專利名稱：一種注射用埃索美拉唑鈉的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種埃索美拉唑鈉的配制工藝。
背景技術(shù)：
埃索美拉唑鈉，其化學(xué)名稱是S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀 一 IH—苯并咪唑鈉，是全球首個異構(gòu)體質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，通過特異性抑制胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵減少胃酸分泌。經(jīng)大量臨床實驗和藥物研究證實埃索美拉唑治療效果要優(yōu)于奧美拉唑。埃索美拉唑顯示出更為優(yōu)越的代謝功能。埃索美拉唑具有更高的生物利用度。作為新一代PPI，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床治療諸多酸相關(guān)疾病。
A
I +
Na目前口服埃索美拉唑能獲得良好臨床效果，但是在某些患者，如吞咽困難、嘔吐、急性上消化道出血及外科大手術(shù)恢復(fù)期患者，口服成為一種不可行的給藥途徑時，靜脈給藥途徑就成為必然的選擇。因此，注射用埃索美拉唑鈉適用于需要使用PPI卻無法口服給藥的患者。但是，埃索美拉唑鈉有亞磺?；讲⑦溥虻幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)，其穩(wěn)定性易受光線、重金屬離子、氧化性和還原性成分等多種因素影響。埃索美拉唑鈉在酸的環(huán)境下極易降解，雜質(zhì)增加并伴有溶液顏色改變的現(xiàn)象。埃索美拉唑鈉可以制備成注射劑，但按照傳統(tǒng)的注射用制劑生產(chǎn)工藝將原輔料一起溶解，配制成的埃索美拉唑鈉注射劑，由于工藝和條件的限制配制過程中埃索美拉唑原料含量下降達(dá)到8%_10%，并且配置過程中藥液顏色容易發(fā)生變化，少量藥品在空氣中氧化分解使部分成品不合格。直接導(dǎo)致生產(chǎn)成品高，并且存在一定的安全隱患。分析原因是傳統(tǒng)配制工藝對藥液處理方法不合理，經(jīng)過反復(fù)研究，本發(fā)明制定了新的配制工藝其特征是先加入氫氧化鈉使溶液呈堿性，并嚴(yán)格控制配制溫度，在配制過程中進行充氮保護。改進工藝后生產(chǎn)，中間產(chǎn)品含量只下降O. 5%-1%，同事解決了藥液顏色變化所致的部分產(chǎn)品不合格。產(chǎn)品收率極高，保證了產(chǎn)品的質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服傳統(tǒng)配制工藝的缺陷，提供一種成本低、收率高，成品質(zhì)量更穩(wěn)定的配制工藝。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種注射用埃索美拉唑鈉的制備方法，步驟如下(a)堿性溶液中加入部分注射用水,隨后加入依地酸二鈉,溶解后放涼至1(T20°C,充氮氣后加入埃索美拉唑鈉，攪拌至完全溶解，加入活性炭，攪拌，脫碳過濾；(b)補充1(T20°C的注射用水至配制量的80-95%，充氮氣，用堿調(diào)節(jié)PH值至
11.(Tl1. 8，補充1(T20°C的注射用水至配制總量，用O. 22 μ m濾芯的過濾器過濾；分裝于西林瓶中，半蓋膠塞，凍干。其中所述堿性溶液選自氫氧化鈉溶液，氫氧化鉀溶液，碳酸氫鈉溶液，碳酸鈉溶液，碳酸鉀溶液等，優(yōu)選氫氧化鈉溶液。氫氧化鈉溶液的配制方法如下取適量氫氧化鈉，加注射用水稀釋，并混合均勻，即得；其中氫氧化鈉溶液的濃度為O. 5mol-2mol/L,優(yōu)選lmol/L氫氧化鈉溶液。優(yōu)選的，本發(fā)明的制備方法，步驟如下(a)取O. 5mol-2mol/L濃度的氫氧化鈉溶液O. 5_2g，加入配制量70%的注射用水，攪拌使其完全溶解，加入依地酸二鈉l_5g，充分溶解后，放涼至1(T2(TC，充氮(氮氣壓力O. 3^0. 5MPa)，再加入埃索美拉唑鈉lO-lOOg，攪拌至完全溶解，加入配制量O. 1% (W/V)的藥用炭，攪拌15min,脫碳過濾；(b)補充1(T20°C的注射用水至配制量的90%，充氮(氮氣壓力O. 3 O. 5MPa)，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至11. (Til. 8，補充1(T20°C的注射用水至配制總量2000ml，用O. 22 μ m濾芯的過濾器過濾；(C)取樣測定中間體半成品含量及PH值，分裝于西林瓶中，半蓋膠塞，凍干。由于本發(fā)明在制備過程中對藥液進行了充氮保護，加入了堿性物質(zhì)，同時控制了配制步驟，配置溫度和溶液PH，和現(xiàn)有技術(shù)相比提高了原料利用率，降低了生產(chǎn)成本。另外產(chǎn)品的穩(wěn)定性好，有利于大批量生產(chǎn)，便于忙存和市場銷售。以下通過實驗數(shù)據(jù)進一步說明本發(fā)明的有益效果。試驗例I 中間體及凍干制品含量對比對實施例1和用現(xiàn)有技術(shù)(比較例)制備的注射用埃索美拉唑鈉樣品進行評價，考察其中間體及凍干制品含量。對比結(jié)果如下不同工藝制備的注射用埃索美拉唑鈉試驗
權(quán)利要求
1.一種注射用埃索美拉唑鈉的制備方法，步驟如下(a)堿性溶液中加入部分注射用水，隨后加入依地酸二鈉，溶解后放涼至1(T20°C，充氮氣后加入埃索美拉唑鈉，攪拌至完全溶解，加入活性炭,攪拌,脫碳過濾；(b)補充1(T20°C的注射用水至配制量的80-95%，充氮氣，用堿調(diào)節(jié)PH值至11.(Til. 8， 補充1(T20°C的注射用水至配制總量，用O. 22 μ m濾芯的過濾器過濾；分裝于西林瓶中，半蓋膠塞，凍干。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中所述堿性溶液選自氫氧化鈉溶液，氫氧化鉀溶液，碳酸氫鈉溶液，碳酸鈉溶液，碳酸鉀溶液，枸櫞酸鈉溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中所述堿性溶液為氫氧化鈉溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中所述氫氧化鈉溶液濃度為O.5mol-2mol/L。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中所述氫氧化鈉溶液濃度為lmol/L。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，步驟如下Ca)取O. 5mol-2mol/L濃度的氫氧化鈉溶液O. 5_2g，加入配制量70%的注射用水， 攪拌使其完全溶解，加入依地酸二鈉l_5g，充分溶解后，放涼至1(T2(TC，充氮(氮氣壓力O.3^0. 5MPa)，再加入埃索美拉唑鈉lO-lOOg，攪拌至完全溶解，加入配制量O. 1% (W/V)的藥用炭，攪拌15min,脫碳過濾；(b)補充1(T20°C的注射用水至配制量的90%，充氮(氮氣壓力O.3 O. 5MPa)，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至11. (Til. 8，補充1(T20°C的注射用水至配制總量2000ml，用O. 22μ m濾芯的過濾器過濾；(c)取樣測定半成品含量及PH值，分裝于西林瓶中，半蓋膠塞，凍干。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，配方如下埃索美拉唑鈉(按無水物計算)40g氫氧化鈉0.8g依地酸二鈉2g注射用水至2000ml制備方法如下1400ml的注射用水中,加入氫氧化鈉O. 8g，拌使其完全溶解，加入依地酸二鈉2g,充分溶解后，放涼至1(T2(TC，充氮(氮氣壓力O. 3 O. 5MPa)，再加入埃索美拉唑鈉40g，攪拌至完全溶解，加入配制量O. 1% (W/V)的藥用炭，攪拌15min，脫碳過濾；補充1(T20°C的注射用水至配制量的90%，充氮(氮氣壓力O. 3 O. 5MPa)，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至11. (Til. 8，補充1(T20°C的注射用水至配制總量，用O. 22 μ m濾芯的過濾器過濾；取樣測定半成品含量及 PH值，分裝于西林瓶中，半蓋膠塞，凍干。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種注射用埃索美拉唑鈉的制備，所述制備包含以下步驟(a)堿性溶液中加入部分注射用水，隨后加入依地酸二鈉，溶解后放涼至10~20℃，充氮氣后加入埃索美拉唑鈉，攪拌至完全溶解，加入活性炭，攪拌，脫碳過濾；(b)補充10~20℃的注射用水至配制量的80-95%，充氮氣，用堿調(diào)節(jié)PH值至11.0~11.8，補充10~20℃的注射用水至配制總量，用0.22μm濾芯的過濾器過濾；分裝于西林瓶中，半蓋膠塞，凍干；本發(fā)明制備的成品質(zhì)量更加穩(wěn)定，且生產(chǎn)成本明顯降低，有利于大批量生產(chǎn)，市場前景好，值得推廣。
文檔編號A61K47/02GK103006585SQ20121057444
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月26日
發(fā)明者袁淑杰, 王麗娜, 席珊珊, 王淼, 劉磊, 李金花, 齊巖, 李鄭武, 高晶, 宋紫玉 申請人:哈藥集團技術(shù)中心