專利名稱：環(huán)化的小檗堿衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類新的可作為抗腫瘤劑的化合物，特別涉及一類具有抗腫瘤活性的環(huán)化小檗堿衍生物及其制備方法，以及此類化合物在作為藥物特別是作為抗腫瘤藥物例如抗肝臟腫瘤的藥物方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤和癌癥是危害人類健康的最重大疾病之一。腫瘤是機體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個細(xì)胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的新生物。一般認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞是單克隆性的，即一個腫瘤中的所有瘤細(xì)胞均是一個突變的細(xì)胞的后代。一般將腫瘤分為良性和惡性兩大類。所有的惡性腫瘤總稱為癌癥。醫(yī)學(xué)家指出癌癥病因是機體在環(huán)境污染、化學(xué)污染(化學(xué)毒素)、電離輻射、自由基毒素、 微生物(細(xì)菌、真菌、病毒等)及其代謝毒素、遺傳特性、內(nèi)分泌失衡、免疫功能紊亂等等各種致癌物質(zhì)、致癌因素的作用下導(dǎo)致身體正常細(xì)胞發(fā)生癌變的結(jié)果，常表現(xiàn)為局部組織的細(xì)胞異常增生而形成的局部腫塊。癌癥是機體正常細(xì)胞在多原因、多階段與多次突變所引起的一大類疾病。已經(jīng)知道，小檗堿(Berberine，BBR)，又稱為黃連素，是一種常見的異喹啉生物堿，其分子式為[C2tlH18NO4]+。它存在于小檗科等四個科十個屬的許多植物中，1826年M.-E.夏瓦利埃和G.佩爾坦首次從Xanthoxylonclava樹皮中首次獲得。小檗堿是一種季銨生物堿，從乙醚中可析出黃色針狀晶體；熔點145°C ;溶于水，難溶于苯、乙醚和氯仿。其鹽類在水中的溶解度都比較小，例如鹽酸鹽為I : 500，硫酸鹽為I : 30。小檗堿對痢疾桿菌、大腸桿菌、肺炎雙球菌、金葡菌、鏈球菌、傷寒桿菌及阿米巴原蟲有抑制作用。臨床常用的鹽酸小檗堿為其2水合物，主要用于腸道感染及菌痢等。近來還發(fā)現(xiàn)小檗堿具有抗心律失常作用以及可以用于治療糖尿病。小檗堿的抗菌譜廣，體外對多種革蘭陽性及陰性菌均具抑菌作用，其中對溶血性鏈球菌、金葡菌、霍亂弧菌。腦膜炎球菌、志賀痢疾桿菌、傷寒桿菌、白喉桿菌等有較強的抑制作用，低濃度時抑菌，高濃度時殺菌。對流感病毒、阿米巴原蟲、鉤端螺旋體、某些皮膚真菌也有一定抑制作用。體外實驗證實黃連素能增強白細(xì)胞及肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬能力。痢疾桿菌、溶血性鏈球菌、金葡菌等極易對本品產(chǎn)生耐藥性。小檗堿與青霉素、鏈霉素等并無交叉耐藥性。目前小檗堿在臨床上主要用于治療胃腸炎、細(xì)菌性痢疾等腸道感染，對于眼結(jié)膜炎、化膿性中耳炎等有效。人們?nèi)匀黄诖行路f而有效的抗腫瘤藥物例如抗肝臟腫瘤的藥物用于臨床。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找具有有效的抗腫瘤例如抗肝臟腫瘤的新化合物。本發(fā)明人令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，具有式I結(jié)構(gòu)的環(huán)化小檗堿衍生物具有令人驚奇的效果。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。為此，本發(fā)明第一方面提供了以下式I化合物
權(quán)利要求
1.式I化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X選自氟、氯、溴、碘。
3.權(quán)利要求1至2任一項的化合物，其中R選自氫、Cy烷基、苯基取代的Cy烷基、Ch6烷基?；⒈郊柞；⒈交酋；?、3，4-(V2亞烷基二氧基苯甲?；?，其中所述的苯基任選被I至4個選自下列的取代基取代1 素、C^4燒基、Cu燒氧基、硝基、氛基、氣基、輕基、Cu燒基酰基氨基。
4.權(quán)利要求I至3任一項的化合物，其中R2和R3各自獨立地選自氫、C1^4烷基、鹵代苯甲?；?；或者R2和R3 —起為-CH2-。
5.權(quán)利要求1至4任一項的化合物，其為下式化合物，
6.權(quán)利要求1至5任一項的化合物，其為下式化合物，
7.制備權(quán)利要求I至6任一項所述化合物的方法，其包括以下步驟 a)在溶劑中，在堿存在下，使硼氫化鈉與小檗堿反應(yīng)，得到二氫小檗堿； b)在溶劑中，在酸存在下，使二氫小檗堿與乙二醛反應(yīng)，得到式Ia所示的環(huán)化小檗堿
8.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求I至6任一項所述化合物，以及任選的一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
9.權(quán)利要求I至6任一項所述化合物在制備用于治療和/或預(yù)防哺乳動物腫瘤或癌癥性疾病的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求9的用途，其中所述腫瘤或癌癥性疾病是肝癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及環(huán)化的小檗堿衍生物及其制備方法和用途。本發(fā)明具體涉及式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，其中X為鹵素；R選自氫、C1-6烷基、苯基取代的C1-6烷基、C1-18烷基?；?、苯甲酰基、苯磺酰基、3，4-C1-3亞烷基二氧基苯甲酰基，其中所述的苯基任選被1至4個選自下列的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、羥基、C1-4烷基?；被１景l(fā)明化合物具有有益的生理學(xué)活性。
文檔編號A61K31/4375GK102746292SQ20121010160
公開日2012年10月24日 申請日期2012年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月18日
發(fā)明者宋丹青, 李陽彪, 畢重文, 汪燕翔, 蔣建東, 趙午莉, 邵榮光 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所