專利名稱：孕激素－抗－孕激素藥物方案的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明廣義地涉及用于避孕和激素替代療法的孕激素-抗-孕激素藥物方案，具體而言，目的在于避孕并且僅需施用孕激素和抗-孕激素的孕激素-抗-孕激素藥物方案。
業(yè)已公知的是，育齡婦女口服足夠量的孕激素即可以達(dá)到避孕的效果。優(yōu)選那些可以使月經(jīng)斑發(fā)生率、突破性出血、月經(jīng)周期時(shí)間的變化和閉經(jīng)減至最低的避孕制劑。進(jìn)一步可取的是采用使雌激素和孕激素的用量減至最小的避孕方法。在WO93/21927中公開了滿足上述要求的制劑，其中描述了無(wú)需使用雌激素的避孕方法，所用活性組分為孕激素藥劑和間歇使用的抗-孕激素。該避孕方法是除在第1、30、60、90、120、150和180天接受一定劑量的抗孕激素RU486外，僅需以左炔諾孕酮作為孕激素給藥。事實(shí)上，該避孕方案為一種單用孕激素的方案，但其間在各(月經(jīng))循環(huán)周期的初期施用了抗-孕激素。雖然這種方案比現(xiàn)有的涉及雌激素的方案有顯著改進(jìn)，但其出血方式仍由于在基本無(wú)血間期后重現(xiàn)緩慢而不令人滿意，因此還需要進(jìn)一步的改進(jìn)。
“單用孕激素的丸劑”對(duì)于哺乳母親、老年婦女、禁忌雌激素的婦女、高血壓女性、當(dāng)使用聯(lián)合用藥丸劑(即含有雌激素和孕激素組分的丸劑)時(shí)引起偏頭痛的婦女來(lái)說(shuō)是優(yōu)選的。參見，例如“35歲以上婦女的避孕”，IPPF醫(yī)學(xué)公報(bào)(IPPF Medical Bulletin),22:3-4(1988)和P.W.Howie“單用孕激素的丸劑”，英國(guó)婦產(chǎn)科雜志(Brit.J.Obstet.Gynaecol.),92:1001-2(1985)。
在不同的公開單用孕激素的方案中，它們?nèi)源嬖诓煌耆呐怕岩种坪拖鄬?duì)較高的失敗率。Vessey等人發(fā)表的“單用孕激素的口服避孕。大量前瞻研究中有關(guān)于有效性的發(fā)現(xiàn)”，英國(guó)計(jì)劃生育雜志(Brit.J.Family Plannying),292:526-30(1986)。該文獻(xiàn)建議增加孕激素的日劑量以達(dá)到對(duì)排卵的完全抑制，但是，這種劑量的增加也會(huì)導(dǎo)致月經(jīng)間期出血(即“月經(jīng)斑”)頻率的增加，這肯定是人們所不期望的。E.Diczafalusy等人發(fā)表了治療中的孕激素(Progestogens inTherapy)，第150頁(yè)(Ravan Press,NY 1983)。此外，功能性卵巢囊腫的廣泛流行據(jù)稱與單用孕激素的避孕方案有關(guān)，而在終止單用孕激素避孕后可以消除這種現(xiàn)象。Fotherby,K.的“孕激素-丸劑”，刊于Filshie等編輯的避孕科學(xué)和實(shí)踐，94-108頁(yè)(1989)和Howie,supra。抑制排卵更有效并且不增加月經(jīng)間期出血頻率或不產(chǎn)生持續(xù)功能性卵巢囊腫的單用孕激素的避孕方案是需要的。
令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，除了在月經(jīng)周期的初期時(shí)施用抗-孕激素以外，通過(guò)選擇月經(jīng)周期中的另外一天或數(shù)天，優(yōu)選月經(jīng)周期的中期的某一天來(lái)給予抗-孕激素，同時(shí)在整個(gè)月經(jīng)周期(例如28天)的其余時(shí)間內(nèi)將特定量的炔雌醇或3-酮炔雌醇(3-ketodesogestrel)作為孕激素給藥，這樣可以達(dá)到完全的排卵抑制，并且還保持了良好的月經(jīng)周期控制和基本完全地減少了經(jīng)斑的量。
本發(fā)明因此涉及了用于避孕的藥物供給體系，該體系包括每個(gè)單位中都含有孕激素的每日口服劑量單位以及一個(gè)或多個(gè)含有抗-孕激素的單位，而所述含抗-孕激素的單位之一在月經(jīng)周期結(jié)束時(shí)給藥而其余的劑量單位依次在整個(gè)周期內(nèi)分用(假設(shè)一個(gè)在月經(jīng)周期的中期使用)。
本發(fā)明還包括用于HRT(激素替代療法)的藥物供給體系，該體系包含每日口服劑量單位以及兩個(gè)或多個(gè)含有抗-孕激素的劑量單位，所述各每日口服劑量單位中都含有孕激素以及可有可無(wú)的雌激素或僅含有雌激素，所述含抗孕激素的劑量單位之一優(yōu)選在月經(jīng)周期的初期給藥并且其余的劑量單位依次在整個(gè)周期內(nèi)分用(假設(shè)一個(gè)在月經(jīng)周期的中期施用)。
通常本發(fā)明涉及避孕和/或HRT(激素替代療法)藥劑盒，該藥劑盒包括按順序每日口服的劑量單位以及另外的兩個(gè)或多個(gè)含有抗孕激素的單位，所述按順序每日口服的劑量單位包含僅用作避孕有效組分的孕激素，或者包含用作HRT有效組分的孕激素和可有可無(wú)的雌激素或僅含雌激素。
若需要，藥劑盒中還可以包含安慰劑以將活性組分的兩個(gè)給藥階段銜接起來(lái)。這對(duì)于所含劑量單位少于28個(gè)的避孕藥物方案而言是常用的，目的在于得到仍含有28個(gè)(常規(guī)月經(jīng)周期)藥丸的藥盒。
本發(fā)明還涉及藥物產(chǎn)品(即，劑量單位或含有劑量單位的包裝)、產(chǎn)品的使用方法以及制造所述藥物產(chǎn)品的方法。
本發(fā)明還涉及以絕經(jīng)前、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女為對(duì)象用于避孕和/或HRT的方法，該方法包括按照上述方案向婦女給藥。
適用于本發(fā)明的孕激素是3-酮-炔雌醇(etonogestrel)、炔雌醇、孕二烯酮、左炔諾酮、炔諾孕酮和其他常用于避孕和HRT的孕激素。炔雌醇的化學(xué)名稱為13-乙基-11-亞甲基-18,19-二降-17α-孕-4-烯-20-炔-17-醇，并且是優(yōu)選的孕激素。據(jù)信，孕激素在體內(nèi)被代謝為3-酮炔雌醇。優(yōu)選劑量單位中含有75μg炔雌醇或3-酮炔雌醇，或者含有和75μg炔雌醇等效量的其他孕激素?；趯?shí)際使用的劑量，左炔諾酮、炔雌醇和3-酮-炔雌醇具有相對(duì)等價(jià)的孕激素活性。孕二烯酮的效能約為這些化合物的1.5倍。炔諾孕酮的效能約是左炔諾酮的一半。
抗孕激素可以成為孕酮合成的抑制劑，例如愛波司坦、阿扎斯丁或曲絡(luò)司坦(Creange，避孕24,289,1981；未來(lái)的藥物(Drugs of theFuture)7,661,1982；van der Spuy等人，避孕35,111,1987；美國(guó)專利3296255)，或者作為孕酮受體拮抗劑，或者任何可以對(duì)抗孕酮正常生理活性的可藥用物質(zhì)，例如抗體或可以和孕激素或孕酮受體結(jié)合的配體。
一種適宜的抗-孕激素是孕酮受體拮抗劑。例如，RU486，奧那斯酮，Org 31710〔(6α,11β,17β)-11-(4-二甲基氨基苯基)-6-甲基-4’,5’-二氫螺〔雌-4,9-二烯-17,2’-(3’H)-呋喃〕-3-酮〕，和Org 33628〔(11β,17α)-11-(4-乙?；交?-17,23-環(huán)氧-19,24-二降膽(dinorchola)-4,9,20-三烯-3-酮〕特別適用于本發(fā)明。
抗孕激素的適當(dāng)用量，例如，對(duì)于Org 31710來(lái)說(shuō)為0.1至300mg，并且優(yōu)選0.5至150mg，或者具有等效活性的其他孕激素的類似用量?？乖屑に卦谠陆?jīng)周期的初期(優(yōu)選在第1天)和中期給藥(優(yōu)選第14天)。一般而言，首次抗孕激素劑量單位可以在第1和3天之內(nèi)給藥(月經(jīng)周期的初期)，第二次在第12和16天給藥(月經(jīng)周期的中期)。當(dāng)采用另外不少于1天的抗-孕激素給藥的情況下，這些另外的日期可以是，例如剩余時(shí)間的中期，即抗-孕激素每周給藥一次。最大限度而言，抗-孕激素可以每4天給藥1次，即，對(duì)于以28天為一個(gè)月經(jīng)周期來(lái)說(shuō)，含有抗-孕激素的劑量單位的使用數(shù)目為2至7個(gè)。每5-7天是優(yōu)選的，但最優(yōu)選抗-孕激素僅另外給藥1次，即，每個(gè)月總共2次。尤其在抗-孕激素另外給藥超過(guò)1次的具體實(shí)施方案中，優(yōu)選和孕激素同時(shí)給藥，即，抗-孕激素并不取代孕激素而是作為另加的來(lái)給藥?？?孕激素以排列方式給藥是極其重要的。對(duì)于HRT的給藥方法，希望抗-孕激素的劑量處于較低的量，以能夠抑制出血但不誘發(fā)月經(jīng)為宜。
本發(fā)明所述的體系中，避孕和/或HRT的藥劑盒由4個(gè)部分組成，其中，第1部分是單一的劑量單位，它含有抗-孕激素和可有可無(wú)的孕激素；第2部分含有孕激素、雌激素或它們的混合物；第3部分含有抗-孕激素和可有可無(wú)的孕激素；而第4部分含有孕激素、雌激素或它們的混合物。
在第3部分以及可有可無(wú)的進(jìn)一步的部分中，抗-孕激素的優(yōu)選劑量應(yīng)低于第1部分的抗-孕激素劑量。第1部分更優(yōu)選含10至150mg的Org 31710，最優(yōu)選25mg的Org 31710，同時(shí)第3部分(以及任一隨意選擇的部分)含0.5至25mg，優(yōu)選2.5至12.5mg，更優(yōu)選5mg的Org 31710。在包括不少于兩次抗-孕激素給藥的由超過(guò)四部分組成的藥劑盒中，第1部分的劑量通常如上所述，但在后繼部分中的劑量可以進(jìn)一步降低。
用于HRT藥物方案的劑量單位含有如上所述的抗孕激素單位和含有雌激素、孕激素或其混合物的單位。適用的雌激素包括17β-雌二醇和炔雌醇。美雌醇(17-α-炔雌醇-3-甲醚)和結(jié)合型雌激素也可作為雌激素使用。每劑量單位中適當(dāng)?shù)娜泊拼剂拷橛?.005和0.1mg內(nèi)。當(dāng)然，還可以采用其他雌激素具有等效活性時(shí)的量。作為近似值，1mg的17β-雌二醇與0.015mg的炔雌醇和0.030mg的美雌醇在雌激素活性上是等效的。
孕激素和抗-孕激素是混合在口服給藥的劑量單位中。術(shù)語(yǔ)“劑量單位”通常是指適于人體用作單一劑量的完全分離的單位，它們分別含有預(yù)計(jì)能夠產(chǎn)生所需作用的指定量的活性物質(zhì)，這些單位例如是片劑、丸劑、粉末劑、栓劑、膠囊劑和類似物質(zhì)。
制備此類劑量單位的方法和組合物都是該領(lǐng)域中已知的。例如制備含有活性組分的片劑和丸劑的常規(guī)技術(shù)可以如標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)，Gennaro等人在《Remington氏藥物科學(xué)》(18版，Mack出版公司，1990，特別參見第8部分藥物制劑及其制備)中所述的內(nèi)容。
在制備劑量單位(例如片劑)時(shí)，可以考慮使用常規(guī)的添加劑，例如填充劑、著色劑、聚合的粘合劑等。通常，任何不對(duì)活性化合物的功效造成干擾作用的可藥用添加劑都可以在一種或多種組合物中應(yīng)用。組合物中適宜給藥的載體可以包括以適當(dāng)量存在的乳糖、淀粉、纖維素衍生物等物質(zhì)。乳糖是優(yōu)選載體。還可以采用載體的混合物。
制備本發(fā)明藥劑盒的一種方法包括將預(yù)定量的孕激素(例如，炔雌醇、3-酮炔雌醇，或它們的混合物)或抗孕激素(例如Org 31710)與預(yù)定量的賦形劑混合，并且將混合物加工為含有孕激素或抗孕激素的劑量單位。用于HRT方案的劑量單位可以通過(guò)將預(yù)定量的孕激素和雌激素混合而得到。優(yōu)選的藥劑盒含有總數(shù)為20至32個(gè)所述每日順序使用的劑量單位。
將混合物加工為劑量單位的方式通常包括將混合物模制成片劑、將干混物填充到膠囊內(nèi)或?qū)窕煳锾钊肽z囊內(nèi)。本發(fā)明所述藥物產(chǎn)品的優(yōu)選制備方法包括將所需劑量的避孕甾族化合物(例如炔雌醇、3-酮炔雌醇或其混合物)摻入片劑內(nèi)，所用技術(shù)可以例如是濕法制粒壓片技術(shù)。含有劑量單位的包裝應(yīng)含有7至180，優(yōu)選28個(gè)劑量單位。
在上文涉及有關(guān)組配避孕或HRT藥劑盒的每日劑量單位的同時(shí)，本發(fā)明所述的治療方法進(jìn)一步延伸到任何其它適當(dāng)?shù)慕o藥形式。因此，本發(fā)明涉及能夠供給，任選性地同時(shí)供給，孕激素和抗-孕激素的藥物制劑，并按照上述給藥方案施用。因此，四部分或更多部分的抗-孕激素和孕激素給藥不僅可以通過(guò)片劑實(shí)現(xiàn)，還可以通過(guò)植入體系、陰道環(huán)、可注射體系、透皮體系的方式或它們的結(jié)合方式(特別是孕激素以片劑給藥，抗-孕激素以非口服體系如植入物來(lái)給藥)來(lái)完成。
本發(fā)明進(jìn)一步通過(guò)下列說(shuō)明性實(shí)施例來(lái)解釋。實(shí)施例1制備了用于每日給藥的下列包衣片劑組合物(每個(gè)片劑)片劑Ⅰ化合物 含量(mg/片)炔雌醇 0.075玉米淀粉 6.500聚維酮 1.950硬脂酸 0.650膠體二氧化硅 0.650dl-α-生育酚 0.080乳糖 至65.00包衣層(干的膜包衣)化合物 含量(mg/片)羥丙基甲基纖維素 0.75聚乙二醇400 0.15二氧化鈦 0.1125滑 0.1875片劑Ⅱ化合物 含量(mg/片)Org 3171025玉米淀粉 6.500聚維酮 1.950硬脂酸 0.650膠體二氧化硅0.650dl-α-生育酚0.080乳糖至65.00包衣層與片劑Ⅰ的相同。片劑Ⅲ化合物 含量(mg/片)Org 31710 5玉米淀粉 6.500聚維酮 1.950硬脂酸 0.650膠體二氧化硅 0.650dl-α-生育酚 0.080乳糖 至65.00包衣層和片劑Ⅰ的相同。將上述片劑包裝在推入式包裝內(nèi)1個(gè)片劑Ⅱ13個(gè)片劑Ⅰ1個(gè)片劑Ⅲ13個(gè)片劑Ⅰ上述推入式包裝置于折疊紙盒內(nèi)，并且再封裝在鋁箔內(nèi)。實(shí)施例Ⅱ?qū)?shí)施例Ⅰ的片劑以及含有0.030和0.050mg炔雌醇的類似片劑在健康的女性志愿者中進(jìn)行非公開的雙盲隨機(jī)試驗(yàn)。使用實(shí)施例Ⅰ片劑的排卵被完全抑制。此外，與常規(guī)的炔雌醇方案相比，實(shí)施例Ⅰ片劑的使用還降低了出血百分量和經(jīng)斑天數(shù)。
權(quán)利要求
1．一種避孕和/或HRT(激素替代療法)藥劑盒，它包括按順序每日使用的劑量單位以及兩個(gè)以上的含有抗-孕激素的劑量單位；所述按順序每日使用的劑量單位每個(gè)中都含有僅用作避孕有效組分的孕激素，或含有用作HRT有效組分的孕激素和可有可無(wú)的雌激素或者僅含有雌激素。
2．根據(jù)權(quán)利要求1中的避孕和/或HRT藥劑盒，其中，該藥劑盒含有總數(shù)為20至32個(gè)的劑量單位。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2中的避孕和/或HRT藥劑盒，它是由4個(gè)部分組成，其第1部分是單一劑量單位，它含有抗-孕激素和可有可無(wú)的孕激素；第2部分含有孕激素、雌激素或它們的混合物；第3部分含有抗-孕激素和可有可無(wú)的孕激素；并且第4部分含有孕激素、雌激素或它們的混合物。
4．根據(jù)權(quán)利要求1中的避孕和/或HRT藥劑盒，它是由4個(gè)部分組成，第1部分是單一劑量單位，它含有抗-孕激素和可有可無(wú)的孕激素；第2部分由9-15個(gè)劑量單位組成并且它們含有孕激素、雌激素或它們的混合物；第3部分是單一劑量單位，它含有抗-孕激素和可有可無(wú)的孕激素；并且第4部分是由9-15個(gè)劑量單位組成，它們含有孕激素、雌激素或它們的混合物。
5．根據(jù)權(quán)利要求1中的避孕和/或HRT藥劑盒，它是由4至8個(gè)部分組成，其中的奇數(shù)部分都由單一劑量單位組成并且這些單一劑量單位含有抗-孕激素和可有可無(wú)的孕激素，同時(shí)偶數(shù)部分都由8-15個(gè)劑量單位組成并且這些劑量單位含有孕激素、雌激素或其混合物。
6．根據(jù)權(quán)利要求3、4或5中的避孕和/或HRT藥劑盒，其中，它可進(jìn)一步包含安慰劑劑量單位。
7．根據(jù)權(quán)利要求3至6中任一項(xiàng)的避孕和/或HRT藥劑盒，其中，在第3部分以及可能存在的后繼部分中的抗-孕激素劑量應(yīng)低于第1部分中的抗-孕激素劑量。
8．根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的避孕和/或HRT藥劑盒，其中，孕激素是以炔雌醇并以每劑量單位75μg的量存在；同時(shí)，抗孕激素為Org31710并且它在第1部分中的存在量為25mg而在第3部分和后續(xù)部分中以2.5至12.5mg的量存在。
9．基本由孕激素組成的每日劑量單位和抗-孕激素劑量單位在制備藥物供給體系中的應(yīng)用，所述藥物供給體系的特征在于它由僅含孕激素類化合物作為有效治療組分的每日劑量單位以及2至7個(gè)含有抗-孕激素的劑量單位組成，所述含抗-孕激素的劑量單位中的一個(gè)在月經(jīng)周期的初期給藥而且其余的在整個(gè)月經(jīng)周期中有規(guī)律地分用。
10．基本由雌激素和孕激素組成的每日口服劑量單位和抗孕激素劑量單位在制備藥物供給體系中的應(yīng)用，所述藥物供給體系的特征在于它由含有孕激素和/雌激素作為有效治療組分的每日劑量單位以及2至7個(gè)含有抗-孕激素的劑量單位組成，所述含抗-孕激素的劑量單位中的一個(gè)在月經(jīng)周期的初期給藥而且其余的在整個(gè)月經(jīng)周期中有規(guī)律地分用。
11．一種制備權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的藥物供給體系的方法，該方法包括將預(yù)定量的孕激素和可能需要的雌激素以及預(yù)定量的賦形劑混合，將混合物加工為含有孕激素和可有可無(wú)的雌激素或孕激素和雌激素的混合物的劑量單位；并且，將預(yù)定量的抗-孕激素和預(yù)定量的賦形劑以及可有可無(wú)的預(yù)定量孕激素混合，再將混合物加工成各含有抗-孕激素的劑量單位，將上述多種劑量單位包裝到藥劑盒內(nèi)
全文摘要
本發(fā)明公開了避孕和/或HRT(激素替代療法)的藥劑盒,該藥劑盒包括每日順序使用的劑量單位以及另外的兩個(gè)或多個(gè)含有抗—孕激素的劑量單位,所述每日順序使用的劑量單位每個(gè)中都含有僅用作避孕有效組分的孕激素,或含有用作HRT有效組分的孕激素和可有可無(wú)的雌激素或者僅含雌激素。
文檔編號(hào)A61K31/565GK1223585SQ97195800
公開日1999年7月21日 申請(qǐng)日期1997年6月23日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月23日
發(fā)明者H·J·T·科林伯寧克, P·M·沃布斯特 申請(qǐng)人:阿克佐諾貝爾公司