專利名稱：半合成塔三烷用的中間體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及半合成塔三烷用的新型中間體及其制備方法。
塔三烷是一種已知的可作為抗癌劑用的天然物質(zhì)，其二萜烯骨架一般被源于N-烷基-或N-芳基-苯基-異絲氨酸的β-氨基酸側(cè)鏈酯化。由紫杉屬的紫杉分離出了幾十種塔三烷，比如PACLITAXEL(R1＝Ac，R2＝Ph，R3＝R4＝H)、三尖杉寧堿、其在10位脫乙酰基的衍生物或如下面式1和2表示的漿果赤霉素(無側(cè)鏈衍生物)。
由于擔(dān)心短葉紫杉(Taxus brevifolia)的資源會很快地消耗殆盡，法國研究人員在探索由T.Baccata即歐洲紫杉的可更新部分(樹葉)分離PACLITAXCEL。他們證實了塔三烷可能的生物遺傳學(xué)前體，即10-脫乙?；鶟{果赤霉素III，這是進行半合成的中間體，因為在樹葉的提取液中富含這種中間體。
因此如PACLITAXEL或DOCETAXEL(R1＝Ac，R2＝叔丁氧基，R3＝R4＝H)的塔三烷半合成包括用β-氨基酸衍生物酯化漿果赤霉素或10-脫乙?；鶟{果赤霉素III的被保護的衍生物13位的羥基。
在現(xiàn)有技術(shù)(EP-0 253,738、EP-0 336,840、EP-0 336,841、EP-0495,718、WO 92/09589、WO 94/07877、WO 94/07878、WO94/07879、WO 94/10169、WO 94/12482、EP-0 400,971、EP-0428,376、WO 94/14787)中敘述了PACLITAXEL或DOCETAXEL的不同的半合成方法。兩項最近的工作[(I.Georg、T.T.Chen、I.Ojima和D.M.Vyas在《塔三烷抗癌劑，基本科學(xué)及現(xiàn)狀》，ACS論文集系列583，華盛頓(1995)和Matthew Suffness在《TAXOL科學(xué)和應(yīng)用》CRC出版社(1995)及引用的1500篇參考文獻]包括了半合成塔三烷的完整的文獻。
由PACLITAXEL或DOCETAXEL的N-烷基-或N-芳基苯基異絲氨酸得到的氨基酸側(cè)鏈的構(gòu)型是(2R，3S)，半合成塔三烷的主要困難之一在于得到純對映體產(chǎn)品。第一個問題是得到用于半合成塔三烷的苯基異絲氨酸衍生物的純對映體。第二個問題是在酯化漿果赤霉素的衍生物和對得到的產(chǎn)物進行后處理(羥基去保護)時保持此對映體的純度。
許多牽涉β-氨基酸衍生物的不對稱合成的工作集中于異絲氨酸及其衍生物即β-氨基酸的化學(xué)，其脫水的環(huán)狀形式是內(nèi)酰胺(EP-0525,589)。對于用作塔三烷側(cè)鏈前體使用的苯基異絲氨酸衍生物，其不同的合成方法中，大部分集中于一個共同的中間體即(2R，3R)-順式-β-苯基縮水甘油酸，然后將其與氨水反應(yīng)(EP-0 495,718)或與親核試劑反應(yīng)[Guo等人《有機化學(xué)雜志》(J.Org.Chem)，1983，58，1287-89]轉(zhuǎn)變?yōu)棣?苯基異絲氨酸。這些不同的方法需要許多重要的步驟來得到(2R，3R)構(gòu)型的β-苯基異絲氨酸，而必須的步驟是采用選擇性結(jié)晶的一般技術(shù)對順式-β-苯基縮水甘油酸或者隨后在轉(zhuǎn)化之后對β-苯基異絲氨酸進行外消旋拆分。另外，為了在漿果赤霉素衍生物酯化的過程中保持塔三烷側(cè)鏈前體的對映體純度，提出過不同的方法，特別是使用固定構(gòu)型的環(huán)狀中間體，這排除了當(dāng)在苛刻的條件下進行酯化反應(yīng)時異構(gòu)化的危險。這特別涉及到β-內(nèi)酰胺(EP-0 400,971)、噁唑烷(WO 92/09589、WO94/07877、WO 94/07878、WO 94/07879、WO 94/10169、WO94/12482)、噁唑酮(EP-0 428,376)或噁唑啉的衍生物(WO94/14787)。這些環(huán)狀前體由相應(yīng)的β-苯基異絲氨酸衍生物制備。對于后者，提出的方法包括許多步驟，而且必須拆分外消旋體以得到所研究的塔三烷的側(cè)鏈前體。因此重要的是要制定一條改進的新路線，來合成塔三烷側(cè)鏈前體的中間體，特別是順式-β-苯基縮水甘油酸、β-苯基異絲氨酸及其環(huán)狀衍生物的對映體。
最后，為了進行塔三烷的半合成，特別是PACLITAXEL的半合成，至今適合使用的唯一的漿果赤霉素衍生物是其7-羥基被三烷基甲硅基保護的那種(EP-0 336,840、WO 94/14787)，其解保護反應(yīng)只能在酸性介質(zhì)中進行。因此使用新型的羥基保護基團，使得特別能選擇性保護7-羥基，允許在解保護步驟中選擇更寬的操作條件也是重要的。
本發(fā)明首先涉及一種制備塔三烷側(cè)鏈前體的改進的方法。
本發(fā)明的方法包括在單一的步驟中，通過里特(Litter)反應(yīng)將式I的順式-β-苯基縮水甘油酸衍生物轉(zhuǎn)化，區(qū)域特異性和立體特異性地生成β-N-烷基酰胺和α-羥基或它們的環(huán)狀前體
式中Ar表示芳基，特別是苯基R表示烴基，優(yōu)選直鏈或支鏈烷基或可被一個或幾個烷基取代的環(huán)烷基，根據(jù)反應(yīng)介質(zhì)不同，可以區(qū)分出兩種里特反應(yīng)一種是打開氧雜環(huán)丁烷的環(huán)，成為直線形和全部官能化形狀的鏈；另一種直接形成噁唑啉。符號“*”表示存在R或S構(gòu)型的不對稱碳。在兩種情況下，里特反應(yīng)都是立體特異性的，C-2位的構(gòu)型保留，C-3位的構(gòu)型反轉(zhuǎn)。一種有益的方式是，對通式I的順式β-芳基縮水甘油酸酯衍生物的對映體實施本發(fā)明的方法，得到所得直鏈化合物或噁唑啉的對映體，而隨后不必進行外消旋體拆分。按照后面敘述的通式I的順式β-芳基縮水甘油酸酯衍生物的制備方法，R表示具有強空間阻礙的手性烴基、最好是被一個或幾個烷基取代的環(huán)烷基、特別是環(huán)己基的光學(xué)純對映體。這時R優(yōu)選是基的對映體之一，特別是(+)基。
1.直鏈的直接合成由里特反應(yīng)直接合成直鏈化合物包括，在質(zhì)子酸如硫酸、高氯酸、四氟硼酸等和水存在下，讓上面定義的式I順式β-芳基縮水甘油酸酯衍生物與式R2-CN的腈反應(yīng)，式中R2表示芳基，優(yōu)選苯基。
這時得到通式IIa的β-芳基異絲氨酸衍生物
式中Ar、R和R2如前面所定義。
該反應(yīng)使順式β-苯基縮水甘油酸酯衍生物的C-3的構(gòu)型發(fā)生反轉(zhuǎn)。因此，由(2R，3R)順式β-苯基縮水甘油酸酯衍生物得到(2R，3S)構(gòu)型的相應(yīng)的β-芳基異絲氨酸衍生物。里特反應(yīng)在-75～+25℃的溫度下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M行。
當(dāng)這里的腈在反應(yīng)溫度下是液體時，適當(dāng)?shù)娜軇┛梢允请姹旧?，或者是酸本?硫酸、高氯酸或四氟硼酸)，或者是如二氯甲烷或乙醚等溶劑。傳統(tǒng)使用的質(zhì)子酸可含有水解必需的水。
當(dāng)使用芐腈(R2＝苯基)與式中Ar表示苯基、具有(2R，3R)構(gòu)型的通式I的順式β-芳基縮水甘油酸酯衍生物反應(yīng)時，直接得到式中Ar和R2都表示苯基、具有(2R，3S)構(gòu)型的通式IIa的相應(yīng)β-芳基異絲氨酸衍生物，這與PACLITAXEL的側(cè)鏈前體相同。
2.直接合成環(huán)狀鏈為了實現(xiàn)第二種可能性，在路易斯酸，特別是三氟化硼-乙酸配合物、三氟化硼醚化物、五氯化銻、四氯化錫、四氯化鈦等或者是質(zhì)子酸如四氟硼酸存在下，也與式R’2-CN的腈進行里特反應(yīng)，式中的R’2表示如前所定義的R2，或者低級烷基，或者低級全鹵代烷基，比如三氯甲基，反應(yīng)在無水介質(zhì)中進行。
如同合成直鏈一樣，當(dāng)使用的腈在反應(yīng)溫度下是液體時，溶劑可以是該腈本身，或者是適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄榛蛞颐?。反?yīng)溫度也是在-75～+25℃。
當(dāng)沒有水時，進行分子內(nèi)的里特反應(yīng)，得到通式IIb的噁唑啉
式中Ar、R和R’2都如前所定義。
正如在有水存在下的里特反應(yīng)中一樣，反應(yīng)進行時發(fā)生順式β-苯基縮水甘油酸酯衍生物C-3構(gòu)型的反轉(zhuǎn)。因此由(2R，3R)-順式β-苯基縮水甘油酸酯衍生物得到(2R，3S)構(gòu)型的相應(yīng)的噁唑啉。
對于這兩種里特反應(yīng)，為了避免形成由許多潛在的次級反應(yīng)產(chǎn)生的游離碳陽離子，最好按如下的順序加入反應(yīng)物i)首先形成腈和酸之間的配合物，然后ii)在環(huán)氧乙烷和腈組成的混合物中加入酸催化劑。
由此第一步得到的產(chǎn)物，即通式IIa的β-芳基異絲氨酸衍生物或通式IIb的噁唑啉，可以在下面敘述的任選的第二步中再轉(zhuǎn)化，或者通過控制的皂化轉(zhuǎn)化為酸，然后將其與漿果赤霉素的被保護的衍生物偶合，進行塔三烷的半合成，特別是PACLITAXEL及其在10位脫乙?；难苌锘駾OCETAXEL的半合成。在通式IIa的β-芳基異絲氨酸衍生物的情況下，可以先通過適當(dāng)?shù)谋Ｗo基團進行一般羥基保護步驟的皂化反應(yīng)。這時得到通式II’a的衍生物
式中Ar、R和R2如前面所定義，GP表示合成塔三烷所適用的羥基官能基保護基團，特別選自烷氧基醚、芳基烷氧基醚、芳氧基醚或鹵代烷氧羰基，比如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、芐氧基甲基、(β-三甲基甲硅基-乙氧基)-甲基、四氫吡喃基、β-烷氧羰基(TrOC)、β-鹵代醚、烷基甲硅烷基醚，或者烷氧基乙?；?、芳氧基乙?；?、鹵代乙?；蚣柞；?。
3.式IIa或IIb的衍生物的任選的轉(zhuǎn)化在前面得到的通式IIa或IIb的衍生物可以被任選地轉(zhuǎn)化，成為塔三烷半合成時使用的側(cè)鏈前體新型中間體。此轉(zhuǎn)化進行時，C-2和C-3的構(gòu)型保留。因此，得到的新型中間體具有和其原料式IIa或IIb衍生物相同的立體化學(xué)。然后通過控制的皂化將在此第二步得到的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為酸，再將其與漿果赤霉素的被保護衍生物偶合，以半合成塔三烷，特別是PACLITAXEL或DOCETAXEL。
3.1通式IIa衍生物的環(huán)化然后，按照在現(xiàn)有技術(shù)(WO 94/14787)中常用的方法，可以將通式IIa的衍生物轉(zhuǎn)化為通式IIb的噁唑啉。
通式IIa的β-芳基異絲氨酸衍生物也可以轉(zhuǎn)化為新型環(huán)狀的中間體，即通式III’a的噁唑烷酮
式中Ar和R如前面所定義，R”2表示如前面所定義的R’2，烷氧基，優(yōu)選叔丁氧基，或者是含有至少一個不飽和度的直鏈或支鏈烷基，比如1-甲基-1-亞丙基和相應(yīng)的二烷基縮醛。
首先讓通式IIa的β-芳基異絲氨酸衍生物與鹵代烷氧羰基酯，特別是2，2，2-三氯乙氧羰基(TrOC)酯反應(yīng)，然后在強有機堿如二氮雜二環(huán)十一烯(DBU)存在下進行環(huán)化，得到通式III’a的噁唑烷酮。這時得到如式III’a的噁唑烷酮衍生物
式中Ar和R如前面所定義。
通式IIIa的衍生物也可以通過式II’a的β-芳基縮水甘油酸酯衍生物與尿素反應(yīng)直接合成而得到。
按照常用的乙?；募夹g(shù)，在適當(dāng)?shù)囊阴；噭┤缡街蠷”2如前面所定義、X表示鹵素的式R”2-CO-X的乙酰鹵或相應(yīng)的酸酐存在下引入R”2-CO-基團，得到通式III’a的乙酰基化衍生物。
按照常用的生成縮醛的技術(shù)得到二烷基縮醛。
3.2通式IIb噁唑啉的開環(huán)在酸性介質(zhì)中水解通式IIb的噁唑啉得到通式IIIb的β-芳基異絲氨酸衍生物，
式中Ar、R和R’2如前面所定義。
按一種優(yōu)選的方式，當(dāng)R’2表示一個低級全鹵代烷基如三氯甲基時，R’2-CO-基團構(gòu)成一個羥基官能保護基團。
這時可以將此塔三烷側(cè)鏈前體轉(zhuǎn)化成為通式III’b的酰胺
式中Ar、R、R’2和R”2如前面所定義。
這樣可以不加區(qū)別地得到PACLITAXEL(R”2＝苯基)或DOCETAXEL(R”2＝叔丁氧基)的側(cè)鏈前體。
4.制備通式I的順式-β-芳基縮水甘油酸衍生物按照現(xiàn)有技術(shù)中的常用技術(shù)，或通過順式-β-芳基縮水甘油酸和相應(yīng)的醇R-OH進行簡單的酯化可以制備式I的順式-β-芳基縮水甘油酸衍生物。為了改善合成塔三烷側(cè)鏈前體的總收率，在本發(fā)明的方法中制備通式I的順式-β-芳基縮水甘油酸酯衍生物
式中Ar如前面所定義，R表示強立體位阻手性烴基的光學(xué)純對映體，制備方法是，讓式Ar-CHO的醛與式X-CH2-COOR的鹵代乙酸酯反應(yīng)，這里Ar、R都如前面所定義，X表示鹵素，特別是氯或溴。
按照一種優(yōu)選的方式，強空間位阻的手性烴基的光學(xué)純對映體是被一個或幾個烷基取代的環(huán)烷基，特別是環(huán)己基。
這涉及到達爾岑(Darzen)反應(yīng)，通過該反應(yīng)得到兩種非對映立構(gòu)體的混合物，這就是(2R，3R)和(2S，3S)的順式-β-芳基縮水甘油酸和手性醇R-OH的光學(xué)純對映體的酯，因為用強空間位阻的鹵代乙酸酯進行達爾岑反應(yīng)，主要生成順式-β-芳基縮水甘油酸酯的形式。按照一種優(yōu)選的方式，將選擇強空間位阻的烴基，使得能通過比如選擇性結(jié)晶從反應(yīng)介質(zhì)中進行兩種非對映立構(gòu)體的物理分離，而無須在反應(yīng)結(jié)束時通過常用的結(jié)晶或用手性柱色譜進行所研究的對映體的立體特異性分離。
按照一種優(yōu)選的方式，R-OH表示醇，這是一種稀有的強空間位阻的手性醇，它價廉并可在市場上以其兩種對映體的形式購得。
在合成塔三烷側(cè)鏈前體的方法中，希望制備(2R，3R)構(gòu)型的順式-β-苯基縮水甘油酸酯。在此情況下，將選擇強空間位阻性的手性烴基R，使(2R，3R)構(gòu)型的順式-β-苯基縮水甘油酸酯首先從反應(yīng)介質(zhì)中結(jié)晶出來。當(dāng)R-OH是醇時，最好使用(+)醇。
在堿特別是堿金屬醇鹽如叔丁醇鉀，或氨基金屬化合物如雙三甲基甲硅烷基氨化鋰存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┨貏e是醚類如乙醚中，在-78～+25下進行不對稱的達爾岑反應(yīng)。該反應(yīng)能夠以超過95％，接近97％的收率生成幾乎全由順式縮水甘油酸酯組成的非對映立構(gòu)體混合物。在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，特別是在甲醇-水的混合物中處理分離的產(chǎn)物，能夠容易地達到非對映立構(gòu)體的物理分離。
通過分級結(jié)晶(兩步)，以超過99％的非對映立構(gòu)體純度得到所研究的非對映立構(gòu)體的快速富集。
這一點是特別重要的，因為這決定了最終塔三烷的異構(gòu)體純度，不需要的非對映立構(gòu)體具有其自身的生物活性但不同于所研究的塔三烷活性。
值得注意的是注意到，選擇性地使用兩種甲基酯的對映體使得借助于與2.相同的方法可得到縮水甘油酸兩種對映體的前體非對映立構(gòu)體。
以很高的收率分離出純的非對映立構(gòu)體(高達45％)、反應(yīng)的主產(chǎn)品的非對映立構(gòu)體純度、反應(yīng)容易進行、提純步驟簡單、快速、反應(yīng)物和催化劑價廉，都使得很容易對β-氨基酸非對稱合成中的這個關(guān)鍵中間體進行廉價的工業(yè)合成。
當(dāng)在本發(fā)明的方法中使用通過非對稱達爾岑反應(yīng)得到的通式I的衍生物時，得到了如上面所定義的通式IIa、II’a、IIb、IIIa、IIIb和III’b衍生物，對于這些化合物，R表示強空間位阻性手性烴基的光學(xué)純對映體，比如被一個或幾個烷基取代的環(huán)烷基，特別是環(huán)己基，優(yōu)選基，最好是(+)基。
本發(fā)明還涉及在合成塔三烷側(cè)鏈中作為中間體使用的這些衍生物。
應(yīng)該指出，本發(fā)明的方法通過3步而不是6～8步由可在市場上購得的化合物很迅速制備手性取代的噁唑啉。
5.控制皂化在緩和的條件下，比如在堿金屬碳酸鹽的甲醇/水混合物溶液存在下進行通式IIa、II’a、IIb、IIIa、IIIb、III’b化合物的控制皂化，使得釋放出酸功能基，同時保存所述衍生物的結(jié)構(gòu)。
在控制皂化后，得到如上面所定義的通式IIa、II’a、IIb、IIIa、IIIb、III’b化合物，對于這些化合物，R表示氫原子，它可以直接通過與適當(dāng)?shù)臐{果赤霉素衍生物偶合用于塔三烷的半合成中。
6.塔三烷的半合成6.1酯化因此本發(fā)明還涉及通式IV的塔三烷的半合成方法，C-B IV式中C表示選自如下通式基團的側(cè)鏈
這里Ar、R2、R’2、R”2、R3和GP如上面所定義，B表示源于如通式V的漿果赤霉素III的基團
式中Ac表示乙?；珺z表示芐基，Me表示甲基，R4表示乙酰基或羥基官能基的保護基團GP1，以及R5表示羥基官能基的保護基團GP2，該半合成方法為，用分子中R表示氫原子的如上所定義的通式IIa、II’a、IIb、IIIa、III’a、IIIb和III’b的衍生物和在C-13位帶有羥基的通式V的漿果赤霉素III的適當(dāng)衍生物發(fā)生酯化反應(yīng)，反應(yīng)條件是在現(xiàn)有技術(shù)中(特別是EP-0 253,738、EP-0 336,840、EP-0 336,841、EP-0 495,718、WO 92/09589、WO 94/07877、WO 94/07878、WO94/07879、WO 94/10169、WO 94/12482、EP-0 400,971、EP-0428,376、WO 94/14787)所定義的塔三烷的規(guī)常制備條件。
保護基團GP1和GP2彼此獨立地是在塔三烷半合成中常用的基團，如三甲基甲硅烷基(EP-0 336,840)或TrOC(EP-0 336,841)。
GP1和GP2也彼此獨立地表示含有至少一個鹵原子的有空間位阻的、直鏈或支鏈的鹵代烷氧羰基。按照優(yōu)選的方式，這涉及分子中烷基殘基含有1～4個碳原子和3或4個鹵素原子的基團，優(yōu)選自2，2，2-三溴乙氧羰基、2，2，2，1-四氯乙氧羰基、2，2，2-三氯叔丁氧羰基和三氯甲氧羰基、比迄今用于保護塔三烷的7位的鹵代烷氧羰基(TrOC)空間位阻更大的所有基團。
GP1和GP2也彼此獨立地表示其羰基官能團的α位碳帶有至少一個氧原子的乙酰基。
在專利申請EP-0 445,021中特別敘述了這種乙酰基。它最好涉及式R6-O-CH2-CO-的烷氧基乙酰基或芳氧基乙?；?，此式中R6表示空間位阻的烷基、環(huán)烷基或芳基，或者如下式的亞芳基二氧乙酰基，式中的Ar表示亞芳基。
作為空間位阻的烷基，優(yōu)選指的是被一個或幾個選自鹵素、C1～C6直鏈或支鏈的烷基、C1～C6的直鏈或支鏈烷氧基或C3～C6的環(huán)烷基或芳基取代的C1～C6直鏈或支鏈的烷基。這比如涉及叔丁基或三苯甲基。
作為環(huán)烷基，優(yōu)選指的是可任選地被一個或幾個選自鹵素、C1～C6直鏈或支鏈的烷基、C1～C6直鏈或支鏈的烷氧基或芳基的空間位阻取代基團取代的C3～C6環(huán)烷基。按照優(yōu)選的方式，這涉及被一個或幾個C1～C6直鏈或支鏈的烷基取代的環(huán)己基，比如基，其外消旋體、其對映體和它們的以不同比例的混合物。
作為芳基，優(yōu)選指的是可任選被一個或幾個選自鹵素、C1～C6直鏈或支鏈的烷基、C1～C6直鏈或支鏈的烷氧基或芳基特別是苯基等空間位阻基團取代的苯基、萘基、蒽基或菲基。按照優(yōu)選的方式，這涉及在醚鍵的鄰位和鄰’位任選地被一個或兩個上述的空間位阻取代基團取代的苯基。
最后，作為亞芳基，優(yōu)選指的是任選地被鹵素、一個或幾個選自C1～C6直鏈或支鏈的烷基、C1～C6直鏈或支鏈的烷氧基或芳基特別是苯基等空間位阻取代基取代的亞苯基、亞萘基、亞蒽基或亞菲基。
GP1和GP2也彼此獨立地表示三烷基鍺基或整體地形成一個如下式的二價基團-SiR7-O-SiR8-式中R7和R8彼此獨立地表示如上所定義的空間位阻烷基，R7和R8每個特別表示異丙基。
6.2任選的開環(huán)當(dāng)C表示式IIb或IIIa的基團時，進行噁唑啉環(huán)的開環(huán)，以得到式VI的塔三烷衍生物
式中Ac、Bz、Me、Ar、R2、R4和R5如前面所定義。
IIb、IIIa和III’a基團的開環(huán)一般是通過在酸性或堿性介質(zhì)中水解進行的。對于式IIb的基團，此開環(huán)是按照在現(xiàn)有技術(shù)(特別是WO94/14787)中敘述的方法，通過在酸性介質(zhì)中水解，然后在堿性介質(zhì)中處理，得到通式VI的衍生物。
6.3去保護最后，按照常用的技術(shù)，通過用氫原子代替羥基官能基的保護基團GP(當(dāng)C表示基團II’a時)、GP1(當(dāng)R4表示不是乙酰基時)和GP2進行通式V或VI衍生物的去保護。
對于分子中C表示式IIb或IIIa的基團、GP1和/或GP2彼此獨立地是在塔三烷半合成中常用的基團如三烷基甲硅烷基的式V衍生物，在前面所述的開環(huán)的同時進行去保護。
當(dāng)GP1和/或GP2是空間位阻的鹵代烷氧羰基時，去保護按照對TrOC所敘述的常規(guī)技術(shù)進行，即通過鋅或添加有重金屬如銅的鋅，在有機溶劑，特別是在醋酸、四氫呋喃或乙醇中，在有水或無水的條件下反應(yīng)。
當(dāng)GP1和/或GP2是其中的羰基官能基的α碳含有至少一個氧原子的?；鶗r，在堿性介質(zhì)中，通過在低溫下在甲醇中，最好是在低于10℃，優(yōu)選在0℃左右，在甲醇中與氨皂化進行去保護反應(yīng)。
對于C表示式IIb的基團的情況下，在堿性介質(zhì)中，與去保護同時進行噁唑啉的開環(huán)，在一步中得到通式VI的相應(yīng)的塔三烷衍生物，其中R4表示乙?；驓湓?，R5表示氫原子，與在現(xiàn)有技術(shù)中敘述的酸性介質(zhì)中開環(huán)相反，后者需要堿性水解的第二步。
已知的保護基團是借助于已知的方法去掉的，當(dāng)有噁唑啉鏈存在時，通過水解將其展開，給出與參考塔三烷完全相同的塔三烷。作為一個例子，也為了表明本發(fā)明并無適用范圍限制的合理性，我們可以由相應(yīng)的被保護衍生物得到PACLITAXEL、10-脫乙?；仙挤?、三尖杉寧堿和DOCETAXEL。
其中羰基官能團的α-碳具有至少一個氧原子的乙?；?，其去保護反應(yīng)首先試圖在被認為最緩和的傳統(tǒng)條件下，即在甲醇介質(zhì)回流下用醋酸鋅進行。在此情況下，反應(yīng)在幾小時內(nèi)完成(對于許多醋酸鹽要幾天)，在得到所需要的產(chǎn)物的同時，我們總是分離出它的7-位差向異構(gòu)體，它源于經(jīng)典的反醛縮合反應(yīng)平衡。據(jù)推測，在中性的條件下，甚至弱酸性條件下，也是一樣的，主要起作用的是甲醇和特別是溫度，我們曾提到過被早期的作者敘述過的通過在低溫下在堿性的甲醇介質(zhì)中皂化使乙?；ケＷo的標(biāo)準(zhǔn)條件。在這些條件下，觀察不到任何顯著的差向立體異構(gòu)作用。作為例子，我們從相應(yīng)的烷氧基-或芳氧基乙?；苌锏玫絇ACLITAXEL、10-脫乙?；仙挤?、三尖杉寧堿和DOCETAXEL。
最后應(yīng)該注意到，前面敘述的所有方法都是為了改進半合成的總收率，它們包括預(yù)先合成苯基異絲氨酸鏈，為的是將其轉(zhuǎn)化為上述環(huán)狀結(jié)構(gòu)[β-內(nèi)酰胺、噁唑烷或噁唑啉]之一。因此，反常的是，這些環(huán)狀結(jié)構(gòu)偶合的明顯的最佳性能只是補償了由于在合成直鏈之后(共9步驟)增添了成環(huán)步驟造成的總收率低下。對于按照本發(fā)明合成塔三烷的一般方法，得到如PACLITAXEL的產(chǎn)物只需5步·(2R，3R)-3-苯基縮水甘油酸(1S，2R，5S)-(+)-基酯·(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氫噁唑-5-羧酸(1S，2R，5S)-(+)-基酯·皂化·半合成(酯化)·開環(huán)和去保護。
最后，本發(fā)明涉及在前面敘述的用于本發(fā)明塔三烷一般合成的通式IV、V和VI的合成中間體。
按照一般的方式，作為烴基，按照本發(fā)明優(yōu)選指的是飽和的或含有幾個不飽和鍵的不飽和烴基，比如必要時可含有不飽和鍵的直鏈或支鏈的烷基、必要時可含有不飽和鍵的環(huán)烷基、芳烷基或芳基，每一種都可以任選地被一個或幾個取代基，特別是烷基取代。
作為直鏈或支鏈的烷基，按照本發(fā)明優(yōu)選指的是特別選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基及其各種支鏈異構(gòu)體如叔丁基、戊基和己基及其各種支鏈異構(gòu)體的C1～C6烷基。這個定義也可以用于烷氧基或芳烷氧基的烷基部分。
作為環(huán)烷基，按照本發(fā)明優(yōu)選指的是C3～C6環(huán)烷基，特別選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基等。
作為芳基，按照本發(fā)明優(yōu)選指的是芳族的或雜芳族的基團，特別選自苯基、萘基、蒽基、菲基、吡啶基、嘧啶基等。
最后，作為鹵素，按照本發(fā)明優(yōu)選指的是氯、溴或碘。對于鹵代烷氧羰基，優(yōu)選涉及分子中烷基殘基含有1～4個碳原子和3或4個鹵素原子的基團。
按照本發(fā)明合成塔三烷的一般方法報道在下面的反應(yīng)路線1中，R表示(+)-基，R2或R’2表示苯基。
按照本發(fā)明半合成塔三烷的最后的步驟匯總于下面的反應(yīng)路線2和3中。反應(yīng)路線2匯總了由前面定義的式IV的衍生物合成PACLITAXEL，這時C表示式IIb或III’a的基團。反應(yīng)路線3匯總了由式IV的衍生物合成10-脫乙?；仙挤?，其中C表示式IIb的基團。
當(dāng)然，可以用取代基的其它定義現(xiàn)重相同的反應(yīng)路線。反應(yīng)路線I
反應(yīng)路線2
反應(yīng)路線3
實驗部分I.塔三烷側(cè)鏈前體實施例1氯乙酸(1S，2R，5S)-(+)-基酯
在環(huán)境溫度下攪拌100g(0.640mol)(1S，2S，5S)-(+)-醇在1L無水二氯甲烷中的溶液，加入57mL(0.704mol)無水吡啶。然后在攪拌幾分鐘后加入56mL(0.704mol)氯乙?；?，讓反應(yīng)繼續(xù)進行30分鐘。用C.C.M.測定后，加入50g碎冰，讓反應(yīng)介質(zhì)在強烈攪拌下放置1小時。在用100mL二氯甲烷稀釋后，用飽和氯化鈉水溶液(200mL)洗滌有機相幾次，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。在用硅膠(15～40μm)提純(洗脫環(huán)己烷-乙酸乙酯，20/1)所得粗產(chǎn)品后，得到146g呈漿狀的氯乙酸(1S，2R，5S)-(+)-基酯。
得到的化合物具有如下的特征· RMN1H 400MHz(CDCl3)(δppm)4,77(1H，dt)；4,06和4,02(2H，2d，J＝13,6Hz)；2,02(1H，m，J＝11,8Hz)；1,87(1H，m，J＝7和2,6Hz)；1,69(2H，m)；1,50(1H，m)；1,43(1H，m，J＝11,7和3Hz)；1,07(1H，m)；1,02(1H，q，J＝11,8Hz)；0,92和0,90(6H，2d，J＝6,4Hz)；0,89(1H，m)；0,77(3H，d，J＝7Hz).實施例2(2R，3R)-3-苯基縮水甘油酸-(1S，2R，5S)-(+)-基酯
在環(huán)境溫度和攪拌下，向152g(0.653mol)的氯乙酸(1S，2R，5S)(+)-基酯在600mL無水乙醚的溶液中加入69mL(0.686mol)苯甲醛。攪拌幾分鐘后，在惰性氣氛下將溶液冷卻到-78℃，然后在2小時內(nèi)加入85g(0.718mol)的叔丁醇鉀在400mL無水乙醚中的懸浮液，將反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下放置。用CCM測定后，用200mL二氯甲烷稀釋有機部分，用飽和氯化鈉水溶液洗滌幾次，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。如此得到200g漿狀粗產(chǎn)物，它含有4種非對映立構(gòu)體，其中兩種順式，兩種反式，將其進行分級結(jié)晶。
開始時，將粗產(chǎn)物在2L甲醇中的溶液加熱到60℃，在里面逐步加入700mL滲透水，在環(huán)境溫度下，在無震動處放置16小時。分離富含反式異構(gòu)體的黃色下層固體，過濾分離富含順式異構(gòu)體的上層白色結(jié)晶。在60℃將如此得到的晶體再溶于2L甲醇中，用500mL滲透水稀釋，直到得到穩(wěn)定的渾濁度，在環(huán)境溫度下放置16小時。按照同樣的方法再進行三次結(jié)晶，只是甲醇(1L)和水(200mL)的用量減少，得到23g結(jié)晶狀(2R，3R)-3-苯基縮水甘油酸-(1S，2R，5S)-(+)-基酯。高效液相色譜(CLHP)分析純度大于99％(Rdt＝12％)。
得到的化合物具有如下的特征· F＝104℃· RMN1H 400MHz(CDCl3)(δppm)7,40(2H，dd，J＝7,8Hz和，7Hz)；7,32(3H，m)；4,58(1H，dt，J＝10,9Hz和4,2Hz)；4,26(1H，d，J＝4,6Hz)；3,83(1H，d，J＝4,8Hz)；1,6 à0,85(9H，m)；0,78(3H，d，J＝7Hz)；0,75(3H，d，J＝6,4Hz)；0,62(3H，d，J＝6,9Hz).
(2R，3R)-3-苯基縮水甘油酸-(1S，2R，5S)-(+)-基酯的單晶進行X射線衍射分析，以間接確定絕對構(gòu)型將該縮水甘油酸酯在甲醇中的半飽和溶液中加入熱的非溶劑(水)得到晶體懸浮液，由此懸浮液得到單晶。通過慢慢冷卻，放置溶液沉淀出細的針狀物，純度99.95％(CLHP)，讓其保持濕潤直到最后選用。
在自動衍射儀CAD4 ENRAF-NONIUS(用石墨單色儀得到的鉬輻射)研究選取的試樣(尺寸為0.12×0.12×0.40mm的細針狀物)。通過在高θ角進行共25次反射精選得到單晶的參數(shù)。數(shù)據(jù)收集(2θmax＝50°，掃描ω/2θ＝1，tmax＝60s，HKL范圍H0.6 K0.14 L0.28，無明顯漂移的強度控制(0.1％))提供1888反射，其中1037具有I＞1.5σ(I)。
C19H26O3Mr＝302.42，斜方晶系，P2I2I2I，a＝5.709(II)，b＝12.908(4)，c＝24.433(8)埃，V＝1801(5)埃-3，Z＝4，Dx＝1.116Mg·m-3，λ(Mo Kα)＝0.70926埃，μ＝0.69cm-1，F(xiàn)(000)＝656，T＝294K，對于1037次觀察，R最終＝0.072。
在經(jīng)過洛侖茲(Lorenz)校正和極化校正之后，借助于直接法解析了結(jié)構(gòu)，這使得將分子的大多數(shù)非氫原子定位，通過傅立葉(Foulier)差分及置于連續(xù)的標(biāo)度來定位其他原子。在先是各向同性(R＝0.125)，然后是各向異性的(R＝0.095)精選之后，借助于傅立葉差分(0.39～0.14e埃-3)將大多數(shù)氫原子定位，其他的則通過計算定位，由整數(shù)矩陣(對于C和O是x、y、z、βij，對于H是x、y、z；200個變量和1037次觀察；w＝1/σ(F。)2＝[σ2(I)+(0.04F。2)2]-1/2)來精選整個的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致R＝0.080，Rw＝0.072和Sw＝1.521(余數(shù)Δρ≤0.21e埃-3)。
擴散因子取自國際結(jié)晶學(xué)表[X射線國際結(jié)晶學(xué)表(1974)卷IV。伯明翰(Birmingham)Kynpch出版社(分銷商D.Reidel，Dordrecht)]。用Hewlett Packard 9000-710進行計算以確定結(jié)構(gòu)[SHELDRICK，G.M.(1985)。結(jié)晶學(xué)計算3數(shù)據(jù)收集，結(jié)構(gòu)確定，蛋白質(zhì)和數(shù)據(jù)庫，G.M.Sheldrick、C.Kruger和R.Goddard編。OxfordClarendron出版社]，在Digital Micro VAX3100計算機上用MOLEN程序[FAIR，C.K.(1990)。MOLEN.結(jié)晶結(jié)構(gòu)分析交互作用智能系統(tǒng)。Enraf-Nonius，Delft，荷蘭]進行其他計算。
ORTEP圖[JOHNSON，C.K.(1965)ORTEP.報告ORNL-3794美國，田那西州OakRidge國家實驗室]
通過用甲醇鈉的甲醇溶液處理(2R，3R)-3-苯基-縮水甘油酸(1S，2R，5S)-(+)-基酯，得到相應(yīng)的苯基縮水甘油酸甲酯，其特征如下· [α]D28＝+12(c＝1,15；ch1 氯仿)· RMN1H 400MHz(CDCl3)(δppm)7,40(2H，d，J＝8Hz)；7,32(3H，m)；4,26(1H，d，J＝4,6Hz)；3,84(1H，d，H＝4,6Hz)；3,55(3H，s).
實施例3(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氫噁唑-5-羧酸-(1S，2R，5S)-(+)-基酯
在攪拌下，-65℃及惰性氣氛下，在10分鐘內(nèi)向30g(0.0993mol)的(2R，3R)-3-苯基縮水甘油酸(1S，2R，5S)-(+)-基酯和305mL(2.98mol)芐腈在1.5L無水二氯甲烷中的溶液里加入15mL(0.109mol)54％的四氟硼酸在乙醚中的溶液。在-65℃讓反應(yīng)持續(xù)1小時。用CCM檢測后，加入300mL飽和碳酸氫鈉水溶液，在攪拌下恢復(fù)到環(huán)境溫度。用二氯甲烷(2×200mL)萃取水相后，先后用200mL飽和氯化鈉水溶液和50mL水洗滌合并的有機相，再用硫酸鎂干燥。減壓濃縮和在50℃抽真空除去殘留的芐腈后，在硅膠(15～40μm)上層析純化得到的粗產(chǎn)物(洗脫環(huán)己烷-乙酸乙酯20/1)。
如此分離出32g無色漿狀(Rdt＝80％)的(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氫噁唑-5-羧酸-(1S，2R，5S)-(+)-基酯，它具有如下的特征· RMN1H 400MHz(CDCl3)(δppm)8,10(2H，d，J＝7,1Hz)；7,54(1H，t，J＝7,4Hz)；7,46(2H，t，J＝7,4Hz)；7,34(5H，m)；5,40(1H，d，J＝6,4Hz)；4,88(1H，d，J＝6,4Hz)；4,85(1H，dt，J＝10,9et4,4Hz)；2,09(1H，m)；1,84(1H，m，J＝7 et 2,7Hz)；1,71(1H，m)；1,69(1H，m)；0,94(3H，d，J＝6,5Hz)；0,9(1H，m)；0,85(3H，d，J＝7Hz)；0,77(3H，d，J＝7Hz)實施例4(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氫噁唑-5-羧酸
在于環(huán)境溫度下攪拌的3.5g(8.64mol)(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氫噁唑羧-5-羧酸-(1S，2R，5S)-(+)-基酯在70mL甲醇中的溶液里加入25mL的6g碳酸鉀在滲透水中的溶液，在環(huán)境溫度下讓反應(yīng)進行16小時。用CCM檢測后，減壓濃縮反應(yīng)介質(zhì)。用二氯甲烷(3×100mL)洗滌如此得到的水相，慢慢加入20mL 1M鹽酸水溶液酸化至pH2，再用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用硫酸鎂干燥合并的萃取有機相，并減壓濃縮。
如此得到2.26g白色粉末狀(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氫噁唑-5-羧酸(Rdt＝98％)，它具有如下特征· [α]D22＝+27,7(c＝0,99；CH2Cl2-MeOH，1/1)· F＝201-202℃· RMN1H 400MHz(DMSO-d6)(δppm)7,99(2H，d，J＝7,3Hz)；7,64(1H，t，J＝7,4Hz)；7,55(2H，t，J＝7,7Hz)；7,36(5H，m)；5,40(1H，d，J＝6,3Hz)；4,99(1H，d，J＝6,4Hz)實施例5(2R，3S)-N-苯甲?；?3-苯基異絲氨酸-(1S，2R，5S)-(+)-基酯
向在環(huán)境溫度下攪拌的1g(2.47mmol)(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氫噁唑-5-羧酸-(1S，2R，5S)-(+)-基酯在甲醇(15mL)和四氫呋喃(15mL)中的溶液里加入15mL的1M鹽酸水溶液。加熱回流反應(yīng)介質(zhì)1小時，用CCM檢測和使溫度恢復(fù)到環(huán)境溫度后，逐漸添加飽和碳酸氫鈉水溶液(45mL)，直至達到堿性的pH值。在環(huán)境溫度下攪拌48小時以后，經(jīng)過減壓濃縮，再用二氯甲烷(100mL)萃取得到的有機相。用飽和氯化鈉水溶液(2×50mL)洗滌水相，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，用硅膠(15～40μm)色譜提純得到的殘渣(洗脫二氯甲烷-甲醇，95/5)。
如此分離了0.835g白色固體狀的(2R，3S)-N-苯甲?；?3-苯基異絲氨酸-(1S，2R，5S)-(+)-基酯(Rdt＝80％)，它具有如下特征· RMN1H 400MHz(CDCl3)(δppm)7,77(2H，d，J＝7,2Hz)；7,51(1H，t，J＝7,3Hz)；7,45(4H，m)；7,36(2H，t，J＝7,2Hz)；7,29(1H，t，J＝7,2Hz)；7,04(1H，d，J＝9,2Hz)； 5,78(1H，dd，J＝9,2和2,1Hz)；4,79(1H，dt，J＝10,9和4,4Hz)；4,63(1H，s 寬)；3,35(1H，s寬)；1,81(2H，m)；1,67(3H，m)；1,5～1,36(2H，m)；1,09 à0,91(2H，m)；0,89(3H，d，J＝6,9Hz)；0,77(3H，d，J＝6,5Hz)；0,74(3H，d，J＝6,9Hz)實施例6(2R，3S)-N-苯甲?；?O-三乙基甲硅烷基-3-苯基異絲氨酸-(1S，2R，5S)-(+)-基酯
在0.8g(1.89mol)的(2R，3S)-N-苯甲?；?3-苯基異絲氨酸-(1S，2R，5S)-(+)-基酯在10mL無水二氯甲烷中的溶液里，加入0.255g(2.08mol)4-二甲基氨基吡啶。在環(huán)境溫度下攪拌幾分鐘后，在5分鐘內(nèi)加入477μL(2.84mmol)三乙基甲硅烷基氯。在環(huán)境溫度下攪拌1小時和用CCM檢測后，用100mL二氯甲烷稀疏反應(yīng)介質(zhì)。用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×20mL)和飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。在用硅膠(15～40μm)色譜提純得到的殘渣(洗脫環(huán)己烷-乙酸乙酯，10/1)后，得到0.74g無色漿狀的(2R，3S)-N-苯甲?；?O-三乙基甲硅烷基-3-苯基異絲氨酸-(1S，2R，5S)-(+)-基酯(Rdt＝75％)。
得到的化合物具有如下特征·RMN1H 400MHz(CDCl3)(δppm)7,82(2H，d，J＝7Hz)；7,52(1H，t，J＝7,4Hz)；7,45(2H，t，J＝7Hz)；7,37(2H，d，J＝7,2Hz)；7,32(2H，t，J＝7,2Hz)；7,26(2H，m)；5,60(1H，dd)；4,73(1H，dt，J＝11和4,3Hz)；1,88～1,67(m)；1,44(2H，m)；1,06～0,87(m)；0,80(m)；0,67(3H，d，J＝7Hz)；0,62 0,34(m)實施例7(2R，3S)-N-苯甲?；?O-三乙基甲硅烷基-3-苯基異絲氨酸
向在環(huán)境溫度下攪拌的0.5g(0.931mol)的(2R，3S)-N-苯甲?；?O-三乙基甲硅烷基-3-苯基異絲氨酸-(1S，2R，5S)-(+)-基酯在15mL甲醇中的溶液里，加入0.644g(4.655mmol)碳酸鈉在10mL滲透水中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌16小時和進行CCM檢測后，減壓濃縮反應(yīng)介質(zhì)，用二氯甲烷(3×50mL)洗滌殘留的水相，慢慢加入1M鹽酸水溶液(10mL)酸化至pH2。水相用乙酸乙酯(3×5mL)提取。用硫酸鎂干燥合并的有機相，并減壓濃縮。
得到0.320g白色粉末狀的(2R，3S)-N-苯甲?；?O-三乙基甲硅烷基-3-苯基異絲氨酸(Rdt＝90％)，它具有如下特征·RMN1H 400MHz(DMSO-d6)(δppm)8,46(1H，d，J＝9,3Hz)；7,82(2H，d，J＝7,1Hz)；7,54(1H，t，J＝7,2Hz)；7,47(4H，m)；7,32(2H，t)；7,36(1H，t)；5,44(1H，dd，J＝9,2 et 5,5Hz)；4,64(1H，d，J＝5,6Hz)；0,77(9H，m)；0,45(6H，m)實施例8(2R，3S)-N-苯甲?；?O-(2，2，2-三氯乙氧基)羰基-3-苯基異絲氨酸(1S，2R，5S)-(+)-基酯
向在環(huán)境溫度和惰性氣氛下攪拌的1.38g(3.3mmol)的(2R，3S)-N-苯甲?；?3-苯基異絲氨酸-(1S，2R，5S)-(+)-基酯在30mL無水二氯甲烷中的溶液里，加入480mg(3.96mmol)4-二甲基氨基吡啶。攪拌10分鐘后，在5分鐘內(nèi)加入540μL(3.96mmol)2，2，2-三氯乙氧基羰基氯。在環(huán)境溫度下攪拌2小時，并進行CCM檢測后，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×10mL)和飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。在用硅膠(15～40μm)色譜提純得到的殘渣(洗脫環(huán)己烷-乙酸乙酯，5/1)后，得到1.60g無色漿狀的(2R，3S)-N-苯甲?；?O-(2，2，2-三氯乙氧基)羰基-3-苯基異絲氨酸(1S，2R，5S)-(+)-基酯(Rdt＝82％)。得到的化合物具有如下特征·RMN1H 400MHz(CDCl3)(δppm)7,82(2H，d，J＝7,4Hz)；7,53(1H，t，J＝7,4Hz)；7,44(4H，m)；7,35(2H，t，J＝7Hz)；7,29(1H，t，J＝7Hz)；7,09(1H，d，J＝9,3Hz)；6,0(1H，dd，J＝9,3和2,5Hz)；5,45(1H，d，J＝2,6Hz)；4,78 et 4,72(2H，2d，J＝11,9Hz)；4,77(1H，m)；1,85(1H，m)1,79(1H，m)；1,65(2H，m)；1,43(1H，m)；1,02(1H，m)；0,96(1H，m)；0,86(1H，m)；0,83(3H，d，J＝7Hz)；0,78(3H，d，J＝6,5Hz)；0,68(3H，d，J＝6,9Hz)實施例9(4S，5R)-4-苯基噁唑烷-2-酮-5-羧酸(1S，2R，5S)(+)-基酯
向在環(huán)境溫度和惰性氣氛下攪拌的3.96g(6.62mmol)的(2R，3S)-N-苯甲?；?O-(2，2，2-三氯乙氧基)羰基-3-苯基異絲氨酸(1S，2R，5S)-(+)-基酯在30mL無水二氯甲烷的溶液里，加入1mL(7.28mmol)1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘后，用10mL飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。在用硅膠(15～40μm)色譜提純得到的殘渣(洗脫環(huán)己烷-乙酸乙酯，7/3)后，得到2.18g黃色漿狀的標(biāo)題化合物(Rdt＝95％)。
得到的化合物具有如下特征·RMN1H 400MHz(CDCl3)(δppm)7,40(5H，m)；6,09(1H，s)；4,93(1H，d，J＝5,3Hz)；4,86(1H，dt，J＝11 et 4,4Hz)；4,73(1H，d，J＝5,4Hz)；2,05(1H，m)；1,81(1H，m)；1,71(2H，m)；1,54 1,41(3H，m)；1,07(2H，m)；0,94(3H，d，J＝6,5Hz)；0,88(3H，d，J＝7Hz)；0,77(3H，d，J＝7Hz).實施例10(4S，5R)-N-叔丁氧羰基-4-苯基噁唑烷-2-酮-5-羧酸(1S，2R，5S)(+)-基酯
向在-40℃和惰性氣氛下攪拌的1.91g(5.52mol)的(4S，5R)-4-苯基噁唑烷-3-酮-5-羧酸(1S，2R，5S)(+)-基酯在20mL無水四氫呋喃中的溶液里加入3.8mL(6.07mmol)1.6M正丁基鋰己烷溶液。在-40℃下攪拌10分鐘以后，加入1.81g(8.28mmol)叔丁氧基碳酸酐在5mL四氫呋喃中的溶液，在15分鐘內(nèi)讓反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到環(huán)境溫度。在用50mL二氯甲烷稀釋和用2％的鹽酸水溶液洗滌，直到pH＝5以后，用硫酸鎂干燥有機相，在用硅膠(15～40μm)色譜提純得到的粗產(chǎn)物(洗脫環(huán)己烷-乙酸乙酯，5/1)后，得到2.12g無色漿狀物的標(biāo)題化合物(Rdt＝86％)。
得到的化合物具有如下特征·RMN1H 400MHz(CDCl3)(δppm)7,45～7,26(5H，m)；5,19(1H，d，J＝3,7Hz)；4,86(1H，dt，J＝10,9和4,5Hz)；4,66(1H，d，J＝3,7Hz)；2,05(1H，m)；1,79(1H，m)；1,73(2H，m)；1,62～1,24(3H，m)；1,33(9H，s)；1,11(2H，m)；0,94(3H，d，J＝6,5Hz)和(1H，m)；0,89(3H，d，J＝7Hz)；0,77(3H，d，J＝7Hz)實施例11(4S，5R)-3-N-苯甲?；?4-苯基噁唑烷-3-酮-5-羧酸(1S，2R，5S)-(+)-基酯
向在環(huán)境溫度和惰性氣氛下攪拌的500mg(1.45mmol)的(4S，5R)-4-苯基噁唑烷-3-酮-5-羧酸(1S，2R，5S)(+)-基酯和176mg(1.16mmol)4-吡咯烷基吡啶在7mL無水二氯甲烷中的溶液里加入0.25mL(2.17mmol)苯甲酰氯。在50℃下攪拌3小時以后，讓反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到環(huán)境溫度，并用20mL二氯甲烷稀釋。用10mL飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。在用硅膠(15～40μm)色譜提純得到的粗產(chǎn)物(洗脫環(huán)己烷-乙酸乙酯，5/1)后，得到300mg無色漿狀物的標(biāo)題化合物(Rdt＝46％)。
如此得到的化合物具有如下特征·RMN1H 400MHz(CDCl3)(δppm)8,16(2H，d，J＝7,1Hz)；7,68(1H，t)；7,53(4H，m)；7,43(3H，m)；5,57(1H，d，J＝4,4Hz)；4,90(1H，dt，J＝10,9和4,4Hz)；4,85(1H，d，J＝4,3Hz)；2,07(1H，m)；1,80(1H，m)；1,72(2H，m)；1,47(3H，m)；1,09(2H，m)；0,95(3H，d，J＝6,5Hz)；0,88(3H，d，J＝7Hz)；0,78(3H，d，J＝7Hz).
實施例12(4S，5R)-3-N-苯甲?；?4-苯基噁唑烷-3-酮-5-羧酸
向在環(huán)境溫度下攪拌的120mg(0.266mmol)(4S，5R)-3-N-苯甲?；?4-苯基噁唑烷-3-酮-5-羧酸(1S，2R，5S)-(+)-基酯在2mL甲醇中的混合物里加入75mg(0.543mmol)碳酸鉀在1mL水中的溶液。攪拌30分鐘以后，用10mL水稀釋反應(yīng)介質(zhì)，用5mL二氯甲烷洗滌水相。在用1M鹽酸酸化至pH＝4以后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取殘留的水相。用5mL飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機相，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。
得到40mg白色粉末狀(4S，5R)-3-N-苯甲?；?4-苯基噁唑烷-3-酮-5-羧酸(Rdt＝52％)，它具有如下特征·RMN1H 400MHz(DMSO-d6)(δppm)12,98(1H，s寬)；7,95(2H，d，J＝7,1Hz)；7,63(1H，t，J＝7,4Hz)；7,50(2H，t，J＝7,5Hz)；7,42(2H，m)；7,37(3H，m)；4,90(1H，d，J＝5Hz)；4,77(1H，d，J＝5Hz).
實施例13(4S，5R)-4-苯基噁唑烷-3-酮-5-羧酸
向在0℃和惰性氣氛下攪拌的300mg(0.876mmol)的(4S，5R)-4-苯基噁唑烷-2-酮-5-羧酸(1S，2R，5S)(+)-基酯、3mL甲醇0.5mL水在6.5mL吡啶中的溶液里迅速加入10mL的360mg(8.67mmol)氫氧化鈉、3mL甲醇和0.5mL水在吡啶中的均勻溶液。在0℃下攪拌20分鐘后，用30mL水稀釋反應(yīng)介質(zhì)，用30mL二氯甲烷洗滌。在酸化至pH＝1后，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取殘留的水相，用硫酸鎂干燥合并的有機相，并減壓濃縮。
如此得到86mg黃色漿狀的(4S，5R)-4-苯基噁唑烷-3-酮-5-羧酸(Rdt＝53％)，它具有如下特征-RMN1H 400MHz(DMSO-d6)(δppm)13,33(1H，s寬)；8,46(1H，s)；7,38(5H，m)；4,89(1H，d，J＝5Hz)；4,75(1H，d，J＝5Hz).
II.漿果赤霉素III的衍生物實施例147-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III
在10分鐘內(nèi)，向在環(huán)境溫度和惰性氣氛下攪拌的10g(18.3mmol)的10-脫乙?；鶟{果赤霉素III和8.17g(54.9mmol)4-吡咯烷基吡啶在500mL無水二氯甲烷中的溶液里加入6.2mL(36.6mmol)三乙基甲硅烷基氯。在環(huán)境溫度下反應(yīng)3小時后，加入10g碎冰，讓混合物在劇烈攪拌下經(jīng)過10分鐘。用200mL水洗滌殘留的有機相，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。在用極少量的乙酸乙酯處理得到的粗產(chǎn)物之后，得到11.2g結(jié)晶狀7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(Rdt＝92.3％)。
如此得到的產(chǎn)物具有如下特征·RMN1H 400MHz(CDCl3)(δppm)8,10(2H，d，J＝7,4Hz)；7,60(1H，t，J＝7,5Hz)；7,47(2H，t，J＝7,6Hz)；5,60(1H，d，J＝7Hz)；5,17(1H，d，J＝1,9Hz)；4,96(1H，d，J＝8Hz)；4,86(1H，m)；4,41(1H，dd，J＝10,6和6,6Hz)；4,31和4,16(2H，2d，J＝8,4Hz)；4,26(1H，d，J＝1,9Hz)；3,95(1H，d，J＝6,9Hz)；2,48(1H，ddd，J＝14,5，9,7和6,7Hz)；2,29(3H，s)；2,27(2H，m)；2,08(3H，s)；1,90(1H，m)；1,73(3H，s)；1,62(1H，s)；1,08(6H，s)；0,94(9H，t，J＝8實施例157-O-三乙基鍺基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III
在10分鐘內(nèi)，向在環(huán)境溫度和惰性氣氛下攪拌的100mg(0.183mmol)的10-脫乙酰基漿果赤霉素III和41mg(0.275mmol)4-吡咯烷基吡啶在4mL無水二氯甲烷中的溶液里加入80μL(0.476mmol)三乙基鍺基氯，在50℃下將混合物攪拌13小時。在將反應(yīng)介質(zhì)冷卻后，用15mL二氯甲烷稀釋，加入1g碎冰，在劇烈攪拌下讓混合物放置10分鐘。用5mL飽和碳酸氫鈉水溶液、5mL飽和氯化鈉水溶液洗滌殘留的有機相，用硫酸鎂干燥，后減壓濃縮。在用硅膠(15～40μm)色譜提純粗產(chǎn)物(洗脫環(huán)己烷-乙酸乙酯，25/75)后，得到67mg無色漿狀的7-O-三乙基鍺基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III。
如此得到的產(chǎn)物具有如下特征·RMN1H 400Mhz(CDCl3)(δppm)8,09(2H，d，J＝7,1Hz)；7,60(1H，t，J＝7,4Hz)；7,48(2H，t，J＝7,6Hz)；5,63(1H，d，J＝7,1Hz)；5,24(1H，s)；4,99(1H，d，J＝8Hz)；4,78(1H，t)；4,32(1H，d，J＝8,3)；4,28(1H，m)；4,17(2H，m)；3,97(1H，d，J＝7Hz)；2,59(1H，m)；2,30(3H，s)；2,24(1H，m)；2,10(1H，m)；2,03(3H，s)；1,82(1H，m)；1,73(3H，s)；1,11(9H，m)；1,0(6H，t，J＝7,7Hz)實施例167-O-(2，2，2-三氯叔丁氧羰基)-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III
在2小時內(nèi)，向在40℃和惰性氣氛下攪拌的5g(9.19mmol)10-脫乙?；鶟{果赤霉素III和1.1mL無水吡啶在250mL無水二氯甲烷中的溶液里加入3.3g(13.8mmol)2，2，2-三氯叔丁氧羰基氯。繼續(xù)反應(yīng)30分鐘后，恢復(fù)到環(huán)境溫度，用30mL 2％的鹽酸洗滌有機溶液，再用2×100mL滲透水洗滌，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮(Rdt＝55％)。在用硅膠(15-40μm)色譜提純粗產(chǎn)物(洗脫環(huán)己烷-乙酸乙酯，60/40)后，得到白色粉末狀7-O-(2，2，2-三氯叔丁氧羰基)-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III。
得到的產(chǎn)物具有如下特征-RMN1H 400MHz(CDCl3)(δppm)8,10(2H，d，J＝7Hz)；7,62(1H，t，J＝7,4Hz)；7,49(2H，t，J＝7,6Hz)；5,65(1H，d，J＝6,9Hz)；5,44(1H，dd，J＝10,8和7,3Hz)；5,39(1H，d)；4,98(1H，d，J＝7,5Hz)；4,89(1H，m)；4,35和4,20(2H，2d，J＝8,4Hz)；4,10(1H，d，J＝7Hz)；4,01(1H，d，J＝1,8Hz)；2,64(1H，m)；2,31(3H，s)；2,29(1H，m)；2,11(3H，d)；2,05(2H，m)；1,89(3H，s)；1,09(3H，s)；107(3H，s).
實施例17a(7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III
在10分鐘內(nèi)，向在環(huán)境溫度和惰性氣氛下攪拌的1g(1.5mmol)7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III和1.25mL吡啶在15mL無水二氯甲烷中的溶液里加入0.54mL(7.5mmol)乙酰基氯。在環(huán)境溫度下反應(yīng)2小時和用CCM檢測后，加入1g碎冰，在10分鐘內(nèi)劇烈攪拌混合物。用2×10mL水洗滌殘留的有機相，用硫酸鎂干燥和減壓濃縮。在用硅膠(15～40μm)色譜提純(洗脫環(huán)己烷-乙酸乙酯，60/40)后，得到0.756g白色粉末狀7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(Rdt＝70％)。
得到的化合物具有如下特征· RMN1H 400MHz(CDCl3)(δppm)8,11(2H，d J＝7,1Hz)；7,6(1H，t，J＝7,4Hz)；7,48(2H，t，J＝7,7Hz)；6,46(1H，s)；5,63(1H，d，J＝7Hz)；4,96(1H，d，J＝8,1Hz)；4,83(1H，m)；4,49(1H，dd，J＝10,4和6,7Hz)；4,31和4,15(2H，2d，J＝8,3Hz)；3,88(1H，d，J＝7Hz)；2,53(1H，m)；2,29(3H，s)；2,27(2H，m)；2,19(3H，d，J＝0,8Hz)；2,18(3H，s)；2,12(1H，d)；1,88(1H，m)；1,68(3H，s)；1,65(1H，s)；1,2(3H，s)；1,04(3H，s)；0,92(9H，t)；0,59(6H，m)實施例187-O-(2，2，2-三氯叔丁氧羰基)漿果赤霉素III
向在環(huán)境溫度和惰性氣氛下攪拌的260mg 7-O-(2，2，2-三氯叔丁氧羰基)-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III和127.5mg(1.04mmol)4-二甲基氨基吡啶在2.5mL無水二氯甲烷中的溶液里加入50μL(0.695mmol)乙酰氯。在環(huán)境溫度下反應(yīng)1小時后，用2％的鹽酸水溶液洗滌有機相直至得到pH＝6，用硫酸鎂干燥和減壓濃縮。在用硅膠(15～40μm)色譜提純(洗脫環(huán)己烷-乙酸乙酯，6/4)后，得到0.23g固體狀7-O-(2，2，2-三氯叔丁氧羰基)-漿果赤霉素III(Rdt＝83％)。
得到的化合物具有如下特征- RMN1H 400MHz(CDCl3)(δppm)8,11(2H，d，J＝7,1Hz)；7,62(1H，t，J＝7,4Hz)；7,49(2H，t，J＝7,6Hz)；6,39(1H，s)；5,64(1H，d，J＝6,9Hz)；5,61(1H，dd，J＝10,7和7,2Hz)；4,99(1H，d，J＝8,2Hz)；4,87(1H，m)；4,33和4,16(2H，2d，J＝8,4Hz)；4,02(1H，d，J＝6,9Hz)；2,64(1H，ddd，J＝14,4，9,5和7,2Hz)；2,30(3H，s)et(2H，m)；2,17(3H，s)；2,13(3H，d，J＝0,8Hz)；2,04(1H，m)；1,83(3H，s)；1,63(1H，s)；1,14(3h，s)；1,09(3H，s).
實施例197-O-苯氧基乙?；?10-脫乙酰基漿果赤霉素III
在10分鐘內(nèi)，向在環(huán)境溫度和惰性氣氛下攪拌的1.03g(1.88mol)10-脫乙酰基漿果赤霉素III和0.6mL(7.5mmol)無水吡啶在100mL無水二氯甲烷中的溶液里加入1.05mL(7.5mmol)苯氧基乙?；取Ｔ诃h(huán)境溫度下反應(yīng)30分鐘和用CCM檢測后，用2％的鹽酸水溶液洗滌有機相直至得到pH＝2，用滲透水(2×50mL)洗滌，再用硫酸鎂干燥和減壓濃縮(Rdt＝70.5％)。在用硅膠(15～40μm)色譜提純(洗脫環(huán)己烷-乙酸乙酯，60/40)后，得到白色粉末狀7-O-苯氧基乙?；鶟{果赤霉素III。
得到的產(chǎn)物具有如下特征·RMN1H 400MHz(CDCl3)(δppm)8,09(2H，d，J＝7,3Hz)；7,61(1H，t，J＝7,4Hz)；7,48(2H，t，J＝7,6Hz)；7,31(2H，t，J＝7,7Hz)；6,99(3H，m)；6,42(1H，s)；5,61(1H，d，J＝7Hz)；4,97(1H，d，J＝7,8Hz)；4,86(3H，m)；4,44(1H，dd，J＝10,6和6,8Hz)；4,30和4,15(2H，2d，J＝8,4Hz)；3,86(1H，d，J＝7Hz)；2,56(1H，m)；2,27(3H，s)；2,27(2H，m)；2,05((3H，s)；1,86(1H，m)；1,68(3H，s)；1,01(3H，s)；0,98(3H，s)實施例20
7，10-O-二(苯氧基乙酰基)-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III
在10分鐘內(nèi)，向在環(huán)境溫度和惰性氣氛下攪拌的500mg(0.92mmol)10-脫乙?；鶟{果赤霉素III和0.6mL(7.36mmol)無水吡啶在50mL無水二氯甲烷中的溶液里加入0.5mL(3.68mmol)苯氧基乙酰基氯。在環(huán)境溫度下反應(yīng)30分鐘和用CCM檢測后，用2％的鹽酸水溶液洗滌溶液直至pH＝2，用滲透水(2×20mL)洗滌，再用硫酸鎂干燥和減壓濃縮。在用硅膠(15～40μm)色譜提純粗產(chǎn)物(洗脫環(huán)己烷-乙酸乙酯，6/4)后，得到白色粉末狀7，10-O-雙(苯氧基乙?；?-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(Rdt＝74％)。
得到的產(chǎn)物具有如下特征-RMN1H 400MHz(CDCl3)(δppm)8,09(2H，d，J＝7,1Hz)；7,61(1H，t，J＝7,4Hz)；7,48(2H，t，J＝7,6Hz)；7,29(2H，t，J＝6,8Hz)；7,22(2H，t，J＝7,5Hz)；6,96(4H，m)；6,84(2H，d，J＝7,9Hz)；6,42(1H，s)；5,69(1H，dd，J＝10,5和7,1Hz)；5,60(1H，d，J＝6,9Hz)；4,96(1H，d，J＝8,2Hz)；4,84(1H，t，J＝7,4Hz)；4,8(2H，s)；4,65和4,41(2H，2d，J＝15,8Hz)；4,32和4,14(2H，2d，J＝8,4Hz)；3,98(1H，d，J＝6,8Hz)；2,65(1H，m)；2,28(3H，s)；2,26(2H，m)；2,09(3H，s)；1,80(3H，s)和(1H，m)；0,98(6H，s)實施例217-O-苯氧基乙?；鶟{果赤霉素III
在10分鐘內(nèi)，向在環(huán)境溫度和惰性氣氛下攪拌的1.11g(1.64mol)7-O-苯氧基乙酰基-10-脫乙酰基漿果赤霉素III在40mL無水吡啶中的溶液里加入0.233mL(3.27mmol)乙?；?。在環(huán)境溫度下反應(yīng)16小時和用CCM檢測后，用50mL滲透水洗滌反應(yīng)介質(zhì)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水相。用水(2×20mL)洗滌合并的水相，再用硫酸鎂干燥和減壓濃縮(Rdt＝84.5％)。在用硅膠(15～40μm)色譜提純(洗脫環(huán)己烷-乙酸乙酯，60/40)后，得到結(jié)晶狀的7-O-苯氧基乙?；鶟{果赤霉素III。
得到的產(chǎn)物具有如下特征·RMN1H 400MHz(CDCl3)(δppm)8,10(2H，d，J＝7,1Hz)；7,61(1H，t，J＝7,4Hz)；7,48(2H，t，J＝7,7Hz)；7,27(2H，t，J＝8Hz)；6,95(3H，m)；6,26(1H，s)；5,71(1H，dd，J＝10,4 et 7,2Hz)；5,62(1H，d，J＝6,9Hz)；4,96(1H，d，J＝8,3Hz)；4,80(1H，m)；4,81 et4,53(2H，2d，J＝16Hz)；4,32和4,14(2H，2d，J＝8,5Hz)；4,0(1H，d，J＝6,9Hz)；2,64(1H，m)；2,29(2H，m)；2,28(3H，s)；2,24(1H，d，J＝5Hz)；2,16(3H，s)；2,09(3H，d，J＝0,7Hz)；1,81(1H，m)；1,78(3H，s)；1,13(3H，s)；1,08(3H，s).
實施例227，10-O-(1，1，3，3-四異丙基-1，3-二硅氧烷二基)-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III
在10分鐘內(nèi)，向在-40℃和惰性氣氛下攪拌的500mg(0.93mmol)10-脫乙?；鶟{果赤霉素III在20mL無水四氫呋喃中的溶液里加入1.28mL(2.05mmol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液。在攪拌5分鐘后，加入350μL(1.12mmol)1，3-二氯-1，1，3，3-四異丙基二硅氧烷，放置20分鐘讓反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到環(huán)境溫度。在環(huán)境溫度下攪拌1小時后，加入225mg(2.05mmol)4-二甲基氨基吡啶，讓反應(yīng)介質(zhì)再攪拌1小時。在加入20mL飽和氯化鈉水溶液后，用二氯甲烷(3×30mL)萃取反應(yīng)介質(zhì)。用飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌合并的有機相，再用硫酸鎂干燥和減壓濃縮。在用硅膠(15～40μm)色譜提純(洗脫環(huán)己烷-乙酸乙酯，60/40)后，得到無定形的7，10-O-(1，1，3，3-四異丙基-1，3-二硅氧烷二基)-10-脫乙酰基漿果赤霉素III(Rdt＝65％)。
得到的產(chǎn)物具有如下特征·RMN1H 400Mhz(CDCl3)(δppm)8,10(2H，d，J＝7,2Hz)；7,60(1H，t，J＝7,4Hz)；7,47(2H，t，J＝7,6Hz)；5,60(1H，s)；5,59(1H，d)；4,97(1H，d，J＝7,9Hz)4,87(1H，m)；4,68(1H，dd，J＝10,4和6,9Hz)；4,30和4,17(2H，2d，J＝85Hz)；3,92(1H，d，J＝7,1Hz)；2,49(1H，m)；2,28(3H，s)；2,27(1H，m)；2,04(1H，m)；1,91(1H，m)；1,67(3H，s)；1,55(1H ，s)；1,32～0,85(34H，m).
實施例2313-O-[[(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氫噁唑-5-基]-羰基]-7-O-三乙基甲硅烷基-漿果赤霉素III
向在環(huán)境溫度和惰性氣氛下攪拌的2.67g(10mmol)(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氫噁唑-5-羧酸在55mL無水甲苯中的溶液里加入2.06g(10mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺。在攪拌5分鐘后，加入3.5g(5mmol)7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III和0.61g(5mmol)4-二甲基氨基吡啶，在將反應(yīng)混合物加熱到70℃計1小時。在恢復(fù)到環(huán)境溫度，并過濾除去不溶物后，減壓濃縮有機相。在用硅膠(15～25μm)色譜提純(洗脫環(huán)己烷-乙酸乙酯，90/10)粗產(chǎn)物后，得到4.62g結(jié)晶狀的13-O-[[(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氫噁唑-5-基]-羰基]-7-O-三乙基甲硅烷基-漿果赤霉素III(Rdt＝97％)。
如此得到的化合物具有如下特征·RMN1H 400MHz(CDCl3)(δppm)8,23(2H，d，J＝7,2Hz)；8,07(2H，d，J＝7,3Hz)；7,63(1H，t，J＝7,4Hz)；7,58(1H，t，J＝7,4Hz)；7,49(4H，m)；7,38(5H，m)；6,42((1H，s)；6,18(1H，t，J＝8,2Hz)；5,68(1H，d，J＝7,1Hz)；5,60(1H，d，J＝6,5Hz)；4,95(2H，d)；4,50(1H，dd，J＝10,5和6,7Hz)；4,29(1H，d，J＝8,4Hz)；4,14(1H，d，J＝8,4Hz)；3,83(1H，d，J＝7,1Hz)；2,55(1H，m)；2,37(1H，dd，J＝15,3和9,3Hz)；2,26(1H，dd，J＝15,3和8,6Hz)；2,16(3H，s)；2,07(3H，s)；1,99(3H，s)；1,89(1H，m)；1,72(1H，s)；1,69(3H，s)；1,23(3H，s)；1,19(3H，s)；0,92(9H，t，J＝8Hz)；0,57(6H，m)實施例2413-O-[[(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氫噁唑-5-基]-羰基]-7-O-苯氧基乙?；?漿果赤霉素III
向在環(huán)境溫度和惰性氣氛下攪拌的490mg(1.83mmol)(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氫噁唑-5-羧酸在10mL無水甲苯中的溶液里加入380mg(1.84mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺。在攪拌5分鐘后，加入660mg(0.92mmol)7-O-苯氧基乙?；鶟{果赤霉素III和112mg(0.92mmol)4-二甲基氨基吡啶，將反應(yīng)混合物加熱到70℃計2小時。
在恢復(fù)到環(huán)境溫度并過濾除去不溶物后，減壓濃縮有機相。在用硅膠(15～40μm)色譜提純(洗脫環(huán)己烷-乙酸乙酯，99/1)粗產(chǎn)物后，得到800mg結(jié)晶狀的13-O-[[(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氫噁唑-5-基]-羰基]-7-0-苯氧基乙?；?漿果赤霉素III(Rdt＝90％)。
如此得到的化合物具有如下特征· RMN1H 400MHz(CDCl3)(δppm)8,18(2H，d，J＝7Hz)；8,07(2H，d，J＝7,3Hz)；7,63(1H，t，J＝7,4Hz)；7,59-7,32(10H，m)；7,28(2H，t，J＝7,5Hz)；6,94(3H，m)；6,23(1H，s)和(1H，m)；5,70(1H，dd，J＝10,4和7,1Hz)；5,67(1H，d，J＝7,3Hz)；5,58(1H，d，J＝7Hz)；4,93(2H，d)；4,79和4,53(2H，2d，J＝15,9Hz)；4,30和4,13(2H，2d，J＝8,5Hz)；3,97(1H，d，J＝6,9Hz)；2,67(1H，m)；2,38(1H，dd，J＝15,2和9,3Hz)；2,26(1H，dd，J＝15,2和8,4Hz)；2,15(3H，s)；2,02(3H，s)；1,95(3H，s)和(1H，m)；1,80(3H，s)；1,74(1H，s)；1,25(3H，s)；1,17(3H，s).
實施例2513-O-[[(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氫噁唑-5-基]-羰基]-7-O-(2，2，2-三氯叔丁氧羰基)-漿果赤霉素III
向在環(huán)境溫度和惰性氣氛下攪拌的35mg(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氫噁唑-5-羧酸在3mL無水甲苯中的溶液里加入27mg(0.13mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺。在攪拌5分鐘后，加入51mg(0.065mmol)7-O-(2，2，2-三氯叔丁氧羰基)漿果赤霉素III和8mg(0.065mmol)4-二甲基氨基吡啶，將反應(yīng)混合物加熱到70℃計1小時。在恢復(fù)到環(huán)境溫度并過濾除去不溶物后，減壓濃縮有機相。用硅膠(15～40μm)色譜提純(洗脫環(huán)己烷-乙酸乙酯，9/1)得到的殘渣。
如此得到0.99g白色固體狀標(biāo)題化合物(Rdt＝67％)，它具有如下特征-RNM1H 400MHz(CDCl3)(δppm)；8,18(2H，d，J＝7,2Hz)；8,07(2H，d，J＝7,3Hz)；7,65(1H，t，J＝7,4Hz)；7,59(1H，t，J＝7,3Hz)；7,52(4H，m)；7,39(5H，m)；6,35(1H，s)；6,24(1H，t，J＝8,4Hz)；5,68(1H，d，J＝7,1Hz)；5,59(1H，d，J＝7Hz)和(1H，dd)；4,95(1H，d)；4,94(1H，d，J＝7Hz)；4,31和4,15(2H，2d，J＝8,4Hz)；3,97(1H，d，J＝6,9Hz)；2,64(1H，m)；2,37(1H，dd，J＝15,1和6Hz)；2,27(1H，dd，J＝15,2和8,5Hz)；2,16(3H，s)；2,01(3H，s)；1,98(3H，s)；1,83(3H，s)；1,72(1H，s)；1,25(3H，s)；1,18(3H，s).
實施例2613-O-[[(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氫噁唑-5-基]-羰基]-7，10-O-(1，1，3，3-四異丙基-1，3-二硅氧烷二基)-10-脫乙酰基漿果赤霉素III
向在環(huán)境溫度和惰性氣氛下攪拌的4mg(0.015mmol)(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氫噁唑-5-羧酸在0.5mL無水甲苯中的溶液里加入7mg(0.06mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺。在攪拌5分鐘后，加入5mg(0.0065mmol)7，10-O-(1，1，3，3-四異丙基-1，3-二硅氧烷二基)-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III和1mg(0.0078mmol)4-二甲基氨基吡啶在1mL無水甲苯中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘后，將反應(yīng)混合物加熱到50℃計20分鐘。在恢復(fù)到環(huán)境溫度后，用5mL二氯甲烷稀釋有機相，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。用硅膠(15～40μm)色譜提純(洗脫環(huán)己烷-乙酸乙酯，7/3)粗產(chǎn)物后，得到6mg無定形狀的標(biāo)題化合物(Rdt＝90％)。
得到的化合物具有如下特征·RMN1H 400MHz(CDCl3)(δppm)8,21(2H，d，J＝7,2Hz)；8,07(2H，d，J＝7,6Hz)；7,63(1H，t，J＝7,5Hz)；7,59(1H，t，J＝7,4Hz)；7,50(2H，t，J＝7,4Hz)；7,39(5H，m)；6,26(1H，t)；5,64(1H，d，J＝7Hz)；5,59(1H，d，J＝6,9Hz)；5,54(1H，s)；4,93(1Hd，J＝6,8Hz)和(1H，m)；4,68(1H，dd)；4,28和4,16(2H，2d，J＝8Hz)；3,84(1H，d，J＝7,3Hz)；2,48(1H，m)；2,35和2,25(2H，2dd)；2,02(3H，s)；1,88(3H，5)和(1H，m)；1,67(3H，s)；1,63(1H，s)；1,30～0,90(34H，m).
實施例2713-O-[[(4S，5R)-3-N-苯甲?；?4-苯基噁唑烷-3-酮-5-基]-羰基]-7-O-三乙基甲硅烷基-漿果赤霉素III
向在環(huán)境溫度和惰性氣氛下攪拌的40mg(0.137mmol)(4S，5R)-3-N-苯甲?；?4-苯基-噁唑烷-3-酮-5-羧酸在2mL無水甲苯中的溶液里加入28mg(0.136mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺。在攪拌5分鐘后，加入30mg(0.043mmol)7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III和8mg(0.066mmol)4-二甲基氨基吡啶。將反應(yīng)混合物加熱到60℃計13小時。在恢復(fù)到環(huán)境溫度后，用10mL二氯甲烷稀釋反應(yīng)介質(zhì)，用5mL飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。用硅膠(15～40μm)色譜提純(洗脫環(huán)己烷-乙酸乙酯，2/1)后，得到13mg無定形狀的標(biāo)題化合物(Rdt＝31％)。
得到的化合物具有如下特征·RMN1H 400MHz(CDCl3)(δppm)8,06(2H，d，J＝7,3Hz)；7,72(2H，d，J＝7Hz)；7,63(1H，t，J＝7,4Hz)；7,58(1H，t，J＝7,4Hz)；7,54～7,44(8H，m)；7,40(1H，t)；6,44(1H，s)；6,33(1H，t)；5,73(1H，d，J＝5,7Hz)；5,67(1H，d，J＝5,7Hz)；4,96(1H，d，J＝5,8Hz)；4,88(1H，d，J＝8,3Hz)；4,45(1H，dd，J＝10,4和6,6Hz)；4,27和4,12(2H，2d，J＝8,3Hz)；3,80(1H，d，J＝7Hz)；2,50(1H，m)；2,26(2H，m)；2,19(3H，s)；2,07(3H，s)；1,98(3Hs)；1,85(1H，m)；1,76(1H，s)；1,67(3H，s)；1,24(3H，s)；1,23(3H，s)；0,91(9H，t，J＝7,9Hz)；0,56(6H，m).
實施例2813-O-[[(4S，5R)-4-苯基噁唑烷-3-酮-5-基]-羰基]-7，10-O-二(苯氧基乙?；?-10-脫乙?；?漿果赤霉素III
向在環(huán)境溫度和惰性氣氛下攪拌的78mg(0.293mmol)(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氫噁唑-5-羧酸在3mL無水甲苯中的溶液里加入65mg(0.315mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺。在攪拌5分鐘后，加入237mg(0.293mmol)7，10-O-雙(苯氧基乙?；?-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III和36mg(0.295mmol)4-二甲基氨基吡啶在3mL甲苯中的溶液，將反應(yīng)混合物加熱到60℃計1小時。在恢復(fù)到環(huán)境溫度并過濾除去不溶物后，減壓濃縮有機相后，用硅膠(15～40μm)色譜提純(洗脫環(huán)己烷-乙酸乙酯，1/1)得到的粗產(chǎn)物。
如此得到280mg無定形的標(biāo)題化合物(Rdt＝90％)，它具有如下特征
-RMN1H 400MHz(CDCl3)(δppm)8,18(2H，d，J＝7Hz)；8,06(2H，d，J＝7,1Hz)；7,64(1H，t，J＝7,4Hz)；7,58(1H，t，J＝7,3Hz)；7,51(4H，m)；7,39(5H，m)；7,25(4H，m)；6,96(4H，m)；6,85(2H，d，J＝8Hz)；6,33(1H，s)；6,19(1H，t，J＝9Hz)；5,68(1H，dd，J＝10,5和7,1Hz)；5,65(1H，d，J＝6,9Hz)；5,59(1H，d，J＝7Hz)；4,93(2H，d，J＝7,1Hz)；4,79(2H，s)；4,63和4,40(2H，2d，J＝15,9Hz)；4,30和4,13(2H，2d，J＝8,4Hz)；3,94(1H，d，J＝6,9Hz)；2,68(1H，m)；2,37(1H，dd，J＝15,3和9,3Hz)；2,24(1H，dd，J＝15,3和8,7Hz)；2,02(3H，s)；1,95(3H，s)；1,80(3H，s)和(1H，m)；1,69(1H，s)；1,12(3H，s)；1,01(3H，s)III.半合成實施例29制備PACLITAXELa)由13-O-[[(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氫噁唑-5-基]-羰基]-7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素-III向在環(huán)境溫度和惰性氣氛下攪拌的90g(0.095mol)13-O-[[(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氫噁唑-5-基]羰基]-7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III在1.2L四氫呋喃和1.2L甲醇混合物中的溶液里加入0.6L(0.6mol)的1M鹽酸水溶液，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物4.5小時。加入3.5L飽和碳酸氫鈉水溶液后，加入6L四氫呋喃和6L水保持溶液均勻，再將反應(yīng)介質(zhì)攪拌1.5小時。在加入15L乙酸乙酯和15L滲透水后，用15L乙酸乙酯萃取殘留的水相。用硫酸鎂干燥有機相，減壓濃縮，并用硅膠(15～40μm)色譜提純(洗脫環(huán)己烷-乙酸乙酯，1/1)如此得到的粗產(chǎn)物。
如此分離到75g結(jié)晶狀的紫杉酚(Rdt＝95％)，其特征完全符合文獻的數(shù)據(jù)。
b)由13-O-[[(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氫噁唑-5-基]-羰基]-7-O-(2，2，2-三氯叔丁氧羰基)-漿果赤霉素-III向在環(huán)境溫度和惰性氣氛下攪拌的15mg(0.0148mmol)13-O-[[(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氫噁唑-5-基]-羰基]-7-O-(2，2，2-三氯叔丁氧羰基)-漿果赤霉素III在四氫呋喃(0.18mL)和甲醇(0.18mL)混合物中的溶液里加入90μL(0.09mmol)1M的鹽酸水溶液，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物8小時。在加入0.6mL飽和碳酸氫鈉水溶液之后，加入1mL四氫呋喃和1mL水以保持溶液均勻，再攪拌反應(yīng)介質(zhì)1.5小時。在加入2.5mL乙酸乙酯和2.5mL滲透水之后，用2.5mL乙酸乙酯萃取殘留的水相。用硫酸鎂干燥合并的有機相，并減壓濃縮。
如此得到14g粗態(tài)的7-O-(2，2，2-三氯叔丁氧羰基)-紫杉酚(Rdt＝93％)，不經(jīng)另外的提純就用于下一步。
向在環(huán)境溫度下攪拌的13mg(0.0128mmol)7-O-(2，2，2-三氯叔丁氧羰基)-紫杉酚在2mL乙酸乙酯中的溶液里加入30μL(0.525mmol)醋酸和22.5mg(0.344mmol)鋅粉。在環(huán)境溫度下攪拌2.5小時和進行CCM檢測以后，以及在用3mL乙酸乙酯稀釋反應(yīng)介質(zhì)以后，先后用1mL滲透水、1mL飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌有機相，再用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。
在用硅膠(15～40μm)色譜提純(洗脫環(huán)己烷-乙酸乙酯，6/4)粗產(chǎn)物以后，分離出9.5g結(jié)晶狀紫杉酚(Rdt＝89％)。
權(quán)利要求
1.制備塔三烷側(cè)鏈前體的方法，其中在單一的步驟中，通過里特反應(yīng)將式I的順式-β-芳基縮水甘油酸酯衍生物轉(zhuǎn)化，區(qū)域特異地或立體特異地產(chǎn)生β-N-烷基酰胺和α-羥基或它們的環(huán)狀前體
式中Ar表示芳基，以及R表示烴基，優(yōu)選直鏈或支鏈烷基或環(huán)烷基，必要時被一個或幾個烷基取代，該方法包括a在質(zhì)子酸和水存在下，使上面定義的式I順式β-芳基縮水甘油酸酯衍生物與式R2-CN的腈反應(yīng)，式中R2表示芳基，得到通式IIa的β-芳基異絲氨酸衍生物來直接合成線性鏈
式中Ar、R和R2如前面所定義；或者b在路易斯酸或者質(zhì)子酸存在下，在無水介質(zhì)中，使上面定義的式I順式β-芳基縮水甘油酸酯衍生物與式R′2-CN的腈進行反應(yīng)，式中的R′2表示如前所定義的R2，或者低級烷基，或者低級全鹵代烷基，比如三氯甲基，得到式IIb的噁唑啉，而直接合成環(huán)狀鏈，
式中Ar、R和R′2如前面所定義。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于，R表示具有強空間位阻的手性烴基的光學(xué)純對映體，優(yōu)選被一個或幾個烷基取代的環(huán)烷基，特別是環(huán)己基。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其特征在于，R是基的對映體之一，特別是(+)-基。
4.按照權(quán)利要求1～3之一的方法，其特征在于，通式I的順式-β-苯基縮水甘油酸酯衍生物的構(gòu)型是(2R，3R)，得到的通式IIa和IIb衍生物的構(gòu)型是(2R，3S)。
5.按照權(quán)利要求1～4中之一的方法，其特征在于，Ar和R2表示苯基。
6.按照權(quán)利要求1～5中之一的方法，其特征在于，步驟a中的質(zhì)子酸選自硫酸、高氯酸、四氟硼酸，步驟b中的路易斯酸選自三氟化硼-乙酸配合物、三氟化硼醚化物、五氯化銻、四氯化錫或四氯化鈦，在步驟中b中的質(zhì)子酸是四氟硼酸。
7.按照權(quán)利要求1～6中之一的方法，其特征在于，通過用適當(dāng)?shù)谋Ｗo基團(GP)保護羥基來轉(zhuǎn)化通式IIa的β-芳基異絲氨酸衍生物，以得到通式II′a的衍生物
式中Ar、R和R2如前面所定義，GP表示合成塔三烷所適用的羥基官能基保護基團，特別選自烷氧基醚、芳基烷氧基醚、芳氧基醚或鹵代烷氧羰基，比如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、芐氧基甲基、(β-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-甲基、四氫吡喃基、β-烷氧羰基、β-鹵代醚、烷基甲硅烷基醚，或者烷氧基乙?；?、芳氧基乙?；?、鹵代乙酰基或甲?；?br> 8.按照權(quán)利要求1～6中之一的方法，其特征在于，通過權(quán)利要求1～5中之一的通式IIa的β-芳基異絲氨酸衍生物與鹵代烷氧羰基酯，特別是2，2，2-三氯乙氧基羰基(TrOC)酯反應(yīng)，然后在強有機堿如偶氮二環(huán)十一碳烯(DBU)存在下環(huán)化，通式IIa的β-芳基異絲氨酸衍生物轉(zhuǎn)化為新型環(huán)狀中間體，即通式IIIa的噁唑烷酮
式中Ar和R如前面所定義，然后再任選地轉(zhuǎn)化為通式III′a的相應(yīng)的酰胺
式中的Ar和R如前面所定義，R″2表示如前所定義的R′2、烷氧基或含有至少一個不飽和鍵的直鏈或支鏈烷基。
9.按照權(quán)利要求1～6中之一的方法，其特征在于，在酸性介質(zhì)中將通式IIb的噁唑啉水解，得到通式IIIb的β-芳基異絲氨酸衍生物，
式中的Ar、R和R′2如前面所定義，然后任選地轉(zhuǎn)化為通式III′b的相應(yīng)的酰胺
式中Ar、R、R′2和R″2如前面所定義。
10.按照權(quán)利要求1～9中之一的方法，其特征在于，通式I的順式β-芳基縮水甘油酸酯衍生物
式中Ar如前面所定義，以及R表示強空間位阻手性烴基的光學(xué)純對映體，通過式Ar-CHO的醛和式X-CH2-COOR的鹵代乙酸酯反應(yīng)來制備，Ar、R如前面所定義，X表示鹵素，特別是氯或溴。
11.按照權(quán)利要求1～10中之一的方法，其特征在于，通過控制皂化得到如前面所定義的通式IIa、II′a、IIb、IIIa、III′a、IIIb和III′b的衍生物，其中R表示氫原子。
12.塔三烷側(cè)鏈前體化合物，其特征在于，它選自以下通式I、IIa、IIb、II′a、II Ib和III′b的衍生物
式中Ar、R2、R′2、R″2和GP如在權(quán)利要求1～3和5中所定義，R表示強空間位阻手性烴基的光學(xué)純對映體。
13.按照權(quán)利要求12的化合物，其特征在于，R是基的對映體之一，特別是(+)-基。
14.按照權(quán)利要求12或13的化合物，其特征在于，通式I的順式β-苯基縮水甘油酸酯衍生物的構(gòu)型是(2R，3R)，通式IIa、IIb、IIIb和III′b衍生物的構(gòu)型是(2R，3S)。
15.塔三烷的側(cè)鏈前體化合物，其特征在于，它選自如下的通式IIIa和III′a的衍生物
式中Ar、R和R″2如前面所定義，或者R表示氫原子。
16.按照權(quán)利要求15的化合物，其特征在于，其構(gòu)型為(2R.3S)。
17.通式IV的塔三烷的制備方法，C-B IV其中B表示通式V的基團
其中Ac表示乙?；珺z表示芐基，Me表示甲基，R4表示乙?；蛄u基官能基保護基團GP1，和R5表示羥基官能基保護基團GP2，C表示選自如下式IIa、II′a、IIb、IIIa、III′a、IIIb和III′b的側(cè)鏈
式中Ar、R2、R′2、R″2和GP如前面所定義，該方法包括用按照權(quán)利要求11的方法得到的，其中R表示氫的式IIa、II′a、IIb、IIIa、III′a、IIIb和III′b衍生物酯化通式V的漿果赤霉素III的適當(dāng)衍生物。
18.按照權(quán)利要求17的方法，其特征在于，保護基團GP1和GP2彼此獨立地表示在半合成塔三烷時常用的基團，如三烷基鍺基或TROC，或者含有至少一個鹵素的空間位阻的、直鏈的或支鏈的鹵代烷氧羰基、在羰基的α碳上帶有至少一個氧原子的?；?、三烷基鍺基，或者GP1和GP2一起形成一個如下式的二價基團-SiR7-O-SiR8-式中R7和R8彼此獨立地表示如上所定義的空間位阻烷基。
19.按照權(quán)利要求17或18的方法，其特征在于，在羰基的α碳上含有至少一個氧原子的?；x自式R6-O-CH2-CO-的烷氧基乙酰基或芳氧基乙?；?，式中R6表示空間位阻烷基、環(huán)烷基或芳基，或者下式的亞芳基二氧乙酰基
式中Ar″表示亞芳基。
20.按照權(quán)利要求19的方法，其特征在于，空間位阻的烷基是被一個或幾個選自鹵素、C1～C6直鏈或支鏈的烷基、C1～C6的直鏈或支鏈烷氧基或C3～C6的環(huán)烷基或芳基的位阻基團取代的C1～C6直鏈或支鏈的烷基，環(huán)烷基是可任選地被一個或幾個選自鹵素、C1～C6直鏈或支鏈的烷基、C1～C6直鏈或支鏈的烷氧基或芳基的空間位阻取代基團取代的C3～C6環(huán)烷基，優(yōu)選被一個或幾個C1～C6直鏈的或支鏈的烷基取代的環(huán)己基，比如基，其外消旋體、其對映體和它們以不同比例的混合物，芳基是可任選被一個或幾個選自鹵素、C1～C6直鏈或支鏈的烷基、C1～C6直鏈或支鏈的烷氧基或芳基特別是苯基的空間位阻基團取代的苯基、萘基、蒽基或菲基，優(yōu)選在醚鍵的鄰位和鄰位任選地被一個或兩個上述的空間位阻取代基團取代的苯基，亞芳基是任選地被一個或幾個選自鹵素、C1～C6直鏈或支鏈的烷基、C1～C6直鏈或支鏈的烷氧基或芳基特別是苯基的空間位阻取代基取代的亞苯基、亞萘基、亞蒽基或亞菲基。
21.按照權(quán)利要求17或18的方法，其特征在于，R4表示乙?；鳪P2表示三烷基甲硅烷基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、2，2，2，1-四氯乙氧基羰基、2，2，2-三氯叔丁氧基羰基、三氯甲氧基羰基、苯氧基乙?；蛉榛N基。
22.按照權(quán)利要求17或18的方法，其特征在于，R4表示GP1，而GP1和GP2表示2，2，2-三氯乙氧基羰基或苯氧基乙?；蛘咭黄鹦纬梢粋€如下式的二價基團-SiR7-O-SiR8-式中R7和R8每個都是異丙基。
23.按照權(quán)利要求17～21之一的方法，其特征在于，C表示式IIa的基團，同時Ar和R2表示苯基，以及R4表示乙?；?br> 24.按照權(quán)利要求17～23之一的方法，其特征在于，然后進行通式IV衍生物的去保護，而且適當(dāng)時，同時或分別打開式IIb或IIIa基團的噁唑啉環(huán)，得到通式VI的塔三烷衍生物
式中Ac、Bz、Me和R′2如在前面的各項權(quán)利要求之一中所定義，以及R4表示氫原子或乙酰基，以及R5表示氫原子。
25.通式IV的塔三烷衍生物，C-B IV其中，C和B如在權(quán)利要求17～23中的一項中所定義，只是其中C表示式IIa、II′a、IIb、IIIb或III′b基團，而GP1和/或GP2彼此獨立地是在半合成塔三烷中常用的基團如三烷基甲硅烷基或TrOC時的衍生物除外。
26.用于半合成塔三烷的漿果赤霉素III衍生物，其特征在于，它選自通式V的衍生物
式中Ac表示乙?；?，Bz表示芐基Me表示甲基，R4表示乙?；蛄u基官能基保護基團GP1，R5表示羥基官能基保護基團GP2，以及GP1和GP2彼此獨立地表示除了TrOC以外的空間位阻的鹵代烷氧羰基、其中羰基官能基的α碳上帶有至少一個氧原子的?；⑷榛N基或GP1和GP2一起形成一個如下式的二價基團-SiR7-O-SiR8-式中R7和R8彼此獨立地表示一個空間位阻的烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及半合成塔三烷用的新型中間體及其制備方法。這特別涉及噁唑啉或噁唑烷酮衍生物,以及新型漿果赤霉素Ⅲ衍生物。按照本發(fā)明的合成塔三烷的一般方法可以只用五步,就從可在市場上購到的化合物得到PACLITAXEL,這與在先有技術(shù)中用9步是完全不同的。
文檔編號A61K31/337GK1200731SQ9619785
公開日1998年12月2日 申請日期1996年10月25日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月27日
發(fā)明者L·尚特魯普, B·爍威, C·科賓, R·達爾, S·勒古恩, A·拉密, A·勒茨, J-P·羅賓 申請人:藥學(xué)工程研究協(xié)會