專利名稱：吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吲哚衍生物及其制備方法和中間體，以及含有它們的藥物組合物和其醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。本發(fā)明的活性化合物可用于治療周期性偏頭疼和其它疾病。
美國專利4，839，377號和4，855，314號以及歐洲專利申請公布號313397提到5-取代的3-氨烷基吲哚。這類化合物據(jù)說可用于治療周期性偏頭疼。
英國專利申請040279號提到3-氨烷基-1H-吲哚-5-硫代酰胺和羰酰胺。這些化合物據(jù)說可用于治療高血壓，雷諾氏病和周期性偏頭疼。
歐洲專利申請公布號303506提到3-多氫吡啶-5-取代-1H-吲哚。這類化合物據(jù)說具有5HT1-受體激動劑和血管收縮劑活性，可用于治療周期性偏頭疼。
歐洲專利申請公布號354777提到N-哌啶基吲哚基乙基-鏈烷烴磺酰氨衍生物。這類化合物據(jù)說具有5-羥色胺受體激動劑和血管收縮劑活性，可用于治療頭疼。
本發(fā)明涉及下式化合物
X為O，NH或S;A，B，D，E和F各分別為C，N，O或S;R2，R3，R4，R5和R6各分別為氫，C1-6烷基，芳基，C1-3烷芳基，鹵素(如氟，氯，溴或碘)，氰基，硝基，-NR7R8，-(CH2)mOR9，-SR9，-SO2R9，-SO2NR7R8，-NR7SO2R8，-NR7CO2R9，-NR7COR9，-CONR7R8，或-CO2R9;R2和R3，R3和R4，R4和R5或R5和R6中之一組可共同形成一個5至7元環(huán)基烷，6元的芳環(huán)，含有1個雜原子(N，O或S)的5-7元的雜烷環(huán)，或含有1或2個雜原子(N，O或S)的5-6元的芳族雜環(huán);R7和R8各分別為氫，C1-6烷基，-(CH2)qR10，C1-8烷芳基，芳基，或R7和R8可共同形成一個4-6元的環(huán);R9為氫，C1-6烷基，C1-6烷芳基，芳基，或-(CH2)wR11;R10和R11各分別為-OH，-OR12，-CONHR12或氰基;R12為氫，C1-6烷基，芳基或C1-6烷芳基;R16為氫，-OR14或-NHCOR14;R14為C1-6烷基或C1-8烷芳基;n為0，1或2;m為1，2或3;q為2，3或4;w為2，3或4;上述的芳基和烷芳基中的芳基部分單獨(dú)為苯基或取代苯基，其中所說的取代苯基可以是被1-3個C1-4烷基，鹵素，羥基，氰基，羰酰氨基，硝基和C1-4烷氧基取代;虛線代表一個任意的雙鍵，本發(fā)明還涉及上述化合物在藥學(xué)上可采用的鹽類。這些化合物可用于治療周期性偏頭疼以及下面要討論的其它病癥。
本發(fā)明的化合物包括式1的所有旋光異構(gòu)體(如R和S對映體)及其外消旋的和非對映的混合物。當(dāng)R1為
以星號處為手性碳原子的R非對映體更相宜。當(dāng)R13為-OR14或-NHCOR14時，優(yōu)選絕對構(gòu)型為(2R，4R)的順式差向異構(gòu)體。
除非另有指定，這里提到的烷基和其它基團(tuán)(如烷氧基)中的烷基部分可以是直鏈的或支鏈的，也可以是環(huán)狀的(如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基)或是直鏈的或支鏈的和含有環(huán)狀部分。
本發(fā)明中的優(yōu)選化合物是式1所代表的化合物，其中
本發(fā)明中前面所做的描述包括下列各式所表示的化合物
下列化合物尤應(yīng)優(yōu)選3-(2-二甲氨乙基)-5-(3，5-二硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;
3-(2-二甲氨乙基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;
3-(2-二甲氨乙基)-5-(3-三氟甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;
(R)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;
(R)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;
(R，S)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;
5-(苯并噁唑-2-基氨基)-3-(2-二甲氨乙基)-1H-吲哚;
(R)-3-(N-環(huán)丙基甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;
(R)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-(2-丙炔基)吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;
(R)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-(2-丙烯基)吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;
(R)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-丙基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;
(R)-3-(N-丁基吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;
(R)-3-(N-乙基吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;
(R)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-戊基吡咯烷-2-基氨基)-1H-吲哚;
(R)-3-(N-(2-甲氧乙基)吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;
5-(4-芐基-1，3-噻嗪-2-基氨基)-3-(2-二甲基氨乙基)-1H-吲哚;
(R)-5-(3-芐基硫代-1，2，4-噻二嗪-5-基氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;
3-(2-二甲基氨乙基)-5-(嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚;
3-(2-二甲基氨乙基)-5-(3-甲基磺酰吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;
(R)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(2-硝基苯氨基)-1H-吲哚;
(R)-5-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;
(R)-5-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;
(R)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-硝基-5-苯基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;
(R)-5-(3-氰基吡啶-2-基氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;
(R)-5-(6-異丙氧基-3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;
(R)-5-(4-氰基-2-硝基苯氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;
(R)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(4-三氟甲基-2-硝基苯氨基)-1H-吲哚;
(R)-5-(5，6-二氯-2-硝基苯氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;
5-(4-氰基-2-硝基苯氨基)-3-[(2R，4R)-N-甲基-4-甲氧吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚;
(R)-5-(5-氯-2-硝基苯氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;
(R)-3-(N-(2-氰乙基)吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;和(R)-3-(N-(2-氰甲基)吡啶烷-2-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚。
下列為本發(fā)明的另外一些特定的化合物6-(3-(2-二甲基氨乙基)吲哚-5-基氨基)嘌呤;
3-(2-二甲基氨乙基)-5-(2-硝基苯氨基)-1H-吲哚;
3-(2-二甲基氨乙基)-5-(3-氨基碳酰吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;
3-(2-二甲基氨乙基)-5-(2，6-二硝基苯氨基)-1H-吲哚;
3-(2-二甲基氨乙基)-5-(2-氰基苯氨基)-1H-吲哚;
3-(2-二甲基氨乙基)-5-(2，4-二硝基苯氨基)-1H-吲哚;
3-(2-二甲基氨乙基)-5-(6-乙氧基碳酰-3-甲基硫代-1，2，4-三嗪-5-基氨基)-1H-吲哚;
5-(1-芐四嗪-5-基氨基)-(2-二甲基氨乙基)-1H-吲哚;
5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚;
5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚;
5-(5-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚;
5-(3-硝基吡啶-2-基氧基)-3-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚;
5-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-3-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚;
3-(2-二甲基氨乙基)-5-(3-氨基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;
3-(2-二甲基氨乙基)-5-(3-苯碳酰氨基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;
3-(2-二甲基氨乙基)-5-(6-芐氨基碳酰-3-甲基硫代-1，2，4-三嗪-5-基氨基)-1H-吲哚;
5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚;
(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;
(R)-5-氨基-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
本發(fā)明也涉及一類藥物組合物，該組合物用于治療高血壓，抑郁癥，焦慮癥，厭食癥，肥胖癥，濫用藥物，偏頭神經(jīng)疼，周期性偏頭疼，疼痛，以及慢性陣發(fā)性偏頭疼和血管機(jī)能紊亂性頭疼，該組合物含有一定量的式1所表示的化合物或其藥學(xué)上可采用的、在治療這種癥狀上有效的鹽類以及藥學(xué)上可采用的載體。
本發(fā)明也涉及治療下述疾病的方法，所述疾病包括高血壓，抑郁癥，焦慮癥，厭食，肥胖癥，濫用藥物，偏頭神經(jīng)疼，周期性偏頭疼，疼痛以及慢性陣發(fā)性偏頭疼和血管機(jī)能紊亂性頭疼，該方法包括給需要這種治療的哺乳動物(例如人)服用治療這些疾病有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可以接受的鹽。
本發(fā)明也涉及治療因缺乏5-羥色胺能神經(jīng)傳導(dǎo)而引發(fā)的機(jī)能障礙(如抑郁癥，焦慮癥，厭食，肥胖癥，濫用藥物，偏頭神經(jīng)疼，周期性偏頭疼，疼痛以及慢性陣發(fā)性偏頭疼和血管機(jī)能紊亂性頭疼)的治療方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動物(例如人)服用治療這些疾病有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可以接受的鹽。
本發(fā)明也涉及式Ⅱ所表示的化合物
其中X和R1與式1中的限定相同。式Ⅱ的化合物可用作，例如，制備式1化合物的中間體。
式1的化合物按下述反應(yīng)式制備
用式Ⅱ的化合物(其中R1與式1中的限定相同)與式ⅢA或ⅢB化合物反應(yīng)，其中X，A，B，D，E，F(xiàn)，R2，R3，R4，R5和R6與上述式1中的限定相同，LG為一離去基團(tuán)，如氯，溴，碘，SCH3，SO2CH3，SPh或SO2Ph(Ph代表苯基)。這個反應(yīng)通常在升溫下，在酸性、堿性或中性條件下完成。適用的堿包括碳酸氫鈉，三烷基胺，氫化鈉和碳酸鈉，優(yōu)選三乙胺。適用的酸包括無機(jī)酸(如鹽酸和氫溴酸)和有機(jī)酸(如乙酸)，優(yōu)選乙酸。適用的溶劑包括甲醇，乙醇，二噁烷，四氫呋喃，乙腈，和N，N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選用乙醇作溶劑。反應(yīng)通?？稍诩s50℃到約154℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選的溫度為約70℃到約80℃。
式Ⅱ的化合物可按下面略述的方法制備
式Ⅱ的化合物(其中R16為一被保護(hù)的雜原子基團(tuán)，如-N(R18)2，-NHR18，-OR18，-SR18，2，5-二甲基-1-H-吡咯或-NO2，R18為氫，苯甲?；蚱S基)是在一種惰性溶劑中在有堿存在的情況下由式Ⅶ的化合物(其中R15為-SH，-NH2，-OH)與芐基鹵或苯甲酰鹵(最好為芐基溴或苯甲酰氯)或乙酰丙酮進(jìn)行反應(yīng)制備的。式Ⅶ的化合物或有市售，或采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員都知道的方法制取。適用的堿包括碳酸氫鈉，碳酸鈉，氫化鈉和三烷基胺。三乙胺是優(yōu)選的堿。適用的溶劑包括二甲基甲酰胺，醚類(包括四氫呋喃)，以及C1-6醇。四氫呋喃是優(yōu)選的溶劑。反應(yīng)通常可在約25℃到約100℃的溫度下進(jìn)行，適宜的溫度為約25℃。
式Ⅴ的化合物可通過式Ⅵ的化合物(其中R16與上述式Ⅳ中所限定的相同)在酸性、堿性或中性條件下與合適的親電子試劑反應(yīng)制備。合適的親電子試劑包括N-被保護(hù)的脯氨酸酰氯，N-被保護(hù)的-4-哌啶酮，草酰氯和馬來酰亞胺。在用草酰氯時，生成的吲哚-3-乙酮酰氯進(jìn)一步與仲胺NHR5R6(其中R5和R6與式1中所示的相同)反應(yīng)。適用的酸包括無機(jī)酸，乙酸和甲酸。適用的堿包括格利雅試劑(包括乙基溴化鎂)，伯胺、仲胺或叔胺，金屬鈉或金屬鉀，或氫化鈉。適用的溶劑包括醚(包括四氫呋喃和乙醚)，苯，甲苯，乙酸，甲酸，或C1-4醇。反應(yīng)通?？稍诩s0℃到約150℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選的溫度范圍為約0℃到約120℃。在親電子試劑為N-被保護(hù)的脯氨酸酰氯時，優(yōu)選的溶劑是苯，反應(yīng)最好在堿性條件下(乙基溴化鎂為優(yōu)選的堿)進(jìn)行，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為0℃。如果親電子試劑為N-被保護(hù)的-4-哌啶酮，優(yōu)選的溶劑是甲醇，反應(yīng)最好在堿性條件下(甲醇鈉為優(yōu)選的堿)進(jìn)行，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為約65℃。如果親電子試劑為草酰氯，優(yōu)選的溶劑是醚，反應(yīng)最好在堿性條件下(HNR5R6是較好的堿)進(jìn)行，較好的反應(yīng)溫度為0℃。如果親電子試劑為馬來酰亞胺，優(yōu)選的溶劑是乙酸，反應(yīng)最好在酸性條件下(乙酸為優(yōu)選的酸)進(jìn)行，較好的反應(yīng)溫度為約101℃。
式Ⅳ的化合物是由式Ⅴ的化合物在一種惰性溶劑中通過氫化物還原制備的，其中，R17為
R5和R6與前面式1所限定的相同，R16與前面式Ⅳ所限定的相同，R19為叔丁基或芐基。適用的還原劑包括氫化鋁鋰，氫硼化鋰和乙硼烷，優(yōu)選氫化鋁鋰。適用的惰性溶劑包括四氫呋喃，二噁烷和其它醚類，優(yōu)選四氫呋喃。反應(yīng)通常在約25℃到約100℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選的溫度為約65℃。
式Ⅱ的化合物可用一個過渡的金屬元素催化劑和氫源或半鹽酸羥胺使式Ⅳ化合物經(jīng)雜原子去保護(hù)而制得。適用的溶劑包括C1-4醇，乙酸乙酯，丙酮和二甲基甲酰胺，乙醇為優(yōu)選的溶劑。適用的過渡金屬元素催化劑包括碳浸鈀，碳浸氫氧化鈀的氧化鉑，碳浸氫氧化鈀為優(yōu)選的催化劑。適用的氫源包括氫氣，甲酸銨和甲酸，以氫氣較好，通?？捎?-3個大氣壓，以3個大氣壓為好。反應(yīng)通常在約25℃到約100℃的溫度下進(jìn)行，以約40℃為好。
式Ⅶ的化合物有市售。
式Ⅱ的化合物也可用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所共知的方法制備(見Shaw.E.and Woolley，D.W.，J.Am.Chem.Soc.，1877(1953)或?qū)嵤├?，12，14，16，17，21或25所記述的那些方法)。式Ⅲ的化合物或有市售，或可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所共知的方法制備。
式1的化合物也可在一種惰性溶劑中用一種烷基化劑和一種堿使下面的化合物烷基化來制備
其中Z，X和n與前文所限定相同。適用的烷基化劑包括烷基鹵(氯化物，溴化物或碘化物)，對甲苯磺酸烷基酯，甲磺酸烷基酯，三氟甲磺酸烷基酯，α，β-不飽和酮，α，β-不飽和酯，α，β-不飽和酰胺以及α，β-不飽和腈(視所希望得到的R7基而定)。以用烷基鹵(碘化物)為好。適用的溶劑包括二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，乙腈，四氫呋喃，乙醚，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，乙醇，丙醇，甲醇，優(yōu)選乙腈。反應(yīng)一般在0℃～150℃的溫度下進(jìn)行，以25℃～65℃為優(yōu)選反應(yīng)溫度。
除非另外指出，上述各反應(yīng)的壓力要求并不嚴(yán)格。一般說來這些反應(yīng)可在約1-3個大氣壓下進(jìn)行，優(yōu)選在環(huán)境壓力(約1個大氣壓)下進(jìn)行。
式1的化合物從性質(zhì)上講為堿性化合物，可與各種無機(jī)酸和有機(jī)酸形成各種各樣的鹽。雖然這些鹽必須是可以給動物服用的，藥學(xué)上可以接受的，但在實際中常把從反應(yīng)混合物中最初分離出來的式1那種化合物作為藥學(xué)上不可接受的鹽，然后用一種堿性試劑處理將其簡單地轉(zhuǎn)換為游離的堿式化合物，再把這種游離堿轉(zhuǎn)換為藥學(xué)上可以接受的酸加鹽。本發(fā)明中的這種堿式化合物的酸加鹽很容易制備，即在水溶液或適宜的有機(jī)溶劑如甲醇或乙醇中用基本上等當(dāng)量的、選定的無機(jī)或有機(jī)酸處理這種堿式化合物即可。將溶劑仔細(xì)地蒸發(fā)掉，即得到所需的固體鹽。
用于制備本發(fā)明中堿式化合物的藥學(xué)上可以接受的酸加鹽的酸，是那些能生成無毒的酸加鹽(即含有藥理學(xué)上可接受的陰離子的鹽)的酸，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽或酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，糖二酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽和1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)。
式1的化合物從性質(zhì)上講也是酸性的，例如，其中的Z就含有一個羧化物，它們能與各種藥理學(xué)上可接受的陰離子成堿式鹽。這類鹽的例子包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽，這些鹽都是用常規(guī)方法制備的。在制備本發(fā)明中那些藥學(xué)上可接受的堿式鹽時用作試劑的化學(xué)堿是可與這里所記述的、式1所表示的酸性化合物生成無毒的堿式鹽的那些物質(zhì)。這些無毒的堿式鹽包括那些由藥理學(xué)上的陰離子如鈉、鉀、鈣、鎂所生成的鹽。這類鹽很容易制備，即將相應(yīng)的酸性化合物用含有所要求的、藥理學(xué)上可以接受的陰離子的水溶液處理，然后通過減壓蒸發(fā)使反應(yīng)液干燥即可。也可將這些酸性化合物的低級烷醇溶液與所要求的堿金屬的醇鹽混合，然后再用和前述相同的方法將所得溶液蒸干來制備。不管哪種方法，最好都用化學(xué)計算量的試劑以確保反應(yīng)完全，得到最大收量的最終產(chǎn)物。
式1的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽(以下簡稱本發(fā)明的活性化合物)可用作精神治療劑，是有效的5-羥色胺(5-HT1)激動劑，可用于治療抑郁癥，焦慮癥，厭食癥，肥胖癥，濫用藥物，偏頭神經(jīng)疼，周期性偏頭疼，由血管機(jī)能紊亂引發(fā)的慢性陣發(fā)性偏頭疼和頭疼，疼痛以及由5-羥色胺能性傳導(dǎo)不足引起的其它疾病。這些化合物也可用作主要的抗高血壓藥和血管舒張藥。經(jīng)測試，本發(fā)明的活性化合物的作用酷似sumatriptan，可引起狗的離體隱靜脈管收縮(P.P.A.Humphrey et al.，Br.J.Pharmacol.，94，1128(1988))，被評價為抗偏頭疼藥物。這種作用可被甲硫噻庚嗪(一種已知的5-羥色胺拮抗劑)所阻斷。已知sumatriptan可用于治療周期性偏頭疼，并能使麻醉狗的頸動脈管的阻力有選擇性地增加。這一點(diǎn)被認(rèn)為是其藥理作用的基礎(chǔ)(W.Fenwick et al.，Br.J.Pharmacol.，96，83(1989))。
本發(fā)明的組合物可按常規(guī)方法用一個或若干個藥學(xué)上可接受的載體配制。因此本發(fā)明的活性化合物可配制成口服，口含，鼻內(nèi)，腸胃外(如靜注，肌注，皮下注射)或直腸給藥的劑型，或配制成適于吸入法或吹入法給藥的劑型。
為口服給藥，該藥物組合物可通過常規(guī)方法用藥學(xué)上可接受的賦型劑制成片劑或膠囊。所說賦型劑，例如粘合劑(如預(yù)明膠化玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素);填充劑(如乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣);潤滑劑(如硬脂酸鎂，滑石或硅石);崩解劑(如馬鈴薯淀粉或淀粉羥基乙酸鈉);或濕潤劑(如十二烷基硫酸鈉)。片劑表面可以眾所周知的方法裹上糖衣。用于口服的液體制劑可采用溶液，糖漿或混懸液，或也可制成干粉，供服用前用水或其它合適的賦型劑配制。這些液體制劑可通過常規(guī)方法用藥學(xué)上可接受的添加劑如混懸劑(如山梨醇糖漿，甲基纖維素或氫化食用脂);乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯膠);非水賦型劑(如杏仁油，油酯或乙醇)以及防腐劑(如對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸)配制。
為以口含劑型給藥，該組合物可以是按常規(guī)方法配制的片劑或錠劑。
本發(fā)明的活性化合物可配制成供腸胃外注射給藥的劑型，其中包括采用常規(guī)的導(dǎo)管插入法或灌注法給藥。注射用制劑可加入防腐劑裝成單位劑量型，如安瓿;或裝入多劑量容器。該組合物可用油性或水性賦型劑配制成懸劑，溶液或乳劑，可含有配制用的懸浮劑，穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘呖蓪⒃摶钚猿煞种瞥煞蹌褂们坝煤线m的賦型劑如滅菌的無熱原的水重新配制。
本發(fā)明的活性化合物也可制成經(jīng)直腸給藥的劑型，如栓劑或保留灌腸劑(如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)如可可脂或其它的甘油脂)。
作為鼻內(nèi)用藥或吸入用藥，本發(fā)明的活性化合物很方便地以溶液或懸浮劑的形式施用?？裳b在一個泵壓式噴霧容器內(nèi)，由患者自己將其擠出或泵出;或者裝入壓力容器或噴霧器內(nèi)，加上合適的噴射劑如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它適宜的氣體，將藥物噴成氣溶膠吸用。就加壓氣溶膠而言，可由一能計量釋放的閥來決定給藥劑量單位。這種加壓的容器或噴霧器內(nèi)可盛裝該活性化合物的溶液或混懸液。用于吸入或吹入給藥的膠囊和藥筒(例如，用明膠制作)中可盛裝含有本發(fā)明的化合物與適宜粉基(如乳糖或淀粉)的混合粉。
用本發(fā)明的活性化合物治療上述病癥(如周期性偏頭疼)，對一般成年人做口服、腸胃外和含服給藥的建議劑量為每次劑量為活性成分0.1-200mg，每日1-4次。
以氣溶膠劑型給藥治療上述病癥(如周期性偏頭疼)，對一般成年人宜設(shè)計成每次劑量或掀壓一次所產(chǎn)生的氣溶膠中含20-1000μg本發(fā)明的化合物。全天的給藥量宜為100μg-10mg。每天可分?jǐn)?shù)次(如2，3，4或8次)給藥，每次給藥1，2，或3個上述劑量。
下列非限定性實施例說明本發(fā)明化合物的制備。熔點(diǎn)未經(jīng)校正。NMR數(shù)據(jù)以百萬分?jǐn)?shù)(δ)表示，并參照樣品溶劑的氘鎖峰信號。在室溫下用鈉-D線(589nm)測定旋光率。除非另有說明，所有質(zhì)譜都是在電子碰撞(El，70eV)條件下進(jìn)行的。
使用了市售的試劑而未做進(jìn)一步純化。用32-63μm硅膠的柱色譜做色譜分析，在氮壓條件下進(jìn)行(快速色層分析)。室溫為20-25℃。
實施例1通過5-氨基吲哚衍生物與鹵代芳烴的縮合合成5-芳氨基-1H-吲哚的一般方法將含有5-氨基吲哚(2.00mmol)、鹵代芳烴(3.00mmol，1.5當(dāng)量)和堿(3.00mmol，如果需要的話)在10ml相宜的無水溶劑中的溶液在氮?dú)庀禄亓骷訜?-18小時(視作用物而定)，或在室溫下攪拌1小時(視作用物而定)。反應(yīng)物冷卻后直接用硅膠(約50g)柱層析，以二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨(9∶1∶0.1)洗脫，獲得5-芳氨基-1H-吲哚衍生物。某些情況下需將色譜分離所得到的固體重結(jié)晶以獲取標(biāo)題化合物的分析純產(chǎn)物。
按這種方法制備了下列化合物A.3-(2-二甲基氨乙基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚使用5-氨基-3-(2-二甲基氨乙基)吲哚[Shaw，E.and Woolley，D.W.，J.Am.Chem.Soc.，1877(1953)]和2-氯-3-硝基吡啶。用三乙胺作堿，對-二噁烷作溶劑，將反應(yīng)物回流加熱(101℃)3小時。色譜分離得到標(biāo)題化合物(67%)為深紅色泡沫體熔點(diǎn)59.0-61.0℃1H NMR(CDCl3)δ8.66(brs，1H)，8.51(dd，J＝8.3 and 1.8Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.4 and 1.8Hz，1H)，7.76(br s，1H)，7.30-7.24(m，2H)，6.97(d，J＝2.1Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.3 and 4.4Hz，1H)，2.97-2.91(m，2H)，2.70-2.63(m，2H)，2.36(s，6H);13C NMR(CDCl3)δ155.7，151.5，135.5，134.5，129.4，128.2，127.9，122.8，119.3，114.4;114.3，113.0;111.5，60.3，45.4，23.7.分析計算forC17H19N5O2·1/3H2OC，61.62;H，5.98;N，21.13.實測值C，61.58;H，5.65;N，20.80.
B.3-(2-二甲基氨乙基)-5-(2-硝基苯氨基)-1H-吲哚使用5-氨基-3-(2-二甲基氨乙基)吲哚和2-氟硝基苯，用吡啶作堿，溴苯為溶劑，將反應(yīng)物回流加熱(156℃)11小時，色譜分離得到標(biāo)題化合物(82%)為深紅色的固體熔點(diǎn)116.0-117.0℃;
13C NMR(CD3OD)δ146.7，136.7，133.2，131.0，129.5，127.2，124.7，121.3，117.3，117.2，117.0，114.1，113.4，61.4，45.4，24.2;HRMS 計算 C18H20N4O2324.1588，實測值324.1564.分析計算C18H20N4O2·1/3H2OC，65.44;H，6.31;N，16.96.實測值65.44;H，5.92;N，16.69.
C.3-(2-二甲基氨乙基)-5-(3，5-二硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚使用5-氨基-3-(2-二甲基氨乙基)吲哚和2-氯-3，5-二硝基吡啶。以三乙胺為堿，四氫呋喃作溶劑，將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時。直接過濾反應(yīng)混合物得到一種紅色固體，將其在乙醇中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(7%)為紅色固體熔點(diǎn)，194.0-195.0℃;
13C NMR(DMSO-d6)δ152.2，150.7，134.7，134.1，131.2，128.2，127.1，126.7，123.9，119.1，114.8，112.7，111.4，59.7，44.9，22.8;HRMS 計算 C17H18N6O4370.1391，實測值370.1358.分析計算for C17H18N6O4·1/2H2OC，53.82;H，5.04;N，22.15.實測值 C，53.55;H，4.56;N，21.98.
D.3-(2-二甲基氨乙基)-5-(3-氨基碳酰吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚使用5-氨基-3-(2-二甲基氨乙基)吲哚和2-氯煙酰胺。用吡啶作堿，溴苯為溶劑，將反應(yīng)物回流加熱(156℃)18小時。色譜分離后將生成的固體重結(jié)晶(甲醇/水)，得到的標(biāo)題化合物(36%)為黃色固體熔點(diǎn)，127.0-129.0℃;
13C NMR(CD3OD)δ173.0，157.9，152.2，139.0，135.4，132.4，129.0，123.9，119.1，113.7，113.2，113.0，112.5，111.3，61.4，45.4，24.3;HRMS 計算 C18H21N5O 323.1748，實測值323.1726. 分析計算 C18H21N5O·H2OC，63.33;H，6.79;N，20.51.實測值 C，63.19;H，6.50;N，20.30.
F.3-(2-二甲基氨乙基)-5-(2，6-二硝芐氨基)-1H-吲哚使用5-氨基-3-(2-二甲基氨乙基)吲哚和1-氯-2，6-二硝基苯。以三乙胺為堿，四氫呋喃為溶劑，將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時。色譜分離得到標(biāo)題化合物(57%)為深紅色固體熔點(diǎn)，187.0-188.0℃;
13C NMR(DMSO-d6)δ139.9，135.2，134.0，132.0，131.8，127.2，123.8，117.0，115.4，112.9，112.0，109.3，59.9，45.1，23.0;HRMS 計算 C18H19N5O369.1439，實測值369.1428.分析計算C18H19N5OC，58.53;H，5.18;N，18.96.實測值C，58.45;H，4.96;N，18.63.
F.3-(2-二甲基氨乙基)-5-(2-氰苯氨基)-1H-吲哚使用5-氨基-3-(2-二甲基氨乙基)吲哚和2-氟芐腈。以吡啶為堿，2-氟芐腈為溶劑，將反應(yīng)物回流攪拌8小時。色譜分離得到標(biāo)題化合物(2%)為透明的淡褐色的油1H NMR(CD3OD)δ7.43(dd，J＝7.7 and 1.5Hz，1H)，7.38(d，J＝1.9Hz，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.07(s，1H)，6.97(dd，J＝8.6 and 1.9Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，6.73-6.67(m，1H)，4.91(s，2H)，2.92-2.86(m，2H)，2.65-2.59(m，2H)，2.30(s，6H);HRMS 計算， C19H20N4304.1690，實測值304.1682.
G.3-(2-二甲基氨乙基)-5-(3-三氟甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚使用5-氨基-3-(2-二甲基氨乙基)吲哚和2-氯-3-三氟甲基吡啶，用吡啶作堿，N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，將反應(yīng)物回流加熱(153℃)18小時。色譜分離得到標(biāo)題化合物(10%)為透明的淡褐色油13C NMR(CD3OD)δ155.4，152.3，136.9，136.1，131.7，129.0，124.0，120.9，115.7，113.9，113.5，112.5，110.5，61.4，45.4，24.3;LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)348(100，M+)，303(16)，290(28)，268(11)，250(20);HRMS 計算 C18H19F3N4348.1564，實測值348.1532.
H.3-(2-二甲基氨乙基)-5-(2，4-二硝基苯氨基)-1H-吲哚使用5-氨基-3-(2-二甲基氨乙基)吲哚和1-氯-2，4-二硝基苯。堿為三乙胺，溶劑是四氫呋喃，將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時。色譜分離得到標(biāo)題化合物(73%)為深紅色固體熔點(diǎn)。177.0-179.0℃;
13C NMR(DMSO-d6)δ148.2，135.6，135.2，130.1，129.6，128.2，127.9，124.3，123.5，119.6，116.9，116.3，113.3，112.5，60.0，45.2，23.0;FAB HRMS 計算 C18H19N5O4·[H+]370.1517，實測值 370.1492.
I.(R)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚用(R)-5-氨基-3-(吡咯烷-2-基甲基)吲哚和2-氯-3-硝基吡啶，乙酸鈉作堿，乙酸為溶劑，將反應(yīng)物回流加熱(116℃)2小時。柱色層分離得到標(biāo)題化合物(23%)為深紅色泡沫體1H NMR(CDCl3)δ10.05(br s，1H)，9.23(br s，1H)，8.49(dd，J＝1.8 and 8.3Hz，1H)，8.39(1.8 and 4.5Hz，1H)，7.70(d，J＝1.7Hz，1H)，7.33-7.22(m，2H)，6.98(s，1H)，6.73(dd，J＝4.5 and 8.3Hz，1H)，3.46-3.34(m，1H)，3.10-2.97(m，1H)，2.97-2.78(m，3H)，1.99-1.64(m，3H)，1.56-1.42(m，1H);13C NMR(CDCl3)δ155.7，151.5，135.5，134.5，129.2，128.1，127.8，123.8，119.4，114.3，113.0，111.6，59.5，45.7，31.3，30.6，24.7;FAB LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)338(6，[MH+])，309(12)，155(49)，135(38)，119(100).分析計算 C18H19N5O2·0.67C2H4O2[乙酸]C，61.53;H，5.79;N，18.56.實測值C，61.57;H，5.74;N，18.82.
J.(R)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚用(R)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)吲哚和2-氯-3-硝基吡啶，堿為三乙胺，乙腈作溶劑，將反應(yīng)物回流加熱3.5小時。色層分離得到標(biāo)題化合物(81%)為深紅色泡沫體1H NMR(CDCl3)δ10.11(br s，1H)，8.52(dd，J＝1.8和8.4Hz，1H)，8.43(1.8和4.5Hz，1H)，8.33(br s，1H)，7.77(d，J＝1.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.26(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)，7.03(d，J＝2.1Hz，1H)，6.74(dd，J＝4.44和8.4Hz，1H)，3.21-3.12(m，2H)，2.68-2.58(m，1H)，2.54-2.46(m，1H)，2.47(s，3H)，2.28-2.18(m，1H)，1.89-1.73(m，2H)，1.73-1.54(m，2H);13C NMR(CDCl3)δ155.7，151.5，135.5，134.3，129.5，128.2，128.1，123.1，119.4，114.3，113.0，111.4，66.7，57.5，40.8，31.5，29.9，21.9，分析計算 C19H21N5O2·1/3H2OC，63.85;H，6.11;N，19.59.實測值C，63.86;H，5.86;N，19.31.
K.6-(3-(2-二甲基氨乙基)吲哚-5-基氨基)嘌呤用5-氨基-3-(2-二甲基氨乙基)吲哚和6-氯嘌呤，不用堿，以乙酸為溶劑，將反應(yīng)物回流加熱(116℃)15小時。色層分離得到標(biāo)題化合物(66%)為白色泡沫體熔點(diǎn)，175℃分解;
13C NMR(CD3OD)δ153.7，153.4，141.5，136.0，131.5，128.3，125.6，119.2，113.3，113.0，109.9，59.1，43.6，21.9.分析計算 C17H19N7·HCl·2H2OC，51.84;H，6.14;N，24.89.實測值C，52.14;H，6.22;N，25.03.
L.(R，S)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚用(R，S)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)吲哚和2-氯-3-硝基吡啶，乙酸鈉作堿，乙酸為溶劑。將反應(yīng)物回流加縶熱4小時。色層分離得到標(biāo)題化合物(44%)為深紅色泡沫體熔點(diǎn)，55.0-57.0℃。
13C NMR(CDCl3)δ155.7，151.5，135.5，135.0，129.0，128.1，127.1，121.7，119.3，119.2，114.7，113.0，111.6，62.8，56.2，42.4，35.1，32.1;FAB LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)306(MH+，100)，155(38).分析計算 C18H19N5O2·1/2C4H4O2[乙酸乙酯]C，62.98;H，6.08;N，18.36.實測值 C，62.71;H，5.80;N，18.51.
M.3-(2-二甲基氨乙基)-5-(6-乙酯基-3-甲硫基-1，2，4-三嗪-5-基氨基)-1H-吲哚用5-氨基-3-(2-二甲基氨乙基)吲哚和6-乙酯基-5-氯-3-甲硫基-1，2，4-三嗪[Pesson，M.et al.，Eur.J.Med.Chem.，269(1972)]，堿為三乙胺，四氫呋喃為溶劑，將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時。色層分離得到標(biāo)題化合物(53%)為桔紅色固體熔點(diǎn)，197.0-199.0℃;
13C NMR(DMSO-d6)δ173.2，165.5，150.5，133.9，132.5，127.7，127.1，123.9，116.8，113.0，112.2，111.5，62.0，60.0，45.2，23.1，14.0，13.2;LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)400(M+，11)，386(5)，195(11)，163(13)，58(100).分析計算 C19H24N6O2S·0.3H2OC，56.22;H，6.11;N，20.70.實測值C，56.50;H，5.89;N，20.33.
N.5-(苯并噁唑-2-基氨基)-3-(2-二甲基氨乙基)-1H-吲哚用5-氨基-3-(2-二甲基氨乙基)吲哚和2-氯苯并噁唑，不用堿，以乙酸作溶劑，將反應(yīng)物攪拌回流加熱(116℃)2小時。色層分離得到標(biāo)題化合物(24%)為淡黃色的泡沫13C NMR(CDCl3)δ160.5，148.1，142.7，133.8，130.0，127.8，124.0，123.1，121.0，116.4，113.6，111.8，110.6，108.9，60.1，45.3，23.4;LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)320(M+，33)，262(15)，101(12)，86(33)，58(100).分析計算 C19H20N4O·1/4H2OC，70.23;H，6.36;N，17.24.實測值C，70.53;H，6.46;N，17.06.
0.5-(1-苯基四嗪-5-基氨基)-(2-二甲基氨乙基)-1H-吲哚用5-氨基-3-(2-二甲基氨乙基)吲哚和5-氯-1-苯基-1H-四唑。以碳酸鈉作堿，無水乙醇為溶劑，將反應(yīng)物回流加熱(78℃)48小時。色層分離后將色層分離殘余物用氯仿研磨，得到標(biāo)題化合物(7%)為白色固體熔點(diǎn)，187.0-188.0℃;
1H NMR(CD3OD)δ7.73(d，J＝1.9，1H)，7.56-7.52(m，3H)，7.29-7.22(m，3H)，7.20(dd，J＝2.0 and 8.6Hz，1H)，6.98-6.95(m，1H)，4.93(s，2H)，2.96-2.91(m，2H)，2.66-2.59(m，2H)，2.27(s，6H);FAB LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)348(MH+，100)，309(23);HRMS 計算 C19H21N7347.1861實測值347.1867.分析計算 C19H21N7·2/3CHCl3[氯仿]C，55.33;H，4.64;N，22.96.實測值C，55.5;H，4.94;N，23.33.
P.5-(3-芐硫基-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和3-芐硫基-5-氯-1，2，4-噻二唑。乙酸鈉作堿，乙酸作溶劑，將反應(yīng)物回流加熱1.5小時，柱層析分離得到標(biāo)題化合物(9%)為無定形的固體1H NMR(CD3OD)δ7.67(br s，1H)，7.40-7.17(m，6H)，7.09(s，1H)，7.04(dd，J＝8.6 and 2.1Hz，1H)，4.88(br s，approx 3H)，4.40(s，2H)，3.16-3.03(m，2H)，2.60-2.37(m，2H)，2.43(s，3H)，2.25-2.19(m，1H)，1.83-1.50(m，4H);13C NMR(CD3OD)δ169.0，139.1，135.7，133.1，130.1，129.6，129.2，128.3，125.3，116.3，113.8，110.8，68.4，58.3，41.1，36.8，32.4，30.4，22.4.HRMS 計算 C23H25N5S2435.1555，實測值435.1518.分析計算 C23H25N5S2·0.4NH3C，62.50;H，5.75;N，17.11.實測值C，62.93;H，5.50;N，17.57.
Q.3-(2-二甲基氨乙基)-5-(嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚用5-氨基-3-(2-二甲基氨乙基)-1H-吲哚和2-氯嘧啶，用乙酸鈉作堿，乙酸作溶劑，將反應(yīng)物回流加熱12小時。柱層析分離產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(11%)為黃色固體13C NMR(CD3OD)δ162.6，159.2，135.4，132.2，128.9，124.0，118.6，113.7，112.6，112.4，112.3，61.3，45.4，24.3;HRMS 計算 C16H19N5281.1642實測值281.1660.計算 C16H19N5·0.5C2H4O2[乙酸]C，65.62;H，6.80;N，22.51.實測值C，65.74;H，6.68;N，22.60.
R.3-(2-二甲基氨乙基)-5-(3-甲基磺酰吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚用5-氨基-3-(2-二甲基氨乙基)-1H-吲哚和2-氯-3-甲基磺酰吡啶，以2，6-二甲基吡啶作堿，溴代苯作溶劑，將反應(yīng)物回流加熱3.5小時，柱層析分離產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(13%)為黃色固體熔點(diǎn)，66.0-68.0℃;
1H NMR(CDCl3)δ8.46(s，NH)，8.33(dd，J＝4.8和1.9Hz，1H)，8.33(br s，NH)，8.06(dd，J＝7.8和1.9Hz，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.6和2.0Hz，1H)，6.97(d，J＝2.2Hz，1H)，6.78(dd，J＝7.8和4.8Hz，1H)，3.15(s，3H)，2.94-2.88(m，2H)，2.66-2.60(m，2H)，2.34(s，6H);HRMS 計算 C18H22N4O2S 358.1459，實測值358.1490.
S.3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(2-硝基苯氨基)-1H-吲哚用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和鄰-硝基氟代苯，用三乙胺作堿，鄰-硝基氟苯作溶劑，將反應(yīng)物回流加熱24小時。柱層析分離產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(48%)為紅色無定形的固體1H NMR(CDCl3)δ9.62(br s，NH)，8.77(br s，NH)，8.19(dd，J＝8.7和1.5Hz，1H)，7.47(d，J＝1.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29-7.23(m，1H)，7.09-7.00(m，3H)，6.69-6.64(m，1H)，3.20-3.12(m，2H)，2.63(dd，J＝14.0和9.5Hz，1H)，2.54-2.45(m，1H)，2.45(s，3H)，2.25(dd，J＝17.1和9.2Hz，1H)，1.91-1.54(m，4H);13C NMR(CDCl3)δ145.4，135.7，134.8，132.1，130.1，128.6，126.5，123.6，120.7，116.4，116.4，116.1，114.1，112.2，66.7，57.5，40.8，31.5，29.8，21.9;FAB HRMS 計算 [C20H22N4O2·H]351.1823，實測值351.1797.
T.5-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶。用三乙胺作堿，無水乙醇作溶劑，將反應(yīng)物回流加熱5.5小時。柱層析產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(54%)為紅色無定形的固體1H NMR(CDCl3)δ8.80(br s，NH)，8.37(d，J＝9.1Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.03(d，J＝2.0Hz，1H)，6.14(d，J＝9.1Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.19-3.11(m，2H)，2.61(dd，J＝13.8和9.5Hz，1H)，2.54-2.45(m，1H)，2.45(s，3H)，2.24(dd，J＝17.1 and 9.3Hz，1H)，1.91-1.54(m，4H);13C NMR(CDCl3)δ166.9，151.3，138.2，134.0，129.6，127.8，123.3，122.0，118.6，114.1，113.3，111.1，102.0，66.5，57.5，54.7，40.8，31.6，29.9，21.9;HRMS 計算 C20H23N5O3381.1803，實測值381.1799.
U.5-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶，以三乙胺作堿，無水乙醇為溶劑，將反應(yīng)物回流加熱24小時。柱層析產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(34%)為紅色的無定形固體1H NMR(CDCl3)δ9.26(br s，NH)，8.79(br s，NH)，8.10(d，J＝4.8Hz，1H)，7.64(d，J＝1.7Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.5和1.9Hz，1H)，6.97(d，J＝2.2Hz，1H)，6.56(d，J＝4.8Hz，1H)，3.25-3.16(m，2H)，2.67(dd，J＝13.2和9.4Hz，1H)，2.64-2.56(m，1H)，2.56(s，3H)，2.46(s，3H)，2.30(dd，J＝17.7和9.4Hz，1H)，1.90-1.60(m，4H);13C NMR(CDCl3)δ152.2，151.5，146.6，134.3，131.0，130.0，127.9，123.4，119.4，117.1，114.0，113.3，111.6，67.0，57.4，40.7，31.4，29.5，21.8，21.7;FAB HRMS 計算 [C20H23N5O2·H]366.1932，實測值366.1957.
V.3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-硝基-5-苯基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和4-溴-3-硝基聯(lián)苯。以三乙胺為堿，N，N-二甲基甲酰胺作溶劑，將反應(yīng)物在110℃加熱12小時。層析分離產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(24%)為紅色的無定形的固體1H NMR(CDCl3)δ9.63(br s，NH)，8.97(br s，NH)，8.42(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56-7.25(m，9H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，3.50-3.32(m，2H)，2.95-2.79(m，2H)，2.59-2.52(m，1H)，2.53(s，3H)，2.05-1.71(m，4H);13C NMR(CDCl3)δ144.4，138.8，134.9，134.5，132.4，131.1，130.2，129.7，129.0，127.3，126.2，124.7，124.1，120.8，116.7，115.9，112.7，112.0，67.9，57.4，40.6，31.2，28.6，21.9;FAB HRMS 計算 [C26H26N4O2·H]427.2136，實測值427.2099.
W.5-(3-氰基吡啶-2-基氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和2-氯煙酰腈，碳酸鈉作堿，N，N-二甲基甲酰胺作溶劑，將反應(yīng)物在110℃加熱20小時。柱色層分離產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(32%)為桔紅色無定形固體Rf＝0.4 in 9∶1∶0.1 二氯甲烷/甲醇/NH4OH13C NMR(CDCl3)δ157.7，152.7，141.7，134.2，129.8，128.1，123.1，122.2，118.7，116.8，113.6，113.2，111.5，102.2，66.6，57.5，40.8，31.5，30.0，21.9;FAB HRMS 計算 [C20H21N5·H]332.2073，實測值332.1871.
X.5-(6-異丙氧基-3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和2，6-二氯-3-硝基吡啶，不用堿，以2-丙醇作溶劑。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。然后在0℃冷卻的條件下向上述反應(yīng)混合物中滴加5當(dāng)量的氫化鈉異丙醇溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下通氮?dú)鈹嚢?.5小時，在減壓下使反應(yīng)混合物蒸發(fā)。將殘渣做柱層析分離，產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(42%)為一橙色無定形固體1H NMR(CDCl3)δ10.6(br s，NH)，8.57(br s，NH)，8.37(d，J＝9.2Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.05(d，J＝2.0Hz，1H)，6.08(d，J＝9.2Hz，1H)，5.14(sept，J＝6.2Hz，1H)，3.18-3.10(m，2H)，2.61(dd，J＝14.0和9.4Hz，1H)，2.54-2.45(m，1H)，2.44(s，3H)，2.23(dd，J＝17.2和9.3Hz，1H)，1.90-1.53(m，4H)，1.25(d，J＝6.1Hz，3H)，1.24(d，J＝6.2Hz，3H);13C NMR(CDCl3)δ166.3，151.8，138.1，134.1，129.5，127.9，123.1，121.7，119.2，114.2，113.9，111.0，102.8，70.4，66.4，57.5，40.8，31.5，29.9，21.9，14.0，11.0;FAB HRMS 計算 [C22H27N5O3·H]410.2194，實測值409.2187.
Y.5-(4-氰基-2-硝基苯氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和4-氯-3-硝基芐腈。以三乙胺作堿，無水乙醇作溶劑，將反應(yīng)物回流加熱4小時。柱層析產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(80%)為紅色固體熔點(diǎn)，170-171.0℃;
13C NMR(CDCl3)δ147.3，137.1，135.4，132.0，131.4，128.6，128.0，125.3，120.6，117.9，117.1，116.3，113.1，111.9，99.1，68.1，57.3，40.6，31.2，28.1，21.9. 分析計算 C21H21N5O2·0.05 CH2Cl2C，66.59;H，5.60;N，18.44.實測值C，66.56;H，5.26;N，18.42.
Z.3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(4-三氟甲基-2-硝基苯氨基)-1H-吲哚用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和4-氯-3-硝基三氟甲苯作反應(yīng)物。以三乙胺作堿，無水乙醇為溶劑。將反應(yīng)物回流加熱4.5小時。柱層析產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(38%)為紅色的泡沫體Rf＝0.30在9∶1∶0.1(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨);
13C NMR(CDCl3)δ147.0，139.7，135.1，131.6，131.0，129.2，128.5，124.7，124.2，120.7，118.6，116.8，116.6，113.6，112.6，67.1，57.4，40.8，31.3，29.2，21.9.FAB LRMS 419 [MH+].分析計算 C21H21F3N4O2·0.6 CH2Cl2C，55.27;H，4.77;N，11.94.實測值C，55.44·H，4.58·N，11.52.
AA.5-(5，6-二氯-2-硝基苯氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和1，2，3-三氯硝基苯作反應(yīng)物，碳酸鈉作堿，N，N-二甲基甲酰胺作溶劑，將反應(yīng)物在125℃加熱3小時。柱層析分離產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(60%)為一紅色固體Rf＝0.4在9∶1∶0.1(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨);
1H NMR(CDCl3)δ8.59(br s，NH)，8.36(br s，NH)，7.96(d，J＝9.1Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.07(d，J＝9.1Hz，1H)，6.99(d，J＝1.9Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.6和2.1Hz，1H)，3.15-3.05(m，2H)，2.54(dd，J＝13.8和9.6Hz，1H)，2.46-2.33(m，1H)，2.40(s，3H)，2.22(dd，J＝17.4和9.3Hz，1H)，1.84-1.48(m，4H);FAB HRMS 計算 [C20H20Cl2N4O2·H]419.1044，實測值419.1046.
BB.5-(5-氯-2-硝基苯氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和2，4-二氯硝基苯，碳酸鈉作堿，N，N-二甲基甲酰胺作溶劑，將反應(yīng)物在125℃加熱3小時。柱層析產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(50%)為一紅色固體FAB HRMS計算 [C20H21ClN4O2·H]385.1434，實測值385.1451.
CC.5-(4-氰基-2-硝基苯氨基)-3-[(2R，4R)-N-甲基-4-甲氧基吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚用5-氨基-3-[(2R，4R)-N-甲基-4-甲氧基吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚和4-氯-3-硝基芐腈，三乙胺作堿，無水乙醇為溶劑，將反應(yīng)物回流加熱3.5小時。柱層析產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(56%)為紅色無定形固體
1H NMR(CDCl3)δ9.92(br s，NH)，8.54(d，J＝1.9Hz，1H)，8.52(br s，NH)，7.45-7.39(m，3H)，7.13(br s，1H)，7.03(dd，J＝8.8和1.7Hz，1H)，7.03(d，J＝8.9Hz，1H)，3.80-3.70(m，1H)，3.26(s，3H)，3.25-3.15(m，2H)，2.70(dd，J＝14.2和9.5Hz，1H)，2.49-2.38(m，1H)，2.42(s，3H)，2.25(dd，J＝10.8和5.3Hz，1H)，2.19-2.10(m，1H)，1.67-1.56(m，1H);13C NMR(CDCl3)δ147.2，137.0，135.1，132.1，131.3，128.5，128.0，124.1，120.3，118.0，117.0，116.8，114.0，112.6，99.0，78.5，65.9，62.4，56.5，40.6，39.2，29.5;FAB HRMS計算 [C22H23N5O3·H]406.1881，實測值406.1872.
實施例2(R)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚烷基化的一般方法將(R)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(0.337g，1.00mmol)和三乙胺(0.126g，1.25mmol，1.25當(dāng)量)溶液(溶劑為無水二氯甲烷，無水乙腈，無水乙醇或異丙醇)(10ml)，在室溫通氮?dú)庀逻厰嚢柽叺渭?.25mmol烷化劑。根據(jù)反應(yīng)物的情況，將生成的反應(yīng)液在氮?dú)庵杏谑覝鼗蚧亓骷訜嵯聰嚢?-20小時。用硅膠(約25g)裝柱，將生成的反應(yīng)混合物直接做柱層析分離，再用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨(9∶1∶0.1)洗脫以得到所要求的化合物。
根據(jù)這個方法制備了下列化合物A.(R)-3-(N-環(huán)丙基甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，烷化劑為溴甲基環(huán)丙烷，將反應(yīng)液回流加熱4小時。色層分離產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(34%)為深紅色泡沫
13C NMR(CDCl3)δ155.7，151.4，135.5，134.3，129.4，128.2，123.1，119.3，114.4，114.3，113.0，111.4，65.0，59.9，55.0，30.9，30.3，22.2，10.0;FAB LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)392(MH+，33)，374(3)，307(3)，267(7)，220(7)，154(10)，124(100);HRMS 計算 C22H25N5O2391.2011，實測值391.1988.
B.(R)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-(2-丙炔基)吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，烷化劑為炔丙基溴，將反應(yīng)液在室溫下攪拌2小時。色層分離產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(69%)為深紅色泡沫13C NMR(CDCl3)δ155.7，151.4，135.5，134.3，129.4，128.0，123.1，119.2，114.3，114.0，113.0，111.3，79.1，72.8，61.6，53.2，40.8，31.2，29.8，21.9;FAB LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)376(MH+，67)，350(5)，307(17)，267(12)，220(10)，136(100);HRMS 計算 C21H21N5O2375.1697，實測值375.1585.
C.(R)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-(2-丙烯基)吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚反應(yīng)物溶劑為二氯甲烷，烷化劑為烯丙基碘，將反應(yīng)液在室溫下攪拌2.5小時。柱層析產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(59%)為深紅色泡沫13C NMR(CDCl3)δ155.7，151.2，135.6，134.2，129.9，128.2，126.9，126.6，125.6，125.1，119.6，113.4，112.2，109.6，67.4，56.3，53.7，30.7，27.2，22.0;FAB LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)378(MH+，100)，336(3)，267(10)，220(13)，136(40).分析計算 C21H23N5O2·1.6CHCl3[氯仿]C，47.75;H，4.36，N，12.32.FoundC，47.89;H，4.51;N，12.68;HRMS計算 C21H23N5O2377.1854，實測值377.1881.
D.(R)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-丙基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚反應(yīng)物溶劑為二氯甲烷，烷化劑為丙基碘，將反應(yīng)液在室溫下攪拌18小時。柱層析產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(26%)為深紅色泡沫13C NMR(CDCl3)δ155.6，151.2，135.5，134.2，130.0，128.2，126.8，125.2，119.7，113.3，113.1，112.2，109.6，69.3，56.9，54.5，30.6，27.1，22.0，18.7，11.4;FAB LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)380(MH+，80)，363(3)，333(5)，271(6)，243(8)，157(60)，135(43)，112(100);El LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)379(M+，0.2)，378(1)，267(3)，220(5)，128(14)，112(100);HRMS 計算 C21H25N5O2379.2011，實測值379.2027.
E.(R)-3-(N-丁基吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚反應(yīng)物溶劑為二氯甲烷，烷化劑為丁基碘，將反應(yīng)液在室溫下攪拌18小時。色層分離產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(33%)為深紅色泡沫13C NMR(CDCl3)δ155.7，151.2，135.5，134.2，130.0，128.2，126.8，125.2，119.7，113.3，113.2，112.2，109.5，69.2，55.0，54.5，30.6，27.1，26.8，22.0，20.0，13.3;LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)393(M+，0.2)，392(1)，391(1)，267(2)，220(3)，126(100);HRMS 計算 C22H27N5O2393.2167，實測值393.2156.
F.3-(N-(2-羥基環(huán)戊基)吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚反應(yīng)物溶劑為二氯甲烷，烷化劑為環(huán)戊烯氧化物，將反應(yīng)液回流加熱(82℃)20小時，色層分離產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(57%)為深紅色的泡沫，該產(chǎn)物包括由于與醇相鄰的碳而形成的非對映體的混合物
13C NMR(CDCl3)δ155.6，151.3，135.5，134.2，129.3，129.3，128.1，123.3，123.2，119.0，118.9，114.6，114.2，114.2，113.0，111.4，111.4，75.5，74.7，70.6，69.1，62.4，61.7，51.1，48.2，34.6，32.8，31.1，30.9，30.8，30.3，29.2，23.1，23.0，22.7，21.7，20.5;LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)421(M+，0.2)，420(1)，419(1)，418(55)，380(13)，348(22)，279(100)，218(30)，169(44)，154(91);HRMS計算 C23H27N5O3421.2116，實測值421.2040.
G.(R)-3-(N-乙基吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚反應(yīng)物溶劑為乙腈，烷化劑為乙基碘，將反應(yīng)液在室溫下攪拌7小時。色層分離產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(32%)為深紅色泡沫13C NMR(CDCl3)δ155.6，151.2，135.5，134.2，130.0，128.2，126.8，125.2，119.7，113.3，113.2，112.2，109.5，68.8，53.8，50.1，30.7，27.2，21.9，10.5;FAB LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)366(MH+，100)，332(8)，257(8)，229(15)，157(55)，135(37);HRMS 計算 C20H23N5O2365.1854，實測值365.1836.
H.(R)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-戊基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚反應(yīng)物溶劑為二氯甲烷，烷化劑為戊基碘，將反應(yīng)液在室溫下攪拌18小時。色層分離產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(23%)為深紅色泡沫13C NMR(CDCl3)δ155.6，151.2，135.5，134.2，130.0，128.2，126.8，125.3，119.7，113.3，113.1，112.2，109.6，69.1，55.2，54.5，30.7，28.7，27.2，24.5，22.0，21.8，13.7;FAB LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)408(MH+，36)，327(8)，136(100);HRMS計算 C23H29N5O2407.2324，實測值407.2299.
I.(R)-3-(N-(2-甲氧乙基)吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚反應(yīng)物溶劑為乙腈/二氯甲烷(1∶1)，烷化劑為含碘化鈉(1.25mmol)的2-溴乙基甲基醚，將反應(yīng)液回流加熱(40℃)7小時。色層分離產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(32%)為深紅色泡沫13C NMR(CDCl3)δ155.7，151.2，135.5，134.2，129.8，128.1，126.9，125.0，119.6，113.4，113.3，112.2，109.4，69.1，66.9，59.0，55.4，46.4，29.9，26.8，22.0;LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)395(M+，0.5)，394(1)，348(20)，267(39)，220(68)，128(100);HRMS 計算 C21H25N5O3395.1960，實測值 395.1940.
J.(R)-3-(N-(2-氰乙基)吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚反應(yīng)物溶劑為無水乙醇，烷化劑為丙烯腈，不用堿，將反應(yīng)液在室溫下攪拌18小時。色層分離產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(27%)為深紅色泡沫H1NMR(CDCl3)δ10.1(br s，1H)，8.52(dd，J＝8.4和1.6Hz，1H)，8.44(dd，J＝1.5和4.4Hz，1H)，8.19(br s，1H)，7.76(br s，1H)，7.38-7.27(m，2H)，7.09(d，J＝1.5Hz，1H)，6.76(dd，J＝4.5和8.3Hz，1H)，3.27-3.13(m，2H)，3.08-3.01(m，1H)，2.88-2.78(m，1H)，2.74-2.49(m，4H)，2.32-2.22(m，1H)，1.90-1.57(m，4H);LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)390(M+，17)，335(5)，268(54)，220(24)，123(100);HRMS計算 C21H22N6O2390.1807，實測值390.1773.
K.(R)-3-(N-(2-氰甲基)吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚反應(yīng)物溶劑為乙腈/二氯甲烷(3∶2)，烷化劑為溴乙腈，將反應(yīng)液在室溫下攪拌18小時。色層分離產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(76%)為深紅色泡沫13C NMR(CDCl3)δ155.8，151.4，135.5，134.2，129.6，128.1，127.9，123.3，119.3，115.5，114.1，113.1，111.5，62.1，53.7，40.7，31.2，29.9，22.2;LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)376(M+，6)，375(28)，279(58)，180(10)，169(14)，109(100);HRMS 計算 C20H20N6O2376.1650，實測值376.1641.
實施例3通過5-芳氨基-3-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚，5-芳氨基-3-(N-叔丁氧基羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚和5-芳氨基-3-(N-叔丁氧基羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚的去保護(hù)作用分別制取5-芳氨基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚，5-芳氨基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚或5-芳氧基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚的一般方法將5-芳氨基-3-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚，5-芳氨基-3-(N-叔丁氧基羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚，或5-芳氧基-3-(N-叔丁氧基羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(2.00mmol)的無水甲醇溶液(20ml)，在攪拌下于0℃通HCl氣約15分鐘。將生成的混合物于0℃在氮?dú)庵袛嚢?小時。然后將混合物過濾即分別得到5-芳氨基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚，5-芳氨基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚或5-芳氧基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚的鹽酸鹽。
A.5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚用3-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚。過濾后產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(83%)為深紅色固體熔點(diǎn)，220℃分解;
13C NMR(DMSO-d6)δ155.5，150.8，135.7，134.4，129.2，127.9，126.0，121.8，119.3，118.3，114.5，113.4，111.5，43.5，31.0，29.0.LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)337(M+，31)，302(44)，281(31)，240(100).分析計算 C18H19N5O2·3.0HClC，48.39;H，4.96;N，15.68.實測值C，48.73;H，5.16;N，15.21.
B.5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚用3-(N-叔丁氧基羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚。過濾后產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(85%)為深紅色固體熔點(diǎn)，204℃分解;
13C NMR(DMSO-d6)δ155.3，150.7，135.7，134.9，130.5，130.0，128.1，124.7，124.3，119.6，115.7，114.7，113.5，111.8，48.6，41.2，23.9.分析計算 C18H17N5O2·2.75HCl·CH3OH[甲醇]C，48.80;H，5.12;N，14.98.實測值C，49.11;H，5.14;N，15.34.
C.5-(5-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚用3-(N-叔丁氧基羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-5-(5-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚。過濾后產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(87%)為深紅色固體熔點(diǎn)，273℃分解;
13C NMR(DMSO-d6)δ159.9，146.7，135.2，134.2，132.2，131.9，130.1，124.5，124.4，118.0，115.0，113.0，112.1，41.9，40.6，24.7;LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)336(20)，335(M+，100)，306(50)，294(53)，167(67).分析計算 C18H17N5O2·2.1HClC，52.48;H，4.67;N，17.00.實測值C，52.41;H，4.54;N，16.71.
D.5-(3-硝基吡啶-2-氧基)-3-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚用3-(N-叔丁氧基羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-5-(3-硝基吡啶-2-氧基)-1H-吲哚。過濾后產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(53%)為黃色固體熔點(diǎn)，244.0-245.0℃;
13C NMR(DMSO-d6)δ155.9，152.1，146.2，135.9，134.8，134.1，129.7，125.3，124.6，118.7，116.2，114.9，112.7，112.4，112.3，41.2，24.0.分析計算 C18H16N4O3·1.5HCl·0.5CH3OH[甲醇]C，54.59;H，4.83;N，13.76.實測值C，54.21;H，4.56;N，13.44.
E.5-(5-硝基吡啶-2-氧基)-3-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚用3-(N-叔丁氧基羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-5-(5-硝基吡啶-2-氧基)-1H-吲哚。過濾后產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(19%)為橙色泡沫13C NMR(DMSO-d6)δ167.7，146.2，144.9，140.0，135.5，134.8，129.7，124.2，115.5，112.7，112.3，110.9，44.7，42.8，28.1;LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)336(M+，24)，307(9)，210(100)，185(40);HRMS計算 C18H16N4O3336.1224，實測值336.1196.
實施例43-(2-二甲基氨乙基)-5-(3-氨基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚將3-(2-二甲基氨乙基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚(1.27g，3.90mmol)，10%鈀-炭(200mg)和無水乙醇(20ml)的混合物在氫氣中(3個大氣壓)搖動2小時，將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，將濾液減壓蒸發(fā)。用硅膠(約40g)裝柱，將殘渣做柱層析，再用無水甲醇洗脫，產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(0.74g，64%)為灰白色固體熔點(diǎn)，泡騰溫度196.0-198.0℃;
13C NMR(DMSO-d6)δ145.3，134.5，133.6，132.1，131.0，127.3，122.6，118.8，116.1，114.2，112.1，110.8，108.6，60.1，45.2，23.4;HRMS 計算 C17H21N5295.1793，found 295.1810.分析計算 C17H21N5·0.4C2H6O[乙醇]C，68.13;H，7.52;N，22.32.實測值C，68.12;H，7.19;N，22.51.
實施例53-(2-二甲基氨乙基)-5-(3-苯羰基氨基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚將3-(2-二甲基氨乙基)-5-(3-氨基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚(0.157g，0.53mmol)和三乙胺(74μl，0.54mmol，1.0當(dāng)量)溶于無水四氫呋喃(3ml)中，邊攪拌邊滴加苯甲酰氯(62μl，0.54mmol，1.0當(dāng)量)。將生成的反應(yīng)混合物于氮?dú)庵性谑覝叵聰嚢?5分鐘。加入飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)，再用乙酸乙酯(3×10ml)提取。將有機(jī)提取物合并，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)。將殘渣用乙醚研磨，生成的標(biāo)題化合物(0.082g，39%)為無定形固體13C NMR(DMSO-d6)δ166.5，151.9，144.5，134.5，132.7，132.5，131.6，128.3，128.0，127.2，122.8，119.6，117.3，113.3，112.1，110.8，110.4，59.9，45.0，23.1;LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)399(M+，100)，354(33)，249(10)，235(18)，204(40)，160(86);HRMS計算 C24H25N5O399.2062，實測值399.2080.
實施例63-(2-二甲基氨乙基)-5-(6-芐氨基羰基-3-甲硫基-1，2，4-三嗪-5-基氨基)-1H-吲哚將3-(2-二甲基氨乙基)-5-(6-乙氧基羰基-3-甲硫基-1，2，4-三嗪-5-基氨基)-1H-吲哚(0.25g，0.62mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物，在室溫下通氮攪拌同時滴加芐胺(0.14ml，1.25mmol，2.0當(dāng)量)。將生成的反應(yīng)物通氮攪拌48小時，然后過濾。將生成的黃色固體用甲醇∶乙酸乙酯(4∶1)重結(jié)晶，產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(0.063g，22%)為黃色固體熔點(diǎn)，207.0-209.0℃。
FAB HRMS 計算 [C24H27N7OS·H+]462.2079，found 462.2054.分析計算 C24H27N7OS·3/4H2OC，60.67;H，6.05;N，20.63.實測值C，60.58;H，5.73;N，20.58.
實施例7N-甲基-3-(5-苯羰氨基吲哚-3-基)丁二酰胺將溶于冰乙酸(75ml)的5-苯羰氨基-1H-吲哚(2.50g，10.58mmol)[Chem.Abstracts，10991g(1954)]和N-甲基馬來酰亞胺(2.94g，26.46mmol，2.5當(dāng)量)的溶液在通氮回流加熱24小時。將生成的反應(yīng)液減壓蒸發(fā)，將油狀殘渣溶于乙酸乙酯(50ml)。用飽和的碳酸氫鈉溶液(2×25ml)洗滌此溶液，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)。將油狀殘渣做硅膠(約100g)柱層析，以乙酸乙酯∶己烷[梯度1∶3-1∶1]洗脫，產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(1.06g，29%)為白色固體熔點(diǎn)，226.5-227.7℃;
FABLRMS(m/z，相對強(qiáng)度)348(MH+，100)，332(2)，275(4)，263(5).分析計算 C20H17N3O3·1/8H2OC，68.71;H，4.97;N，12.02.實測值C，68.68;H，4.74;N，11.91.
實施例85-芐氨基-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚將N-甲基-3-(5-苯羰氨基吲哚-3-基)丁二酰胺(18.31g，52.71mmol)溶于無水四氫呋喃(270ml)，于0℃，攪拌下用45分鐘的時間分批添加固體氫化鋁鋰(20.01g，527mmol，10當(dāng)量)。生成的反應(yīng)混合物在氮?dú)庵杏谑覝叵聰嚢?4小時。小心地向反應(yīng)混合物中加入50g硫酸鈉十水物，再加5ml水，100ml乙酸乙酯。將生成的混合物在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物過濾，將濾液減壓蒸發(fā)。將油狀殘渣做硅膠(約500g)柱層析，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺[梯度9∶0∶1-8∶1∶1]洗脫，產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(7.90g，49%)為淡黃色油狀物13C NMR(丙酮-d6)δ142.9，142.1，132.3，129.3，128.6，127.5，121.9，118.6，112.8，112.5，102.0，63.6，57.1，49.9，42.8，36.5，33.0;FAB LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)306(MH+，100)，263(4)，248(4)，223(8).
實施例95-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚將5-芐氨基-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(7.80g，25.5mmol)、甲酸銨(16.10g，255mmol，10當(dāng)量)和10%鈀-炭(0.78g)在無水乙醇(250ml)中的混合物在氮?dú)庵谢亓骷訜?小時。過濾后，將濾液減壓蒸發(fā)。生成的油狀殘渣用硅膠(約200g)做柱層析，用0.3%的三乙胺甲醇溶液洗脫，產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(0.90g，16%)為淡黃色油狀物1H NMR(CD3OD)δ7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，6.94(br s，2H)，6.65(dd，J＝2.0和8.5Hz，1H)，4.91(s，2-NH)，3.66-3.50(m，1H)，3.17-3.08(br t，1H)，2.96-2.85(m，1H)，2.67-2.50(m，2H)，2.40(s，3H)，2.37-2.24(m，1H)，2.08-1.93(m，1H);FAB LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)216(MH+，100).
實施例10(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-二芐氨基-1H-吲哚向(R)-N-芐氧羰基脯氨酸(3.59g，14.14mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1ml)在二氯甲烷(45ml)的混合物中滴加1.87ml草酰氯(21.62mmol，1.5當(dāng)量)。將生成的泡騰混合物于氮?dú)庵性谑覝叵聰嚢?.5小時。然后將反應(yīng)液減壓蒸發(fā)，用無水乙醚(50ml)溶解生成的殘渣[(R)-N-芐氧羰基脯氨酸酰氯]。將5-二芐氨基吲哚(9.00g，28.81mmol，2.0當(dāng)量)和溶于75ml無水乙醚的乙基鎂化溴(3.0
，10.08ml，30.25mmol，2.1當(dāng)量)溶液在氮?dú)庵杏谑覝叵聰嚢?0分鐘，然后邊攪拌邊滴加入上述(R)-N-芐氧羰基脯氨酸酰氯的乙醚溶液。將生成的反應(yīng)混合物于氮?dú)庵性谑覝叵聰嚢?0分鐘，然后加入乙酸乙酯(100ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(75ml)。分出有機(jī)層，用乙酸乙酯(100ml)提取水層。將有機(jī)提取液合并，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)后產(chǎn)生綠色的油狀物。將此油狀物在50ml無水乙醚中研制產(chǎn)生的標(biāo)題化合物為白色固體熔點(diǎn)，176.0-177.0℃;
LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)543(100，M+)，453(10)，407(7)，339(40)，307(10)，247(10)，154(38);[α]25＝+112°(THF，c＝1.0);分析計算 C35H33N3O3C，77.32;H，6.12;N，7.73.實測值C，77.35;H，6.30;N，7.66.
實施例11(R)-5-二芐胺基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚攪拌滴加(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-二芐氨基-1H-吲哚(6.90g，12.69mmol)的無水四氫呋喃(25ml)溶液于0℃的氫化鋁鋰(0.96g，25.2mmol，2.0當(dāng)量)在無水四氫呋喃(125ml)的混合物中。將生成的反應(yīng)混合物在氮?dú)庵杏谑覝叵聰嚢?0分鐘。然后加入氫硼化鋰(0.55g，25.2mmol，2.0當(dāng)量)，將反應(yīng)物在氮?dú)庵谢亓骷訜?66℃)6小時后冷卻，依次加入水(1.5ml)、氫氧化鈉溶液(20%，1.5ml)和更多的水(4.5ml)。將生成物在氮?dú)庵杏谑覝叵聰嚢?小時，用硅藻土過濾，將濾液減壓蒸發(fā)生成綠色油狀物(8.8g)。將此油狀物溶于無水乙醇(90ml)中，加碳酸銫和碳酸鈉各8g。將生成物回流加熱12小時。然后將反應(yīng)物減壓蒸發(fā)，將殘渣分配在飽和的碳酸氫鈉溶液(50ml)和乙酸乙酯(100ml)中。分出有機(jī)層，用乙酸乙酯(100ml)提取水層。將有機(jī)提取液合并，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)生成一種棕色油狀物。將此油狀物做硅膠(約200g)柱層析，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨[9∶1∶0.1]洗脫，產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(4.63g，89%)為淡綠色泡沫1H NMR(CDCl3)δ7.82(br s，NH)，7.35-7.19(m，10H)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H)，6.95(d，J＝2.1Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.3和8.7Hz，1H)，6.80(d，J＝2.2Hz，1H)，4.65(s，4H)，3.25-3.02(m，2H)，2.52(dd，J＝9.5 and 13.9Hz，1H)，2.39-2.15(m，2H)，2.30(s，3H)，1.85-1.40(m，4H);13C NMR(CDCl3)δ143.2，139.7，130.5，128.5，128.2，127.3，126.8，122.9，112.5，112.2，111.8，103.4，67.0，57.4，56.4，40.6，31.4，29.7，21.9;HRMS 計算 C28H31N3409.2520，實測值409.2475.
實施例12(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚在40℃通氫氣(3個大氣壓)的情況下，將(R)-5-二芐氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(1.08g，2.64mmol)和氫氧化鈀[Ⅱ]/炭，(0.6g)在無水乙醇(25ml)中的混合物搖動4小時。所得混合物經(jīng)硅藻土過濾，將濾液減壓蒸發(fā)產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(0.60g，2.62mmol，99%)為白色泡沫1H NMR(DMSO-d6)δ10.65(br s，NH)，7.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，6.85(d，J＝1.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.0 and 8.6Hz，1H)，3.63-2.83(m，7H)，2.78(s，3H)，2.05-1.67(m，4H);[α]25＝+9°(MeOH，c＝1.0);HRMS 計算 C14H19N3229.1575;實測值229.1593.
實施例13(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-二芐氨基-
1H-吲哚將(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-二芐氨基-1H-吲哚(1.50g，2.75mmol)的無水四氫呋喃(30ml)溶液邊攪拌邊加入固體的氫硼化鋰(0.24g，11.0mmol，4.0當(dāng)量)。將生成的反應(yīng)物回流加熱4小時，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)，室溫下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯(3×25ml)提取該反應(yīng)液，將有機(jī)提取物合并，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)。將殘渣做硅膠(約50g)柱層析，用乙酸乙酯/己烷[1∶3]液洗脫，產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(1.02g，70%)為白色泡沫FAB LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)530(MH+，87)，529(M+，100)，439(10)，409(10)，325(32)，235(20).
實施例14(R)-5-氨基-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚于室溫通氫氣(3個大氣壓)的情況下將(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-二芐胺基-1H-吲哚(7.90g，14.91mmol)和濕性氫氧化鈀[Ⅱ]/炭(皮爾曼氏催化劑，3.16g)在無水乙醇(100ml)中的混合物搖動12小時。用硅藻土將所得混合物過濾，將濾液或減壓蒸發(fā)干燥，產(chǎn)生的標(biāo)題化合物為白色泡沫1H NMR(CD3OD)δ7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，6.69(dd，J＝1.9和8.5Hz，1H)，3.81-3.69(m，1H)，3.30-2.95(m，4H)，2.09-1.55(m，4H);13C NMR(CD3OD)δ140.1，133.4，129.1，125.0，114.6，113.1，109.8，105.1，62.1，46.0，31.1，29.1，24.3;LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)215(M+，2)，198(1)，146(100)，128(7)，117(9)，70(60).
實施例15用5-氨基-3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚，5-氨基-3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚，或3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚與2-氯吡啶分別縮合生成3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚，3-(N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚，或3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-5-(吡啶-2-基氧)-1H-吲哚的一般方法在5-氨基-3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚，5-氨基-3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚，或3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(10.0mmol)和一種堿(12.0mmol，1.2當(dāng)量)在無水四氫呋喃或二噁烷(35ml)中的溶液中加入2-氯吡啶(11.0mmol，1.1當(dāng)量)。根據(jù)反應(yīng)物及其溶劑的不同，將生成的反應(yīng)溶液或回流攪拌，或在室溫下氮?dú)庵袛嚢?-48小時。然后向反應(yīng)物中加入25ml碳酸氫鈉的飽和溶液，再用乙酸乙酯(3×25ml)提取此混合液。將有機(jī)提取液合并，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)。將提取物殘渣做硅膠(約150g)柱層析，再用相應(yīng)的溶劑系統(tǒng)洗脫以產(chǎn)生予期的3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚，3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚，或3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-5-(吡啶-2-基氧)-1H-吲哚。
按上述方法制備了下列化合物
A.3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚用5-氨基-3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚和2-氯-3-硝基吡啶。用三乙胺作堿，四氫呋喃為反應(yīng)溶劑，回流加熱(66℃)8小時，色譜溶劑系統(tǒng)為乙醚/己烷[梯度1∶1-1∶0]，產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(73%)為深紅色泡沫1H NMR(CDCl3)δ10.1(br s，1H)，8.51(dd，J＝1.8和8.4Hz，1H)，8.43(dd，J＝1.8和4.5Hz，1H)，8.20(br s，1H)，8.00(br s，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.19(d，J＝2.5Hz，1H)，6.75(dd，J＝4.5和8.3Hz，1H)，6.12(br m，1H)，4.12(br m，2H)，3.66(br t，J＝5.7Hz，2H)，2.55(br m，2H)，1.49(s，9H);TLC[乙醚]Rf＝0.4.
B.3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-5-(5-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚用5-氨基-3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚和2-氯-5-硝基吡啶。堿為三乙胺，四氫呋喃為反應(yīng)溶劑，將反應(yīng)物回流加熱(66℃)48小時，色層溶劑液系統(tǒng)為二氯甲烷/己烷[1∶1]，產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(76%)為紅色泡沫1H NMR(CD3OD)δ8.95(d，J＝2.4Hz，1H)，8.18(dd，J＝2.8和9.3Hz，1H)，7.96(br s，1H)，7.38(d，J＝8.9Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.24(dd，J＝2.2和8.8Hz，1H)，6.70(d，J＝9.0Hz，1H)，6.10(br m，1H)，4.89(s，2-NH)，4.08(br m，2H)，3.65(br t，J＝5.6Hz，2H)，2.56(br m，2H)，1.49(s，9H);TLC[乙醚]Rf＝0.45.
C.3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚用5-氨基-3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚和2-氯-3-硝基吡啶。堿為三乙胺，二噁烷為反應(yīng)溶劑，將反應(yīng)物回流加熱(101℃)5小時，色層溶劑系統(tǒng)液為乙酸乙酯的己烷溶液[30-40%]，產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(70%)為深紅色泡沫1H NMR(CDCl3)δ155.8，155.0，151.6，135.5，134.6，129.4，126.9，121.3，120.8，119.8，114.8，113.1，111.5，79.4，44.5，33.6，32.8，28.5.分析計算 C23H27N5O4·1/4C4H8O2[乙酸乙酯]C，62.73;H，6.36;N，15.24.實測值C，62.51;H，6.08;N，15.21.
D.3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-5-(3-硝基吡啶-2-氧基)-1H-吲哚用3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚和2-氯-3-硝基吡啶。堿為氫化鈉(60%油分散體)，四氫呋喃為反應(yīng)溶劑，室溫下將反應(yīng)物攪拌3小時，色譜溶劑系統(tǒng)為乙醚/己烷[梯度1∶1-4∶1]，產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(62%)為黃色固體熔點(diǎn)，206.0-208.0℃泡騰;
1H NMR(DMSO-d6)δ8.53(dd，J＝1.8和8.3Hz，1H)，8.33(dd，J＝1.8和4.4Hz，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(br s，1H)，7.42(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝4.4和8.3Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)，6.05-6.01(m，1H)，4.02-3.94(m，2H)，3.54(br t，J＝5.6Hz，2H)，2.54-2.45(m，2H)，1.42(s，9H);TLC[二氯甲烷/己烷1∶1]Rf＝0.2;TLC[乙醚]Rf＝0.3.
E.3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-5-(5-硝基吡啶-2-氧基)-1H-吲哚用3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚和2-氯-5-硝基吡啶。堿為氫化鈉(60%)油分散體)，四氫呋喃為反應(yīng)溶劑，將反應(yīng)物回流加熱(66℃)12小時，色譜溶劑系統(tǒng)為乙醚/己烷[1∶3]，產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(78%)為黃色泡沫1H NMR(CD3OD)δ8.88(d，J＝2.8Hz，1H)，8.39(dd，J＝2.8和9.1Hz，1H)，7.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.94-6.88(m，2H)，5.98(br m，1H)，4.88(s，NH)，4.00(br m，2H)，3.59(br t，J＝5.3Hz，2H)，2.50(br m，2H)，1.44(s，9H);LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)436(M+，4)，379(68)，363(16)，335(29)，57(100);TLC[二氯甲烷/乙醚，1∶1]Rf＝0.5.
實施例165-氨基-3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚在室溫下氫氣中(3個大氣壓)將3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-5-硝基-1H-吲哚(3.55g，10.34mmol)和10%鈀/炭(0.55g)在無水乙醇(60ml)中的混合物搖動7小時。生成的反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，將濾液減壓蒸發(fā)。將殘留的固體在乙醚中研制，生成的標(biāo)題化合物(2.56g，78%)為淺粉紅色固體熔點(diǎn)，215℃分解13C NMR(CDCl3)δ155.0，139.0，131.3，127.3，120.4，119.8，112.9，111.8，104.1，79.4，44.5，33.8，32.7，28.5.分析計算 C18H25N3O2·1.4H2OC，67.57;H，8.03;N，13.13.實測值C，67.20;H，8.07;N，13.44.
實施例17由吲哚生成3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚的一般方法鈉(2.51g，105mmol，7當(dāng)量)溶解在無水甲醇(50ml)中，邊攪拌邊加入吲哚(15.0mmol)和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(8.96g，45.0mmol，3當(dāng)量)。按所用吲哚的不同，將生成的反應(yīng)液在氮?dú)庵谢亓骷訜?65℃)3-24小時。然后減壓蒸發(fā)，將殘渣分配于飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之間。先移出有機(jī)層，用乙酸乙酯(2×50ml)提取水層。將所有的有機(jī)提取物合并，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)。用在乙醚中研制或做柱層析使殘渣純化，即生成所希望的3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚。
按上述方法制備了下列化合物A.5-氨基-3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚用5-氨基吲哚，反應(yīng)物回流加熱5小時，用硅膠(約200g)柱層析法使提取物殘渣純化，用乙醚洗脫，生成的標(biāo)題化合物(70%)為米色泡沫1HNMR(CD3OD)δ7.26(d，J＝1.8Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.15(d，J＝8.9Hz，1H)，6.70(dd，J＝2.0和8.5Hz，1H)，6.09-6.03(m，1H)，4.88(s，3H，可置換的質(zhì)子)，4.12-4.06(m，2H)，3.63(br t，J＝5.1Hz，2H)，2.57-2.47(m，2H)，1.49(s，9H);TLC[乙醚]Rf＝0.2.
B.3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚用5-羥吲哚，反應(yīng)物回流加熱3小時，將固體提取物殘渣在乙醚(100ml)中研制，生成的標(biāo)題化合物(88%)為白色固體熔點(diǎn)，230℃分解;
13C NMR(DMSO-d6)δ154.0，151.1，131.5，130.5，125.2，123.5，115.4，114.8，112.1，111.5，104.2，78.7，43.5，39.2，38.9，28.2.分析計算 C18H22N2O3C，68.77;H，7.05;N，8.91.實測值C，68.73;H，7.15;N，8.89.
C.3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-5-硝基-1H-吲哚用5-硝基吲哚，反應(yīng)物回流加熱24小時，用硅膠(約200g)柱層析法純化提取物殘渣，洗脫液為乙酸乙酯/己烷[梯度1∶2-1∶1]，生成的標(biāo)題化合物(72%)為黃色固體熔點(diǎn)，230℃分解;
1H NMR(CDCl3)δ9.24(br s，1H)，8.78(d，J＝1.3Hz，1H)，8.09(dd，J＝1.4和9.4Hz，1H)，7.40(d，J＝9.3Hz，1H)，7.30(d，J＝1.8Hz，1H)，6.17-6.15(m，1H)，4.16-4.13(m，2H)，3.68(t，J＝5.8Hz，2H)，2.58-2.48(m，2H)，1.50(s，9H);分析計算 C15H21N3O4·0.1H2OC，62.63;H，6.19;N，12.17.實測值C，62.71;N，6.09;N，11.81.
實施例185-二芐氨基-1H-吲哚在室溫下于氮?dú)庵袛嚢柘孪?-氨基吲哚(3.00g，22.7mmol)和三乙胺(10.5ml，74.9mmol，3.3當(dāng)量)的乙腈溶液(30ml)的混合物中滴加芐基溴(8.2ml，68.9mmol，3.0當(dāng)量)。將生成的反應(yīng)物在氮?dú)庵谢亓骷訜?小時，然后過濾，將濾液減壓蒸發(fā)。將殘渣做硅膠(約200g)柱層析，洗脫液為乙酸乙酯/己烷[梯度1∶9-1∶1]，生成的標(biāo)題化合物為米色固體熔點(diǎn)，124.0-126.0℃;
13C NMR(丙酮-d6)δ144.3，140.8，131.8，129.9，129.2，128.3，127.5，125.7，113.5，112.4，106.4，101.9，57.0;TLC[15%乙酸乙酯的己烷液]Rf＝0.3.
實施例195-硝基吲哚-3-N，N-二甲基乙醛酸酰胺把5硝基吲哚(10.00g，61.7mmol)和苯鄰二甲酰亞胺[4.00g，40%(w/w)]的無水乙醚溶液(250ml)的混合物邊攪拌邊滴加入草酰氯(17.0ml，0.194mmol，3.1當(dāng)量)。將生成的反應(yīng)物在室溫下氮?dú)庵袛嚢?2小時。然后將反應(yīng)物用冰浴(0℃)冷卻，在劇烈攪拌下小心地加入乙醚(80ml)和二甲胺(80ml，在-78℃下冷凝)溶液。將生成的混合物在室溫下強(qiáng)力攪拌1小時。然后經(jīng)減壓蒸發(fā)除去反應(yīng)物中的乙醚，將殘渣分配在水(500ml)和二氯甲烷(500ml)之間。用濃鹽酸調(diào)水層的pH為pH3。先移出二氯甲烷層，用二氯甲烷(3×500ml)提取水層。將所有二氯甲烷提取物合并，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)。固體殘渣在用甲醇回流冷卻后重結(jié)晶，產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(Rf＝0.15 10%丙酮二氯甲烷液，5.74g，22.0mmol，36%)為淡黃色固體熔點(diǎn)，248.0-249.0℃;
IR(KBr)1755，1740，1730，1650，1620，1585，1530cm-1;1H NMR(DMSO-d6)δ12.9(br s，NH)，8.97(d，J＝2.3Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.18(dd，J＝2.3和9.0Hz，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，3.02(s，3H)，2.95(s，3H);13C NMR(DMSO-d6)δ166.6，143.2，140.4，140.2，124.5，118.9，117.2，114.2，113.6，36.8，33.6;LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)261(24，M+)，190(29)，189(100)，173(15)，143(83)，115(23).HRMS 計算 C12H11N3O4261.0750，實測值261.0746.分析計算 C12H11N3O4C，55.17;H，4.24;N，16.08.實測值C，55.15;H，3.96;N，15.96.
實施例203-(2-二甲基氨乙基)-5-硝基吲哚將5-硝基吲哚-3-N，N-二甲基乙醛酸酰胺(5.36g，20.52mmol)溶解在無水四氫呋喃(55ml)中，邊攪拌邊緩慢地滴加入甲硼烷的四氫呋喃溶液(1.0M，78.8mmol，3.8當(dāng)量)。將生成的反應(yīng)液在室溫下氮?dú)庵袛嚢?6小時，然后小心地加入碳酸氫鈉的飽和溶液(200ml)，用乙醚(3×150ml)提取生成的含水混合物。將醚提取物合并，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)，生成的3-(2-二甲基氨乙基)-5-硝基吲哚甲硼烷復(fù)合物(6.9g)為無定形的橙色固體1H NMR(DMSO-d6)δ11.7(br m，NH)，8.58(d，J＝2.2Hz，1H)，8.00(dd，J＝2.3和9.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(br s，1H)，3.23-3.17(m，2H)，3.02-2.97(m，2H)，2.63(s，6H).將此固體物與氟化銫(6.9g)和碳酸鈉(6.9g)一起放入150ml無水乙醇中。將生成的反應(yīng)混合物在氮?dú)庵谢亓骷訜?6小時，再用硅藻土(Celite
)過濾，將濾液減壓蒸發(fā)。將殘留的油狀物用硅膠(約450g)做色層分析，洗脫液為二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(8∶2∶0.1)，產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(2.58g，11.06mmol，54%)為黃色固體熔點(diǎn)，133.0-135.0℃;1R(KBr)1625，1575，1550，1520，1480，1470，1460，1445，1380，1370，1330cm-1;1H NMR(DMSO-d6)δ11.55(br m，NH)，8.48(d，J＝2.2Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.3和9.0Hz，1H)，7.47(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(br s，1H)，2.88-2.83(m，2H)，2.53-2.48(m，2H)，2.19(s，6H);13C NMR(DMSO-d6)δ140.2，139.3，126.6，126.5，116.3，116.0，115.6，111.7，59.8，45.1，22.7;LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)233(7，M+)，189(7)，188(8)，143(10)，129(23)，115(14)，59(36)，58(100).HRMS 計算 C12H15N3O2233.1166，實測值233.1155.分析計算 C12H15N3O2C，61.79;H，6.48;N，18.01.實測值C，61.39;H，6.45;N，17.68.
實施例215-氨基-3-(2-二甲基氨乙基)吲哚將3-(2-二甲基氨乙基)-5-硝基吲哚(1.85g，7.93mmol)和10%鈀/炭
在無水乙醇(30ml)中的混合物在氫氣中(3個大氣壓)搖動6小時。將生成的混合物用硅藻土(Celite
)過濾，以無水乙醇充分洗滌硅藻土泥，將濾液和洗滌液合并，減壓蒸發(fā)，產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(1.60g，7.78mmol，99%)為清沏而稍暗的吸濕性油IR(CHCl3)3480，1610，1585，1460，1335cm-1;1H NMR(CDCl3)δ8.10(br m，NH)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91(d，J＝2.3Hz，1H)，6.88(d，J＝2.2Hz，1H)，6.64(dd，J＝2.2和8.5Hz，1H)，2.89-2.84(m，2H)，2.64-2.58(m，2H)，2.34(s，6H);13C NMR(CDCl3)δ139.1，131.2，128.3，122.2，113.1，112.9，111.7，103.8，60.3，45.4，23.7;LRMS(m/z，相對強(qiáng)度)203(9，M+)，158(2)，145(6)，83(66)，58(100).HRMS 計算 C12H17N3203.1424，實測值203.1418.分析計算 C12H17N3·1/2H2OC，67.89;H，8.55;N，19.79.實測值C，67.71;H，8.60;N，19.41.
實施例22合成N-(吲哚-5-基)-N′-苯甲酰硫脲的一般方法將苯甲酰氯(0.68ml，5.90mmol，1.2當(dāng)量)分次加入攪拌著的硫氰酸銨(0.45g，5.90mmol，1.2當(dāng)量)的丙酮(10ml)溶液中，生成物在氮?dú)庵谢亓骷訜?小時。反應(yīng)液冷卻后加入適當(dāng)?shù)?-氨基吲哚(5.00mmol)，將該反應(yīng)物溶液在氮?dú)庵谢亓骷訜?小時。然后減壓蒸發(fā)，將殘余物放入飽和的碳酸氫鈉中(10ml)。用乙酸乙酯(2.10ml)提取該水混合物，將提取物合并，干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)。將殘余物做硅膠(約75g)柱層析，以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨液[9∶1∶0.1]洗脫，即得到所希望的化合物。
用上述方法合成了下列化合物A.N-(3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-N′-苯甲酰硫脲用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。柱層析產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(46%)為黃色泡沫13C NMR(CDCl3)δ178.8，167.0，135.0，133.6，131.7，129.5，129.1，127.6，127.5，123.4，119.2，115.0，114.3，111.4，66.6，57.4，40.8，31.4，29.8，21.8;[α]25＝+62°[c＝2，CDCl3].分析計算 C22H24N4OS·0.4CH2Cl2C，63.08;H，5.86;N，13.14.實測值C，62.76;H，5.94;N，12.94.
B.N-(3-(2-二甲基氨乙基)-1H-吲哚-5-基)-N′-苯甲酰硫脲用(R)-5-氨基-3-(2-二甲基氨乙基)-1H-吲哚。色譜層析產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(22%)為黃色泡沫Rf＝0.4 9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨]HRMS 計算 C20H22N4OS366.1517，實測值366.1467.分析計算 C20H22N4OS·0.2CH2Cl2C，63.27;H，5.89;N，14.61.實測值C，63.53;H，5.83;N，14.61.
實施例23合成N-(吲哚-5-基)硫脲的一般方法將N-(吲哚-5-基)-N′-苯甲酰硫脲(5.5mol)的無水乙醇(40ml)溶液邊攪拌邊滴加氫氧化銨(3.00g)的水溶液(28ml)。將生成的反應(yīng)混合物回流加熱1小時。通過減壓蒸發(fā)除去反應(yīng)混合物中的乙醇，用濃鹽酸和固體碳酸鈉將剩余的水溶液的pH值調(diào)至pH10。用乙酸乙酯(3×50ml)提取此水溶液，將提取液合并，干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)。殘余物或者就是所要求的化合物，或者經(jīng)用二氯甲烷重結(jié)晶后產(chǎn)生出所要求的化合物。
按上述方法合成了下列化合物A.N-(3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基)硫脲提取殘余物直接得到標(biāo)題化合物(73%)，為黃色固體Rf＝0.15 10%三乙胺的丙酮溶液;1H NMR(CD3OD)δ7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(d，J＝2.2Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.78(dd，J＝8.6和2.2Hz，1H)，4.91(s，4H)，3.23-3.13(m，2H)，2.75-2.40(m，3H)，2.52(s，3H)，1.94-1.57(m，4H).
B.N-(3-(2-二甲基氨乙基)-1H-吲哚-5-基)硫脲將提取的殘余物用二氯甲烷結(jié)晶后即產(chǎn)生題目化合物(28%)，為米色的固體熔點(diǎn)，190.0-191.0℃;
13C NMR(丙酮-d6)δ183.6，136.0，128.9，124.4，120.2，116.4，115.0，112.7，61.1，45.6，24.1;HRMS 計算 [C13H18N4S·H]+263.1333，實測值263.1291.
實施例24合成5-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基氨基)-1H-吲哚的一般方法將N-(吲哚-5-基)硫脲(1.00mmol)的無水乙醇(5ml)溶液邊攪拌邊加入1-苯基-3-氯-丙酮(0.27g，1.00mmol，1當(dāng)量)，將生成的反應(yīng)液在氮?dú)庵谢亓骷訜?小時。然后加入10ml碳酸氫鈉的飽和溶液，在室溫下攪拌30分鐘。減壓蒸發(fā)除去反應(yīng)液中的乙醇，用乙酸乙酯(2×10ml)提取。將提取液合并，干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)。用重結(jié)晶的方法或通過硅膠(約25g)柱層析再以9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨]洗脫的辦法將上述殘余物純化以得到所希望的化合物。
按上述方法制備了下列化合物A.5-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚柱層析產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(3%)為灰白色固體13CNMR(丙酮-d6)δ167.0，153.1，140.7，134.4，134.0，129.7，128.9，126.7，124.3，124.0，115.5，113.9，112.3，109.4，101.8，67.3，58.0，41.0，38.7，30.5，22.5;HRMS 計算 C24H26N4S402.1881，實測值402.1872.
B.5-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基氨基)-3-(2-N，N-二甲基氨乙基)-1H-吲哚將提取殘余物研磨產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(20%)為灰白色固體熔點(diǎn)，170.5-172℃13C NMR(丙酮-d6)δ167.2，153.1，140.7，134.4，134.1，129.8，128.9，128.8，126.7，123.9，115.7，114.3，112.3，109.4，101.8，61.1，45.6，38.7，24.3;HRMS 計算 C22H24N4S376.1724，實測值376.1724實測值376.1685. 分析計算 C22H24N4S·0.4H2OC，68.86;H，6.51;N，14.60.實測值C，68.98;H，6.18;N，14.44.
實施例255-氨基-3-[(2R，4R)-N-甲基-4-甲氧基吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚將5-(2，5-二甲基-1H-吡咯基)-3-[(2R，4R)-N-甲基-4-甲氧基吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚(2.20g，6.52mmol)，鹽酸羥胺(7.25g，104mmol，16當(dāng)量)和三乙胺(7.28ml，52.2mmol，8當(dāng)量)的異丙醇(22ml)溶液的混合物在氮?dú)庵谢亓骷訜?小時。將生成的反應(yīng)液減壓蒸發(fā)，將殘余物分配在乙酸乙酯(50ml)和飽和的碳酸氫鈉溶液(50ml)之間。先分出乙酸乙酯層，用二氯甲烷(3×50ml)提取水層。將所有的有機(jī)提取液合并，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)，生成的標(biāo)題化合物(1.68g，100%)為灰白色無定形的固體Rf＝0.4，9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨];
1H NMR(CD3OD)δ7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.94(br s，1H)，6.68(br d，J＝8.5Hz，1H)，4.90(s，3-NH)，3.86-3.77(m，1H)，3.24(s，3H)，3.24-3.13(m，2H)，2.93-2.80(m，1H)，2.69(dd，J＝13.7和9.7Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.40-2.18(m，2H)，1.73-1.63(m，1H);13C NMR(CD3OD)δ139.7，133.4，129.3，124.4，114.4，112.8，111.2，105.5，79.3，68.3，66.1，56.7，40.7，39.5，30.1.
實施例265-(2，5-二甲基-1H-吡咯基)-3-[(2R，4R)-N-甲基-4-甲氧基吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚將3-[(2R，4R)-N-芐氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-(2，5-二甲基-1H-吡咯基)-1H-吲哚(3.24g，6.87mmol)分批加到氫化鋁鋰(1.65g，43.5mmol，6.3當(dāng)量)的無水四氫呋喃(80ml)溶液中，生成的反應(yīng)物在氮?dú)庵谢亓骷訜?4小時。然后依次小心地加入水(1.65ml)，氫氧化鈉(2N，1.65ml)，水(5ml)和乙酸乙酯(30ml)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌12小時，然后過濾。將濾液減壓蒸發(fā)，殘余物做硅膠(約60g)柱層析，用12∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨]液洗脫，產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(2.20g，95%)為白色泡沫Rf＝0.5，9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨];
1H NMR(CDCl3)δ8.88(br s，NH)，7.43(d，J＝1.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝2.2Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.4和1.9Hz，1H)，5.94(s，2H)，3.80-3.74(m，1H)，3.30-3.21(m，2H)，3.28(s，3H)，2.73(dd，J＝14.1和9.6Hz，1H)，2.56-2.43(m，1H)，2.45(s，3H)，2.30(dd，J＝10.9和5.6，1H)，2.25-2.15(m，1H)，2.06(s，6H)，1.72-1.64(m，1H);13C NMR(CDCl3)δ135.5，130.7，129.4，128.5，127.8，127.0，123.9，122.1，118.4，113.7，111.5，105.0，78.5，66.0，62.5，56.4，40.6，39.2，29.7，13.2;FAB HRMS 計算 [C21H27N3O·H]338.2234，實測值338.2247.
實施例273-[(2R，4R)-N-芐氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-(2，5-二甲基-1H-吡咯基)-1H-吲哚將含有微量(0.5ml)N，N-二甲基甲酰胺的(2R，4R)-4-甲氧基脯氨酸[Krapcho.et al.，J.Med.Chem.，1148(1988)](5.22g，18.8mmol)的無水二氯甲迷溶液(50ml)邊攪拌邊滴加2.44ml草酰氯(28.0mmol，1.5當(dāng)量)。將生成的泡騰的溶液于氮?dú)庵性谑覝叵聰嚢?小時，然后將反應(yīng)液減壓蒸發(fā)，用己烷(2×20ml)彫鏤，將殘余的脯氨酸酰氯用苯(25ml)溶解。與此同時，將5-(2，5-二甲基-1H-吡咯基)-1H-吲哚(7.22g，38.0mmol，2.0當(dāng)量)的苯溶液(30ml)邊攪拌邊加入乙基鎂化溴溶液(3.0M/乙醚，13.0ml，39mmol，2.0當(dāng)量)，將生成的泡騰溶液于氮?dú)庵性谑覝叵聰嚢?0分鐘，然后將其冷卻至0℃。向這種冷卻的(0℃)吲哚的鎂鹽溶液中快速加入脯氨酸酰氯的苯溶液，同時劇烈攪拌。將生成的反應(yīng)物在0℃氮?dú)庵袛嚢?0分鐘，然后加入80ml飽和的碳酸氫鈉溶液。用乙酸乙酯(2×80ml)提取，把有機(jī)提取液合并，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)。加入80ml乙醚攪拌過夜使殘余的油狀物結(jié)晶，生成的標(biāo)題化合物(7.15g，81%)為白色固體熔點(diǎn)，189.0-191.0℃;Rf＝0.4乙酸乙酯/己烷[2∶1];FAB HRMS 計算 [C19H29N6O4H]472.2238，實測值472.2281。
實施例285-(2，5-二甲基-1H-吡咯基)-1H-吲哚用Dean-Stark阱將5-氨基吲哚(1.32g，10.0mmol)、丙酮基丙酮(4.0ml，34mmol，3.4當(dāng)量)和甲苯(25ml)的混合物在氮?dú)庵谢亓骷訜?4小時。將反應(yīng)物冷卻，然后用硅膠(約200g)濾器過濾，再用10%乙醚/己烷液洗滌濾器，產(chǎn)生的標(biāo)題化合物(1.52g，72%)為灰白色的晶狀固體Rf＝0.75 乙醚;
13C NMR(CDCl3)δ135.0，131.4，129.5，128.1，125.6，122.4，120.3，111.3，105.0，103.0，13.2.分析計算 C14H14N2;C，79.97;H，6.71;N，13.32.實測值C，79.72;H，6.75;N，13.13.
權(quán)利要求
1.下式化合物的制備方法
X為O.NH.或S；A，B，D，E和F分別獨(dú)立為C，N，O，或S；R2，R3，R4，R5和R6分別獨(dú)立為氫，C1-6烷基，芳基，C1-3烷基-芳基，鹵素，氰基，硝基，-NR7R8，-(CH2)mOR9，-SR9，-SO2R9，-SO2NR7R8，-NR7SO2R8；-NR7CO2R9，-NR7COR9，-CONR7R8，或-CO2R9；R2與R3，R3與R4，R4與R5或R5R6中的一對可共同形成一個五至七元的烷環(huán)，或六元的芳環(huán)，或含有1個雜原子的(N，O或S)五至七元的雜烷環(huán)，或含有1或2個雜原子(N，O或S)的五元或六元的雜芳環(huán)；R7和R8分別獨(dú)立為氫，C1-6烷基，-(CH2)qR10，C1-6烷-芳基，芳基，或R7或R8可共同形成一個四至六元的環(huán)；R9為氫，C1-6烷基，C1-3烷-芳基，芳基或-(CH2)wR11；R10和R11分別獨(dú)立為-OH，-OR12，-CO2R12，-CONHR12，或氰基；R12為氫，C1-6烷基，芳基，或C1-6烷-芳基；R13為氫；-OR14，或-NHCOR14R14為C1-6烷基或C1-3烷-芳基；n為0，1或2；m為1，2或3；q為2，3或4；w為2，3或4；上述的芳基以及烷-芳基中的芳基部分可以是苯基或被取代的苯基，其中所謂被取代的苯基可以是被1-3個C1-4烷基，鹵素，羥基，氰基，羰酰胺基，硝基和C1-4烷氧基取代的苯基；虛線代表任意的雙鍵，包括(a)其中Z為
A，B，D，E，F(xiàn)，R2，R3，R4，R5和R6如前文限定，通過下式Ⅱ化合物
其中X和R1如前文限定，與下式的化合物反應(yīng)
其中LG為一合適的離去基團(tuán)，A，B，D，E，F(xiàn)，R2，R3，R4，R5和R6如前文限定；b)其中的Z為
A，B，D，E，R2，R3，R4和R5如前文限定，通過下式Ⅱ化合物
其中X和R1如前文限定，與下式化合物反應(yīng)
其中LG為一合適的離去基團(tuán)，A，B，D，E，R2，R3，R4和R5如前文限定；(c)其中的R1為
R7和R13如前文限定，通過下式的化合物
其中Z，X和R13如前文限定，與一烷化劑R7-G反應(yīng)，其中G為氯，溴，碘，-OSO2CH3，-OSO2Ph，-OSO2PhCH3，或-OSO2CF3；R7如前文限定；(d)其中的R1為
R7為-(CH2)qR10，q為2，R10和R13如前文限定，通過下式的化合物
其中Z，X，和R13如前文限定，與一烷化劑CH2=CHR10反應(yīng)，其中R10如前文限定；和如果愿意，將式1的化合物轉(zhuǎn)換為其藥學(xué)上可以接受的鹽。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中R1為
其中R7，R8和R13如權(quán)利要求1所限定。
3.按權(quán)利要求2的方法，其中Z為
其中A，D，E，R2，R3，R4和R5如權(quán)利要求1所限定;X為NH。
4.按權(quán)利要求3的方法，其中R1為
其中R7和R13如權(quán)利要求1所限定。
5.按權(quán)利要求4的方法，其中R13為氫。
6.按權(quán)利要求4的方法，其中Z為
其中A，D，E，R2，R3，R4和R5如權(quán)利要求1所限定;X為NH。
7.按權(quán)利要求2的方法，其中R1為
其中R7和R13如權(quán)利要求1所限定。
8.按權(quán)利要求7的方法，其中R13為-OR14，R14為-CH3。
9.按權(quán)利要求7的方法，其中Z為
其中A，D，E，R2，R3，R4和R5如權(quán)利要求1所限定;X為NH。
10.按權(quán)利要求3的方法，其中Z為
其中R2為NO2，CN，SO2CH3，SO2Ph，CONH2;X為NH。
11.按權(quán)利要求10的方法，其中R1為
其中R7和R13如權(quán)利要求1所限定。
12.按權(quán)利要求1的方法，所述化合物選自3-(2-二甲基氨乙基)-5-(3，5-二硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;3-(2-二甲基氨乙基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;3-(2-二甲基氨乙基)-5-(3-三氟甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;(R)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(吡啶烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;(R，S)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;5-(苯并噁唑-2-基氨基)-3-(2-二甲基氨乙基)-1H-吲哚;(R)-3-(N-環(huán)丙基甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;(R)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-(2-丙炔基)吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-(2-丙烯基)吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-丙基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-3-(N-丁基吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;(R)-3-(N-乙基吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;(R)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-戊基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;(R)-3-(N-(2-氰乙基)吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;(R)-3-(N-(2-氰甲基)吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;5-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基氨基)-3-(2-二甲基氨乙基)-1H-吲哚;(R)-5-(3-芐硫基-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;3-(2-二甲基氨乙基)-5-(嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚;3-(2-二甲基氨乙基)-5-(3-甲基磺?；拎?2-基氨基)-1H-吲哚;(R)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(2-硝基苯氨基)-1H-吲哚;(R)-5-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-硝基-5-苯基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚;(R)-5-(3-氰基吡啶-2-基氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(6-異丙氧基-3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(4-氰基-2-硝基苯氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(4-三氟甲基-2-硝基苯氨基)-1H-吲哚;(R)-5-(5，6-二氯-2-硝基苯氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;5-(4-氰基-2-硝基苯氨基)-3-[(2R，4R)-N-甲基-4-甲氧基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;5-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基氨基)-3-(2-二甲基氨乙基)-1H-吲哚;(R)-5-(3-芐硫基-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;和;(R)-5-(5-氯-2-硝基苯氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
13.下式所代表的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽
R7為氫，C1-6烷基，-(CH2)9R10，C1-3烷-芳基，和芳基;R10為-OH，-OR12，-CO2R12，-CONHR12，或氰基;q為2，3或4;R12等于氫，C1-6烷基，芳基或C1-6烷芳基;R13為氫，-OR14，或-NHCOR14;R14為C1-6烷基或C1-3烷-芳基;上述芳基以及上述烷-芳基中的芳基部分可為苯基或被取代的苯基，其中所謂被取代的苯基可以是被一至三個C1-4烷基，鹵素，羥基，氰基，羰酰胺基，硝基，或C1-4烷氧基取代的苯基。
14.按權(quán)利要求13的化合物，其中R1為
其中R7與R13如權(quán)利要求13中所限定。
全文摘要
式I所代表的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽。這些化合物是有用的精神治療劑和強(qiáng)力的5-羥色胺(5-HT
文檔編號A61K31/53GK1072679SQ9211349
公開日1993年6月2日 申請日期1992年11月24日 優(yōu)先權(quán)日1991年11月25日
發(fā)明者J·E·梅卡 申請人:美國輝瑞有限公司