專利名稱：注射用鹽酸氨溴索凍干粉組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種注射用鹽酸氨溴索凍干粉組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
慢性阻塞性肺病(chronicobstructive pulmonary diseases, C0PD)是一種具有氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展。coro主要累及肺臟，但也可引起全身(或稱肺外)的不良效應(yīng)。coro是呼吸道常見(jiàn)病，隨著年齡增加，老年人的氣道纖毛清除功能減退，肺抗氧化作用減退，老年人容易患C0PD。煙草煙霧等慢性刺激物作用于肺部，使肺部出現(xiàn)異常炎癥反應(yīng)。coro可累及氣 道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管，表現(xiàn)為出現(xiàn)以中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的慢性炎癥反應(yīng)。這些細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)與氣道和肺實(shí)質(zhì)的結(jié)構(gòu)細(xì)胞相互作用，進(jìn)而促使T淋巴細(xì)胞(尤其是⑶+8)和中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞在肺組織聚集，釋放白三烯B4 (LTB4)、白介素8 (IL-8)、腫瘤壞死因子a (TNF-a )等多種介質(zhì)，引起肺結(jié)構(gòu)的破壞。氧化、抗氧化失衡和蛋白酶、抗蛋白酶失衡以及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，膽堿能神經(jīng)張力增高等進(jìn)一步加重COPD肺部炎癥和氣流受限。遺傳易患性在發(fā)病中起一定作用。coro累及中央氣道、外周氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管。中央氣道(氣管、支氣管以及內(nèi)徑大于2-4mm的細(xì)支氣管)表層上皮炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，粘液分泌腺增大和杯狀細(xì)胞增多使粘液分泌增加。在外周氣道(內(nèi)徑小于2mm的小支氣管和細(xì)支氣管)內(nèi)，慢性炎癥導(dǎo)致氣道壁損傷和修復(fù)過(guò)程反復(fù)發(fā)生。修復(fù)過(guò)程中發(fā)生氣道壁結(jié)構(gòu)重構(gòu)，膠原含量增加及瘢痕組織形成，這些改變?cè)斐蓺獾廓M窄，引起固定性氣道阻塞。COPD肺實(shí)質(zhì)受累表現(xiàn)為小葉中央型肺氣腫，累及呼吸性細(xì)支氣管，出現(xiàn)管腔擴(kuò)張和破壞。病情較輕時(shí)病變部位常發(fā)生于肺的上部區(qū)域，當(dāng)病情進(jìn)展后，可累及全肺，伴有肺毛細(xì)血管床的破壞。coro肺血管的改變以血管壁的增厚為特征，早期即可出現(xiàn)。表現(xiàn)為內(nèi)膜增厚，平滑肌增生和血管壁炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。晚期繼發(fā)肺心病時(shí)，可出現(xiàn)多發(fā)性肺細(xì)小動(dòng)脈原位血栓形成。COPD急性加重期易合并深靜脈血栓形成及肺血栓栓塞癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種注射用鹽酸氨溴索凍干粉組合物及其制備方法，該組合物在體內(nèi)有協(xié)同作用，可用于治療慢性阻塞性肺病，療效迅速。本發(fā)明的具體技術(shù)方案為一種注射用鹽酸氨溴索凍干粉組合物，其特征在于，該組合物的主藥為質(zhì)量百分比，0. 1% 99. 9%的鹽酸氨溴索和99. 9% 0. 1%的東莨菪堿。一種以權(quán)利要求I所述組合物的主藥制備注射用凍干粉針的方法，其特征在于，具體操作步驟為
(I)將質(zhì)量百分比為0. 1% 99. 9%的鹽酸氨溴索、99. 9% 0. 1%的東莨菪堿，和主藥5 10倍的甘露醇加到注射用水中；(2)攪拌溶解后加入NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值5. 0 ;(3)加入總體積0. 1%的活性炭攪拌30分鐘；(4)濾除活性炭，藥液再經(jīng)0. 45 m和0. 22 y m微孔濾膜過(guò)濾；(5)罐裝，送入冷凍干燥機(jī)中；(6)降溫至-40V，保溫2小時(shí)后，緩慢升溫至-5°C 0°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)；(7)冷凍干燥結(jié)束，出箱，即得注射用鹽酸氨溴索凍干粉組合物。 鹽酸氨溴索主要作用于呼吸道分泌細(xì)胞，調(diào)節(jié)粘液性及漿液性物質(zhì)的分泌，使?jié){液分泌增加，還能夠裂解痰液中的酸性糖蛋白的多糖纖維，抑制粘液腺和杯狀細(xì)胞中酸性蛋白合成，降低痰液的粘稠度，使痰液變得稀薄，易于排出；同時(shí)該藥也可增加呼吸道纖毛的運(yùn)動(dòng)頻率和強(qiáng)度，促進(jìn)痰液排出，增加呼吸道自凈作用。而且鹽酸氨溴索具有明顯的抗氧化作用，在反應(yīng)性的自由氧基團(tuán)的肺部疾病發(fā)病中都起到重要的作用。它可以清除氧化物H-,Hocl減弱支氣管粘膜損害的高反應(yīng)性，刺激細(xì)胞PS的分泌。此外，氨溴索還能激活細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽系統(tǒng)，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽(GSH)的合成，從而對(duì)抗氧自由基的破壞作用。東莨菪堿可對(duì)抗受損細(xì)胞產(chǎn)生的氧自由基，具有抗氧化和清除過(guò)氧化物的作用。在長(zhǎng)時(shí)間接觸鄰苯三酚的成年大鼠心肌的研究中發(fā)現(xiàn)，東莨菪堿能有效抑制超氧化物的生成和鄰苯三酚所引起的大鼠心肌功能損傷，對(duì)氧自由基引起的心臟功能失調(diào)有一定效果。東莨菪堿可顯著降低缺血再灌注的兔腎經(jīng)脈血中LPO含量，減少自由基引發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，對(duì)兔腎缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用；可防止外源性H202損傷大鼠紅細(xì)胞膜蛋白疏基；對(duì)次黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶體系中產(chǎn)生的超氧陰離子自由基有顯著的劑量依賴性清除作用，清除效果略低于超氧化物歧化酶(S0D)。東莨菪堿不僅抑制內(nèi)毒素脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)纖溶酶原激活物抑制劑I (Pal-I)蛋白和mRNA表達(dá)，而且抑制其基礎(chǔ)水平的Pal-I表達(dá)，從而發(fā)揮抗血栓形成作用。東莨菪堿可能通過(guò)NF-K B途徑抑制LPS所致的內(nèi)皮細(xì)胞Pal-I表達(dá)增強(qiáng)。東莨菪堿能抑制血栓素B2的合成，防止血小板聚集和釋放，防止微血栓形成，抑制抗原抗體復(fù)合物沉積。東莨菪堿具有平滑肌松弛、解除血管痙攣、改善微循環(huán)的作用，可抑制腺體分泌。東莨菪堿可作用于氣道黏膜及平滑肌上的膽堿能受體，有效地抑制氣道的膽堿能神經(jīng)功能，降低迷走神經(jīng)張力，促使支氣管、毛細(xì)支氣管擴(kuò)張和氣道分泌物減少，從而使喘息減輕，哮鳴音減少，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，促進(jìn)疾病的恢復(fù)。此外，東莨菪堿還有鎮(zhèn)靜大腦皮層的作用，更有降低機(jī)體耗氧量，解除小動(dòng)脈痙攣，改善腦組織缺氧狀態(tài)，阻斷多器官功能損傷等良效。本發(fā)明用凍干工藝生產(chǎn)注射用鹽酸氨溴索凍干粉組合物有以下優(yōu)點(diǎn)1)液體加工方便，簡(jiǎn)化了無(wú)菌作業(yè)過(guò)程；2)提高了制劑的穩(wěn)定性；3)無(wú)需經(jīng)過(guò)熱處理就能去除產(chǎn)品中的水分；4)增強(qiáng)了制劑的復(fù)水(溶解)性。該組合物可1)降低痰液的粘稠度，使痰液變得稀薄，促進(jìn)痰液排出，增加呼吸道自凈作用；2)增加人體抗氧化作用，有利于coro患者增強(qiáng)自身免疫力；3)可興奮呼吸中樞，解除支氣管與血管平滑肌痙攣，降低心臟前后負(fù)荷，有利于心功能的恢復(fù)，同時(shí)也能解除心、腦、肺、腎等組織微小動(dòng)脈痙攣，改善微循環(huán)和組織細(xì)胞的缺氧狀態(tài)，改善氣道上皮表面清除功能，從而預(yù)防和治療COPD。
具體實(shí)施例方式為了使本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。實(shí)施例一、注射用鹽酸氨溴索東莨菪堿凍干粉針的制備，以1000支計(jì)I.處方
鹽酸氨溴索15g
東莨菪堿().02g
甘露醇
注射用水2000ml2.制備工藝將處方量的的鹽酸氨溴索、東莨菪堿和甘露醇加到注射用水中，攪拌溶解后加入NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值5. 0，加入0. 1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0. 45 y m和0. 22 u m微孔濾膜過(guò)濾，罐裝，送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)后，緩慢升溫至-5°C 0°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。實(shí)施例二、注射用鹽酸氨溴索東莨菪堿凍干粉針的制備，以1000支計(jì)I.處方
鹽酸氨溴索Hg
東莨菪堿0. Olg
甘露醇IOOg
注射用水2000ml2.制備工藝將處方量的的鹽酸氨溴索、東莨菪堿和甘露醇加到注射用水中，攪拌溶解后加入NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值5. 0，加入0. 1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0. 45 y m和0. 22 u m微孔濾膜過(guò)濾，罐裝，送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)后，緩慢升溫至-5°C 0°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。實(shí)施例三、注射用鹽酸氨溴索東莨菪堿凍干粉針的制備，以1000支計(jì)I.處方鹽酸氨溴索30g
東莨菪堿0. 02g
甘露醇210g
注射用水2000ml2.制備工藝將處方量的的鹽酸氨溴索、東莨菪堿和甘露醇加到注射用水中，攪拌溶解后加入NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值5. 0，加入0. 1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0. 45 y m和0. 22 u m微孔濾膜過(guò)濾，罐裝，送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)后，緩慢升溫至-5°C 0°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。 實(shí)施例四、注射用鹽酸氨溴索東莨菪堿凍干粉針的制備，以1000支計(jì)I.處方
鹽酸氨溴索<30g
東莨菪堿(U)Ig
甘露醇2 I Og
注射用水2000m I2.制備工藝將處方量的的鹽酸氨溴索、東莨菪堿和甘露醇加到注射用水中，攪拌溶解后加入NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值5. 0，加入0. 1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0. 45 y m和0. 22 u m微孔濾膜過(guò)濾，罐裝，送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)后，緩慢升溫至-5°C 0°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。臨床研究資料I、研究對(duì)象為2010年3月至2012年5月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治確診的143例慢性阻塞性肺病患者，全部病例均符合慢性阻塞性肺病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除先天性心臟病、結(jié)核感染、支氣管異物及中度以上貧血，嚴(yán)重佝僂病。隨機(jī)分為五組治療組一、30例，男21例，女9例;治療組二、30例，男17例，女13例;治療組三、30例，男20例，女10例;治療組四、30例，男16例，女14例；對(duì)照組23例，男13例，女10例。平均年齡為63歲，其中最大年齡為79歲，最小年齡為46歲。根據(jù)吸煙等發(fā)病危險(xiǎn)因素、臨床癥狀、體征及肺功能檢查等綜合分析確定。吸入支氣管舒張藥后FEV1/FVC〈70%可確定為不完全可逆性氣流受限，診斷為C0PD。少數(shù)患者并無(wú)咳嗽、咳痰、明顯氣促等癥狀，入院X線胸片示肺紋理增多、紊亂，程度不等的梗阻性肺氣腫，少數(shù)有肺段或肺葉不張，部分肺部有點(diǎn)片狀陰影。有通氣性呼吸障礙，出現(xiàn)呼吸肌疲勞、低氧血癥和(或)高碳酸血癥，病程表現(xiàn)為慢性呼吸不全或衰竭，間有急性加重。在肺功能檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)FEV1/FVC〈70%，排出其他疾病后，診斷為coro。2、對(duì)穩(wěn)定期的COPD進(jìn)行給藥治療，兩組均給予相同的治療，包括抗感染(病毒唑、炎琥寧、干擾素，合并細(xì)菌感染者加抗生素)，鼻導(dǎo)管或面罩吸氧、鎮(zhèn)靜、利尿及平喘藥噴喉，糾正水、電解質(zhì)及酸堿失調(diào)等。治療組在以上綜合治療基礎(chǔ)上加用鹽酸氨溴索和東莨菪堿組合物治療。具體方法靜脈滴注實(shí)施例一、二、三、四所生產(chǎn)的制劑，治療組一靜脈滴注實(shí)施例一所生產(chǎn)制劑，治療組二靜脈滴注實(shí)施例二所生產(chǎn)制劑，治療組三靜脈滴注實(shí)施例三所生產(chǎn)制劑，治療組四靜脈滴注實(shí)施例四所生產(chǎn)制劑，每天一次，直到出院。3、療效判定治愈治療7d內(nèi)咳嗽喘憋、氣促、呼吸困難、等體征消失，呼吸肌疲勞、低氧血癥和(或)高碳酸血癥等并發(fā)癥小時(shí)，R〈 40次/分，HR< 120次/min，F(xiàn)EVI/FVC> 70% ;好轉(zhuǎn)治療7d內(nèi)咳嗽喘憋減少，氣促、呼吸困難緩解；無(wú)效治療7d以上癥狀及體征均無(wú)好轉(zhuǎn)。表I兩組療效比較(例，%)
權(quán)利要求
1.一種注射用鹽酸氨溴索凍干粉組合物，其特征在于，該組合物的主藥為質(zhì)量百分比，0. 1% 99. 9%的鹽酸氨溴索和99. 9% 0. 1%的東莨菪堿。
2.一種以權(quán)利要求I所述組合物的主藥制備注射用凍干粉針的方法，其特征在于，具體操作步驟為 (1)將質(zhì)量百分比為0.1% 99. 9%的鹽酸氨溴索、99. 9% 0. 1%的東莨菪堿，和主藥5 10倍的甘露醇加到注射用水中； (2)攪拌溶解后加入NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值5.0 ; (3)加入總體積0.1%的活性炭攪拌30分鐘； (4)濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 y m和0. 22 y m微孔濾膜過(guò)濾； (5)罐裝，送入冷凍干燥機(jī)中； (6)降溫至-40°C，保溫2小時(shí)后，緩慢升溫至-5V 0°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)； (7)冷凍干燥結(jié)束，出箱，即得注射用鹽酸氨溴索凍干粉組合物。
全文摘要
一種注射用鹽酸氨溴索凍干粉組合物及其制備方法，涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，該組合物的主藥為鹽酸氨溴索和東莨菪堿，制備該凍干粉組合物的具體步驟為將質(zhì)量百分比為0.1%～99.9%的鹽酸氨溴索、99.9%～0.1%的東莨菪堿，和主藥5～10倍的甘露醇加到注射用水中；攪拌溶解后加入NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值5.0；加入總體積0.1%的活性炭攪拌30分鐘；濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45μm和0.22μm微孔濾膜過(guò)濾；罐裝，送入冷凍干燥機(jī)中；降溫至-40℃，保溫2小時(shí)后，緩慢升溫至-5℃～0℃升華干燥，再升溫至35℃后，保溫3小時(shí)；冷凍干燥結(jié)束，出箱，即得注射用鹽酸氨溴索凍干粉組合物。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)液體加工方便，簡(jiǎn)化了無(wú)菌作業(yè)過(guò)程；提高了制劑的穩(wěn)定性；無(wú)需經(jīng)過(guò)熱處理就能去除產(chǎn)品中的水分；增強(qiáng)了制劑的復(fù)水(溶解)性。
文檔編號(hào)A61K31/137GK102670608SQ20121016929
公開(kāi)日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2012年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月28日
發(fā)明者汪六一, 汪金燦 申請(qǐng)人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司