專利名稱：一種氯氮平分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有氯氮平的藥物組合物，是關(guān)于一種氯氮平口服制劑的改進(jìn)技術(shù)。
背景技術(shù)：
氯氮平是一種非典型抗精神病藥，自20世紀(jì)70年代投放市場(chǎng)以來，在臨床上得到了廣泛應(yīng)用。它對(duì)精神分裂癥的陽性和陰性癥狀都有效，尤其是難治性精神分裂癥。它對(duì)患者的社會(huì)適應(yīng)力、生活質(zhì)量和就業(yè)潛力較佳，是目前發(fā)現(xiàn)的唯一能提高認(rèn)知功能的藥物，尤其在語言記憶方面。它不僅適用于精神分裂癥急性期的治療，也適用于長(zhǎng)期維持治療。另外，它還用于其他疾病所致精神障礙的治療。近年來，氯氮平(Clozapine)還用于降低精神分裂癥患者的自殺傾向，在有自殺傾向的患者或因有自殺行為而住院的患者中可以使用氯氮平，使之成為了第一個(gè)用于防止自殺的藥物。
氯氮平難溶于水，其體內(nèi)生物利用度和體外溶出特性有一定的相關(guān)性。目前臨床上使用的氯氮平口服制劑為氯氮平片，其生物利用度較低，這與其崩解速度慢、溶出度低的缺點(diǎn)有關(guān)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種服用方便，吸收快，生物利用度高的氯氮平口服分散片制劑。
由于氯氮平難溶于水，因此本發(fā)明以縮短片劑崩解時(shí)間、提高其溶出度入手，來提高人體對(duì)氯氮平的吸收和生物利用度。本發(fā)明的解決方案是把氯氮平配制成一種可迅速崩解的氯氮平分散片。由于主藥性質(zhì)的差異對(duì)于分散片的崩解速度有很大的影響，因此每種分散片的組份要根據(jù)主藥的特性來設(shè)計(jì)。本發(fā)明所述的分散片是由氯氮平、崩解劑羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、粘合劑聚乙烯吡咯烷酮、助流劑微粉硅膠、潤滑劑硬脂酸鎂、表面活性劑十二烷基硫酸鈉和矯味劑阿斯巴甜等組分組成。其組分含量，以重量百分?jǐn)?shù)計(jì)為50.0-65.0wt％的氯氮平，1.0-3.0wt％的羧甲基淀粉鈉，25.0-40.0wt％的微晶纖維素，0.1-0.5wt％的阿斯巴甜，0.2-1.0wt％的硬脂酸鎂，0.1-0.5wt％的十二烷基硫酸鈉，2.0-4.0wt％的聚乙烯吡咯烷酮和1.0-3.0wt％微粉硅膠。
分散片的崩解度與崩解劑性能密切相關(guān)，本發(fā)明以羧甲基淀粉鈉為崩解劑。選用的羧甲基淀粉鈉其置換度通常為0.3-0.5左右，溶脹度為5ml/g，如市售商品Primoiel、Explotab或DST等均可使用。選用的微晶纖維素是由吡喃環(huán)D-葡萄糖構(gòu)成的直鏈多糖，其聚合度為200，溶脹度為3.4ml/g，如市售Avicel、PH-101、PH-102等均可使用。微晶纖維素具有良好的流動(dòng)性和崩解作用，在分散片中，微晶纖維素吸水膨脹使片劑崩解，溶脹后又不溶解而形成均勻的粘性混懸液，具有崩解劑和混懸劑雙重作用。但是實(shí)驗(yàn)研究表明，微晶纖維素用量過大，會(huì)延長(zhǎng)片劑的崩解時(shí)間，原因可能是片劑內(nèi)部結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，微晶纖維素顆粒的凹凸形狀相互嵌合形成了致密結(jié)構(gòu)，孔隙被壓力破壞，使片劑不易被濕潤。
聚乙烯吡咯烷酮親水性強(qiáng)，用它作為粘合劑可使顆粒表面變?yōu)橛H水性，壓片后水分濕潤透入，使片劑崩解加快，也有利于藥物的溶出。選用的聚乙烯吡咯烷酮的分子量為25000-40000，如PVPK25或PVPK30等市售商品均可使用。資料表明聚乙烯吡咯烷酮水溶液的濃度不同對(duì)崩解速度也有影響，隨著聚乙烯吡咯烷酮比例的減少，顆粒的崩解速度加快。本發(fā)明采用5％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，制得的分散片均能在3min之內(nèi)崩解，符合中國藥典的規(guī)定。本發(fā)明中為了增加原輔料的可濕性，使崩解后迅速形成混懸液，還添加了表面活性劑十二烷基硫酸鈉。表面活性劑在使用時(shí)與粘合劑聚乙烯吡咯烷酮同時(shí)使用，它既具有增溶作用，亦可促進(jìn)片劑的崩解和藥物的溶出。潤滑劑和助流劑選用硬脂酸鎂、微粉硅膠等，矯味劑可選用阿斯巴甜、糖精鈉、甜菊甙、香精等，用量為0.1-0.5wt％。
羧甲基淀粉鈉對(duì)崩解時(shí)間影響較大，本發(fā)明做了崩解劑羧甲基淀粉鈉使用量的選擇試驗(yàn)，將羧甲基淀粉鈉用量設(shè)計(jì)在1.0-3.0wt％的范圍內(nèi)，并通過測(cè)定崩解時(shí)限進(jìn)行比較。
崩解時(shí)間的測(cè)定方法取分散片2片，加入100ml水中，振搖，至崩解完全，記錄崩解時(shí)間。試驗(yàn)數(shù)據(jù)與結(jié)果見表1。
表1 崩解劑(羧甲基淀粉鈉)用量的篩選

從表1可以看出，羧甲基淀粉鈉作為崩解劑，試驗(yàn)批號(hào)3的崩解性能最好。
由于微晶纖維素對(duì)分散片崩解時(shí)間影響較小，而對(duì)片劑的物理性狀(可壓性、脆碎度)影響較大，故本發(fā)明對(duì)微晶纖維素的使用量又進(jìn)一步作了篩選試驗(yàn)，結(jié)果見表2。
表2 微晶纖維素用量的篩選

從表2的結(jié)果可以看出，批號(hào)8為最佳，制得的氯氮平分散片其分散均勻性和脆碎度均符合《中國藥典》2000年版規(guī)定。因此本發(fā)明通過試驗(yàn)選定羧甲基淀粉鈉的組份含量為1.0-3.0wt％，微晶纖維素的組份含量為25.0-40.0wt％，而羧甲基淀粉鈉與微晶纖維素的最佳重量比為1∶8-1∶40。
以阿斯巴甜為矯味劑，根據(jù)口感和崩解時(shí)限作為判斷指標(biāo)，進(jìn)一步優(yōu)化工藝。試驗(yàn)設(shè)計(jì)處方的用量見表3。
表3 矯味劑(阿斯巴甜)用量的篩選

從表3可以看出，批號(hào)13最佳，制得的氯氮平口腔崩解片其崩解時(shí)限和口感均符合設(shè)計(jì)要求。
本發(fā)明分散片的配制方法是首先把氯氮平、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等微粉化至均過100目篩；將聚乙烯吡咯烷酮溶于水，配制成5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液，再加入十二烷基硫酸鈉，令其濃度為1％，制成兩者的混合溶液，保存?zhèn)溆谩?br> 接著將氯氮平依次先與羧甲基淀粉鈉，以等量遞加法混勻，再與微晶纖維素混勻，以消除氯氮平微粉之間的靜電吸附，使氯氮平與崩解劑充分混勻，最后加入阿斯巴甜研磨混合過篩，混勻。
然后，加入一定量的聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉的混合水溶液，制成軟材。用30目篩以濕法制粒，在40℃烘干，再用30目篩整粒，制成粒徑小于0.5mm氯氮平崩解微粒。爾后將上述的干燥顆粒與硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻，調(diào)節(jié)片重與壓力后，壓片制得本發(fā)明氯氮平分散片。
本發(fā)明的一個(gè)重要特點(diǎn)是制片前，片劑中的組分均進(jìn)行微粉化處理，使之均通過100目篩。由于氯氮平難溶于水，微粉化之后可以提高顆粒的比表而積，使分散片崩解后藥物能更充分地溶入體液中。
本發(fā)明的另一個(gè)重要特點(diǎn)是氯氮平首先制成粒徑小于0.5mm的崩解顆粒，然后再壓制成易于崩解的分散片。所說的崩解微粒中包含有羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、阿斯巴甜、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉等組分；分散片中除上述崩解微粒之外，還加入微粉硅膠、硬脂酸鎂。
如此構(gòu)成的氯氮平分散片，服用后，片劑很快崩解成粒徑0.5mm左右的崩解微粒，接著這些崩解微粒再迅速地二次崩解為細(xì)小的氯氮平微粒，從而提高了片劑的崩解速度，縮短了崩解時(shí)間。并由于崩解微粒中的微晶纖維素與表面活性劑十二烷基硫酸鈉等助劑的增溶作用，提高了主藥氯氮平的溶出度。
為表明本發(fā)明的進(jìn)步性，我們還做了本發(fā)明氯氮平分散片的溶出度試驗(yàn)，并與普通片作了比較。普通片選自市售山東齊魯興華制藥廠產(chǎn)的氯氮平片，產(chǎn)品批號(hào)0401003。測(cè)定方法采用中國藥典2000年版二部附錄XC第一法。試驗(yàn)結(jié)果見表4。
表4 氯氮平分散片與普通片的溶出曲線

根據(jù)中國藥典的規(guī)定，氯氮平普通片溶出的合格限度為30分鐘達(dá)標(biāo)示量的80％。從表4中可以看出，本發(fā)明三批分散片的溶出度均一性良好，批內(nèi)個(gè)體差異小，批間重現(xiàn)性好，三批分散片的溶出度均較市售普通片明顯加快，5分鐘溶出度即達(dá)93％以上。總之，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是很明顯的，它服用方便，可以直接吞服、嚼服，或水分散后服用。吸收快，生物利用度高，它與口服混懸劑相當(dāng)，尤其是對(duì)于老年人更為適用。可方便患者用藥，提高臨床用藥的順應(yīng)性，更好地滿足臨床需要。
具體實(shí)施例方式下面再以實(shí)施例方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，給出本發(fā)明的實(shí)施細(xì)節(jié)，但是并不是旨在限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
先將氯氮平、阿斯巴甜、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等微粉化，使之均過100目篩；稱取5.0克聚乙烯吡咯烷酮和0.6克十二烷基硫酸鈉，配制成混合水溶液，備用。
稱取經(jīng)微粉化的氯氮平100.0克，先與4.0克羧甲基淀粉鈉以等量遞加法混勻，接著加入60.0克微晶纖維素充分混勻后，加入0.5克阿斯巴甜研磨混合，過篩，混勻，加入上述的混合溶液制成軟材。用30目篩以濕法制粒，并在40℃下烘干，再以30目篩整粒，制成粒徑小于0.5mm的崩解微粒。然后加入1.0克硬脂酸鎂和4.0克微粉硅膠混勻。在測(cè)量顆粒中氯氮平的百分含量，計(jì)算片重后，調(diào)節(jié)壓力，壓制成片。如此可壓制出1000片分散片。
其崩解時(shí)間為91.3秒，5分鐘溶出度為95.0％。
下面再用幾個(gè)實(shí)例進(jìn)一步說明本發(fā)明，下述實(shí)例是以生產(chǎn)1000片分散片的配方例。

權(quán)利要求
1.一種氯氮平分散片，由粘合劑、填充劑、潤滑劑、助流劑、增溶劑和崩解劑等組分組成，其特征在于所說分散片的組成含量，以重量百分?jǐn)?shù)計(jì)為50.0-65.0wt％的氯氮平，1.0-3.0wt％的羧甲基淀粉鈉，25.0-40.0wt％的微晶纖維素，0.1-0.5wt％的阿斯巴甜，0.2-1.0wt％的硬脂酸鎂，0.1-0.5wt％的十二烷基硫酸鈉，2.0-4.0wt％的聚乙烯吡咯烷酮和1.0-3.0wt％微粉硅膠。
2.依照權(quán)利要求1所述的分散片，其特征在于是以羧甲基淀粉鈉與微晶纖維素為崩解劑，兩種崩解劑的相對(duì)重量比為1∶8-1∶40。
3.依照權(quán)利要求1所述分散片，其特征在于采用濕法制粒，包括以下主要配制步驟(1)將氯氮平、微粉硅膠、阿斯巴甜、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等微粉化至均過100目篩；(2)制備崩解微粒i)將氯氮平先與羧甲基淀粉鈉以等量遞加法混勻，再依次加入微晶纖維素和阿斯巴甜，進(jìn)行研磨混合、過篩、混勻，備用；ii)將聚乙烯吡咯烷酮溶于水，制成5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液，再加入表面活性劑十二烷基硫酸鈉，令其濃度為1％，制成兩者混合水溶液；iii)將混合水溶液加入i)的混合物中，制成軟材，用30目篩網(wǎng)以濕法制粒，在40℃烘干，再以30目篩整粒，制成粒徑小于0.5mm的氯氮平崩解微粒；(3)制備氯氮平分散片將硬脂酸鎂和微粉硅膠與干燥的氯氮平崩解微?；旌暇鶆?，調(diào)節(jié)片重和壓力，壓片制成本發(fā)明氯氮平分散片。
全文摘要
一種氯氮平分散片，其組分含量為50.0－65.0wt％的氯氮平，1.0－3.0wt％的羧甲基淀粉鈉，25.0－40.0wt％的微晶纖維素，0.1－0.5wt％的阿斯巴甜，0.2－1.0wt％的硬脂酸鎂，0.1－0.5wt％的十二烷基硫酸鈉，2.0－4.0wt％的聚乙烯吡咯烷酮和1.0－3.0wt％微粉硅膠。是先把氯氮平、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠分別粉碎過100目篩，加入聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉混勻制成粒徑小于0.5mm的崩解微粒，然后再加入硬脂酸鎂、微粉硅膠混勻，調(diào)整片重與壓力壓片制得分散片。該分散片能快速崩解，其崩解時(shí)限小于2分鐘，藥物溶出速度快，生物利用度高，其5分鐘的溶出度達(dá)93％以上，比普通片5分鐘的溶出度明顯提高。
文檔編號(hào)A61P25/18GK1806806SQ200510042040
公開日2006年7月26日 申請(qǐng)日期2005年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月20日
發(fā)明者馬晶 申請(qǐng)人:馬晶