時(shí)后，腦組織勻漿、胞漿，線粒體中的超氧化歧化酶(SOD)水平明顯降低，羥乙葛根素具有提高腦組織超氧化歧化酶水平的作用。
6、大鼠大腦中動(dòng)脈局灶性腦缺血1小時(shí)，再灌注48小時(shí)后，腦組織凋亡細(xì)胞的比例明顯升高，羥乙葛根素具有降低缺血腦組織凋亡細(xì)胞百分率的作用。
7、病理組織學(xué)檢查結(jié)果表明，大鼠大腦中的動(dòng)脈局灶性腦缺血1小時(shí)，再灌注48小時(shí)后，海馬CA1區(qū)細(xì)胞明顯受損，羥乙葛根素可顯著改善腦組織的缺血和壞死表現(xiàn)。
所以羥乙葛根素可用于制備治療腦血管病的新藥。用羥乙葛根素制成治療腦血管病的注射液、粉針劑及羥乙葛根素口服制劑，如羥乙葛根素片劑、膠東劑等。
下面再用一個(gè)實(shí)際例子對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
取葛根薄片50kg，置多效提取罐內(nèi)，加入乙醇150kg，提取2次，每次1小時(shí)回收乙醇，將浸膏以水飽和的正丁醇提取至無(wú)葛根素止。通過(guò)酸性氧化鋁柱，回收后的提取物，以冰醋酸結(jié)晶得粗品5kg，再以乙醇重結(jié)晶，得純品1kg，收率約2％，含量≥97.0％。將此葛根素溶于NaOH中，通入環(huán)氧乙烷，在90°反應(yīng)4小時(shí)，放冷，加水放置過(guò)夜，得羥乙葛根素粗品，以乙醇重結(jié)晶，并經(jīng)反相柱層析得純品，含量97.0％以上。
經(jīng)質(zhì)量檢驗(yàn)合格后，在無(wú)菌條件下分裝于10ml青霉素安瓶中，每支20mg，在105℃消毒20分鐘，即得注射用羥乙葛根素(粉針)。也可按注射液常規(guī)制法，取羥乙葛根素，加注射用水溶解，加熱消毒，必要時(shí)得加適宜的助溶劑，配成2％溶液，濾過(guò)，灌封于預(yù)先處理好的安瓶?jī)?nèi)，熔封，包裝，測(cè)定含量，即得羥乙葛根素注射液。規(guī)格，5ml∶100mg或2ml∶40mg。
也可按常規(guī)方法，分別制成片劑及膠囊劑。羥乙葛根素片，每片0.1g。羥乙葛根素膠囊，每粒0.1g。
使用時(shí)，粉針劑先加無(wú)菌用水10ml溶解后，加入輸液內(nèi)靜脈滴注；注射液直接注入輸液內(nèi)，靜脈滴注，一日10-200mg；片劑及膠囊劑一日三次，每次100mg，或遵照醫(yī)矚服用。
本發(fā)明從中藥葛根中提取葛根素，并在葛根素基礎(chǔ)上通過(guò)羥乙基化引入側(cè)鏈，把葛根素改造成具生理活性的羥乙葛根素。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)這種化合物增加了脂溶性，可以提高其血藥濃度，并可提高其血腦屏障通過(guò)率，從而其對(duì)腦血管病的治療效果明顯好于葛根素，所以本發(fā)明的羥乙葛根素是適用于制造治療腦血管病新藥的優(yōu)選化合物。
權(quán)利要求
1、一種具生理活性的葛根素衍生物，是具有如下結(jié)構(gòu)的羥乙葛根素
該化合物用于制備治療腦血管病新藥。
2、應(yīng)用羥乙葛根素制備成治療腦血管病的羥乙葛根素注射液和粉針劑。
3、應(yīng)用羥乙葛根素制備成治療腦血管病的羥乙葛根素口服制劑。
全文摘要
一種從葛根中提取的葛根素，再用羥乙基化方法得到一種具有生理活性的葛根素衍生物。經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定該化合物為羥乙葛根素，其結(jié)構(gòu)式為該化合物可用于制備治療腦血管病的新藥。
文檔編號(hào)A61K31/353GK1394603SQ0213535
公開(kāi)日2003年2月5日 申請(qǐng)日期2002年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月9日
發(fā)明者左春旭, 張岫美, 仲英, 楊尚軍, 王姿穎, 王菊, 諶建強(qiáng), 黎安國(guó), 劉吉開(kāi) 申請(qǐng)人:陜西鎮(zhèn)坪制藥廠