專(zhuān)利名稱(chēng)：氟吡汀的可注射劑型的制作方法
氟吡汀的可注射劑型本發(fā)明涉及含氟吡汀的凍干物，該凍干物用于制備腸胃外施用的藥物組合物的應(yīng)用，制備腸胃外施用的含氟吡汀的藥物組合物的方法，和制備含氟吡汀的凍干物的方法，以及使用凍干物制備的含氟吡汀的藥物組合物。氣卩比汀(Katadolon ;2_氛基_3_乙氧擬基氛基_6_(4_氣節(jié)基氛基)-卩比唳=2_氨基-3-乙氧基羰基氨基-6-(對(duì)氟芐基氨基)-吡啶)是中樞作用的非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑。多年來(lái)，氟吡汀分別以其生理學(xué)耐受的鹽被成功地用于治療例如神經(jīng)痛、由于關(guān)節(jié)變性疾病引起的疼痛、頭痛和術(shù)后疼痛。根據(jù)DE 41 22 166 Al，氟吡汀也可以被用作治療由于肌肉緊張引起的或由這樣的肌肉緊張導(dǎo)致的疾病或疾病癥狀的藥物。在DE 43 27 516中，進(jìn)一步描述了氟吡汀在治療腦缺血和神經(jīng)變性疾病中的應(yīng)用。根據(jù)DE 195 41 405 Al知道了氟吡汀在預(yù)防和治療伴有受損的造血細(xì)胞系統(tǒng)的疾病中的應(yīng)用。此外，DE 100 48 969 Al描述了氟吡汀在治療耳鳴中的應(yīng)用。氟吡汀及其生理學(xué)可用鹽的制備被描述在DE 17 95858 C2、DE 31 33 519 C2 和 DE 34 16 609 Al 中。氟吡汀主要是口服施用的。因此，DE 93 21 574 Ul描述了例如含有氟吡汀馬來(lái)酸鹽作為活性成分的片劑、顆粒劑或丸劑形式的藥物制劑。根據(jù)DE 43 19 649 Al知道了具有受控釋放的活性成分的含氟吡汀的固體口服劑型。由于氟吡汀的良好的鎮(zhèn)痛效果，因此希望腸胃外施用氟吡汀以獲得快速的效果。與此相反的事實(shí)是，氟吡汀及其生理學(xué)耐受的鹽不溶于或幾乎不溶于水性溶液和大多數(shù)生理學(xué)耐受的有機(jī)溶劑。專(zhuān)利申請(qǐng)DE 34 16 609 Al描述了使用合適的溶劑制備的可注射的氟吡汀葡萄糖酸鹽溶液形式的藥物制劑。特別使 用聚乙二醇與水的混合物或者葡糠醇(glycofurol)與水的混合物作為溶劑。然而，所描述的注射液具有許多嚴(yán)重的缺點(diǎn)，因?yàn)榈侥壳盀橹?，用聚乙二醇與水的混合物或者葡糠醇與水的混合物制備的氟吡汀葡萄糖酸鹽溶液是非常高滲的并因此僅適用于肌內(nèi)施用。由于非常酸的溶液和所使用的賦形劑例如亞硫酸氫鈉和丙二醇，注射劑往往在施用部位產(chǎn)生刺激。另外，所描述的氟吡汀葡萄糖酸鹽溶液不具有足夠的物理穩(wěn)定性。它們僅在有限的時(shí)間內(nèi)是穩(wěn)定的，因此僅僅在幾周之后，沉淀過(guò)程就可能會(huì)開(kāi)始，這顯然限制了制劑的儲(chǔ)存期。發(fā)現(xiàn)氟吡汀溶液的物理穩(wěn)定性還在很大程度上取決于儲(chǔ)存溫度。因?yàn)樵谳^低的溫度下，沉淀開(kāi)始得明顯更早，所以對(duì)于氟吡汀溶液的儲(chǔ)存而言，有必要保持20°C的最低溫度，以改善它們的穩(wěn)定性。理想地，應(yīng)該將包含這樣的注射液的安瓿儲(chǔ)存在25°C至30°C的溫度下，然而，這在實(shí)踐中幾乎是不可能實(shí)現(xiàn)的。WO 2004/112754A1公開(kāi)了一種包含堿形式或生理學(xué)耐受的鹽形式的活性成分氟吡汀的凍干物，其可用于制備腸胃外施用的藥物組合物。作為唯一的示例性實(shí)施方案，氟吡汀葡萄糖酸鹽被凍干。與其中不可能使用純水性介質(zhì)而只能使用包含高比例有機(jī)溶劑例如丙二醇的溶劑體系的常見(jiàn)氟吡汀注射液相反，所公開(kāi)的氟吡汀凍干物充分溶于水性體系中。另外，氟吡汀凍干物具有下面這個(gè)優(yōu)點(diǎn)因?yàn)樗_(kāi)的氟吡汀凍干物甚至在室溫下也能夠快速溶解，因此當(dāng)溶解該凍干物時(shí)，加熱不是必需的。將氟吡汀凍干物復(fù)溶在純水性介質(zhì)中得到了澄清的氟吡汀溶液，其能穩(wěn)定幾個(gè)小時(shí)且不顯示出沉淀過(guò)程。然而，所描述的凍干物在室溫下的儲(chǔ)存期是有限的。在室溫下僅幾周或幾月之后，該凍干物就凝固。這可以被目測(cè)觀察到，且導(dǎo)致溶解度受損。確定的原因是伴隨著水的釋放，葡萄糖酸重排成其內(nèi)酯形式。本發(fā)明潛在的任務(wù)在于提供制備含氟吡汀的藥物組合物的手段和方法，所述藥物組合物適合于腸胃外施用并且不會(huì)顯示出本領(lǐng)域已知的腸胃外藥物組合物的缺點(diǎn)即，尤其當(dāng)注射時(shí)，它們沒(méi)有任何副作用例如刺激，另外，它們顯示出改善的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，使得它們可以長(zhǎng)期儲(chǔ)存在室溫下。本發(fā)明通過(guò)提供凍干物而解決了其潛在的技術(shù)問(wèn)題，所述凍干物包含活性成分生理學(xué)耐受的鹽形式的氟吡汀并包含一種或多種環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，并且所述凍干物可用于制備腸胃外施用的藥物組合物，所述生理學(xué)耐受的鹽形式的氟吡汀在水中的溶解度為至少2. 5mg/ml、優(yōu)選至少5mg/ml、更優(yōu)選至少10mg/ml。將本發(fā)明的氟吡汀凍干物復(fù)溶得到了非常澄清的氟吡汀溶液，其能穩(wěn)定幾個(gè)小時(shí)且不顯示出任何沉淀過(guò)程。由于它們的穩(wěn)定性，使用本發(fā)明的氟吡汀凍干物制備的氟吡汀溶液顯著地適合于注射，尤其是以注射液或輸注液的形式。為了從本發(fā)明的氟吡汀凍干物制備液體劑型，純水性介質(zhì)是合適的。另外，本發(fā)明的氟吡汀凍干物具有下面這個(gè)優(yōu)點(diǎn)因?yàn)楸景l(fā)明的氟吡汀凍干物在室溫下已能快速溶解，因此當(dāng)溶解該凍干物時(shí)，不必將凍干物加熱。此外并令人驚奇地，據(jù)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用本發(fā)明的凍干物，可以完全解決本領(lǐng)域已知的在處理和儲(chǔ)存計(jì)劃用于制備注射用液體制劑的氟吡汀凍干物方面的缺點(diǎn)和問(wèn)題。本發(fā)明的氟吡汀凍干物具有保持穩(wěn)定數(shù)月而不喪失其復(fù)溶在水性介質(zhì)中的能力的優(yōu)點(diǎn)。而且，與已知的制劑相比，在本發(fā)明的凍干物中，通過(guò)使用環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物可以有利地省去使用抗氧劑和洗滌劑兩者，而不會(huì)損害凍干物或由其制備的注射液的穩(wěn)定性或儲(chǔ)存期。當(dāng)以未稀釋的溶液快速施用，例如通過(guò)注射施用時(shí)，高滲溶液可導(dǎo)致溶血。然而，本發(fā)明的組合物具有下面這個(gè)優(yōu)點(diǎn)即使當(dāng)復(fù)溶在相對(duì)小體積的液體中時(shí)，它們也產(chǎn)生幾乎等滲的溶液。加上它們 的更加耐受的pH值3. O至3. 7，結(jié)果是由本發(fā)明的氟吡汀凍干物制備的溶液不僅可以肌內(nèi)注射，而且可以靜脈內(nèi)注射。用僅3ml的水可以有利地將IOOmg氟吡汀(以氟吡汀堿計(jì)給出的量)的常見(jiàn)劑量單位以該制劑形式復(fù)溶。根據(jù)需要，可以將本發(fā)明的凍干物復(fù)溶和/或稀釋。因此，本發(fā)明的氟吡汀凍干物可以任選地用于制備肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射液，并且也可以用于制備輸注液。復(fù)溶的水性制劑也可以作為摻混物用于常用的輸注液。首先，該使用形式對(duì)于那些需要與其它治療措施組合治療全身疼痛的患者而言是有利的。因?yàn)楸景l(fā)明的凍干物的特點(diǎn)是溶解得非常迅速，因此可以在施用前將其直接復(fù)溶。在本發(fā)明的上下文中，“凍干物”是指在真空下通過(guò)將其溶劑升華而通過(guò)干燥以其冷凍形式獲得的材料。以這種方式獲得的冷凍干燥的材料是非常多孔的，并保持了其初始體積。在本發(fā)明的上下文中，“藥物組合物”或“藥物制劑”是指用于診斷、治療和/或預(yù)防目的的混合物，即促進(jìn)或恢復(fù)人類(lèi)或動(dòng)物身體健康的混合物，并且所述混合物包含至少一種天然或合成制備的產(chǎn)生治療效果的活性成分。藥物組合物可以包括本專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域中常用的添加劑，例如穩(wěn)定劑、基質(zhì)形成劑或用于制備藥物組合物特別是用于制備液體劑型的其它物質(zhì)。
在本發(fā)明的凍干物中，氟吡汀以在水中的溶解度為至少2. 5mg/ml的生理學(xué)耐受的鹽形式存在。優(yōu)選地，本發(fā)明的凍干物中所使用的氟吡汀鹽的溶解度為至少5mg/ml，更優(yōu)選至少10mg/ml。通過(guò)在25°C的完全脫鹽的水中，于密閉容器中攪拌限定量的相應(yīng)鹽的懸浮液30分鐘來(lái)測(cè)定所使用的鹽的溶解度。濾出不溶部分的鹽，將濾液稀釋至合適的濃度范圍，并使用HPLC-UV (具有UV檢測(cè)的高效液相色譜)測(cè)定溶液的氟吡汀濃度。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，一個(gè)劑量單位的凍干物包含50至250mg的氟吡??；該量是以氟吡汀堿計(jì)的。更優(yōu)選地，凍干物包含以游離氟吡汀堿計(jì)80至120mg的氟批汀，最優(yōu)選IOOmg的氟卩比汀。適合的是，所使用的氟吡汀鹽是足夠穩(wěn)定的，以確保凍干物的令人滿(mǎn)意的儲(chǔ)存期。例如，可以通過(guò)其HPLC純度來(lái)測(cè)定計(jì)劃使用的氟吡汀鹽的穩(wěn)定性，其中在25 °C和60 %相對(duì)濕度下100天后，氟吡汀含量的減少應(yīng)當(dāng)?shù)陀贠. 05% (合適的HPLC方法被描述在PCT/US2009/046775)中。進(jìn)一步適合的是，所使用的氟吡汀鹽對(duì)本發(fā)明的凍干物中所使用的環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物應(yīng)當(dāng)是惰性的，并且如果可行，對(duì)凍干物的其它組分是惰性的。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，凍干物中包含的氟吡汀鹽選自氟吡汀甲磺酸鹽、氟吡汀苯磺酸鹽和/或氟吡汀磷酸鹽。表I顯示了這些氟吡汀鹽中的每一種各自在25°c水中的溶解度。如上所述測(cè)定溶解度。表I
權(quán)利要求
1.凍干物，所述凍干物包含作為其活性成分的在水中的溶解度為至少2.5mg/ml的生理學(xué)耐受的氟吡汀鹽和至少一種環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物，并且所述凍干物可以用于制備腸胃外施用的藥物組合物。
2.權(quán)利要求1的凍干物，其包含以游離氟吡汀堿計(jì)50至250mg的氟吡汀。
3.權(quán)利要求1或2的凍干物，其中氟吡汀鹽選自氟吡汀甲磺酸鹽、氟吡汀苯磺酸鹽和/ 或氟吡汀磷酸鹽。
4.權(quán)利要求1至3之一的凍干物，其中氟吡汀鹽為氟吡汀甲磺酸鹽。
5.權(quán)利要求4的凍干物，其中凍干物包含相對(duì)于IOOmg的游離氟吡汀堿IOmg至lOOmg、 優(yōu)選20mg至50mg、特別優(yōu)選30mg至40mg的量的甲磺酸。
6.權(quán)利要求1至5之一的凍干物，其中環(huán)糊精衍生物選自羥丙基-α-環(huán)糊精、羥丙基-β -環(huán)糊精和/或羥丙基-Y -環(huán)糊精。
7.權(quán)利要求1至6之一的凍干物，其中環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物的總含量為相對(duì)于 IOOmg的游離氟卩比汀堿IOmg至lOOOmg、優(yōu)選30mg至300mg。
8.權(quán)利要求1至7之一的凍干物，其中腸胃外施用的藥物組合物為注射液和/或輸注液。
9.權(quán)利要求1至8之一的凍干物在制備腸胃外施用的藥物組合物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中將凍干物溶解在水性介質(zhì)和/或有機(jī)溶劑中，從而獲得腸胃外施用的藥物組合物。
11.制備權(quán)利要求1至8之一的含氟吡汀的凍干物的方法，其包括以下步驟a)將一種或多種環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物溶解在水性溶液和/或有機(jī)溶劑中，b)將與氟吡汀堿形成生理學(xué)耐受的鹽的酸分別引入到環(huán)糊精溶液或環(huán)糊精衍生物溶液中，c)加入氟吡汀堿，d)加熱并冷卻該溶液，e)如有必要，稀釋該溶液，f)如有必要，調(diào)節(jié)其PH值及其滲漲度，g)冷凍干燥所得到的氟吡汀溶液。
12.權(quán)利要求11的方法，其中加入氟吡汀堿，然后將用于溶解氟吡汀堿的水性介質(zhì)加熱至高于室溫的溫度，接著再冷卻至室溫。
13.制備腸胃外施用的含氟吡汀的藥物組合物的方法，其中將權(quán)利要求1至8之一的含氟吡汀的凍干物溶解在水性介質(zhì)和/或有機(jī)溶劑中，并獲得即用型液體藥物組合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中腸胃外施用的藥物組合物為可以靜脈內(nèi)和/或肌內(nèi)施用的注射液。
15.腸胃外施用的含氟吡汀的液體藥物組合物，其可通過(guò)溶解權(quán)利要求1至8之一的含氟吡汀的凍干物而制得。
全文摘要
本發(fā)明涉及含氟吡汀的凍干物，該凍干物用于制備腸胃外施用的藥物組合物的應(yīng)用，制備腸胃外施用的含氟吡汀的藥物組合物的方法，和制備含氟吡汀的凍干物的方法，以及使用凍干物制備的含氟吡汀的藥物組合物。為此目的，提供包含活性成分生理學(xué)耐受的鹽形式的氟吡汀并包含一種或多種環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的凍干物，所述生理學(xué)耐受的鹽形式的氟吡汀在水中的溶解度為至少2.5mg/ml，優(yōu)選至少5mg/ml，特別優(yōu)選至少10mg/ml，并且所述凍干物可用于制備腸胃外施用的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K47/48GK103037848SQ201180029649
公開(kāi)日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2011年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月14日
發(fā)明者克里斯托弗·馬丁·霍克, 阿薩爾·洽丹, 貝恩德·特哈格, 魯?shù)稀ね旭R 申請(qǐng)人:Awd.制藥有限兩合公司