專利名稱：用于治療抑郁癥的芳基哌嗪基－環(huán)己基吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明針對用于治療血清素影響的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂引起的疾病(如抑郁癥和焦慮癥)的化合物。更具體的，本發(fā)明針對用于治療這些紊亂的芳基哌嗪基環(huán)己基衍生物。
背景技術(shù)：
增強(qiáng)血清素(5-HT)的神經(jīng)傳遞作用的藥物用于治療許多精神病性紊亂，如抑郁癥和焦慮癥。第一代非選擇性影響血清素的藥物以多種生理途徑起作用，導(dǎo)致其具有許多不良副作用。最近的處方藥物(選擇性血清素再攝取抑制劑，SSRI)主要通過抑制在突觸釋放的5-HT起作用，通過突觸前血清素運輸載體將其從突觸間隙積極除去。由于SSRI在施加其完全療效前需要幾周，該5-HT阻斷機(jī)制不能充分展示其治療作用。推測在觀察到完全抗抑郁癥作用前，發(fā)生兩周的誘導(dǎo)和5-HT1A自身受體有關(guān)，它抑制5-HT神經(jīng)元的發(fā)放作用，阻礙了療效。研究提示，施用SSRI幾周后，發(fā)生5-HT自身受體的脫敏作用，在大多數(shù)病人中實現(xiàn)完全的抗抑郁癥作用(見例如，Le Poul等，Arch.Pharmacol.，352141(1995))。因此，據(jù)信使用5HT1A拮抗劑克服該負(fù)反饋將大大增強(qiáng)并加速臨床抗抑郁癥應(yīng)答。Artigas等，Trends Neurosci，19378-383(1996)的最近研究提示，在一個分子中聯(lián)合5-HT1A活性并抑制5-HT吸收可實現(xiàn)更強(qiáng)大和更快作用的抗抑郁癥效果。
本發(fā)明涉及一類新分子，它具有對5-HT1A自身受體起作用并和5-HT轉(zhuǎn)運蛋白協(xié)同作用的能力。因此，這些化合物可能用于治療抑郁癥和其它血清素紊亂。
美國專利號5,468,767報道了一系列下式的吲哚，用于治療和血清素激活神經(jīng)傳導(dǎo)有關(guān)的疾病，包括抑郁癥 其中R1是氫或C1-4烷基而R2是C1-4烷基或(CH2)pAr；WO9415928公開了一系列下式的哌嗪衍生物，用于治療CNS紊亂，包括抑郁癥。 其中R是氫或烷基；R1和R2分別是一或二環(huán)芳基或雜環(huán)基團(tuán)；R3是氫、烷基或螺旋環(huán)烷基；和n是1或2而m是1-3。
WO93/10092公開了一系列下式的環(huán)己烯，用于治療多巴胺能紊亂。 發(fā)明簡述本發(fā)明的化合物是芳基哌嗪基-環(huán)己基吲哚衍生物，由式I代表 其中Ra、R1、R2和R3分別是氫、或選自鹵素、CF3、烷基、烷氧基、MeSO2、氨基或氨基羰基(每個都被一或兩個選自烷基或芐基的基團(tuán)任選取代)羧基或烷氧基羰基的取代基；或Ra和R1-4的兩個臨近基團(tuán)可形成5-7元的碳環(huán)或雜環(huán)(其可被上述取代基任選取代)；R4是氫、鹵素或烷基；R5是氫、烷基、芳烷基、或芳基；R6是氫、鹵素、CF3、CN、羧酰胺、烷氧基或苯甲氧基；X1、X2和X3分別是碳或X1、X2或X3可以是氮；Y是CH或氮；和Z是碳或氮；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
優(yōu)選本發(fā)明的化合物是由式I代表的，其中Ra、R1、R2和R3分別是氫、鹵素、烷基、烷氧基、或合起來形成5-7元的碳環(huán)或雜環(huán)；R4是氫或鹵素；和/或R5是氫、烷基或烷基芳基；和/或R6是氫、鹵素、CN或烷氧基；和/或X1、X2、X3、Y和Z分別是碳；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
更優(yōu)選的，本發(fā)明的化合物選自下列3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；4-氟-3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；4-氟-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；5-氟-3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；5-氟-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；6-氟-3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；6-氟-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；5-溴-3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；5-溴-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；5-氯-3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；5-氯-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；
3-{4-[(1，4-順式)-4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；3-{4-[(1，4-反式)-4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；5-甲氧基-3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；5-甲氧基-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-2-甲基-1H-吲哚；3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-2-甲基-1H-吲哚；3-{(1，4-順式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]環(huán)己基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]環(huán)己基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；6-氟-1-甲基-3-{順式-4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基}-1H-吲哚；3-{(1，4-順式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；1-乙基-3-{(1，4-順式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；3-{(1，4-順式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-1-丙基-1H-吲哚-5-腈；3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-1-丙基-1H-吲哚-5-腈；3-{(1，4-順式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-1-異丙基-1H-吲哚-5-腈；3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-1-異丙基-1H-吲哚-5-腈；1-芐基-3-{(1，4-順式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；1-芐基-3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；1-甲基-3-{(1，4-順式)-4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；5-氟-3-{(順式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚；
5-氟-3-{(1，4-順式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚；5-氟-3-{(1，4-反式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚；5-甲氧基-3-{(1，4-順式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚；5-甲氧基-3-{(1，4-反式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚；3-{(1，4-順式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-1H-吡咯并[2，3-b]哌啶；5-氟-3-{(順式)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚；5-氟-3-{(反式)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚；3-{(1，4-順式)-4-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-4-氟-1H-吲哚；3-{(1，4-反式)-4-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-4-氟-1H-吲哚；3-{(1，4-順式)-4-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-5-氟-1H-吲哚；3-{(1，4-反式)-4-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-5-氟-1H-吲哚；3-{(1，4-順式)-4-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-6-氟-1H-吲哚；3-{(1，4-反式)-4-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-6-氟-1H-吲哚；3-{(1，4-反式)-4-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-6-氟-1H-吲哚；3-{(1，4-順式)-4-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；3-{(1，4-反式)-4-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；8-{4-[(1，4-順式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}喹啉；8-{4-[(1，4-反式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}喹啉；8-{4-[(1，4-順式)-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}喹啉；
3-[(1，4-順式)-4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈；3-[(1，4-反式)-4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈；1-甲基-3-[(1，4-順式)-4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈；5-氟-3-{(1，4-順式)-4-[4-(6-氟-苯并二氫吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚；5-氟-3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-氟-苯并二氫吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚；5-氟-3-{(1，4-順式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚；5-氟-3-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚；3-{(1，4-順式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；3-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；3-{(1，4-順式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈；3-[(1，4-順式)-4-[4-(苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈；3-[(1，4-反式)-4-[4-(苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈；5-氟-3-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己-1-烯基}-1H-吲哚；3-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己-1-烯基}-1H-吲哚-5-腈；5-氟-3-{(1，4-順式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮；5-氟-3-順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚；8{(1，4-順式)-4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉；8-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉；3-{(1，4-順式)-4-[4-(6-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；6-氯-8-{4-[(1，4-順式)-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-喹啉；
6-氯-8-{4-[(1，4-反式)-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-喹啉；3-{(1，4-順式)-4-[4-(6-氯-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-氯-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；5-氯-8-{4-[(1，4-順式)-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-喹啉；3-{(1，4-順式)-4-[4-(5-氯-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；5-氟-8-{4-[(1，4-順式)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-喹啉；5-氟-8-{4-[(1，4-反式)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-喹啉；3-{(1，4-順式)-4-[4-(2-甲基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；3-{(1，4-反式)-4-[4-(2-甲基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；4-{4-[(1，4-順式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-2-三氟甲基-喹啉；4-{4-[(1，4-反式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-2-三氟甲基-喹啉；3-{(1，4-順式)-4-[4-(2-三氟甲基-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；3-{(1，4-反式)-4-[4-(2-三氟甲基-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；4-{4-[(1，4-順式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉；4-{4-[(1，4-反式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉；3-{(1，4-順式)-4-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；和3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈。
本文所用的術(shù)語“烷基”和“烷氧基”意味著同時包括1-6個碳原子的直鏈和支鏈碳鏈。術(shù)語“芳基”指6-12個碳原子的芳族基團(tuán)。術(shù)語“鹵素”意味著包括氟、氯、溴和碘。雜環(huán)基團(tuán)具有1-3個選自氧、氮和硫的雜原子。
還可以具有游離堿效用的藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式使用該式I的化合物。用本領(lǐng)域熟知的方法制備的這些鹽是用無機(jī)和有機(jī)鹽形成的，例如延胡索酸、馬來酸、苯甲酸、抗壞血酸、雙羥萘酸(pamoic acid)、琥珀酸、二亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸(gluconic)、乳酸、蘋果酸、杏仁酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸(glycolic)、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、環(huán)己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。
可通過任何本領(lǐng)域技術(shù)人員可認(rèn)識到的合適方法制備本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明提供了一種方法，用于制備如本文定義的式I的化合物 或其藥物學(xué)上可接受的鹽，包括下列a)使式(II)的化合物 其中Ra、R1-3、Y和X1-3如上定義，和式(IV)的化合物反應(yīng) 其中Z、R4、R5和R6如上定義；或b)還原式(V)的化合物 其中變量如上定義，得到式(I)的化合物；或c)用藥物學(xué)上可接受的酸酸化式I的堿性化合物，得到藥物學(xué)上可接受的鹽；或d)分離式(I)化合物的順式和反式異構(gòu)體的堿性混合物，得到基本不含另一種異構(gòu)體的一種異構(gòu)體。
或e)使具有反應(yīng)性取代基的式(I)的化合物反應(yīng)，得到具有不同取代基的式(I)的化合物；f)使具有反應(yīng)位點(如NH)的式(I)的化合物反應(yīng)，得到在該位點具有取代基的式(I)的化合物；方法a)可通過還原性烷基化，如使用還原劑(如三乙氧基氫硼化鈉)的合適溶液(如溶于乙酸)進(jìn)行。
方法b)可用鈀碳和氫如本文示范的進(jìn)行還原。
用上述酸處理，可以藥物學(xué)上可接受的酸(如有機(jī)或無機(jī)酸)的鹽的形式分離式I的化合物。
可能含有幾何(順式和反式)異構(gòu)體。可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(如層析)分離這些異構(gòu)體。
取代基轉(zhuǎn)化成其它取代基的方法e)的例子是將鹵素取代基轉(zhuǎn)化成氨基R1取代基，酯化羧基得到酯，水解酯得到羧基；和胺化酯基得到酰胺。
與位點上取代有關(guān)的方法f)的例子是在式(I)的化合物的NH位點烷基化，得到N-烷基或N-芐基。
上述方法中的起始材料/反應(yīng)劑是已知的，或可用本領(lǐng)域已知的方法，從容易獲得的材料(可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知或容易明白的方法制得)制備。
然而，本發(fā)明的化合物可有利的根據(jù)下文流程1-6的任一制備。在流程中本文下文所示范的中間化合物用括號標(biāo)出。流程1-6中分別產(chǎn)生的化合物用下文列出的合適實施例標(biāo)出。
流程1-6描述了這些化合物的制備。流程1 R＝H，4-F，5-F，6-F，5-Br，5-Cl，5-CN，5-OM。R′＝H，CH3X＝C，N R＝CH3，Et，n-Pr，i-Pr。芐基流程2 R＝H，4-F，5-F，6-F，5-Br，5-Cl，5-CN，5-OMeR1＝H,CH3R2＝H，CH3R3＝CH2X＝H，N R＝R1＝CH3 R＝5-F，5-OCH3R′＝H，F(xiàn)X＝N，C R＝4-F，5-F，6-F，5-CN
流程3 流程4 R＝F，CNR1＝H，CH3
流程5 流程6
流程7 流程8 X＝F，CNY＝H，MeAr＝5-喹啉基，5-異喹啉基，1-萘基流程9 R1是HR2是5-F，5-CN流程10 實施例47，R3是5-FR1是H實施例48，R3是2-CH3R2是5-F， 6-F， 5-CN
流程11 R1是HR2是5-F，6-F，5-CN流程12
流程13 流程14 實施例53R＝H實施例54R＝CH3實施例55R＝CF3流程15
流程16 流程17
流程18 流程19 流程20 流程21 流程23
流程25(實施例69) 流程26(實施例70-75) 流程27(實施例76) 流程28(實施例77) 流程29 流程30 流程31 流程32 流程33 流程34 流程35 流程36 利用下列流程37-39獲得了實施例86-114的化合物。
流程37 R1是H，CH3R2是H，5-F，6-F，5-CN流程38 當(dāng)R3是5-ClR1是H，CH3， 當(dāng)R3是5-FR2是5-F，6-F，5-CN流程39 中間物13-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-1H-吲哚(1a)在70毫升甲醇中回流加熱吲哚(4.69克，40毫摩爾)、1，4-環(huán)己二酮一亞乙縮酮(6.3克，40毫摩爾)和氫氧化鉀(13.2克，200毫摩爾)6小時。冷卻反應(yīng)物，過濾分離產(chǎn)物，用水洗滌得到9.1克(89％)產(chǎn)物。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-4-氟-1H-吲哚(1b)以上述的相似方式制備了該化合物，用4-氟吲哚(3克，22毫摩爾)替換吲哚，得到定量產(chǎn)率的白色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點140℃(升華)。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-氟-1H-吲哚(1c)在70毫升甲醇中回流加熱5-氟吲哚(4.96克，0.036摩爾)、1，4-環(huán)己二酮一亞乙縮酮(7.17克，0.046摩爾)和氫氧化鉀(6克，91毫摩爾)6小時。冷卻反應(yīng)物，過濾分離產(chǎn)物，用水洗滌得到8.59克(86％)白色固態(tài)產(chǎn)物熔點153-155℃。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-6-氟-1H-吲哚(1d)以上述中間物1a的方法制備了該化合物，用6-氟吲哚(5.14克，38毫摩爾)替換吲哚，得到10克(96.3％)的白色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點196-197℃(升華)。
C16H16FNO2的元素分析計算值C，70.32；H，5.90；N，5.13實測值C，70.62；H，5.91；N，5.083-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-溴-1H-吲哚(1e)以上述中間物1a的方法制備了該化合物，用5-溴吲哚(7.84克，40毫摩爾)替換吲哚，得到10.5克(78％)的白色固態(tài)標(biāo)題化合物MS EI m/e333(M+)。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-氯-1H-吲哚(1f)以上述中間物1a的方法制備了該化合物，用5-氯吲哚(5克，33毫摩爾)替換吲哚，得到9.14克(96％)的白色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點178-181℃；MS EI m/e273(M+)。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-氰基-1H-吲哚(1克)以上述中間物1a的方法制備了該化合物，用5-氰基吲哚(29.98克，0.21摩爾)替換吲哚，得到29.32克(50％)的白色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點158-160℃。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-甲氧基-1H-吲哚(1h)以上述中間物1a的方法制備了該化合物，用5-甲氧基吲哚(5克，34毫摩爾)替換吲哚，得到產(chǎn)率為82％(7.95克)的白色固體熔點161-162℃。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-2-甲基-1H-吲哚(1i)在50毫升甲醇中回流加熱2-甲基-吲哚(2.0克，15.2毫摩爾)、1，4-環(huán)己二酮一亞乙縮酮(4.76克，30.4毫摩爾)和氫氧化鉀(10克，0.18摩爾)48小時。將混合物倒入水(150毫升)中，并用二氯甲烷(2×200毫升)萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，真空除去溶劑。層析(25％乙酸乙酯-己烷)得到淡褐色固體，用乙醚(20毫升)洗滌，得到2.35克(62％)白色固態(tài)產(chǎn)物熔點136-137℃。
C17H19NO2的元素分析計算值C，75.81；H，7.11；N，5.70實測值C，75.47；H，7.26；N，5.133-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-1H-吖吲哚(1j)以上述中間物1a的方法制備了該化合物，用7-吖吲哚(3.65克，31毫摩爾)替換吲哚，得到產(chǎn)率為68％(5.42克)的白色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點162-165℃；MSEI m/e256(M+)。
中間物23-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚(2a)氫化3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-1H-吲哚(8.0克，31.3毫摩爾)和10％鈀碳(1.3克)在乙醇(700毫升)中的混合物18小時。濾去催化劑，真空除去溶劑，得到8.01克(99％)的白色固態(tài)產(chǎn)物。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-4-氟-1H-吖吲哚(2b)以上述中間物2a的方法制備了該化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-4-氟-1H-吲哚(6.3克)替換3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-1H-吲哚，得到產(chǎn)率為4.44克(70％)的白色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點161-162℃。
C16H18FNO2的元素分析計算值C，69.08；H，6.59；N，5.09實測值C，69.05；H，6.56；N，4.873-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氟-1H-吲哚(2c)氫化3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-氟-1H-吲哚(8.5克)和10％鈀碳(2.72克)在乙醇(700毫升)中的混合物5小時。濾去催化劑，真空除去溶劑。層析(甲醇-二氯甲烷)得到7.55克(82％)的白色固態(tài)產(chǎn)物熔點183-185℃。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-6-氟-1H-吲哚(2d)以上述中間物2a的方法制備了該化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-6-氟-1H-吲哚(9.54克)替換3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-1H-吲哚，得到5.83克(60％)的白色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點158-159℃。
C16H18FNO2的元素分析計算值C，69.80；H，6.59；N，5.09實測值C，69.74；H，6.48；N，5.133-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-溴-1H-吲哚(2e)氫化3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-溴-1H-吲哚(6.8克，20.34毫摩爾)和5％鈀碳(5.0克)在乙醇(500毫升)中的混合物過夜。濾去催化劑，真空除去溶劑。層析(30％乙酸乙酯-己烷)得到5.0克(73％)的白色固態(tài)產(chǎn)物；MS EI m/e336(M+)。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氯-1H-吲哚(2f)氫化3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-氯-1H-吲哚(0.18克)和氧化鉑(0.02克)和乙醇(20毫升)，以及10滴乙酸的混合物過夜。濾去催化劑，真空除去溶劑。層析(25％乙酸乙酯-己烷)得到0.16克(88％)的白色固態(tài)產(chǎn)物；熔點205-206.5℃。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1H-吲哚(2克)以上述中間物2a的方法制備了該化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-氰基-1H-吲哚(54.6克)替換3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-1H-吲哚，得到52.12克(95％)的白色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點153-155℃。
3-(1.4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-甲氧基-1H-吲哚(2h)以上述中間物2a的方法制備了該化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-甲氧基-1H-吲哚(54.6克)替換3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-1H-吲哚，得到7.18克(96％)的白色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點153-155℃。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-2-甲基-1H-吲哚(2i)氫化3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-2-甲基-1H-吲哚(2.39克，8.9毫摩爾)和10％鈀碳(0.35克)在乙醇(80毫升)中的混合物3小時。濾去催化劑，用甲烷-甲醇(80毫升)溶液溶解硅藻土中的任何固體。真空除去溶劑，得到2.34克(97％)的米色固體，用乙醚(40毫升)研磨，得到白色固體熔點166-168.5℃。
C17H21NO2的元素分析計算值C，75.25；H，7.80；N，5.16實測值C，75.17；H，7.99；N，5.123-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吖吲哚(2j)以上述中間物2a的方法制備了該化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-1H-吖吲哚(4.02克)替換3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-1H-吲哚(7.18克)，得到2.7克(67％)的白色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點204-207℃。
C13H14N2O的元素分析計算值C，72.87；H，6.59；N，13.07實測值C，72.44；H，6.75；N，12.18中間物34-(1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮(3a)室溫攪拌3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚(2.57克，10毫摩爾)的200毫升(1∶1)四氫呋喃-鹽酸(1N)溶液16小時。真空除去溶劑。用乙酸乙酯溶解粗產(chǎn)物，用1N氫氧化鈉(3×150毫升)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(40％乙酸乙酯-己烷)得到1.9克(89％)產(chǎn)物。
4-(4-氟-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮(3b)以上述中間物3a的方法制備了該化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-4-氟-1H-吲哚(4.0克)替換3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚，得到3.7克(63％)的白色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點104-106℃。
4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮(3c)室溫攪拌3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氟-1H-吲哚(2.8克，10毫摩爾)的200毫升(1∶1)四氫呋喃-鹽酸(1N)溶液16小時。真空除去溶劑。用乙酸乙酯溶解粗產(chǎn)物，用1N氫氧化鈉(3×150毫升)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(40％乙酸乙酯-己烷)得到2.1克(91％)黃色固態(tài)產(chǎn)物熔點112-114℃。
4-(6-氟-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮(3d)以上述中間物3a的方法制備了該化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-6-氟-1H-吲哚(5.4克)替換3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚，得到19.29克(99％)的白色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點102-105℃。
C14H14NOF的元素分析計算值C，72.71；H，6.10；N，6.06實測值C，72.77；H，5.98；N，5.964-(5-溴-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮(3e)以上述中間物3a的方法制備了該化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-溴-1H-吲哚(4.5克)替換3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚，得到3.3克(84％)的白色固態(tài)標(biāo)題化合物MS EI m/e291(M+)。
C14H14NOF的元素分析計算值C，75.25；H，7.80；N，5.16實測值C，75.17；H，7.99；N，5.124-(5-氯-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮(3f)以上述中間物3a的方法制備了該化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氯-1H-吲哚(2.12克)替換3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚，得到1.13克(60％)的透明油狀標(biāo)題化合物MS FAB m/e 248(M+H)+。
4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮(3克)
以上述中間物3a的方法制備了該化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1H-吲哚(6克)替換3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚，得到4.03克(81％)的白色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點162.5-164℃。
C15H14N2O的元素分析計算值C，75.61；H，5.92；N，11.76實測值C，75.82；H，6.06；N，11.724-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮(3h)以上述中間物3a的方法制備了該化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-甲氧基-1H-吲哚(5.85克)替換3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚，得到4.2克(85％)的白色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點103-106℃。
4-(2-甲基-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮(3i)以上述中間物3a的方法制備了該化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-2-甲基-1H-吲哚(2.2克)替換3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚，得到1.62克(88％)的黃色稠油狀標(biāo)題化合物MS EI m/e227(M+)。
4-(1H-3-吡咯并[2，3-b]吡啶基)-環(huán)己酮(3j)以上述中間物3a的方法制備了該化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吖吲哚(2.48克)替換3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚，得到1.96克(95％)的白色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點162-164℃。
中間物43-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-氰基-1-甲基-吲哚在室溫下，在氫化鈉(60％，1.74克，0.073摩爾)的無水N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)懸液中加入3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-氰基-吲哚(9.9克，0.035毫摩爾)。室溫攪拌混合物30分鐘，然后在室溫下加入碘甲烷(9毫升，0.14毫摩爾)。攪拌反應(yīng)物1小時，然后用水(50毫升)淬滅。用二氯甲烷(3×150毫升)，水(3×150毫升)萃取混合物。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾。真空除去溶劑。層析(5％甲醇-二氯甲烷)得到2.54克(24％)淡黃色固態(tài)產(chǎn)物熔點65-67℃。
C18H18N2O2的元素分析計算值C，73.45；H，6.16；N，9.52
實測值C，73.17；H，6.24；N，9.43中間物53-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-甲基-吲哚(5a)氫化3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-溴-1H-吲哚(3.77克)和10％鈀碳(0.99克)在乙醇-四氫呋喃(200∶80毫升)中的混合物5小時。濾去催化劑，真空除去溶劑，得到白色粉末，用乙醇-己烷(1∶1)洗滌，真空干燥4小時，得到2.75克(12％)的產(chǎn)物熔點170-172℃。
C18H20N2O2的元素分析計算值C，72.95；H，6.80；N，9.45實測值C，72.79；H，6.82；N，9.353-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-氰基-1-乙基-吲哚(5b)在室溫下，在氫化鈉(60％，1.63克，0.068摩爾)的無水N，N-二甲基甲酰胺(150毫升)懸液中加入3-(1，-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-氰基-1H-吲哚(9.0克，0.032摩爾)。室溫攪拌混合物30分鐘，然后在室溫下加入溴乙烷(14.6克，0.13摩爾)。攪拌反應(yīng)物過夜，然后用水(50毫升)淬滅。用二氯甲烷(3×150毫升)萃取混合物。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾。真空除去溶劑。層析(己烷)得到5.5克(69％)白色固態(tài)產(chǎn)物熔點124-126℃。
C19H22N2O2的元素分析計算值C，73.52；H，7.14；N，9.02實測值C，73.56；H，6.93；N，8.953-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-正丙基-吲哚(5c)以上述中間物5b的方法制備了該化合物，用溴化正丙烷(13.1克，11毫摩爾)替換溴乙烷，得到4.33克(75％)的油狀標(biāo)題化合物MS EI m/e324(M+)。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-異丙基-吲哚(5d)以上述中間物5b的方法制備了該化合物，用溴化異丙烷(10.2克，83毫摩爾)替換溴乙烷，得到產(chǎn)率為62％(6.44克)的白色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點114.5-116℃；MS EI m/e324(M+)。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-芐基-吲哚(5e)以上述中間物5b的方法制備了該化合物，用溴化苯甲烷(14.3克，84毫摩爾)替換溴乙烷，得到6.04克(57％)的白色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點129-130℃。
C23H24N2O2的元素分析計算值C，77.39；H，6.50；N，7.52實測值C，76.59；H，6.28；N，7.47中間物64-(5-氰基-1-甲基-3-吲哚基)-環(huán)己酮(6a)室溫攪拌3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-甲基-吲哚(5.5克)的150毫升(1∶1)四氫呋喃-鹽酸(1N)溶液16小時，然后加入4.49克碳酸氫鈉。用二氯甲烷萃取混合物(3×100毫升)，用鹽水(3×150毫升)洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層并過濾。將混合物冷卻至室溫，收集固體，真空干燥，得到2.06克固態(tài)標(biāo)題化合物熔點150-152℃。
C15H15N2O的元素分析計算值C，76.16；H，6.39；N，11.10實測值C，76.84；H，6.34；N，10.924-(5-氰基-1-乙基-3-吲哚基)-環(huán)己酮(6b)以上述中間物6a的方法制備了該化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-乙基-吲哚(6.77克，22毫摩爾)替換3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-甲基-吲哚，得到4.33克(75％)的白色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點124℃。
C17H18N2O的元素分析計算值C，76.66；H，6.81；N，10.52實測值C，76.30；H，6.82；N，10.254-(5-氰基-1-正丙基-3-吲哚基)-環(huán)己酮(6c)
以上述中間物6a的方法制備了該化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-正丙基-吲哚(2.64克，8.2毫摩爾)替換3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-甲基-吲哚，得到1.67克(73％)的白色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點103-104℃；MS EI m/e280(M+)。
4-(5-氰基-1-芐基-3-吲哚基)-環(huán)己酮(6d)以上述中間物6a的方法制備了該化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-芐基-吲哚(6.43克，20毫摩爾)替換3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-甲基-吲哚，得到3.49克(63％)的白色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點115-126℃。
C22H20N2O的元素分析計算值C，80.46；H，6.14；N，8.53實測值C，80.42；H，6.07；N，8.494-(5-氰基-1-異丙基-3-吲哚基)-環(huán)己酮(6e)以上述中間物6a的方法制備了該化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-異丙基-吲哚(5.86克，16毫摩爾)替換3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-甲基-吲哚，得到3.46克(63％)的白色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點106-107℃。
C18H20N2O的元素分析計算值C，77.11；H，7.19；N，9實測值C，76.85；H，7.16；N，9中間物78-(4-芐基-哌嗪-1-基)喹啉85℃加熱8-氨基-喹啉(12.91克，89毫摩爾)和二(2-氯乙基)-芐基胺(25.95克，112毫摩爾)的正丁醇(65毫升)溶液11小時。將混合物倒入50％氫氧化鈉中，用二氯甲烷和水萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并過濾。真空除去溶劑。層析(甲醇-二氯甲烷)得到12.34克固態(tài)產(chǎn)物熔點116.5-118℃。
在乙酸乙酯中制備鹽酸鹽熔點209-210℃。
C20H21N3·2HCl·0.5H2O的元素分析計算值C，62.34；H，6.28；N，10.91實測值C，62.37；H，6.55；N，10.80中間物88-(哌嗪-1-基)-喹啉在8-(4-芐基-哌嗪-1-基)喹啉(2.63克，8.7毫摩爾)的二氯甲烷(30毫升)溶液中，在室溫下緩慢加入氯甲酸乙烯酯(1.1毫升，13毫摩爾)?；亓鞣磻?yīng)混合物2小時，然后真空濃縮。將剩余物溶于12N鹽酸(20毫升)中，室溫攪拌1小時。濃縮混合物，將剩余物吸收于40毫升乙醇中，50℃加熱2小時。真空除去溶劑，將剩余物溶于1N氫氧化鈉-乙酸乙酯中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。真空除去溶劑。層析(10-30％甲醇-二氯甲烷加氫氧化銨)，得到1.86克(90％)黃色油；MS EI m/e213(M+)。
中間物96-氟苯并二氫吡喃氫化6-氟-4-氧代-苯并二氫吡喃(2克，12毫摩爾)和10％鈀碳(1克)于濃鹽酸(20毫升)和乙醇(30毫升)的混合物20小時。過濾催化劑，真空除去溶劑。將剩余物溶于乙酸乙酯(100毫升)，用1NNaOH(6×200毫升)和水(3×150毫升)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空除去溶劑。層析(20％乙酸乙酯-己烷)得到1.41克(77％)的澄清油狀產(chǎn)物；MS EI m/e152(M+)。
中間物106-氟-8-硝基苯并二氫吡喃將硝酸(100％，7.8毫升，0.16毫摩爾)和乙酸酐的混合物在室溫下保溫0.5小時。0℃將該混合物加到6-氟苯并二氫吡喃(11.9克，0.078毫摩爾)的40毫升乙酸酐溶液中。室溫攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后倒入冰水中。用二氯甲烷(3×60毫升)萃取混合物，用飽和碳酸鈉(8×150毫升)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。真空除去溶劑，得到黃色固體；熔點48-50℃。
C9H8FNO3的元素分析計算值C，54.83；H，4.09；N，7.10實測值C，54.78；H，3.93；N，6.09中間物116-氟-8-氨基苯并二氫吡喃氫化6-氟-8-硝基苯并二氫吡喃(14.4克)和10％鈀碳(2克)于乙醇(160毫升)的混合物2小時。濾去催化劑，真空除去溶劑。層析(30％乙酸乙酯-己烷)得到12.12克(100％)的澄清油狀產(chǎn)物；MS EI m/e167(M+)。
中間物121-芐基-4-(6-氟-苯并二氫吡喃-8-基)-哌嗪100℃攪拌6-氟-8-氨基苯并二氫吡喃(1.24克，7.4毫摩爾)和二(2-氯乙基)-芐基胺(2.58克，11毫摩爾)的丁醇(20毫升)溶液10小時。將混合物倒入飽和碳酸鈉(950毫升)中，用乙酸乙酯(3×60毫升)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(20％乙酸乙酯-己烷)得到1.64克(68％)的油狀產(chǎn)物；MS EI m/e326(M+)。
中間物134-(6-氟-苯并二氫吡喃-8-基)-哌嗪將1-芐基-4-(6-氟-苯并二氫吡喃-8-基)-哌嗪(1.64克，5毫摩爾)、10％鈀碳(0.4克)和甲酸銨(0.64克、10毫摩爾)的乙醇(20毫升)混合物回流2小時。濾去催化劑，真空除去溶劑。層析(10-20％甲醇-二氯甲烷加氫氧化銨)得到1.0克(84％)的黃色油狀產(chǎn)物；MS EI m/e296(M+)。
中間物142-(4-氟苯氧基)-乙醛二乙縮醛在氫化鈉(5.4克，0.134摩爾)的無水N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)懸液中在0℃加入4-氟苯酚(10克，0.089摩爾)。氫氣的產(chǎn)生停止后，加入溴-乙醛二乙縮醛(16毫升，0.11摩爾)。160-170℃加熱反應(yīng)物18小時。將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯(3×150毫升)萃取，用1N氫氧化鈉(3×100毫升)和鹽水(3×100毫升)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。真空除去溶劑。層析(25％乙酸乙酯-己烷)得到16.36克(80％)的澄清油狀產(chǎn)物MS EI m/e228(M+)。
中間物155-氟-苯并呋喃在含有多磷酸(7.9克，0.035摩爾)的苯(200毫升)混合物中加入2-(4-氟-苯氧基)-乙醛二乙縮醛(8克，0.035摩爾)。一邊劇烈攪拌，一邊回流加熱混合物2.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并從多磷酸中潷出。真空除去溶劑。層析(5％乙酸乙酯-己烷)得到3.4克(45％)澄清油狀產(chǎn)物1HNMR(CDCl3)δ6.74(dd，1H，J＝2.0，0.6Hz)，7.01(td，1H，J＝9，2.7Hz)，7.25(dd，1H，J＝8.4，2.7Hz)，7.43(dd，1H，J＝9，3.0Hz)，7.65(d，1H，J＝1.8Hz)。
中間物165-氟-2，3-二氫苯并呋喃在50psi下氫化5-氟苯并呋喃和10％鈀碳的乙酸(25毫升)溶液12小時。用硅藻土濾出催化劑，用二氯甲烷(200毫升)洗滌硅藻土。連續(xù)用1N NaOH(3×100毫升)、鹽水(3×100毫升)洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并過濾。真空除去溶劑，得到2.59克(85％)澄清油狀產(chǎn)物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.12(t，2H，J＝8.7Hz)，4.58(t，2H，J＝8.7Hz)，6.68(dd，1H，J＝8.7，4.2Hz)，6.79(tm，1H，J＝8.7Hz)，6.89(dm，1H，J＝8.1Hz)。
中間物175-氟-7-硝基-2，3-二氫苯并呋喃在室溫下保溫硝酸(100％，1.5毫升，36毫摩爾)和乙酸酐(18毫升)的混合物0.5小時。將混合物在10℃加到5-氟-2，3-二氫苯并呋喃(2.5克，18毫摩爾)的10毫升乙酸酐溶液中。室溫攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后倒入冰水中。用二氯甲烷(3×60毫升)萃取混合物，用1N氫氧化鈉(5×100毫升)和鹽水(200毫升)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。真空除去溶劑，得到黃色固體熔點113-114℃。
C8H6NO3的元素分析計算值C，52.47；H，3.30；N，7.65實測值C，52.40；H，3.21；N，7.39中間物185-氟-7-氨基-2，3-二氫苯并呋喃氫化5-氟-7-硝基-2，3-二氫苯并呋喃(2.65克)和10％鈀碳(0.5克)的乙醇(100毫升)混合物3小時。濾出催化劑，真空除去溶劑。層析(30％乙酸乙酯-己烷)得到1.38克(62％)白色固態(tài)產(chǎn)物熔點68-70℃。
C8H8NO的元素分析計算值C，62.74；H，5.27；N，9.15實測值C，62.76；H，5.32；N，9.13中間物191-芐基-4-(5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌嗪100℃攪拌5-氟-7-氨基-2，3-二氫苯并呋喃(1.38克，9毫摩爾)和二(2-氯乙基)-芐基胺(3.14克，14毫摩爾)的丁醇(20毫升)溶液10小時。濾出鹽，用乙醚(30毫升)洗滌，真空干燥熔點232-233.5℃。將鹽轉(zhuǎn)化成游離堿，得到2.06克(73％)標(biāo)題化合物。
C19H21FN2O·HCl·0.25H2O的元素分析計算值C，64.58；H，6.42；N，7.93實測值C，64.43；H，6.27；N，7.86中間物204-(5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌嗪回流1-芐基-4-(5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌嗪(2.06克，6.6毫摩爾)、10％鈀碳(0.6克)和甲酸銨(0.83克，13毫摩爾)的乙醇(20毫升)混合物2小時。濾去催化劑，真空除去溶劑。層析(10-30％甲醇-二氯甲烷加氫氧化銨)得到1.10克(75％)黃色油狀產(chǎn)物；MS EI m/e222(M+)。
中間物217-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯用Dean-Stark分離器回流攪拌2-羥基-3-硝基苯甲醛(4.8克，59毫摩爾)、溴化丙二酸二乙酯(16.8克，71毫摩爾)、碳酸鉀(12.1克、88毫摩爾)和N，N′-對苯二亞甲基二(4-丁基苯胺)(1.9克，5.9毫摩爾)的甲苯(100毫升)溶液24小時。在上述反應(yīng)混合物中加入另外12.1克碳酸鉀，得到的混合物再回流3日。用水淬滅反應(yīng)，用(3×200毫升)萃取，用2.0N氫氧化鈉(100毫升)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，并過濾。層析(30％乙酸乙酯-己烷)得到黃色固體熔點86.5-87.5℃(文獻(xiàn)值1熔點88-89℃)。
中間物227-硝基苯并呋喃在7-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯的乙醇懸液中加入2N氫氧化鉀(60黃色)。在回流加熱0.5小時后，將溶液冷卻至室溫，并濃縮到一半體積。在上述混合物中加入濃鹽酸并過濾。用水洗滌固體，真空下用五氧化二磷干燥過夜。將干燥固體和喹啉(75毫升)和氧化銅(CuO，0.4克)混合。220℃加熱混合物3小時。過濾混合物，濃縮濾液。層析(20％乙酸乙酯-己烷)得到5.3克(91％)黃色固態(tài)產(chǎn)物熔點92-94℃(文獻(xiàn)值1熔點95.5-97℃)。
中間物237-氨基苯并呋喃鹽酸鹽加熱攪拌好的7-硝基苯并呋喃(5.3克，32毫摩爾)和鎳催化劑(0.1克)的甲醇(70毫升)懸液至50℃。然后將一水合肼(98％，4.8毫升，97毫摩爾)的甲醇(10毫升)溶液在50-60℃緩慢加到上述溶液中。加完時，回流混合物2小時。濾去鎳催化劑，濃縮溶液。將剩余物溶液乙酸乙酯，并轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽3.68克(66％)(文獻(xiàn)值1熔點212-213℃)。
中間物241-(7-苯并呋喃基)哌嗪加熱回流7-氨基苯并呋喃鹽酸鹽(3.66克，22毫摩爾)和二(2-氯苯基)胺鹽酸鹽(3.84克，22毫摩爾)的氯苯(80毫升)溶液72小時。真空除去溶劑，將剩余物溶于2.5N氫氧化鈉-二氯甲烷，并用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(10-20％甲醇-二氯甲烷，加氫氧化銨)得到0.66克(15％)棕黃色油狀產(chǎn)物(批料1鹽酸鹽熔點194.5-195℃)中間物254-(5-氟-1H-3-吲哚基)-環(huán)己-3-烯酮以上述制備中間物3c的方法制備了該化合物，用4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-環(huán)己-3-烯酮-亞乙縮酮(1.37克)替換4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮亞乙縮酮，得到1.01克(88％)標(biāo)題化合物。
中間物261-(2-甲氧基-苯基)-4-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-哌嗪室溫攪拌1，4-環(huán)己二酮一亞乙縮酮(4.68克，30毫摩爾)、1-(2-甲氧基-苯基)哌嗪(5.8克。30毫摩爾)、三乙氧基硼氫化鈉(9克，42毫摩爾)和乙酸(1.8毫升，30毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(8毫升)溶液12小時。用1N氫氧化鈉(pH＞9)淬滅反應(yīng)，并用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到9.0克(90％)半固態(tài)產(chǎn)物。
中間物274-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-環(huán)乙酮以上述中間物3a的方法制備了該化合物，用1-(2-甲氧基-苯基)-4-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-哌嗪(5.0克，15毫摩爾)替換3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚，得到4.0克(93％)標(biāo)題化合物。
中間物28
5-氟-3-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]環(huán)己-1-烯基}-1H-吲哚以上述中間物1c的方法制備了該化合物，用4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己酮(1.44克，5毫摩爾)替換1，4-環(huán)己二酮-亞乙縮酮。不經(jīng)進(jìn)一步純化在下一步中使用粗產(chǎn)物。
中間物295-氟-3-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1H-吲哚以上述中間物2c的方法制備了該化合物，用5-氟-3-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]環(huán)己-1-烯基}-1H-吲哚(2.0克)替換4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-環(huán)己-3-烯基-亞乙縮酮，得到1.77克(84％)順式和反式異構(gòu)體混合物的產(chǎn)物。
中間物304-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-環(huán)己酮在氫化鈉(60％，0.18克，4.5毫摩爾)的無水N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)懸液中，在室溫下加入4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.7克，3.0毫摩爾)。攪拌混合物0.5小時，然后在上述溶液中，在室溫下加入碘甲烷(0.21毫升，3.3毫摩爾)。再攪拌得到的混合物0.5小時，用水淬滅。用二氯甲烷(3×50毫升)萃取混合物，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，并過濾。層析(30％乙酸乙酯-己烷)得到0.35克(46％)黃色油狀產(chǎn)物MS EI m/e245(M+)。
中間物315-硝基-喹噁啉在室溫的3-硝基-鄰-苯二胺(10克，65.3毫摩爾)的EtOH(50毫升)溶液中加入乙二醛(40％的水溶液，22.47毫升)?；亓骷訜岱磻?yīng)混合物1小時，然后用H2O(100毫升)稀釋。用CH2Cl2(2×300毫升)萃取冷卻的混合物，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到亮橙色固體，從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶得到10.96(96％)褐色固體熔點90-92℃。
C8H5N3O的元素分析計算值C，54.86；H，2.88；N，23.99
實測值C，55.12；H，3.05；N，24.05中間物325-氨基-喹噁啉在裝有回流冷凝器和氮氣入口的250毫升三頸圓底燒瓶中加入溶于HOAc(60毫升)的5-硝基-喹噁啉(4克，22.8毫摩爾)。加熱混合物至沸，停止加熱，并加入固態(tài)鐵粉(3.83克，68.6毫摩爾)。觀察到劇烈沸騰?；亓骷訜岱磻?yīng)混合物10分鐘，然后倒入H2O(100毫升)和冰中。過濾水溶液，用1M NaOH堿化到pH＞10，并用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并濃縮。用柱層析(40％乙酸乙酯/己烷)純化得到的油，得到2.03克(61％)橙色固體熔點87-90℃。
C8H7N3的元素分析計算值C，66.19；H，4.86；N，28.95實測值C，66.25；H，4.96；N，29.26中間物331-芐基-4-(喹噁啉-基)-哌嗪在5-氨基-喹噁啉(2.8克，19.3毫摩爾)的丁醇(50毫升)溶液中加入二(2-氯乙基)-芐基胺(8.42克，38.6毫摩爾)和Et3N(5.34毫升，38.6毫摩爾)。100℃攪拌混合物過夜。加入第二部分Et3N(5.34毫升，38.6毫摩爾)，100℃再攪拌反應(yīng)物24小時。用2.5N NaOH(500毫升)堿化冷卻的溶液并萃取入乙酸乙酯(3×200毫升)。合并有機(jī)組分，用硫酸鈉干燥，濃縮并層析(40％乙酸乙酯/己烷)，得到1.0克(17％)金色油。
中間物345-(1-哌嗪基)-喹噁啉在室溫下的1-芐基-4-(喹噁啉-基)-哌嗪(1.0克，3.3毫摩爾)的無水二氯甲烷溶液中，在氮氣下滴加氯甲酸乙烯酯(0.34毫升，3.9毫摩爾)。反應(yīng)混合物回流2小時。冷卻反應(yīng)物，濃縮至干，加入濃HCl(25ml)和1，4-二噁烷(25ml)。環(huán)境溫度下攪拌得到的溶液過夜。用2.5N NaOH(300毫升)堿化溶液，用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，濃縮并層析(10％MeOH/CH2Cl2/NH4OH)，得到450毫克(64％)橙色固體熔點106-108℃MS(+)ESI m/e215[M+H]+。
中間物35a5-(三氟甲基磺酰氧基)-喹啉將5-羥基-喹噁啉(8克，55毫摩爾)和K2CO3(15.2克，110毫摩爾)的無水吡啶(60毫升)溶液在氮氣下冷卻到-20℃。通過針筒滴加Tf2O(13.97毫升，83毫摩爾)。-20℃攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后溫至0℃1小時，接著在環(huán)境溫度下攪拌48小時。然后將反應(yīng)混合物倒入H2O(200毫升)中，用CH2Cl2(2×200毫升)萃取。用1NHCl(100mL)酸化水層，用CH2Cl2(2×200毫升)反萃取。用Na2SO4干燥有機(jī)層，濃縮并用柱層析(40％乙酸乙酯/己烷)純化得到13.97(90％)粉紅色油狀產(chǎn)物MS EI m/e277(M+)。
中間物35b5-(三氟甲基磺酰氧基)-異喹啉以上述制備中間物35a的相同方法制備了該化合物，用5-羥基-異喹啉(5克)替換5-羥基-喹啉，得到7.71克(79％)的蠟狀米色固體MS EI m/e278(M+)。
中間物35c1-(三氟甲基磺酰氧基)-異喹啉以上述制備中間物35a的相同方法制備了該化合物，用1-羥基異喹啉(isocarbastyril)(8克)替換5-羥基-喹啉，得到9.74克(64％)澄清油狀化合物MS EI m/e277(M+)。
中間物36a1-叔丁基-4-(5-喹啉基)哌嗪羧酸酯在烘干的100mL燒瓶中加入Cs2CO3(19.87克，61毫摩爾)、Pd(OAC)2(0.49克，2.2毫摩爾)和BINAP(1.183克，1.9毫摩爾)。用N2沖洗固體10分鐘。然后在反應(yīng)燒瓶中緩慢加入5-(三氟甲基磺酰氧基)-喹啉(12克，43毫摩爾)和1-叔丁基-4-哌嗪羧酸酯(9.67克，52毫摩爾)的THF溶液。室溫攪拌反應(yīng)混合物0.5小時，然后65℃攪拌過夜。用乙醚稀釋得到的溶液，濾過硅藻土床，用Et2O(50mL)和EtOAc(50mL)洗滌。合并有機(jī)組分，用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，并層析3次(10％MeOH/CH2Cl2)，得到1.57克(12％)米色固態(tài)純產(chǎn)物熔點116-118℃。
C18H23N3O2的元素分析計算值C，68.98；H，7.40；N，13.41實測值C，69.09；H，7.33；N，13.08中間物36c1-叔丁基-4-(1-異喹啉基)哌嗪羧酸酯以上述制備中間物36a的相同方法制備了該化合物，用1-(三氟甲基-磺酰氧基)-異喹啉(9克，32.5毫摩爾)替換5-(三氟甲基磺酰氧基)-喹啉，得到2.33克(25％)蠟狀米色固體熔點69-71℃。
中間物37a5-(1-哌嗪基)-喹啉在0℃的1-叔丁基-4-(5-喹啉基)哌嗪羧酸酯(1.57克，5毫摩爾)的CH2Cl2(2毫升)溶液中加入預(yù)冷的、預(yù)混合的TFA(10毫升)、CH2Cl2(20毫升)和MeOH(10滴)的溶液。緩慢將反應(yīng)物溫至室溫并攪拌過夜。濃縮得到的溶液，溶于H2O(5毫升)和CH2Cl2(5毫升)中，用NaHCO3堿化至pH9。用6×100毫升EtOAc萃取水層，濃縮，得到1.0克(100％)黃色油，放置固化而不再純化。
中間物37c1-(1-哌嗪基)-異喹啉以上述制備中間物37a的相同方法制備了該化合物，用1-叔丁基-4-(5-異喹啉基)哌嗪羧酸酯(2.33克，7.4毫摩爾)替換1-叔丁基-4-(5-喹啉基)哌嗪羧酸酯，得到1.5克(95％)米色固體熔點127-130℃。
中間物38a
6-甲氧基，8-氨基-喹啉在6-甲氧基，8-硝基-喹啉在100毫升乙醇∶乙酸∶水(2∶2∶1)的混合物中的熱懸液中分步加入3.0克鐵粉?；亓鞣磻?yīng)物約21/2小時，冷卻混合物，用硅藻土過濾，用碳酸氫鈉堿化。用乙醚萃取產(chǎn)物，干燥并真空除去溶劑，得到3.2克標(biāo)題化合物。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)175(M+H+100)。
中間物38b8-氨基，6-氯-喹啉在6-氯，8-硝基-喹啉在25毫升乙醇∶乙酸∶水(2∶2∶1)的混合物中的熱懸液中分步加入0.5克鐵粉?；亓鞣磻?yīng)物約11/2小時，冷卻混合物，用硅藻土過濾，用碳酸氫鈉堿化。用乙醚萃取產(chǎn)物，干燥并真空除去溶劑，得到0.5克標(biāo)題化合物。熔點70-73℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)179(M+H+)。
C9H7Cl2的元素分析計算值C60.52；H3.95；N15.68實測值C60.82；H3.77；N15.96中間物39a6-甲氧基，8-哌嗪基-喹啉將6-甲氧基，8-氨基-喹啉(8.2克)和二(氯乙基)胺鹽酸鹽(9.0克)置于70毫升氯苯中，一邊劇烈攪拌，一邊135℃加熱3天。反應(yīng)沒有完成。冷卻混合物。加入水，用乙醚萃取。用碳酸鈉堿化水層，用乙酸乙酯萃取，干燥并除去溶劑。用300mL硅膠，使用10％MeOH/CH2Cl2、20％MeOH/CH2Cl2、然后是1％NH4OH/80％MeOH/19％CH2Cl2過濾粗產(chǎn)物，得到1.5克所要的產(chǎn)物。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)244(M+H+，100)。
中間物39b6-氯-，8-哌嗪基-喹啉8-氨基，6-氯-喹啉(0.980克)和二(氯乙基)胺鹽酸鹽(0.980克)置于13毫升氯苯中，135℃劇烈攪拌加熱5日。在水中冷卻反應(yīng)物，用乙醚萃取。用碳酸鈉堿化水相，用乙醚重新萃取，干燥并除去溶劑，得到0.400克標(biāo)題化合物。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)248(M+H+)。
中間物39c5-氯-，8-哌嗪基-喹啉在5-氯-，8-哌嗪基-喹啉(1.0克)的15mL氯苯溶液中加入過量哌嗪(1.0克)。120℃加熱混合物21/2天。冷卻反應(yīng)物，倒入水中，用乙醚萃取產(chǎn)物，用硫酸鎂干燥，得到0.480克產(chǎn)物。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)248(M+H+，100)。
中間物39d5-氟，8-哌嗪基-喹啉在5-氟，8-(三氟甲基磺酰氧基)-喹啉(1克)的5mL氯苯溶液中加入過量哌嗪(2.0克)。120℃加熱混合物21/2天。冷卻反應(yīng)物，倒入水中，用乙醚萃取產(chǎn)物，用稀NaOH洗滌有機(jī)相，然后用水洗滌，干燥并除去溶劑。在硅膠上用15％甲醇/二氯甲烷，79∶20∶1甲醇∶二氯甲烷∶NH4OH層析產(chǎn)物，得到0.240克產(chǎn)物。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)232(M+H+，100)。
中間物39e8-哌嗪基-喹哪啶在8-(三氟甲基磺酰氧基)-喹哪啶(7克)的25mL氯苯溶液中加入K2CO3(3.3克)和過量哌嗪(10.0克)。130℃加熱混合物3天。冷卻反應(yīng)物，倒入水中，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，用硫酸鎂干燥。在硅膠上用20％甲醇/二氯甲烷，79∶20∶1甲醇∶二氯甲烷NH4OH層析產(chǎn)物，得到3.2克產(chǎn)物。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)228(M+H+，100)。
中間物39f6-甲氧基，4-哌嗪基-喹啉在6-甲氧基，4-(三氟甲基磺酰氧基)-喹啉(2克)的10mL乙腈溶液中加入過量哌嗪(2克)。70℃加熱混合物11/2小時。加入水，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，除去溶劑，得到(2.5克)克產(chǎn)物。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)308(M+H+)。
中間物40a6-氯，8-硝基-喹啉接近回流加熱1.0克6-氯-喹啉(1.0克)的5mL發(fā)煙硝酸溶液2天。冷卻反應(yīng)物，倒入冰水中，用濃氫氧化銨中和到約pH5。濾出形成的沉淀，干燥，得到0.600克所要的產(chǎn)物。熔點149-155℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)209(M+H+)。
中間物40b5-氯-8-(三氟甲基磺酰氧基)-喹啉在5-氯，8-羥基-喹啉(8.95克)的100mL CH2Cl2懸液中加入TEA(20mL)。溶解懸浮物，然后冷卻至-15℃。一邊冷卻，一邊滴加21.1克三氟甲磺酸酐的50mLCH2Cl2溶液。加完后，-15℃攪拌反應(yīng)物1小時；用CH2Cl2稀釋反應(yīng)物，用NaHCO3溶液、水洗滌，干燥并除去溶劑，得到15.0克產(chǎn)物。熔點80-83℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)312(M+H+，100)。
C10H5ClF3NO3S的元素分析計算值C38.54；H1.62；N4.49實測值C38.3；H1.73；N4.5中間物40c5-氟-8-(三氟甲基磺酰氧基)-喹啉在5-氟，8-羥基-喹啉(2.5克)的20mL CH2Cl2冷溶液(-15℃)中加入TEA(6.3mL)。在冷混合物中一邊冷卻，一邊滴加6.5克三氟甲磺酸酐的10mL CH2Cl2溶液。加完后，0℃攪拌反應(yīng)物1小時；用水淬滅反應(yīng)，用乙醚萃取產(chǎn)物，干燥并除去溶劑，得到3.4克產(chǎn)物。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)294(M+H+，100)。
中間物40d8-(三氟甲基磺酰氧基)-喹哪啶在8-羥基-喹哪啶(11.5克)的50mL CH2Cl2冷溶液(-15℃)中加入TEA(29mL)。在冷混合物中一邊冷卻，一邊滴加29.6克三氟甲磺酸酐的50mL CH2Cl2溶液。加完后，-15℃攪拌反應(yīng)物1小時；用水淬滅反應(yīng)，用乙醚萃取產(chǎn)物，干燥并除去溶劑，得到20克產(chǎn)物。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)292(M+H+)。
中間物416-甲氧基，4-(三氟甲基磺酰氧基)-喹啉在6-甲氧基，4-羥基-喹啉(5克)的30mL CH2Cl2冷溶液(-15℃)中加入TEA(12mL)。在冷混合物中一邊冷卻，一邊滴加12克三氟甲磺酸酐的15mL CH2Cl2溶液。加完后，-15℃攪拌反應(yīng)物1小時；用水淬滅反應(yīng)，用乙醚萃取產(chǎn)物，干燥并除去溶劑，得到7克產(chǎn)物。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)308(M+H+)。
中間物42a1-芐基-4-(6-甲氧基-2-甲基喹啉-8-基)哌嗪100℃加熱8-氨基-6-甲氧基-2-甲基喹啉(1.75克，9.30毫摩爾)、N-芐基-二-二氯乙烷(8.9克，38.3毫摩爾)和三乙胺(6.5毫升，46.6毫摩爾)的1-丁醇(25毫升)混合物20小時。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯(50毫升)稀釋反應(yīng)物，NaHCO3水溶液中。用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取水層。用飽和NaHCO3(50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌合并的有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。用己烷(2×500毫升)與過量1-丁醇共沸(2×500毫升)。在5.5×1.8cm SiO2(25％EtOAc/己烷)上快速層析得到1.15克(36％)黃色油，放置結(jié)晶。用己烷重結(jié)晶得到0.898克(28％)黃色晶狀分析純產(chǎn)物熔點83-85℃。
C22H25N3O的元素分析計算值C，76.05；H，7.25；N，12.09實測值C，75.88；H，7.37；N，12.05中間物42b1-芐基-4-(6-甲氧基-3-甲基喹啉-8-基)哌嗪用制備1-芐基-4-(6-甲氧基-2-甲基喹啉-8-基)哌嗪的相同方法制備標(biāo)題化合物，除了用8-氨基-6-甲氧基-3-甲基喹啉(2.82克，15.0毫摩爾)替換8-氨基-6-甲氧基-2-甲基-喹啉。用6×20cmSiO2(25-30％EtOAc/己烷)快速層析，用混合組分重新層析，得到1.13克(22％)黃色膠狀標(biāo)題化合物。用己烷結(jié)晶得到0.88克黃色晶狀分析純化合物熔點112-113℃。
C22H25N3O的元素分析計算值C，76.05；H，7.25；N，12.09實測值C，75.83；H，7.26；N，12.07中間物42c1-芐基-4-(6-甲氧基-4甲基喹啉-8-基)哌嗪100℃加熱8-氨基-6-甲氧基-4甲基喹啉(3.0克，15.9毫摩爾)、N-芐基-二-二氯乙烷(11.1克，48.0毫摩爾)和三乙胺(4.8克，48毫摩爾)的1-丁醇(25毫升)混合物24小時。將反應(yīng)物倒入2.5N NaOH水溶液中，用乙酸乙酯(3×200毫升)稀釋反應(yīng)物。用水(100毫升)和鹽水(100毫升)洗滌合并的有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到12.0克暗棕色油。在硅膠(5％甲醇/乙酸乙酯)上快速層析，得到2.3克(42％)稠油狀標(biāo)題化合物，放置固化。熔點154-155℃。
C22H25N3O的元素分析計算值C，76.05；H，7.25；N，12.09實測值C，75.92；H，7.36；N，11.96中間物43a4-(6-甲氧基-2-甲基喹啉-8-基)哌嗪在N2下回流加熱1-芐基-4-(6-甲氧基-2-甲基喹啉-8-基)哌嗪(0.527克，1.52毫摩爾)、10％鈀碳(0.20克)和甲酸銨(0.96克，15.2毫摩爾)的混合物3小時。TCL分析(35％EtOAc/己烷)指示僅剩余痕量的起始物質(zhì)。冷卻至室溫后，用硅藻土過濾反應(yīng)物，用過量甲醇洗滌。濃縮濾液，用CH2Cl2(50毫升)，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。用CH2Cl2(2×50毫升)萃取水層。用無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾并真空濃縮，得到0.37克(95％)黃色油狀標(biāo)題化合物，在隨后反應(yīng)中不經(jīng)純化使用。
中間物43b4-(6-甲氧基-3-甲基喹啉-8-基)哌嗪用制備4-(6-甲氧基-2-甲基喹啉-8-基)哌嗪的相同方法制備標(biāo)題化合物，除了用1-芐基-4-(6-甲氧基-3-甲基-喹啉-8-基)哌嗪(0.32克，0.92毫摩爾)替換1-芐基-4-(6-甲氧基-2-甲基喹啉-8-基)哌嗪。以接近定量產(chǎn)率分離標(biāo)題化合物，不經(jīng)純化在隨后反應(yīng)中使用。
中間物43c4-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)哌嗪回流加熱1-芐基-4-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)哌嗪(2.0克，5.76毫摩爾)、二氯甲烷(50毫升)和氯甲酸乙烯酯(0.8毫升，8.64毫摩爾)的混合物4小時。濃縮混合物后，溶于1∶1的二噁烷/濃鹽酸混合物，并在環(huán)境溫度下攪拌18小時。用2.5N NaOH水溶液堿化反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取水層。用水(100毫升)和鹽水(100毫升)洗滌合并的有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到0.6克(47％)標(biāo)題化合物熔點208-209℃。
C15H19N3O·HCl·0.5H2O的元素分析計算值C，59.50；H，6.99；N，13.88實測值C，59.44；H，7.09；N，13.57中間物44a1-芐基-4-(6-甲氧基-5-甲基喹啉-8-基)哌嗪用和1-芐基-4-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)哌嗪的相似方法制備了該化合物，得到3.0克(56％)純標(biāo)題化合物熔點129-133℃。
C22H25N3O的元素分析計算值C，76.05；H，7.25；N，12.91實測值C，75.61；H，7.35；N，11.97中間物44b1-芐基-4-(6-甲氧基-5-氯喹啉-8-基)哌嗪用和1-芐基-4-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)哌嗪的相似方法制備了該化合物，得到1.9克(35％)純標(biāo)題化合物熔點138-140℃。
C21H22ClN3O的元素分析計算值C，68.56；H，6.03；N，11.42實測值C，68.26；H，5.98；N，11.45中間物45a4-(6-甲氧基-5-甲基喹啉-8-基)哌嗪回流甲醇(15毫升)、10％Pd/C(0.12克)、1-芐基-4-(6-甲氧基-5-甲基喹啉-8-基)哌嗪(0.8克，2.3毫摩爾)和甲酸銨(0.88克，13.9毫摩爾)45分鐘。用硅藻土過濾反應(yīng)混合物并濃縮。用1N NaOH水溶液(50毫升)稀釋剩余物，并用乙酸乙酯(3×75毫升)萃取。用水(50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌合并的有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到0.52克(61％)稠油狀標(biāo)題化合物。MS(ES)m/z258(M+H+)。
中間物45b4-(6-甲氧基-5-氯喹啉-8-基)哌嗪用和4-(6-甲氧基-5-甲基喹啉-8-基)哌嗪的相似方法制備了該化合物，得到0.48克(68％)稠油狀的純標(biāo)題化合物MS(ES)m/z278(M+H+)。
中間物465-溴-6-甲氧基-喹啉在6-甲氧基喹啉(5克，31.4毫摩爾)的乙酸(50毫升)溶液中緩慢加入純溴(1.62毫升，31.4毫摩爾)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后倒到冰上。加入飽和亞硫酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取得到的漿液。合并有機(jī)組分，用硫酸鈉干燥，濃縮，并用柱層析純化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到4.39克作為乙酸鹽的標(biāo)題化合物。用1N NaOH(50毫升)和H2O(100毫升)洗滌鹽，并用CH2Cl2(200毫升)萃取。濃縮有機(jī)組分，得到3.89克(52％)粉紅色固態(tài)標(biāo)題化合物。
C10H8BrNO的元素分析計算值C，50.45；H，3.39；N，5.88
實測值C，50.34；H，3.25；N，6.09中間物474-溴-2-硝基苯基胺在2-硝基-苯基胺(13.8克，100毫摩爾)的乙酸(150毫升)溶液中加入NBS(18克，101毫摩爾)。攪拌反應(yīng)混合物，回流加熱1小時。將冷卻的反應(yīng)混合物倒入H2O(1000毫升)中，攪拌15分鐘。過濾得到的橙色漿液，用H2O(300毫升)洗滌，得到20.26克(93％)亮橙色標(biāo)題化合物。
C6H5BrN2O2的元素分析計算值C，33.21；H，2.32；N，12.91實測值C，33.15；H，2.31；N，12.75參見Montash Chem EN1994，125頁，723-730中間物486-溴-8-硝基-喹啉在含有H2O(20毫升)的250毫升燒瓶中加入H2SO4(50毫升)，在冰浴中冷卻，制備了硫酸溶液。在該溶液中加入甘油(12毫升，16.5毫摩爾)、間硝基苯磺酸鈉鹽(11.4克，5.06毫摩爾)和4-溴-2-硝基苯基胺(10克，4.6毫摩爾)。135℃加熱反應(yīng)混合物3小時。將溫混合物倒入冰水(200毫升)中，萃取入50％MeOH/EtOAc(2×200毫升)，用Na2SO4干燥并濃縮。用乙醇研磨得到的棕色固體，并過濾，得到3.8克(33％)粉紅色固體熔點172-174℃。
C9H5BrN2O2的元素分析計算值C，42.72；H，1.99；N，11.07實測值C，42.69；H，1.85；N，11.01參見Mantash chem EN1994，125頁，723-730。
中間物496-溴-8-氨基-喹啉在6-溴-8-硝基-喹啉(4克，1.58毫摩爾)的EtOH/HOAc/H2O(50毫升/50毫升/25毫升)溶液中加入鐵金屬(3.18克，5.69毫摩爾)?；亓骷訜岬玫降娜芤?小時。用2.5NNaOH中和冷卻的反應(yīng)混合物，用硅藻土過濾，以除去鐵固體，并用EtOAc洗滌。用EtOAc(3×200毫升)萃取洗脫液，合并，用Na2SO4干燥并濃縮。用柱層析(40％EtOAc/己烷)柱層析得到的油，得到3.19克(91％)黃色固體熔點142-145℃。
C9H7BrN2的元素分析計算值C，48.46；H，3.16；N，12.56實測值C，48.04；H，2.93；N，12.36中間物508-(4-芐基-哌嗪-1-基)-6-溴-喹啉用1M NaOH(200毫升)洗滌鹽酸鹽，制備了二(2-氯乙基)-芐基胺(5.12克，19.3毫摩爾)的游離堿，并萃取入EtOAc。用Na2SO4干燥得到的有機(jī)相并濃縮。在該燒瓶中加入6-溴-8-氨基-喹啉(2.15克，9.6毫摩爾)、正丁醇(100毫升)和Et3N(4毫升，28.0毫摩爾)。100℃攪拌得到的反應(yīng)混合物過夜。TLC分析顯示起始胺仍存在，因此加入另一部分二(2-氯乙基)-芐基胺鹽酸鹽(5克)。再加熱反應(yīng)物72小時。用1M NaOH(200毫升)淬滅冷卻的反應(yīng)混合物，并萃取入EtOAc(3×200毫升)。合并有機(jī)組分，用Na2SO4干燥并濃縮。用柱層析(40％EtOAc/己烷)純化得到的金色油三次，得到1.2克(33％)粘稠的橙色油，放置固化熔點68℃，MS(+)APCI m/z382[M+H]+。
C20H20BrN3·0.75H2O的元素分析計算值C，60.69；H，5.48；N，10.62實測值C，60.81；H，5.02；N，10.88中間物516-溴-8-哌嗪-1-基-喹啉在8-(4-芐基-哌嗪-1-基)-6-溴-喹啉(1.6克，4.2毫摩爾)的二氯乙烷(50毫升)溶液中，在氮氣下加入氯甲酸氯乙酯(1.26毫升，12.6毫摩爾)，80℃加熱反應(yīng)物4小時，在環(huán)境溫度下加熱過夜。TLC未觀察到反應(yīng)，因此加入氯甲酸乙烯酯(0.35毫升，6.3毫摩爾)，80℃再加熱反應(yīng)物4小時。將冷卻的反應(yīng)物倒入H2O，萃取入CH2Cl2(2×100毫升)和EtOAc(100毫升)。合并有機(jī)組分，用Na2SO4干燥，放置在EtOAc中過夜。濃縮有機(jī)層，柱層析(10％MeOH/CH2Cl2+NH4OH)，得到1.03克(84％)棕色泡沫。MS(+)APCI m/z292[M+H]+。
中間物526-羥基-8-硝基-喹啉110℃加熱6-甲氧基-8-硝基-喹啉(9克，44.1毫摩爾)的HBr(100毫升)溶液過夜。再加入HBr(80毫升)，繼續(xù)加熱反應(yīng)物24小時。用2.5N NaOH(800毫升)堿化冷卻的反應(yīng)混合物，并萃取入EtOAc(2×300毫升)。合并有機(jī)組分，用Na2SO4干燥，柱層析(50％EtOAc/己烷)純化，得到2.71克(32％)白色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點100℃上脫色，MS(-)ESI m/z189[M-H]。
中間物536-乙氧基-8-硝基-喹啉在氮氣氛下40℃加熱6-羥基-8-硝基-喹啉(2.5g，13.2mmol)、溴化乙烷(1.08ml，14.5mmol)和K2CO3(4g，26.4mmol)的DMF(50ml)溶液5小時。將冷卻的混合物倒入H2O(200ml)中，萃取入EtOAc(2×200ml)。合并有機(jī)組分，用Na2SO4干燥并濃縮。用40％EtOAc/己烷研磨得到的米色化合物，得到2.46g(85％)米色晶狀標(biāo)題化合物。
C11H10N2O3的元素分析計算值C，60.55；H，4.62；N，12.84實測值C，60.15；H，4.50；N，12.75中間物548-(4-芐基-哌嗪-1-基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉在40psi用PtO2(300毫克)氫化8-(4-芐基-哌嗪-1-基)-6-甲氧基-喹啉(1克，3毫摩爾)的HOAc(100毫升)溶液過夜。將反應(yīng)混合物濾過硅藻土板，用EtOAC(50毫升)洗滌。濃縮濾液。柱層析(10％MeOH/CH2Cl2+NH4OH)純化得到的金色油，得到330毫克(45％)粘性金色油。從EtOAc中制備了作為鹽酸鹽的分析級樣品。MS EIm/z247M+。
參見化學(xué)協(xié)會雜志Perkins I1980，1933-1939頁中間物55[1，6]萘啶將H2SO4(100毫升)加到H2O(57毫升)中，冰浴冷卻，制備了硫酸溶液。在該溶液中加入甘油(33毫升，457毫摩爾)、間硝基苯磺酸鈉鹽(48克，212毫摩爾)和4-氨基-吡啶(10克，106毫摩爾)。135℃加熱反應(yīng)混合物3小時。一邊在冰浴中冷卻，一邊用2.5N NaOH(500毫升)堿化冷卻的反應(yīng)混合物，萃取入CH2Cl2(3×200毫升)。合并有機(jī)組分，用Na2SO4干燥并濃縮。用柱層析(5％MeOH/CH2Cl2)純化得到的油，得到5.04克(36％)暗橙色油。從EtOAc中制備了作為鹽酸鹽的分析樣品，得到橙色低熔點固體MS EI m/e130M+。
參見化學(xué)醫(yī)藥公告，1971，19，9，1755-1755頁。
中間物568-溴-[1，6]-萘啶在[1，6]-萘啶(4.73克，36.4毫摩爾)的CCl4(200毫升)攪拌溶液中通過加樣漏斗滴加Br2(2.25毫升，43.7毫摩爾)的CCl4(35毫升)溶液。回流加熱得到的溶液1小時。在回流溶液中滴加吡啶(2.94毫升，36.4毫摩爾)的CCl4(30毫升)溶液，并回流混合物過夜。過濾冷卻的得到的混合物，用1M NaOH(200毫升)消化固體1小時。將堿性溶液萃取入CH2Cl2(2×200ML)中，合并有機(jī)組分，用Na2SO4干燥并濃縮。柱層析(10％EtOAc/CH2Cl2)純化得到的油，得到2.03克(27％)黃色晶狀標(biāo)題化合物熔點79-81℃。
C8H5BrN2的元素分析計算值C，45.97；H，2.41；N，13.40實測值C，45.72；H，2.34；N，13.36參見JOC 1968，33，4，1384-1387頁。
中間物578-哌嗪-1-基-[1，6]-萘啶在烘干的100毫升燒瓶中，在氮氣下加入8-溴-[1，6]-萘啶(1.3克，6.2毫摩爾)、哌嗪(3.21克，37.3毫摩爾)和叔丁氧基鈉(900毫克，9.33毫摩爾)。將固體懸浮于無水鄰-二甲苯(40毫升)中，加入Pd(dba)(285毫克，5mol％)和P(t-Bu)3(0.31毫升，1.24毫摩爾)。120℃加熱反應(yīng)混合物3小時。將冷卻的反應(yīng)混合物倒入H2O(100毫升)并萃取入EtOAc(1×100毫升)和CH2Cl2(2×100毫升)。合并有機(jī)組分，用Na2SO4干燥，濃縮，并層析(10％MeOH/CH2Cl2+NH4OH)，得到470毫克(35％)暗金色油狀標(biāo)題化合物。從EtOAc作為鹽酸鹽制備了分析樣品，得到棕色固體熔點在200℃以上分解，MS(+)APCI m/z215[M+H]+。
參見四面體通信，1998，39，617-620頁。
中間物584-(6-甲基氨基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-羧酸乙酯在烘干的25毫升圓底燒瓶中加入Cs2CO3(1.55克，4.76毫摩爾)、BINAP(300毫克，3mol％)、Pd(OAc)2(100毫克，3mol％)，置于真空過夜。在該反應(yīng)容器中，在氮氣下加入8-(4-芐基-哌嗪-1-基)-6-溴-喹啉(1.3克，3.4毫摩爾)、無水甲苯(12毫升)和芐基甲基胺(0.53毫升，4.1毫摩爾)。100℃加熱反應(yīng)混合物過夜。用Et2O(15毫升)稀釋冷卻的反應(yīng)混合物，過濾除去固體，用EtOAc(10毫升)洗滌并濃縮。柱層析(40％EtOAc/己烷)純化得到的油，得到830毫克(59％)橙色泡沫狀芐基-[8-(4-芐基-哌嗪-1-基)-喹啉-6-基]-甲基胺。
在芐基-[8-(4-芐基-哌嗪-1-基)-喹啉-6-基]-甲基胺(800毫克，1.89毫摩爾)的無水CH2Cl2(100毫升)溶液中加入氯甲酸乙烯酯(0.48毫升，5.68毫摩爾)，并回流加熱過夜。加入第二等分氯甲酸乙烯酯(0.48毫升)，再回流24小時。用H2O(50毫升)稀釋冷卻的反應(yīng)混合物，并萃取入CH2Cl2(2×50毫升)。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，過濾并濃縮。柱層析(40％EtOAc/己烷)純化得到的油，得到600毫克一脫芐基產(chǎn)物。將該物質(zhì)溶于乙醇(100毫升)，加入10％Pd/c(150毫克)和甲酸銨(244毫克，4.5毫摩爾)?；亓骷訜岱磻?yīng)物過夜。再加入甲酸銨(250毫克)并再回流反應(yīng)物72小時。將冷卻的反應(yīng)混合物濾過硅藻土板，用EtOAc(200毫升)洗滌，濃縮并用柱層析(10％MeOH/CH2Cl2)純化，得到400毫克暗金色油狀標(biāo)題化合物。從EtOAc中制備了作為鹽酸鹽的橙色固態(tài)分析樣品熔點在85℃以上分解。MS(+)APCI m/z315[M+H]。
中間物594-甲氧基-2，6-二硝基-苯基胺在攪拌好的HNO3(65毫升)溶液中加入4-甲氧基-2-硝基-苯基胺(15克，89.3毫摩爾)。室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜。濾出暗紅色沉淀，用H2O(400毫升)洗滌，得到10.01(53％)標(biāo)題化合物。
中間物607-甲氧基-喹噁啉-5-基胺在40psi用10％Pd/C(2克)氫化4-甲氧基-2，6-二硝基-苯基胺(5克，23.5毫摩爾)的EtOH(200毫升)溶液1小時。H2吸收停止后，將反應(yīng)物濾過硅藻土板，用EtOAc(50毫升)洗滌并濃縮。立刻加入乙二醛(8毫升，704毫摩爾)和EtOH(50毫升)，回流加熱反應(yīng)物2小時。用H2O(50毫升)稀釋冷卻的反應(yīng)物，萃取入CH2Cl2(3×100毫升)。合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并濃縮。用柱層析(10％MeOH/CH2Cl2)純化得到的油，得到430毫克(10％)紅色油。從EtOAc制備作為鹽酸鹽的紅色固態(tài)分析樣品。
中間物61(1-氧代-吡啶-3-基)-乙腈3-吡啶基乙腈(11克，93.1毫摩爾)、HOAc(55毫升)和30％H2O2(17毫升)的溶液95℃加熱過夜，然后室溫72小時，在反應(yīng)混合物中加入H2O(50毫升)，濃縮得到的溶液。再用H2O(100毫升)重復(fù)該步驟1次。用甲苯(2×100毫升)除去剩余的水，真空干燥得到的白色固體過夜，得到蠟狀白色固體熔點120-125℃；MS(+)APCI m/z135[M+H]+。
參見JACS1959，81，740-743頁。
中間物623-氰基甲基-吡啶-2-腈在(1-氧基-吡啶-3-基)-腈(10克，75毫摩爾)的無水CH2Cl2懸液中，在氮氣下加入氰化三甲基甲硅烷(10.95毫升，82毫摩爾)和二甲基氨基甲酰氯(7.55毫升，82毫摩爾)。室溫攪拌反應(yīng)混合物72小時，然后濃縮。在剩余物中加入EtOAc(100毫升)，用1M NaOH(150毫升)洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。柱層析(50％EtOAc/己烷)純化得到的固體，得到7.08克(66％)黃色固體熔點48-51℃；MS(+)APCI m/z144[M+H]+。
參見WO9818796中間物636-甲氧基-[1，7]萘啶-8-基胺在烘干的250毫升燒瓶中，在氮氣下加入無水MeOH(200毫升)。在含有己烷的小燒杯中稱量Na金屬(1.07克，44毫摩爾)，然后轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器中。鈉溶解后，在反應(yīng)物中加入溶于無水MeOH(10毫升)的3-氰基甲基-吡啶-2-腈(5.3克，37毫摩爾)。80℃加熱得到的溶液3小時，然后室溫攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物除去MeOH，并萃取入CH2Cl2(2×200毫升)。合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，層析(2％MeOH/CH2Cl2)分離不佳。合并混合組分，從EtOAc/己烷中重結(jié)晶，得到1.16克(18％)黃色固態(tài)標(biāo)題化合物。重新層析(50％EtOAc/己烷)母液，得到另560毫克(9％)產(chǎn)物熔點在110℃以上分解；MS(+)APCI m/z176[M+H]+。
中間物646-甲氧基-8-哌嗪-1-基-[1，7]萘啶100℃加熱6-甲氧基-[1，7]-萘啶-8-基胺(2.25克，12.8毫摩爾)、二(2-氯乙基)-芐胺(10.25克，38.6毫摩爾)和Et3N(5.34毫升，38.6毫摩爾)的丁醇(100毫升)溶液72小時。將冷卻的反應(yīng)混合物倒入H2O(100毫升)和2.5N NaOH(100毫升)中，萃取入EtOAc(2×200毫升)。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。用柱層析(10％MeOH/CH2Cl2)純化得到的油2次，得到含有丁醇雜質(zhì)的暗金色油。將油溶于EtOH(50毫升)，加入10％Pd/C(390毫克)和甲酸銨(730毫克)。80℃加熱反應(yīng)混合物2.5小時。用硅藻土板過濾冷卻的反應(yīng)混合物，用EtOAc(50毫升)洗滌。濃縮有機(jī)相，柱層析純化(10％MeOH/CH2Cl2+NH4OH)，得到270毫克暗橙色油狀標(biāo)題化合物。從EtOAc中制備了作為鹽酸鹽的分析樣品。
中間物654-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮在4-(4-芐基哌嗪-1-基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(1克，3.2毫摩爾)的無水CH2Cl2(50毫升)溶液中，在氮氣下加入氯甲酸乙烯酯(0.41毫升，4.87毫摩爾)?；亓骷訜岱磻?yīng)混合物2小時，然后加入第二等份的氯甲酸乙烯酯(0.41毫升)。再回流加熱反應(yīng)物3小時。濃縮冷卻的反應(yīng)混合物，在剩余物中加入二噁烷(25毫升)和濃鹽酸(25毫升)。室溫攪拌得到的溶液72小時。用2.5N NaOH(300毫升)堿化反應(yīng)物，并用MeOH/EtOAc(2×200毫升)萃取。合并有機(jī)組分，用Na2SO4干燥，濃縮，柱層析純化得到的油，得到393毫克(46％)草酸鹽。MS(+)ESI m/z219[M+H]+。
中間物666-甲氧基-1H-吲哚-4-基胺在5-甲氧基-2-甲基-1，3-二硝基苯1(3.28克，15毫摩爾)的15毫升無水N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺乙酸二甲縮醛(6.16毫升，45毫摩爾)和吡咯烷(1.3毫升，15毫摩爾)。120℃加熱反應(yīng)混合物，直到TLC分析顯示5-甲氧基-2-甲基-1，3-二硝基苯完全消耗。真空除去N，N-二甲基甲酰胺，得到暗紅色物質(zhì)，將其溶于無水苯并用10％Pd/C(0.1克)在50psi下氫化4小時。濾去催化劑，真空除去溶劑。層析(25％乙酸乙酯/己烷)得到1.0克(40％)黃色固態(tài)所需產(chǎn)物熔點83-86℃；MS EI m/e162。
中間物674-(4-芐基-哌嗪-1-基)-6-甲氧基-1H-吲哚100℃攪拌6-甲氧基-1H-吲哚-4-基胺(0.76克，4.7毫摩爾)和二(2-氯乙基)-芐基胺(2.72克，11.7毫摩爾)的1-丁醇(20毫升)溶液18小時，然后倒入碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯(3×60毫升)萃取混合物。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。真空除去溶劑。層析(30％乙酸乙酯/己烷)得到0.60(40％)灰色油狀產(chǎn)物，MS(+)APCI(M+H)+m/e322。
中間物686-甲氧基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚回流4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-6-甲氧基-1H-吲哚(0.37克，1.1毫摩爾)，10％Pd/C(0.05克)和甲酸銨(0.15克，2.2毫摩爾)的乙醇(20毫升)混合物2小時。濾去催化劑，真空除去溶劑。層析(10％甲醇/二氯甲烷加氫氧化銨)得到0.2克(75％)黃色泡沫狀產(chǎn)物。MS(EI)m/e231。
實施例1a3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚室溫攪拌4-(1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.53克，2.5毫摩爾)、1-(吲哚-4-基)哌嗪(0.5克，2.5毫摩爾)、三乙氧基硼氫化鈉(0.78克，3.5毫摩爾)和乙酸(0.14毫升，2.5毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(11毫升)混合物過夜。用1N氫氧化鈉(10毫升)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×60毫升)萃取，用鹽水(3×60毫升)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到0.52克(32％)白色固態(tài)產(chǎn)物熔點85-87℃。
在乙酸乙酯中制備HCl鹽熔點198-200℃。
C26H30N4·HCl的元素分析計算值C，68.25；H，7.38；N，12.25實測值C，68.12；H，7.16；N，11.93實施例1b3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，是產(chǎn)率為21％(0.21克)的白色固體熔點105-107℃。
在乙酸乙酯中制備HCl鹽熔點305℃(分解)C26H30N4·HCl的元素分析計算值C，68.25；H，7.38；N，12.25實測值C，68.12；H，7.16；N，11.93
實施例2a4-氟-3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚室溫攪拌4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.88克，3.8毫摩爾)、1-(吲哚-4-基)哌嗪(0.7克，3.5毫摩爾)、三乙氧基硼氫化鈉(1.1克，5.2毫摩爾)和乙酸(0.4毫升，7毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(20毫升)混合物過夜。用1N氫氧化鈉(10毫升)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×60毫升)萃取，用鹽水(3×60毫升)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(5-7％甲醇-乙酸乙酯)得到1.14克(79％)白色泡沫狀產(chǎn)物。
在乙醇中制備HCl鹽熔點283-285℃。
C26H29FN4·HCl·0.25H2O的元素分析計算值C，68.26；H，6.72；N，12.25實測值C，68.16；H，6.74；N，12.04實施例2b4-氟-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，是產(chǎn)率為17％(0.24克)的白色固體熔點206-208℃。
在乙醇中制備HCl鹽熔點297-299℃C26H29FN4·HCl·H2O的元素分析計算值C，66.30；H，6.85；N，11.90實測值C，66.17；H，6.51；N，11.70實施例3a5-氟-3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚用實施例2所述的方法制備了該化合物，除了用4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)環(huán)己酮(0.56克，2.5毫摩爾)替換4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮，得到0.54克(52％)白色固態(tài)產(chǎn)物熔點215-217℃。
C26H29FN4·HCl·0.36C4H8O2的元素分析計算值C，67.37；H，6.88；N，11.45實測值C，67.18；H，6.72；N，11.18
實施例3b5-氟-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，是產(chǎn)率為30％(0.31克)的白色固體熔點112-114℃。
在乙醇中制備HCl鹽熔點280℃C26H29FN4·HCl的元素分析計算值C，66.81；H，6.81；N，11.90實測值C，66.44；H，6.66；N，11.74實施例4a6-氟-3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚用實施例2所述的方法制備了該化合物，除了用4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)環(huán)己酮(1.15克，5.0毫摩爾)替換4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮，得到1.06克(51％)白色泡沫。
在乙醇中制備HCl鹽熔點250-252℃(分解)C26H29FN4·HCl的元素分析計算值C，67.37；H，6.88；N，11.45實測值C，67.18；H，6.72；N，11.18實施例4b6-氟-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，是產(chǎn)率為27％(0.55克)的白色泡沫。
在乙醇中制備HCl鹽熔點319-320℃(分解)C26H29FN4·HCl的元素分析計算值C，66.81；H，6.81；N，11.99實測值C，66.44；H，6.66；N，11.74實施例5a
5-溴-3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚用實施例2所述的方法制備了該化合物，除了用4-(5-溴-1H-吲哚-3-基)環(huán)己酮(0.75克，2.5毫摩爾)替換4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮，得到0.81克(68％)產(chǎn)物。
在乙酸乙酯中制備HCl鹽熔點276℃C26H29BrN4·HCl的元素分析計算值C，60.23；H，5.93；N，10.81實測值C，59.95；H，5.83；N，10.64實施例5b5-溴-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，產(chǎn)率為24％(0.29克)。
在乙酸乙酯中制備HCl鹽熔點大于300C26H29BrN4·HCl的元素分析計算值C，60.75；H，5.88；N，10.90實測值C，60.38；H，5.89；N，10.61實施例6a5-氯-3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚室溫攪拌4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.78克，3.1毫摩爾)、1-(吲哚-4-基)哌嗪(0.6克，3毫摩爾)、三乙氧基硼氫化鈉(0.95克，4.5毫摩爾)和乙酸(0.34毫升，6毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(20毫升)混合物過夜。用1N氫氧化鈉(10毫升)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×60毫升)萃取，用鹽水(3×60毫升)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(5％甲醇-乙酸乙酯)得到0.84克(65％)白色泡沫狀產(chǎn)物。
在乙醇中制備HCl鹽熔點283-285℃。
C26H29ClN4·HCl·0.25H2O的元素分析計算值C，65.46；H，6.69；N，11.45實測值C，65.14；H，6.73；N，11.33實施例6b
5-氯-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，是產(chǎn)率為24％(0.32克)的白色泡沫。
在乙醇中制備HCl鹽熔點314-315.5℃C26H29ClN4·HCl.0.25H2O的元素分析計算值C，65.65；H，6.60；N，11.62實測值C，65.50；H，6.50；N，11.30實施例7a3-{4-[(1，4-順式)-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈用實施例2所述的方法制備了該化合物，除了用4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)環(huán)己酮(0.71克，3.0毫摩爾)替換4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮，得到0.38克(30％)產(chǎn)物。
在乙酸乙酯中制備HCl鹽熔點216-218℃C27H29N5·0.33C4H8O2的元素分析計算值C，66.25；H，6.94；N，13.64實測值C，66.05；H，6.54；N，13.28實施例7b3-{4-[(1，4-反式)-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，產(chǎn)率為25％(0.32克)。
在乙酸乙酯中制備HCl鹽熔點大于310℃C27H29N5·HCl的元素分析計算值C，68.48；H，6.71；N，14.79實測值C，68.43；H，6.54；N，14.63實施例8a5-甲氧基-3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚室溫攪拌4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(1.2克，5毫摩爾)、1-(吲哚-4-基)哌嗪(1克，5毫摩爾)、三乙氧基硼氫化鈉(1.47克，6.2毫摩爾)和乙酸(0.28毫升，4毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(20毫升)混合物過夜。用1N氫氧化鈉(10毫升)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×60毫升)萃取，用鹽水(3×60毫升)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(2.5％甲醇-乙酸乙酯)得到1.18克(55％)白色固態(tài)產(chǎn)物熔點105-108℃。
在乙酸乙酯中制備HCl鹽熔點283-285℃。
C27H32N4O·HCl·0.5H2O的元素分析計算值C，68.55；H，7.03；N，11.85實測值C，68.86；H，7.29；N，11.76實施例8b5-甲氧基-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，是產(chǎn)率為20％(0.43克)的白色泡沫。
在乙酸乙酯中制備HCl鹽熔點194-196℃C27H32N4O·HCl·1.5H2O的元素分析計算值C，66.65；H，7.15；N，11.52實測值C，66.65；H，7.06；N，11.44實施例9a3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-2-甲基-1H-吲哚室溫攪拌4-(1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(1.44克，6.33毫摩爾)、1-(吲哚-4-基)哌嗪(1.27克，6.33毫摩爾)、三乙氧基硼氫化鈉(1.88克，8.86毫摩爾)和乙酸(0.76毫升，12.6毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(100毫升)混合物過夜。用1N氫氧化鈉(80毫升)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×300毫升)萃取，用鹽水(150毫升)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。真空除去溶劑，得到近于純白的固體。將該固體和溫二氯甲烷(80毫升)研磨得到0.88克白色固體。濃縮母液并層析(2％甲醇-二氯甲烷)得到另0.18克(總產(chǎn)率40.7％)白色固態(tài)產(chǎn)物熔點279-280℃。
在乙醇中制備HCl鹽熔點200-203℃。
C27H32N4·2HCl的元素分析計算值C，64.99；H，7.17；N，11.23
實測值C，65.05；H，7.07；N，11.23實施例9b3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-2-甲基-1H-吲哚反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，是產(chǎn)率為25.7％(0.67克)的白色泡沫。
在乙醇中制備HCl鹽熔點大于310℃C27H32N4·2HCl的元素分析計算值C，66.80；H，7.06；N，11.54實測值C，66.84；H，6.87；N，11.37實施例10a3-{(1，4-順式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶用實施例2所述的方法制備了該化合物，除了用4-(1H-吲哚-3-吡咯并[2，3-b]吡啶基)-環(huán)己酮(1.52克，7.1毫摩爾)替換4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮，得到產(chǎn)率為27％(0.79克)的白色固態(tài)產(chǎn)物。
在乙醇中制備HCl鹽熔點大于250℃(分解)C25H29N5·3HCl的元素分析計算值C，58.49；H，6.38；N，13.64實測值C，58.47；H，6.52；N，12.91實施例10b3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，產(chǎn)率為9％(0.26克)的白色固體，熔點＞228℃。
在乙醇中制備HCl鹽熔點大于250℃(分解)C29H29N5·3HCl的元素分析計算值C，56.50；H，6.54；N，13.18實測值C，56.45；H，6.63；N，12.98
實施例116-氟-1-甲基-3-{順式-4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]-環(huán)己基}-1H-吲哚室溫下，在3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚(0.27克，0.65毫摩爾)的無水N，N-二甲基二甲酰胺(4毫升)溶液中加入60％氫化鈉。室溫攪拌混合物30分鐘，在上述溶液中加入碘甲烷。再攪拌得到的溶液0.5小時，然后倒入水(80毫升)中，并用乙酸乙酯(2×80毫升)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(20％丙酮-己烷)得到0.93克(55％)油狀產(chǎn)物，將其在乙醇中加熱，得到白色固態(tài)產(chǎn)物熔點188-190℃。
在乙醇中制備HCl鹽熔點253-254℃。
C28H33N4F·HCl·0.5H2O的元素分析計算值C，68.62；H，7.20；N，11.43實測值C，68.98；H，6.80；N，11.47實施例12a3-{(1，4-順式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈室溫攪拌4-(5-氰基-1-甲基-3-吲哚基)-環(huán)己酮(0.75克，3毫摩爾)、1-(吲哚-4-基)哌嗪(0.6克，3毫摩爾)、三乙氧基硼氫化鈉(0.95克，4.5毫摩爾)和乙酸(0.34毫升，6毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(20毫升)混合物過夜。用1N氫氧化鈉(10毫升)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×60毫升)萃取，用鹽水(3×60毫升)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到0.73克(56％)白色固態(tài)產(chǎn)物熔點274-275℃。
在乙酸乙酯中制備HCl鹽熔點285.5-288℃。
C28H31N5·2HCl·H2O的元素分析計算值C，68.35；H，6.97；N，14.23實測值C，68.51；H，6.65；N，14.06實施例12b3-{(1，4-順式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，是產(chǎn)率為33％(0.42克)的白色固體熔點239-240℃。
在乙酸乙酯中制備HCl鹽熔點286-288℃C28H31N5·2HCl·0.5H2O的元素分析計算值C，64.73；H，6.60；N，13.65實測值C，64.55；H，6.42；N，13.41實施例13a1-乙基-3-{(1，4-順式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈室溫攪拌4-(5-氰基-1-乙基-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(1.5克，5.6毫摩爾)、1-(吲哚-4基)哌嗪(1.19克，5.9毫摩爾)、三乙氧基硼氫化鈉(1.73克，8.2毫摩爾)和乙酸(0.9毫升，15毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(30毫升)混合物過夜。用1N氫氧化鈉(10毫升)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×80毫升)萃取，用鹽水(3×80毫升)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(2.5％甲醇-乙酸乙酯)得到0.98克(39％)白色固態(tài)產(chǎn)物熔點226℃(分解)。
在乙酸乙酯中制備HCl鹽熔點245℃。
C29H33N5·2HCl·0.25H2O的元素分析計算值C，65.84；H，6.76；N，13.24實測值C，65.97；H，6.74；N，13.40實施例13b1-乙基-3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，是產(chǎn)率為19％(0.48克)的淺棕色固體熔點在110℃分解。
在乙酸乙酯中制備HCl鹽熔點250℃(分解)C29H33N5·2HCl的元素分析計算值C，66.40；H，6.73；N，13.35實測值C，66.32；H，6.67；N，13.10實施例14a
3-{(1，4-順式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-丙基-1H-吲哚-5-腈室溫攪拌4-(5-氰基-1-正丙基-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(1.68克，6毫摩爾)、1-(吲哚-4-基)哌嗪(1.27克，6.3毫摩爾)、三乙氧基硼氫化鈉(1.84克，8.9毫摩爾)和乙酸(0.94毫升，16毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(80毫升)混合物過夜。用1N氫氧化鈉(20毫升)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取，用鹽水(3×100毫升)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到0.42克(15％)白色粉末狀產(chǎn)物。
在乙醇中制備HCl鹽熔點200-206℃。
C30H35N5·2HCl·0.75H2O的元素分析計算值C，66.90；H，6.93；N，13.00實測值C，66.68；H，6.97；N，12.96實施例14b3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-丙基-1H-吲哚-5-腈反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，是產(chǎn)率為14％(0.39克)的白色泡沫。
在乙醇中制備HCl鹽熔點大于245℃(分解)C30H35N5·2HCl的元素分析計算值C，66.90；H，6.93；N，13.00實測值C，66.68；H，6.97；N，12.96實施例15a3-{(1，4-順式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-異丙基-1H-吲哚-5-腈室溫攪拌4-(5-氰基-1-正丙基-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(1.68克，6毫摩爾)、1-(吲哚-4-基)哌嗪(1.27克，6.3毫摩爾)、三乙氧基硼氫化鈉(1.84克，8.9毫摩爾)和乙酸(0.94毫升，16毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(80毫升)混合物過夜。用1N氫氧化鈉(20毫升)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取，用鹽水(3×100毫升)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到0.49克(18％)白色粉末狀產(chǎn)物。
在乙醇中制備HCl鹽熔點285-286℃。
C30H35N5·HCl·0.5H2O的元素分析計算值C，70.50；H，7.30；N，13.70實測值C，70.65；H，7.16；N，13.45實施例15b3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-異丙基-1H-吲哚-5-腈反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，是產(chǎn)率為12％(0.34克)的白色泡沫。
在乙醇中制備HCl鹽熔點分解大于245℃C30H35N5·HCl的元素分析計算值C，66.90；H，6.93；N，13.00實測值C，66.68；H，6.97；N，12.96實施例16a1-芐基-3-{(1，4-順式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈室溫攪拌4-(5-氰基-1-芐基-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(2.97克，9毫摩爾)、1-(吲哚-4-基)哌嗪(1.94克，9.6毫摩爾)、三乙氧基硼氫化鈉(2.7克，13毫摩爾)和乙酸(1毫升，24毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(50毫升)混合物過夜。用1N氫氧化鈉(20毫升)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取，用鹽水(3×100毫升)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(25-50％乙酸乙酯-己烷)得到1.71克(37％)白色粉末狀產(chǎn)物。
在乙醇中制備HCl鹽熔點分解大于245℃。
C34H35N5·HCl·0.5H2O的元素分析計算值C，68.50；H，6.43；N，11.76實測值C，68.93；H，6.55；N，11.52實施例16b1-芐基-3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，是產(chǎn)率為15％(0.68克)的白色泡沫。
在乙醇中制備HCl鹽熔點大于240℃(分解)C34H35N5·2HCl·0.25H2O的元素分析計算值C，69.08；H，6.40；N，11.85實測值C，69.09；H，6.17；N，11.80實施例171-甲基-3-{(1，4-順式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈在氫化鈉(60％，95毫克，2.4毫摩爾)的無水N，N-二甲基甲酰胺懸液中加入3-{(1，4-順式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈(0.52克，1.2毫摩爾)的10毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液。室溫攪拌混合物30分鐘。在上述反應(yīng)混合物中加入碘甲烷(0.17克，2.4毫摩爾)。室溫下再攪拌溶液30分鐘，然后用冰水淬滅。用二氯甲烷(150毫升)萃取混合物，用無水硫酸鈉干燥。層析(甲醇-二氯甲烷-乙酸乙酯；1∶1∶8)得到0.53克(99％)粉紅色泡沫狀產(chǎn)物。
在乙醇中制備鹽酸鹽熔點252-255℃。
C29H33N5·2HCl的元素分析計算值C，66.40；H，6.73；N，13.35實測值C，66.64；H，6.82；N，13.21實施例185-氟-3-{(順式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚室溫攪拌4-(5-氟-1-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.35克，1.5毫摩爾)、1-(2-甲氧基-苯基)哌嗪(0.29克，1.5毫摩爾)、三乙氧基硼氫化鈉(0.47克，2.1毫摩爾)和乙酸(0.05毫升，1.5毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(8毫升)混合物12小時。用1N氫氧化鈉(pH＞9)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到0.34克(56％)白色固體。
在乙酸乙酯中制備HCl鹽熔點170-172℃。
C25H30FN3O·HCl的元素分析計算值C，66.95；H，7.08；N，9.37實測值C，66.93；H，7.08；N，9.29實施例19a
5-氟-3-{(1，4-順式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶基-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚用實施例18所述的方法制備了該化合物，除了用1-(2-甲氧基-苯基)-哌啶(1.0克，5.2毫摩爾)替換1-(2-甲氧基-苯基)哌嗪(1.0克，5.2毫摩爾)，得到產(chǎn)率為63％(1.34克)的產(chǎn)物。
在乙酸乙酯中制備HCl鹽熔點245-250℃C26H31FN2O·HCl·0.09C4H8O2的元素分析計算值C，69.09；H，7.36；N，6.20實測值C，66.19；H，7.18；N，6.08實施例19b5-氟-3-{(1，4-反式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，產(chǎn)率為20％(0.43克)。
在乙醇中制備HCl鹽熔點297-299℃C26H31FN2O·HCl·0.08C4H8O2的元素分析計算值C，70.49；H，7.28；N，6.32實測值C，70.17；H，7.30；N，6.10實施例20a5-甲氧基-3-{(1，4-順式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚用實施例18所述的方法制備了該化合物，除了用4-(5-甲氧基-1-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(1.2克，5毫摩爾)替換4-(5-氟-1-吲哚-3-基)環(huán)己酮，得到1.18克(55％)的白色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點105-108℃。
在乙酸乙酯中制備HCl鹽熔點198-199℃C26H33N3O2·HCl的元素分析計算值C，68.48；H，7.52；N，9.21實測值C，68.31；H，7.54；N，9.08實施例20b5-甲氧基-3-{(1，4-反式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，是產(chǎn)率為20％(0.43克)的白色泡沫。
在乙醇中制備HCl鹽熔點195-197℃C26H33N3O2·HCl的元素分析計算值C，68.48；H，7.52；N，9.21實測值C，68.18；H，7.50；N，9.11實施例213-{(1，4-順式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶用實施例18所述的方法制備了該化合物，除了用4-(1H-吡咯并[2，3-b]-3-吡啶基)-環(huán)己酮(1.71克，7.9毫摩爾)替換4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮，得到產(chǎn)率為42％(1.34克)的白色固態(tài)產(chǎn)物，熔點170-172℃。
在乙醇中制備HCl鹽熔點259-261℃C24H30ON4·HCl的元素分析計算值C，65.44；H，7.44；N，12.72實測值C，65.60；H，7.36；N，12.22實施例22a5-氟-3-{(順式)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚室溫攪拌4-(5-氟-1-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(1.1克，4.8毫摩爾)、1-(2-甲氧基-5-氟-苯基)哌嗪(1.0克，4.8毫摩爾)、三乙氧基硼氫化鈉(1.5克，7.1毫摩爾)和乙酸(0.27毫升，4.7毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(20毫升)混合物12小時。用1N氫氧化鈉(pH＞9)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到1.16克(53％)白色固態(tài)產(chǎn)物熔點152-153℃。
在乙酸乙酯中制備HCl鹽熔點171-174℃。
C25H29F2N3O·2HCl的元素分析計算值C，59.17；H，6.36；N，8.28實測值C，59.20；H，6.33；N，8.09實施例22b
5-氟-3-{(反式)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，是產(chǎn)率為12％(0.25克)的白色固體熔點64-67℃。
在乙酸乙酯中制備HCl鹽熔點272-273.5℃C25H29F2ON3·HCl的元素分析計算值C，63.75；H，6.64；N，8.92實測值C，63.77；H，6.41；N，8.75實施例23a3-{(1，4-順式)-4-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-4-氟-1H-吲哚室溫攪拌4-(4-氟-1-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.71克，3.1毫摩爾)、5-(1-哌嗪基)苯并二噁烷(0.77克，3.5毫摩爾)、三乙氧基硼氫化鈉(0.98克，4.6毫摩爾)和乙酸(0.28克，4.6毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(70毫升)混合物12小時。用1N氫氧化鈉(100毫升)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(1％甲醇-乙酸乙酯)得到0.8克(53％)白色泡沫狀產(chǎn)物，將其溶于熱乙醇(15毫升)中，結(jié)晶，得到白色固體熔點194-195.5℃。
在乙醇中制備HCl鹽熔點215-220℃。
C26H30FN3O2·HCl的元素分析計算值C，61.42；H，6.34；N，8.62實測值C，61.15；H，6.29；N，8.04實施例23b3-{(1，4-反式)-4-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-4-氟-1H-吲哚反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，是產(chǎn)率為14％(0.21克)的白色泡沫，在乙醇中重結(jié)晶，得到白色固體熔點188-190℃。
C26H30FO2N3的元素分析計算值C，71.70；H，6.94；N，9.65
實測值C，71.33；H，7.03；N，9.55實施例24a3-{(1，4-順式)-4-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-5-氟-1H-吲哚室溫攪拌4-(5-氟-1-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(1.06克，4.6毫摩爾)、5-(1-哌嗪基)苯并二噁烷(1.14克，5.2毫摩爾)、三乙氧基硼氫化鈉(1.46克，6.9毫摩爾)和乙酸(0.41克，6.9毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(80毫升)混合物12小時。用飽和碳酸氫鈉(100毫升)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(1％甲醇-乙酸乙酯)得到1.06克(53％)油狀產(chǎn)物，其固化得到白色固體熔點104-106℃。
在乙醇中制備HCl鹽熔點222-225℃。
C26H30FN3O2.2HCl·0.2H2O的元素分析計算值C，60.88；H，6.39；N，8.19實測值C，60.85；H，6.03；N，8.13實施例24b3-{(1，4-反式)-4-[4[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-5-氟-1H-吲哚反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，是產(chǎn)率為27％(0.53克)的白色固體熔點206-210℃。
C26H30FO2N3·2HCl的元素分析計算值C，61.42；H，6.34；N，8.26實測值C，61.22；H，6.19；N，8.13實施例25a3-{(1，4-順式)-4-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-6-氟-1H-吲哚室溫攪拌4-(5-氟-1-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.77克，3.0毫摩爾)、5-(1-哌嗪基)苯并二噁烷(0.78克，3.0毫摩爾)、三乙氧基硼氫化鈉(0.2克，3.0毫摩爾)的甲醇(100毫升)溶液48小時。用氫氧化鉀(0.4克)淬滅反應(yīng)，真空除去甲醇，用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取剩余物并用水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(1％甲醇-乙酸乙酯)得到0.24克(18％)黃色固態(tài)產(chǎn)物。
在乙醇中制備HCl鹽熔點228-230℃。
C26H30FN3O2·2HCl·0.6C2H6O的元素分析計算值C，61.37；H，6.38；N，8.22實測值C，61.19；H，6.32；N，8.29實施例25b3-{(1，4-反式)-4-[4[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-6-氟-1H-吲哚反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，是產(chǎn)率為8％(0.11克)油。
在乙醇中制備HCl鹽熔點309-310℃。
C26H30FO2N3·2HCl·0.08C4H8O2的元素分析計算值C，61.42；H，6.34；N，8.26實測值C，61.22；H，6.19；N，8.13實施例26a3-{(1，4-順式)-4-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈室溫攪拌4-(5-氰基-1-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.60克，2.5毫摩爾)、5-(1-哌嗪基)苯并二噁烷(0.55克，2.5毫摩爾)、三乙氧基硼氫化鈉(0.78克，3.5毫摩爾)和乙酸(0.14克，2.5毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(11毫升)混合物12小時。用1N氫氧化鈉(100毫升)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(1％甲醇-乙酸乙酯)得到0.46克(41％)產(chǎn)物。
在乙酸乙酯中制備HCl鹽熔點300℃。
C27H30N4O2·HCl·0.07C4H8O2的元素分析計算值C，65.84；H，6.65；N，11.38
實測值C，65.65；H，6.47；N，11.11實施例26b3-{(1，4-反式)-4-[4[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，產(chǎn)率為31％(0.34克)。
在乙酸乙酯中制備HCl鹽熔點300℃(分解)。
C27H30O2N4·HCl·0.08C4H8O2的元素分析計算值C，66.43；H，6.69；N，11.34實測值C，66.57；H，7.02；N，10.85實施例27a8-{4-[(1，4-順式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}喹啉；室溫攪拌4-(5-氟-1-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.54克，2.3毫摩爾)、8-(哌嗪-1-基)喹啉(0.5克，2.3毫摩爾)、三乙氧基硼氫化鈉(0.75克，3.5毫摩爾)和乙酸(0.27毫升，4.毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(20毫升)溶液過夜。用1N氫氧化鈉(20毫升)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取，并用鹽水(3×100毫升)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(5％甲醇-乙酸乙酯)得到0.46克(46％)白色固態(tài)產(chǎn)物熔點122-125℃。
在乙醇中制備HCl鹽熔點209-212℃。
C27H29FN4·3HCl的元素分析計算值C，66.28；H，6.00；N，10.42實測值C，60.23；H，6.29；N，10.21實施例27b8-{4-[(1，4-反式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}喹啉反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，是產(chǎn)率為25％(0.25克)的白色固體熔點207.5-209℃。
在乙醇中制備HCl鹽熔點286-288℃。
C27H29FN4·HCl的元素分析計算值C，64.67；H，6.23；N，11.17實測值C，64.74；H，6.27；N，11.06實施例288-{4-[(1，4-順式)-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}喹啉在氫化鈉(60％，0.03克，0.76毫摩爾)的無水N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)懸液中加入8-{4-[(1，4-順式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}喹啉(0.25克，0.58mol)的6毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液。室溫攪拌混合物30分鐘。在上述反應(yīng)混合物中加入碘甲烷(0.044毫升，0.7毫摩爾)。室溫下再攪拌溶液30分鐘，然后用水淬滅。用乙酸乙酯萃取混合物，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相。層析(50％二氯甲烷-乙酸乙酯加5％甲醇)得到0.22克(85％)黃色固態(tài)產(chǎn)物熔點大于200℃。
在乙醇中制備鹽酸鹽熔點261-263.5℃。
C28H31FN4·2HCl·H2O的元素分析計算值C，63.03；H，6.61；N，10.50實測值C，63.39；H，6.43；N，10.21實施例29a3-[(1，4-順式)-4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈室溫攪拌4-(5-氰基-1-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(1.47克，6.2毫摩爾)、8-(哌嗪-1-基)喹啉(1.32克，6.2毫摩爾)、三乙氧基硼氫化鈉(2.0克，7.2毫摩爾)和乙酸(0.71毫升，12毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(40毫升)溶液過夜。用1N氫氧化鈉(20毫升)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取，并用鹽水(3×100毫升)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(5％甲醇-乙酸乙酯)得到1.48克(55％)白色固態(tài)產(chǎn)物熔點149-151℃。
在乙醇中制備HCl鹽熔點209-212℃。
C27H29FN4·2HCl·0.75H2O的元素分析計算值C，64.43；H，6.28；N，13.58實測值C，64.46；H，6.29；N，13.37
實施例29b3-[(1，4-反式)-4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，是產(chǎn)率為26％(0.55克)的白色固體熔點276-278℃。
在乙醇中制備HCl鹽熔點286-288℃。
C27H29FN4·2HCl·0.5H2O的元素分析計算值C，64.98；H，6.23；N，13.53實測值C，65.28；H，5.96；N，13.30實施例301-甲基-3-[(1，4-順式)-4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈在氫化鈉(60％，0.06克，1.4毫摩爾)的無水N，N-二甲基甲酰胺(8毫升)懸液中加入3-[(1，4-順式)-4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈(0.30克，0.69mol)的4毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液。室溫攪拌混合物30分鐘，在上述反應(yīng)混合物中加入碘甲烷(0.051毫升，0.83mol)。室溫下再攪拌得到的混合物30分鐘，然后用水淬滅。用乙酸乙酯萃取混合物，用無水硫酸鈉干燥。層析(50％二氯甲烷-乙酸乙酯加5％甲醇)得到0.27克(90％)淡黃色固態(tài)產(chǎn)物熔點208-209℃。
在乙醇中制備鹽酸鹽熔點288-289℃。
C29H31N5·2HCl·0.15C4H10O的元素分析計算值C，66.62；H，6.52；N，13.12實測值C，66.79；H，6.74；N，12.81實施例31a5-氟-3-{(1，4-順式)-4-[4-(6-氟-苯并二氫吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚室溫攪拌4-(5-氟-1-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.49克，2.1毫摩爾)、4-(6-氟-苯并二氫吡喃-8-基)-哌嗪(0.5克，2.1毫摩爾)、三乙氧基硼氫化鈉(0.67克，3.2毫摩爾)和乙酸(0.24毫升，4.2毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(20毫升)溶液過夜。用1N氫氧化鈉(20毫升)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取，并用鹽水(3×100毫升)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(5％甲醇-乙酸乙酯)得到0.42克(44％)白色泡沫狀產(chǎn)物。
在乙醇中制備HCl鹽熔點199-200.5℃。
C27H31F2ON3·HCl·0.5H2O的元素分析計算值C，65.25；H，6.69；N，8.45實測值C，65.04；H，6.61；N，8.29實施例31b5-氟-3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-氟-苯并二氫吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，是產(chǎn)率為35％(0.33克)的澄清油。
在乙醇中制備HCl鹽熔點286-288℃。
C27H31F2ON3·HCl·0.5H2O的元素分析計算值C，65.25；H，6.69；N，8.45實測值C，65.09；H，6.63；N，8.29實施例32a5-氟-3-{(1，44順式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚室溫攪拌4-(5-氟-1-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.52克，2.2毫摩爾)、4-(5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌嗪(0.5克，2.2毫摩爾)、三乙氧基硼氫化鈉(0.72克，3.4毫摩爾)和乙酸(0.26毫升，4.5毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(20毫升)溶液過夜。用1N氫氧化鈉(20毫升)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取，并用鹽水(3×100毫升)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(5％甲醇-乙酸乙酯)得到0.37克(38％)白色固態(tài)產(chǎn)物熔點182-183.5℃。
在乙醇中制備HCl鹽熔點196-198℃。
C26H29F2ON3·HCl·0.5H2O的元素分析計算值C，64.65；H，6.47；N，8.70
實測值C，64.45；H，6.20；N，8.60實施例32b5-氟-3-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，是產(chǎn)率為34％(0.34克)的澄清油。
在乙醇中制備HCl鹽熔點303-305℃。
C26H29F2ON3·HCl·0.5H2O的元素分析計算值C，64.65；H，6.47；N，8.70實測值C，64.86；H，6.40；N，8.36實施例33a3-{(1，4-順式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈室溫攪拌4-(5-氰基-1-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.46克，1.9毫摩爾)、4-(5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌嗪(0.43克，1.9毫摩爾)、三乙氧基硼氫化鈉(0.62克，2.9毫摩爾)和乙酸(0.22毫升，3.9毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(20毫升)溶液過夜。用1N氫氧化鈉(20毫升)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取，并用鹽水(3×100毫升)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(5％甲醇-乙酸乙酯)得到0.35克(41％)白色泡沫狀產(chǎn)物。
在乙醇中制備HCl鹽熔點298-301℃。
C27H29FON4·HCl·0.75H2O的元素分析計算值C，65.58；H，6.42；N，11.33實測值C，65.38；H，6.22；N，11.14實施例33b3-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，是產(chǎn)率為23％(0.20克)的白色泡沫。
在乙醇中制備HCl鹽熔點330-331℃。
C27H29FON4·HCl·0.75H2O的元素分析計算值C，65.58；H，6.42；N，11.33實測值C，65.17；H，6.14；N，10.97實施例33c3-{(1，4-順式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈室溫下，在氫化鈉(60％，0.036克，0.9毫摩爾)的無水N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)懸液中加入3-{(1，4-順式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈(0.2克，0.45毫摩爾)的6毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液。室溫攪拌混合物30分鐘，在上述反應(yīng)混合物中加入碘甲烷(0.034毫升，0.54mol)。室溫下再攪拌得到的混合物30分鐘，然后用水淬滅。用乙酸乙酯萃取混合物，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑。層析(5％甲醇-乙酸乙酯)得到0.18克(87％)白色固態(tài)產(chǎn)物熔點207-208℃。
在乙醇中制備鹽酸鹽熔點282-284℃。
C28H31FON4·HCl的元素分析計算值C，67.94；H，6.52；N，11.32實測值C，67.61；H，6.39；N，10.98實施例34a3-[(1，4-順式)-4-[4-(苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈室溫攪拌4-(5-氰基-1-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.72克，3.1毫摩爾)、1-(7-苯并呋喃基)-哌嗪(0.55克，2.8毫摩爾)、三乙氧基硼氫化鈉(0.84克，3.9毫摩爾)和乙酸(0.18毫升，2.8毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(80毫升)溶液過夜。用0.5N氫氧化鈉(100毫升)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(2×100毫升)萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層并過濾。除去溶劑，1小時后出現(xiàn)結(jié)晶。用乙醚研磨晶體，得到0.47克(35％)白色固態(tài)產(chǎn)物熔點158-159℃。
在乙醇中制備HCl鹽熔點295-296℃。
C27H28ON4·HCl·0.25H2O的元素分析計算值C，69.66；H，6.39；N，12.04實測值C，69.56；H，6.38；N，12.12實施例34b3-[(1，4-反式)-4-[4-(苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈層析(丙酮-甲醇-己烷3∶5∶3)純化上述反應(yīng)得到的剩余物，得到0.17克(12％)玻璃狀產(chǎn)物。
在乙醇中制備HCl鹽熔點330-331℃。
C27H28FON4·HCl·0.75H2O的元素分析計算值C，65.58；H，6.42；N，11.33實測值C，65.17；H，6.14；N，10.97實施例355-氟-3-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己-1-烯基}-1H-吲哚用實施例18所述的方法制備了該化合物，除了用4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-環(huán)己-3-烯酮替換4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(1.71克，7.9毫摩爾)，得到產(chǎn)率為32％(0.26克)的產(chǎn)物。
在乙酸乙酯中制備HCl鹽熔點250℃C25H28OFN3·HCl的元素分析計算值C，67.94；H，6.61；N，9.51實測值C，66.47；H，6.58；N，9.38實施例363-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己-1-烯基}-1H-吲哚-5-腈用實施例18所述的方法制備了該化合物，除了用4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-環(huán)己-3-烯酮(0.7克，2.96毫摩爾)替換4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-環(huán)己-3-烯酮，得到產(chǎn)率為62％(0.78克)的產(chǎn)物。
在乙酸乙酯中制備HCl鹽熔點199-201℃
C27H27N5·2HCl的元素分析計算值C，66.25；H，6.49；N，14.31實測值C，66.43；H，6.24；N，14.27實施例385-氟-3-{順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚用實施例2所述的方法制備了該化合物，除了用4-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-環(huán)己酮(0.34克，1.4毫摩爾)替換4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮，得到產(chǎn)率為34％(0.24克)的澄清油狀產(chǎn)物。
在乙醇中制備HCl鹽熔點247-249℃C27H31FN4·2HCl·0.25H2O的元素分析計算值C，63.84；H，6.65；N，11.03實測值C，63.88；H，6.51；N，10.77實施例39a3-{(1，4-順式)-4-[4-(喹噁啉-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈室溫攪拌4-(5-氰基-1-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(443毫克，1.87毫摩爾)、中間物34(400毫克，1.87毫摩爾)、乙酸(0.22毫升，3.7毫摩爾)和三乙氧基硼氫化鈉(590毫克，2.8毫摩爾)的二氯乙烷(50毫升)溶液過夜。用1M氫氧化鈉(100毫升)淬滅反應(yīng)，用CH2Cl2(3×100毫升)萃取。合并有機(jī)組分，用無水硫酸鈉干燥并過濾。柱層析(5％MeOH/EtOAc)純化得到的油，得到130毫克(16％)黃色固態(tài)產(chǎn)物熔點223-225℃。
C27H28N6·1H2O的元素分析計算值C，71.34；H，6.65；N，18.49實測值C，71.02；H，6.33；N，18.03實施例39b3-{(1，4-反式)-4-[4-(喹噁啉-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈反式化合物和順式異構(gòu)體同時分離，得到240毫克(29％)淡黃色固體熔點257-259℃。
C27H28N6·1H2O的元素分析計算值C，71.34；H，6.65；N，18.49實測值C，71.63；H，6.38；N，18.39實施例40a3-[(1，4-順式)-4-(喹啉-5-基-哌嗪-1-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈在5-(1-哌嗪基)-喹啉(500毫克，2.35毫摩爾)、4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮(540毫克，2.35毫摩爾)和三乙氧基硼氫化鈉(740毫克，3.5毫摩爾)的二氯乙烷(20毫升)溶液中加入乙酸(0.27毫升，4.7毫摩爾)并室溫攪拌過夜。用1M氫氧化鈉(50毫升)淬滅反應(yīng)，用CH2Cl2(3×100毫升)萃取。合并有機(jī)組分，用Na2SO4干燥，濃縮，過濾并層析(5％MeOH/EtOAc)，得到410毫克(41％)白色固態(tài)順式異構(gòu)體。在EtOAc中制備HCl鹽，白色固體，熔點220-223℃。
C28H29N5·HCl·1H2O的元素分析計算值C，68.62；H，6.58；N，14.29實測值C，68.99；H，6.54；N，14.06實施例40b3-[(1，4-反式)-4-(喹啉-5-基-哌嗪-1-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈反式化合物和實施例40a中的順式異構(gòu)體同時分離，得到180毫克(18％)米色固體。從EtOAc中產(chǎn)生鹽酸鹽，得到白色固體熔點210-211℃。
C28H29N5·HCl·0.4H2O的元素分析計算值C，70.17；H，6.48；N，14.62實測值C，70.23；H，6.21；N，14.45實施例40c5-{4-[(1，4-順式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-喹啉用實施例40a所述的方法制備了該化合物，除了用4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-環(huán)己-酮(540毫克，2.35毫摩爾)替換4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮，得到410毫克(41％)的淡黃色固體熔點220-223℃；MS(+)ESI m/e429[M+H]+實施例40d5-{4-[(1，4-反式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-喹啉反式化合物和實施例40c中的順式異構(gòu)體同時分離，得到180毫克(18％)白色固體熔點210-211℃；MS(+)ESI m/e429[M+H]+。
實施例40e5-{4-[(1，4-順式)-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-喹啉在NaH(38毫克，0.94毫摩爾)的無水DMF(4毫升)溶液中，在氮氣下加入5-{4-[(1，4-順式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-喹啉(200毫克，0.47毫摩爾)的DMF(6毫升)溶液。室溫攪拌混合物0.5小時，然后用針筒加入MeI(0.035毫升，0.56毫摩爾)。再攪拌反應(yīng)混合物0.5小時，然后用H2O(50毫升)淬滅并用EtOAc(3×50毫升)萃取。合并有機(jī)組分，用Na2SO4干燥并濃縮，得到190毫克(92％)澄清油。從EtOAc制備鹽酸鹽，得到淡黃色固體熔點270℃以上分解。
C28H31FN4·HCl·0.75H2O的元素分析計算值C，68.28；H，6.86；N，11.37實測值C，68.34；H，6.56；N，11.26實施例41a5-氟-3-[(1，4-順式)-4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚用實施例40a所述的方法制備了該化合物，除了用4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮(437毫克，1.9毫摩爾)替換4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮，用1-(1-萘基)哌嗪(410毫克，1.9毫摩爾)替換5-(1-哌嗪基)-喹啉，得到240毫克(29％)的白色固態(tài)產(chǎn)物熔點195-197℃。
C28H30FN3的元素分析計算值C，78.66；H，7.07；N，9.83實測值C，78.24；H，7.06；N，9.59
實施例41b5-氟-3-[(1，4-反式)-4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚反式化合物和實施例41a中的順式異構(gòu)體同時分離，得到70毫克(9％)白色固體熔點179-181℃。
C28H30FN3的元素分析計算值C，78.66；H，7.07；N，9.83實測值C，78.28；H，7.05；N，9.79實施例42a5-{4-[(1，4-順式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]哌嗪-1-基}-異喹啉用實施例36a的化合物所述的方法制備了該化合物，除了用5-(三氟甲基磺酰氧基)-異喹啉(12克，43.3毫摩爾)替換5-(三氟甲基磺酰氧基)-喹啉，得到所需產(chǎn)物和雜質(zhì)不可分離的混合物。用TFA(10毫升)、MeOH(10滴)、和CH2Cl2(20毫升)在0℃處理該混合物，并溫至室溫過夜。濃縮得到的溶液，將其重新溶于CH2Cl2并用NaHCO3中和。用CH2Cl2(3×100毫升)和EtOAc(3×100毫升)萃取水層，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到亮橙色油。柱層析(10％MeOH/CH2Cl2/NH4OH)純化油2次，但仍有顏色鮮明的雜質(zhì)存在。將5-(1-哌嗪基)-異喹啉(450毫克，2.1毫摩爾)、4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮(485毫克，2.1毫摩爾)和三乙氧基硼氫化鈉(672毫克，3.2毫摩爾)溶于二氯乙烷(30毫升)。加入乙酸(0.25毫升，4.2毫摩爾)，在環(huán)境溫度下攪拌得到的溶液過夜。用1M NaOH(40毫升)淬滅反應(yīng)混合物并萃取入CH2Cl2(4×100毫升)。合并有機(jī)組分，用Na2SO4干燥并濃縮，得到黃色油，用柱層析(5％MeOH/EtOAc)純化，得到300毫克(33％，按5-(1-哌嗪基)異喹啉計算)米色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點209-211℃。
C27H29FN4的元素分析計算值C，75.67；H，6.82；N，13.07實測值C，75.40；H，6.83；N，12.89實施例42b
5-{4-[(1，4-反式-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]哌嗪-1-基}-異喹啉反式異構(gòu)體和實施例42a中的順式異構(gòu)體同時分離，得到110毫克(12％)粉紅色固體熔點218-221℃。
C27H29FN4·0.25H2O的元素分析計算值C，74.89；H，6.87；N，12.94實測值C，74.79；H，6.79；N，12.85實施例43a1{4-[(1，4-順式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-異喹啉用實施例40a的化合物所述的方法制備了該化合物，除了用4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮(530毫克，2.3毫摩爾)替換4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮，用1-(1-哌嗪基)-異喹啉(500毫克，2.3毫摩爾)替換5-(1-哌嗪基)-喹啉，得到260毫克(27％)的淡黃色固態(tài)產(chǎn)物熔點180-183℃C27H29FN4·0.5H2O的元素分析計算值C，74.11；H，6.91；N，12.81實測值C，74.13；H，6.58；N，12.60實施例43b1{4-[(1，4-反式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-異喹啉反式異構(gòu)體和實施例43a中的順式異構(gòu)體同時分離，得到180毫克(18％)白色固體熔點232-235℃。
C27H29FN4·0.25H2O的元素分析計算值C，74.89；H，6.87；N，12.94實測值C，74.68；H，6.88；N，12.64實施例43c1{4-[(1，4-順式)-4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-異喹啉用實施例40a的化合物所述的方法制備了該化合物，除了用1-(1-哌嗪基)-異喹啉(500毫克，2.3毫摩爾)替換5-(1-哌嗪基)-喹啉，得到230毫克(23％)的淡黃色固態(tài)產(chǎn)物；熔點107-109℃。HRMS EI m/e435.2431(M+)。
實施例43d1{4-[(1，4-反式)-4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-異喹啉反式異構(gòu)體和實施例43c中的順式異構(gòu)體同時分離，得到170毫克(17％)白色固體熔點252-255℃；MS(+)APCI m/e 436(M+H)+。
實施例44a8-{(1，4-順式)-4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉在0.360克6-甲氧基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中，加入0.285克4-(5-氟-1-H-3-吲哚基)-環(huán)己酮，然后加入0-625克三乙氧基硼氫化鈉和0.09毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，并用CH2Cl2萃取。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過75毫升硅膠，得到0.053克所需產(chǎn)物熔點226-227℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)459(M+H+，100)。
實施例44b8-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉反式異構(gòu)體和實施例44a中的順式異構(gòu)體同時分離，得到近于純白的固體(0.013克)，熔點207-215℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)459(M+H+，100)。
實施例44c3-{(1，4-順式)-4-[4-(6-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈在1.0克6-甲氧基，8-哌嗪基-喹啉的20毫升CH2Cl2溶液中，加入0.979克3-(4-氧代-環(huán)己基)-1H-吲哚-5-腈，然后加入1.3克三乙氧基硼氫化鈉和0.246毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥。用2.5％MeOH/CH2Cl2將產(chǎn)物濾過300毫升硅膠，得到0.550克所需產(chǎn)物熔點183-185℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)466(M+H+，100)。還制備了鹽酸鹽，得到黃色固體，熔點183-185℃。
實施例44d3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈反式異構(gòu)體和實施例44c中的順式異構(gòu)體同時分離，得到近乎純白的固體(0.170克)熔點148-152℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)466(M+H+，100)。還制備了馬來酸鹽，得到近乎白色的固體(0.129克)。熔點160-156℃。
實施例45a6-氯-8-{4-[(1，4-順式)-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-喹啉在0.200克6-氯，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中，加入0.266克4-(5-氟-1-H-3-吲哚基)-環(huán)己酮，然后加入0.430克三乙氧基硼氫化鈉和0.09毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。用50％乙酸乙酯/己烷，然后75％乙酸乙酯/己烷將產(chǎn)物濾過75毫升硅膠，得到0.119克所需產(chǎn)物熔點166-176℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)464(M+H+，100)。
C27H28ClFN4的元素分析計算值C，70.04；H，6.1；N，12.1實測值C，70.07；H，6.33；N，11.87實施例45b6-氯-8-{4-[(1，4-反式)-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-喹啉反式異構(gòu)體和實施例45a中的順式異構(gòu)體同時分離，得到近乎白色的固體(0.026克)熔點209-210℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)464(M+H+100)。
C27H28ClFN4的元素分析計算值C，70.44；H，6.1；N，12.1實測值C，70.23；H，6.33；N，11.94實施例45c3-{(1，4-順式)-4-[4-(6-氯-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈在0.250克6-氯，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中，加入0.240克3-(4-氧代-環(huán)己基)-1H-吲哚-5-腈，然后加入0.532克三乙氧基硼氫化鈉和0.09毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用乙醚萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并干燥。用25％乙酸乙酯/己烷，然后75％乙酸乙酯/己烷將產(chǎn)物濾過75毫升硅膠，得到0.123克所需產(chǎn)物熔點152-160℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)471(M+H+，100)。
實施例45d3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-氯-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈反式異構(gòu)體和實施例45c中的順式異構(gòu)體同時分離，得到近乎純白的固體(0.032克)熔點144-152℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)471M+H+，100)。
實施例46a5-氯-8-{4-[(1，4-順式)-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-喹啉在0.250克5-氯，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中，加入0.200克4-(5-氟-1-H-3-吲哚基)-環(huán)己酮，然后加入0.533克三乙氧基硼氫化鈉和0.09毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用乙醚萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。用25％乙酸乙酯/己烷，然后75％乙酸乙酯/己烷將產(chǎn)物濾過75毫升硅膠，得到0.074克所需產(chǎn)物熔點101-104℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)464(M+H+，100)。
實施例46b3-{(1，4-順式)-4-[4-(5-氯-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈在0.300克5-氯，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中，加入0.230克3-(4-氧代-環(huán)己基)-1H-吲哚-5-腈，然后加入0.550克三乙氧基硼氫化鈉和0.09毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。用50％乙酸乙酯/己烷，然后75％乙酸乙酯/己烷，最后100％乙酸乙酯，將產(chǎn)物濾過75毫升硅膠，得到0.051克所需產(chǎn)物熔點135-144℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)471(M+H+，100)。
實施例47a5-氟-8-{4-[(1，4-順式)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-喹啉在0.231克5-氟，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中，加入0.230克4-(6-氟-1-H-3-吲哚基)-環(huán)己酮，然后加入0.530克三乙氧基硼氫化鈉和0.09毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。用50％乙酸乙酯/己烷，100％乙酸乙酯，然后是6％MeOH/乙酸乙酯，將產(chǎn)物濾過100毫升硅膠，得到0.049克所需產(chǎn)物熔點172-174℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)447(M+H+，100)。
實施例47b5-氟-8-{4-[(1，4-反式)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-喹啉反式異構(gòu)體和實施例47a中的順式異構(gòu)體同時分離，得到近乎純白的固體(0.055克)熔點173-175℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)447(M+H+，100)。
實施例48a3-{(1，4-順式)-4-[4-(2-甲基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈在0.230克8-哌嗪基-喹哪啶的10毫升CH2Cl2溶液中，加入0.238克3-(4-氧代-環(huán)己基)-1H-吲哚-5-腈，然后加入0.527克三乙氧基硼氫化鈉和0.09毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。用50％乙酸乙酯/己烷，100％乙酸乙酯，最后是10％MeOH/乙酸乙酯，將產(chǎn)物濾過100毫升硅膠，得到0.089克所需產(chǎn)物熔點197-199℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)450(M+H+，100)。
實施例48b3-{(1，4-反式)-4-[4-(2-甲基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈反式異構(gòu)體和實施例48a中的順式異構(gòu)體同時分離，得到近乎純白的固體(0.058克)，熔點268-280℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)450(M+H+，100)。
實施例49a4-{4-[(1，4-順式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-2-三氟甲基-喹啉在0.281克1-[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]哌嗪的10毫升CH2Cl2溶液中，加入0.231克4-(5-氟-1-H-3-吲哚基)-環(huán)己酮，然后加入0.528克三乙氧基硼氫化鈉和0.09毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用乙醚萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。用25％乙酸乙酯/己烷，50％乙酸乙酯/己烷，將產(chǎn)物濾過100毫升硅膠，得到0.089克所需產(chǎn)物熔點235-239℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)497(M+H+，100)。
實施例49b4-{4-[(1，4-反式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基｝-2-三氟甲基-喹啉反式異構(gòu)體和實施例49a中的順式異構(gòu)體同時分離，得到近乎純白的固體(0.110克)，熔點218-223℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)497(M+H+，100)。
實施例49c3-{(1，4-順式)-4-[4-(2-三氟甲基-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈用實施例49a所述的方法制備了該化合物，除了用3-(4-氧代-環(huán)己基)-1H-吲哚-5-腈替換4-(5-氟-1-H-3-吲哚基)-環(huán)己酮，得到0.137克白色固體；熔點235-239℃，MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)504(M+H+，100)。
C29H28F3N5的元素分析計算值C，69.17；H，5.6；N，13.91實測值C，68.96；H，5.37；N，13.8實施例49d3-{(1，4-反式)-4-[4-(2-三氟甲基-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈實施例41a中的反式異構(gòu)體和順式異構(gòu)體同時分離，得到近于純白的固體(0.036克)熔點259-264℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)504(M+H+，100)。
實施例50a
4-{4-[(1，4-順式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉在0.280克6-甲氧基-4-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中，加入0.230克4-(5-氟-1-H-3-吲哚基)-環(huán)己酮，然后加入0.530克三乙氧基硼氫化鈉和0.09毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。用100％乙酸乙酯，然后用10％MeOH/乙酸乙酯，將產(chǎn)物濾過100毫升硅膠，得到0.036克所需產(chǎn)物熔點222-227℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)459(M+H+，100)。
實施例50b4-{4-[(1，4-反式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉實施例50a中的反式異構(gòu)體和順式異構(gòu)體同時分離，得到0.027克近乎白色的固體熔點249-251℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)459(M+H+，100)。
實施例50c3-{(1，4-順式)-4-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈用實施例50a中所述的方法制備了該化合物，除了用3-(4-氧代-環(huán)己基)-1H-吲哚-5-腈替換4-(5-氟-1-H-3-吲哚基)-環(huán)己酮，得到0.016克白色固體。熔點271-272℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)466(M+H+，100)。
實施例50d3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈實施例50c中的反式異構(gòu)體和順式異構(gòu)體同時分離，得到0.014克近乎純白的固體熔點288-292℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)466(M+H+，100)。
實施例51a(順式)-{4-[4-(6-甲氧基-2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈在4-(6-甲氧基-2-甲基喹啉-8-基)哌嗪(300毫克，1.16毫摩爾)、3-(1-甲基-1H-吲哚-5-腈)環(huán)己-4-酮(440毫克，1.75毫摩爾)和三乙氧基硼氫化鈉(495毫克，2.35毫摩爾)于5毫升無水THF的混合物中加入70μL(73毫克，1.22毫摩爾)冰醋酸。在環(huán)境溫度下，氮氣下攪拌得到的混合物24小時。用飽和碳酸氫鈉(50毫升)處理反應(yīng)物，用CH2Cl2(3×50毫升)萃取水相混合物。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。在4×15cm SiO2(梯度洗脫，50％EtOAc/己烷到100％乙酸乙酯，然后用5％MeOH/EtOAc)得到仍含有雜質(zhì)的標(biāo)題化合物。在2×20cm SiO2上第二次層析(使用相同洗脫液)得到190毫克(33％)純產(chǎn)物和140毫克仍含雜質(zhì)的產(chǎn)物。將純產(chǎn)物從EtOAc/己烷中重結(jié)晶，得到100毫克(17％)標(biāo)題化合物熔點201-203℃。
C31H35N5O·0.1C4H8O2的元素分析計算值C，75.34；H，7.18；N，13.94實測值C，75.00；H，7.32；N，13.83實施例51b(順式)-3-{4-[4-(6-甲氧基-3-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈在4-(6-甲氧基-3-甲基喹啉-8-基)哌嗪(210毫克，0.82毫摩爾)、3-(1-甲基-1H-吲哚-5-腈)環(huán)己-4-酮(330毫克，1.31毫摩爾)和三乙氧基硼氫化鈉(435毫克，2.05毫摩爾)于5毫升無水THF的混合物中加入55μL(68毫克，0.96毫摩爾)冰醋酸。在環(huán)境溫度下，氮氣下攪拌得到的混合物24小時。用飽和碳酸氫鈉(50毫升)處理反應(yīng)物，用CH2Cl2(3×50毫升)萃取水相混合物。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。在2×20cm SiO2(5％MeOH/EtOAc)上快速層析得到稍含雜質(zhì)的標(biāo)題化合物。從EtOAc/己烷中重結(jié)晶，得到0.26克(64％)標(biāo)題化合物熔點190-191.5℃。
C31H35N5O的元素分析計算值C，75.43；H，7.15；N，14.19實測值C，75.13；H，7.25；N，14.01實施例51c(順式)-3-{4-[4-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈在4-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)哌嗪(0.2克，0.78毫摩爾)、3-(1-甲基-1H-吲哚-5-腈)環(huán)己-4-酮(0.215，0.85毫摩爾)、二氯乙烷(10毫升)和冰醋酸(0.12毫升)的混合物中加入三乙氧基硼氫化鈉(0.25克，1.16毫摩爾)。在環(huán)境溫度下攪拌得到的混合物24小時。用二氯甲烷(60毫升)稀釋反應(yīng)混合物，用1N氫氧化鈉(2×50毫升)、水(50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并濃縮，得到0.43克粗產(chǎn)物。在50克硅膠(5％甲醇/乙酸乙酯)上快速層析，得到0.15克(40％)標(biāo)題化合物。從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到0.085克(23％)純產(chǎn)物熔點210-212℃。
C31H35N5O·0.25H2O的元素分析計算值C，74.74；H，7.18；N，14.06實測值C，74.82；H，7.12；N，14.11實施例51d(反式)-3-{4-[4-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈反式異構(gòu)體和順式異構(gòu)體同時分離，產(chǎn)率為16％(0.062克)。用乙酸乙酯/己烷研磨得到0.058克(15％)純標(biāo)題化合物熔點230-232℃C3H35N5O·0.5H2O的元素分析計算值C，74.07；H，7.22；N，13.93實測值C，74.12；H，7.10；N，13.95實施例52a(順式)-3-{4-[4-(6-甲氧基-5-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈利用制備(順式)-3-{4-[4-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈的相同方法制備了上述化合物，得到0.25克標(biāo)題化合物。從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到0.125克(20％)純產(chǎn)物熔點227-228℃。
C31H35N5O·0.25H2O的元素分析計算值C，74.74；H，7.18；N，14.06
實測值C，74.61；H，7.20；N，13.71實施例52b(反式)-3-{4-[4-(6-甲氧基-5-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈反式異構(gòu)體(0.15克)和順式化合物同時分離。從乙酸乙酯中研磨得到0.110克(18％)純產(chǎn)物熔點212-213℃C31H35N5O·0.25H2O的元素分析計算值C，75.43；H，7.15；N，14.19實測值C，75.09；H，7.10；N，13.96實施例52c(順式)-5-氯-8-{4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}-6-甲氧基喹啉利用制備(順式)-3-{4-[4-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈的相同方法制備了上述化合物，得到0.13克標(biāo)題化合物。從乙酸乙酯中研磨，得到0.120克(29％)純產(chǎn)物。
C29H32ClFN4O的元素分析計算值C，68.70；H，6.36；N，11.05實測值C，68.45；H，6.24；N，10.89實施例52d(反式)-5-氯-8-{4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}-6-甲氧基喹啉反式異構(gòu)體和順式異構(gòu)體同時分離，產(chǎn)率為19％(0.075)。從乙酸乙酯中研磨得到0.070克(17％)純產(chǎn)物熔點170-171℃。
C29H32ClFN4O的元素分析計算值C，68.70；H，6.36；N，11.05實測值C，68.44；H，6.32；N，11.02
實施例52e(順式)-3-{4-[4-(5-氯-6-甲氧基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈利用制備(順式)-3-{4-[4-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈的相同方法制備了上述化合物，得到0.1克(24％)標(biāo)題化合物。從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.080克(20％)純產(chǎn)物。熔點231-231℃。
C30H32ClN5O·0.25H2O的元素分析計算值C，69.48；H，6.32；N，13.50實測值C，69.49；H，6.31；N，13.29實施例52f(反式)-3-{4-[4-(5-氯-6-甲氧基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈反式異構(gòu)體和順式異構(gòu)體同時分離，產(chǎn)率為22％(0.095)。從乙酸乙酯中研磨得到0.070克(17％)純產(chǎn)物熔點215-216℃。
C30H32ClN5O·0.25H2O的元素分析計算值C，69.48；H，6.32；N，13.50實測值C，69.36；H，6.28；N，13.27實施例53a4-{4-[(1，4-順式)-4-(1H-吲哚-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑在4-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑(400毫克，1.48毫摩爾)、4-(1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮(315毫克，1.48毫摩爾)和三乙氧基硼氫化鈉(470毫克，2.22毫摩爾)的二氯乙烷(30毫升)溶液中加入冰醋酸(0.20毫升，2.96毫摩爾)，并在室溫下攪拌過夜。用1N氫氧化鈉(50毫升)淬滅反應(yīng)，用CH2Cl2(2×100毫升)和50％EtOAc/MeOH(3×100毫升)萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，濃縮，過濾并層析2次(5％MeOH/EtOAc)得到170毫克(25％)的白色固態(tài)順式異構(gòu)體。從EtOAc中產(chǎn)生鹽酸鹽，得到白色固體熔點207℃以上發(fā)泡。
C26H28F3N5·HCl·H2O的元素分析計算值C，59.82；H，5.99；N，13.42實測值C，60.18；H，5.84；N，13.29實施例53b4-{4-[(1，4-反式)-4-(1H-吲哚-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑反式異構(gòu)體同時分離，產(chǎn)率為9％(180毫克)。從乙酸乙酯中產(chǎn)生鹽酸鹽，得到白色固體熔點200℃以上分解C26H28F3N5·HCl·0.75H2O的元素分析計算值C，60.34；H，5.94；N，13.53實測值C，60.37；H，5.68；N，13.43實施例54a4-{4-[(1，4-順式)-4-(1H-吲哚-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}-1H-苯并咪唑用1a所述的方法制備了該化合物，除了用4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑(510毫克，2.5毫摩爾)替換4-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑，得到350毫克(34％)的黃色泡沫狀標(biāo)題化合物，用Et2O研磨，得到白色固體熔點217-219℃。
C25H29N5的元素分析計算值C，75.16；H，7.32；N，17.53實測值C，74.82；H，7.21；N，17.05實施例54b4-{4-[(1，4-反式)-4-(1H-吲哚-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}-1H-苯并咪唑反式異構(gòu)體同時分離，得到220毫克(20％)白色固體。從Et2O/EtOH中產(chǎn)生鹽酸鹽，得到白色固體熔點215℃以上分解。
C25H29N5·2HCl·H2O的元素分析計算值C，61.22；H，6.78；N，14.28
實測值C，61.24；H，6.97；N，14.09實施例55a4-{4-[(1，4-順式)-4-(1H-吲哚-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}-2-甲基-1H-苯并咪唑用實施例53a所述的方法制備了該化合物，除了用4-哌嗪-1-基-2-甲基-1H-苯并咪唑(340毫克，1.57毫摩爾)替換4-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑，得到350毫克(54％)的白色泡沫狀標(biāo)題化合物，從EtOAc中產(chǎn)生鹽酸鹽，得到白色固體熔點在190℃以上分解。
C26H31N5·2HCl·H2O的元素分析計算值C，61.90；H，6.99；N，13.88實測值C，62.26；H，7.18；N，13.46實施例55b4-{4-[(1，4-反式)-4-(1H-吲哚-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}-2-甲基-1H-苯并咪唑反式異構(gòu)體同時分離，得到110毫克(17％)白色固體。從EtOH/Et2O中產(chǎn)生鹽酸鹽，得到白色固體熔點220℃以上分解。
C25H29N5·2HCl·1.5H2O的元素分析計算值C，60.81；H，7.07；N，13.64實測值C，60.84；H，7.04；N，13.31實施例563-{4-[(1，4-順式)-4-[(6-甲氧基-喹啉-5-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈在烘干的100mL燒瓶中，在氮氣下加入5-溴-6-甲基喹啉(3克，12.6毫摩爾)、哌嗪(6.5克，75.6毫摩爾)、Pd(dba)2(570毫克，5mol％)、P(t-Bu)3(0.628毫升，5mol％)和叔丁氧基鈉(1.82克，18.9毫摩爾)。加入50毫升無水鄰二甲苯，120℃攪拌加熱反應(yīng)混合物3小時，然后室溫過夜。將反應(yīng)混合物倒入H2O(100毫升)中，并萃取入EtOAc(3×100毫升)。合并有機(jī)組分，用Na2SO4干燥，濃縮并用柱層析(10％MeOH/CH2Cl2+NH4OH)，得到170毫克(6％)6-甲氧基-5-哌嗪-1-基-喹啉。在下一步中不經(jīng)進(jìn)一步純化使用該物質(zhì)(和另一批合并)(參見四面體通信1998，39，617-620頁)。
在6-甲氧基-5-哌嗪-1-基-喹啉(220毫克，0.9毫摩爾)、4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮(215毫克，0.9毫摩爾)和三乙氧基硼氫化鈉(288毫克，1.36毫摩爾)的二氯乙烷(20毫升)溶液中加入冰醋酸(0.10毫升，1.75毫摩爾)，并在室溫下攪拌過夜。用2.5N氫氧化鈉(20毫升)和H2O(150毫升)淬滅反應(yīng)，用CH2Cl2(2×100毫升)和5％MeOH/EtOAc(3×100毫升)萃取。合并有機(jī)組分，用Na2SO4干燥，濃縮，過濾并層析(5％MeOH/EtOAc)得到140毫克(33％)的黃色玻璃狀順式異構(gòu)體。從EtOAc中產(chǎn)生鹽酸鹽，得到黃色固體熔點85℃以上變色。
C26H31N5·3HCl·H2O的元素分析計算值C，58.74；H，6.12；N，11.81實測值C，58.67；H，6.34；N，11.47實施例572-{4-(1，4-反式)-[4-(6-溴喹啉-8-基)哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈在6-溴-8-哌嗪-1-基-喹啉(1克，3.4毫摩爾)、4-(5-氰基-1-甲基-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮(857毫克，3.4毫摩爾)和三乙氧基硼氫化鈉(1.08克，5.1毫摩爾)的二氯乙烷(40毫升)溶液中加入冰醋酸(0.40毫升，6.8毫摩爾)，并在室溫下攪拌過夜。用2.5N氫氧化鈉(20毫升)和H2O(150毫升)淬滅反應(yīng)，用CH2Cl2(2×100毫升)和5％MeOH/EtOAc(3×100毫升)萃取。合并有機(jī)組分，用Na2SO4干燥，濃縮，過濾并層析(5％MeOH/EtOAc)得到360毫克(20％)的白色泡沫狀反式異構(gòu)體。從EtOAc中產(chǎn)生鹽酸鹽，得到白色固體熔點85℃以上分解。
C29H30BrN5·HCl·0.75H2O的元素分析計算值C，60.21；H，5.66；N，12.11實測值C，60.17；H，5.44；N，11.99實施例58a(順式)-6-溴-8-{4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉在6-溴-8-哌嗪-1-基-喹啉(610毫克，2.09毫摩爾)、4-(5-氟-1-甲基-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮(510毫克，2.09毫摩爾)和三乙氧基硼氫化鈉(660毫克，3.14毫摩爾)的二氯乙烷(40毫升)溶液中加入冰醋酸(0.24毫升，4.18毫摩爾)，并在室溫下攪拌過夜。用1M NaOH(50毫升)和H2O(100毫升)淬滅反應(yīng)，用CH2Cl2(100毫升)和EtOAc(100毫升)萃取。合并有機(jī)組分，用Na2SO4干燥，濃縮，過濾并層析(5％MeOH/EtOAc)。大部分順式異構(gòu)體在柱層析前從5％MeOH/EtOAc中沉淀出來，過濾純化得到510毫克(47％)的淡黃色固態(tài)順式異構(gòu)體熔點215-217℃。
C28H30BrFN4·0.5H2O的元素分析計算值C，60.21；H，5.66；N，12.11實測值C，60.17；H，5.44；N，11.99實施例58b(反式)-6-溴-8-{4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉層析分離反式異構(gòu)體，得到210毫克(19％)淡黃色泡沫。從EtOAc中產(chǎn)生鹽酸鹽，得到灰色固體熔點在225℃上分解。
C28H30BrFN4·HCl·0.5H2O的元素分析計算值C，59.32；H，5.69；N，9.88實測值C，59.36；H，5.47；N，9.79實施例59a3-{4-(1，4-順式)-4-(6-乙氧基-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈在6-乙氧基-8-哌嗪-1-基-喹啉(500毫克，1.95毫摩爾)、4-(5-氰基-1-甲基-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮(490毫克，1.95毫摩爾)和三乙氧基硼氫化鈉(620毫克，2.93毫摩爾)的二氯乙烷(40毫升)溶液中加入冰醋酸(0.25毫升，3.9毫摩爾)，并在室溫下攪拌過夜。用1M NaOH(100毫升)和H2O(50毫升)淬滅反應(yīng)，用CH2Cl2(50毫升)和5％MeOH/EtOAc(2×100毫升)萃取。合并有機(jī)組分，用Na2SO4干燥，濃縮，過濾并層析(5％MeOH/EtOAc)。大部分順式異構(gòu)體在柱層析前從5％MeOH/EtOAc中沉淀出來，過濾純化，并和柱層析組分合并得到450毫克(47％)的近乎純白的固態(tài)順式異構(gòu)體熔點215℃以上分解。
C31H35N5O·1.25H2O的元素分析計算值C，72.14；H，7.32；N，13.57實測值C，72.23；H，7.06；N，13.35實施例593-{4-(1，4-反式)-4-(6-乙氧基-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈用層析同時分離反式異構(gòu)體，得到210毫克(22％)淡黃色泡沫，用Et2O研磨得到淡黃色固體熔點225-228℃。
C31H35N5O·H20的元素分析計算值C，72.77；H，7.29；N，13.69實測值C，72.79；H，7.07；N，13.41實施例603-[4-(4-{6-[芐基(甲基)氨基]喹啉-8-基}哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1-甲基-1H-吲哚-5-腈在烘干的10mL圓底燒瓶中，在氮氣下加入Cs2CO3(173毫克，0.53毫摩爾)、BINAP(15毫克，3mol％)、Pd(OAC)3(5毫克，3mol％)和2-{4-(1，4-反式)-[4-(6-溴喹啉-8-基)哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈(200毫克，0.38毫摩爾)。用針筒加入甲苯(1毫升)和芐基甲基胺(0.06毫升，0.45毫摩爾)，100℃加熱混合物過夜。用Et2O(15毫升)稀釋冷卻的反應(yīng)混合物，過濾除去固體并濃縮。用柱層析(5％MeOH/CH2Cl2+NH4OH)純化得到的油，得到60毫克棕色固態(tài)標(biāo)題化合物。從EtOAc/Et2O產(chǎn)生鹽酸鹽，得到橙色固體熔點90℃以上分解。
C37H4ON6·3HCl的元素分析計算值C，65.53；H，6.39；N，12.39實測值C，65.36；H，6.71；N，12.39實施例61a1-甲基-3-[(1，4-順式)-4-(4-喹啉-5-基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈在5-哌嗪-1-基-喹啉(300毫克，1.4毫摩爾)、4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(350毫克，1.4毫摩爾)和三乙氧基硼氫化鈉(450毫克，2.1毫摩爾)的二氯乙烷(40毫升)溶液中加入冰醋酸(0.2毫升，3.4毫摩爾)，并在室溫下攪拌過夜。用1MNaOH(25毫升)和H2O(100毫升)淬滅反應(yīng)，用CH2Cl2(100毫升)和EtOAc(2×100毫升)萃取。合并有機(jī)組分，用Na2SO4干燥，濃縮，過濾并層析(5％MeOH/EtOAc)得到190毫克(30％)的白色泡沫狀順式異構(gòu)體。從EtOAc中產(chǎn)生鹽酸鹽得到白色固體熔點235℃以上分解。
C29H31N5·HCl·0.5H2O的元素分析計算值C，70.14；H，6.72；N，14.15實測值C，70.43；H，6.57；N，13.83實施例61b1-甲基-3-[(1，4-反式)-4-(4-喹啉-5-基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈同時分離了反式異構(gòu)體，得到140毫克(22％)淡黃色固體熔點在200℃以上脫色。
C29H31N5·0.5H2O的元素分析計算值C，75.95；H，7.03；N，15.27實測值C，75.82；H，6.72；N，15.09實施例62a3-{(1，4-順式)-4-[4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈在6-甲氧基-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫喹啉(300毫克，1.2毫摩爾)、4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(306毫克，1.2毫摩爾)和三乙氧基硼氫化鈉(254毫克，1.8毫摩爾)的二氯乙烷(50毫升)溶液中加入冰醋酸(0.15毫升，2.4毫摩爾)，并在室溫下攪拌過夜。用1M NaOH(50毫升)和H2O(50毫升)淬滅反應(yīng)，用CH2Cl2(100毫升)和EtOAc(2×100毫升)萃取。合并有機(jī)組分，用Na2SO4干燥，濃縮，過濾并層析2次(5％MeOH/EtOAc)得到140毫克(24％)的白色泡沫狀順式異構(gòu)體。從EtOAc中產(chǎn)生鹽酸鹽得到白色固體熔點170℃以上分解。
C30H37N5O·HCl·H2O的元素分析計算值C，66.96；H，7.49；N，13.01實測值C，66.71；H，7.28；N，12.50實施例62b3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈同時分離了反式異構(gòu)體，得到80毫克(22％)白色泡沫。從EtOAc中產(chǎn)生鹽酸鹽，得到白色固體熔點在225℃以上分解。
C30H37N5O·HCl·0.5H2O的元素分析計算值C，68.10；H，7.43；N，13.24實測值C，68.17；H，7.30；N，13.17實施例63a1-甲基-3-[(1，4-順式)-4-(4-[1，6]萘啶-8-基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈在8-哌嗪-1-基-萘啶(470毫克，2.19毫摩爾)、4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(550毫克，2.19毫摩爾)和三乙氧基硼氫化鈉(700毫克，3.28毫摩爾)的二氯乙烷(40毫升)溶液中加入冰醋酸(0.25毫升，4.38毫摩爾)，并在室溫下攪拌過夜。用1M NaOH(40毫升)和H2O(20毫升)淬滅反應(yīng)，用CH2Cl2(50毫升)和EtOAc(2×100毫升)萃取。合并有機(jī)組分，用Na2SO4干燥，濃縮，過濾并層析3次(5％MeOH/EtOAc)得到490毫克(50％)的淡黃色固態(tài)順式異構(gòu)體熔點215℃以上分解，227-230℃融化。
C28H30N6·0.5H2O的元素分析計算值C，73.90；H，6.76；N，18.47實測值C，73.90；H，6.76；N，18.61實施例63b1-甲基-3-[(1，4-反式)-4-(4-[1，6]萘啶-8-基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈同時分離了反式異構(gòu)體，得到120毫克(12％)淡黃色固體熔點在195℃以上分解。
C30H37N5O·0.5H2O的元素分析計算值C，73.90；H，6.76；N，18.47實測值C，73.87；H，6.75；N，18.66實施例641-甲基-3-((1，4-順式)-4-{4-[6-(甲基氨基)喹啉-8-基]哌嗪-1-基}環(huán)己基)-1H-吲哚-5-腈在6-(甲基氨基)-8-哌嗪-1-基-喹啉(100毫克，0.43毫摩爾)、4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(100毫克，0.43毫摩爾)和三乙氧基硼氫化鈉(130毫克，0.62毫摩爾)的二氯乙烷(30毫升)溶液中加入冰醋酸(0.1毫升，0.86毫摩爾)，并在室溫下攪拌過夜。用1M NaOH(50毫升)和H2O(50毫升)淬滅反應(yīng)，用CH2Cl2(100毫升)和EtOAc(2×100毫升)萃取。合并有機(jī)組分，用Na2SO4干燥，濃縮，過濾并層析(10％MeOH/EtOAc)得到60毫克(30％)的金色油狀順式異構(gòu)體。從EtOAc中產(chǎn)生鹽酸鹽，得到黃色固體熔點170℃以上分解。
C30H34N6·HCl·0.5H2O的元素分析計算值C，67.59；H，7.00；N，15.76實測值C，67.58；H，6.86；N，15.65實施例65a(順式)-3-{4-[4-(7-甲氧基喹噁啉-5-基)哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈在7-甲氧基-5-哌嗪-1-基-喹噁啉(160毫克，0.66毫摩爾)、4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(170毫克，0.66毫摩爾)和三乙氧基硼氫化鈉(210毫克，0.98毫摩爾)的二氯乙烷(30毫升)溶液中加入冰醋酸(0.1毫升，1.3毫摩爾)，并在室溫下攪拌過夜。用1M NaOH(100毫升)淬滅反應(yīng)，用CH2Cl2(75毫升)和EtOAc(100毫升)萃取。合并有機(jī)組分，用Na2SO4干燥，濃縮，過濾并層析(5％MeOH/EtOAc)得到120毫克(38％)的亮黃色固態(tài)順式異構(gòu)體熔點226-229℃。
C29H32N6O·H2O的元素分析計算值C，69.86；H，6.87；N，16.85實測值C，69.94；H，6.71；N，16.60
實施例65b(反式)-3-{4-[4-(7-甲氧基喹噁啉-5-基)哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈同時分離了反式異構(gòu)體，得到80毫克(12％)黃色固體熔點230-233℃。
C29H32N6O·0.5H2O的元素分析計算值C，71.14；H，6.79；N，17.16實測值C，71.29；H，6.69；N，17.16實施例66a(順式)-3-{4-[4-(6-甲氧基[1，7]萘啶-8-基)哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈在6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-[1，7]萘啶(250毫克，1.02毫摩爾)、4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(260毫克，1.02毫摩爾)和三乙氧基硼氫化鈉(320毫克，1.53毫摩爾)的二氯乙烷(50毫升)溶液中加入冰醋酸(0.12毫升，2.04毫摩爾)，并在室溫下攪拌過夜。用1M NaOH(50毫升)淬滅反應(yīng)，用CH2Cl2(1×50毫升)和EtOAc(75毫升)萃取。合并有機(jī)組分，用Na2SO4干燥，濃縮，過濾并層析(5％MeOH/EtOAc+NH4OH)，得到160毫克(33％)的黃色泡沫狀順式異構(gòu)體。從EtOAc中產(chǎn)生鹽酸鹽，得到淡黃色固體熔點235-238℃。
C29H32N6O·HCl·H2O的元素分析計算值C，65.10；H，6.59；N，15.71實測值C，65.09；H，6.77；N，15.60實施例66b(反式)-3-{4-[4-(6-甲氧基[1，7]萘啶-8-基)哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈同時分離了反式異構(gòu)體，得到90毫克(18％)黃色泡沫。從EtOAc中產(chǎn)生鹽酸鹽，得到淡黃色固體熔點230-233℃。
C29H32N6O·HCl·0.5H2O的元素分析計算值C，66.21；H，6.51；N，15.97
實測值C，66.26；H，6.37；N，15.91實施例67a3-{(1，4-順式)4-[4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈在4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(400毫克，1.8毫摩爾)、4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(430毫克，1.8毫摩爾)和三乙氧基硼氫化鈉(590毫克，2.8毫摩爾)的二氯乙烷(50毫升)溶液中加入冰醋酸(0.21毫升，3.7毫摩爾)，并在室溫下攪拌過夜。用2.5M NaOH(100毫升)淬滅反應(yīng)，用MeOH/CH2Cl2(2×100毫升)萃取。合并有機(jī)組分，用Na2SO4干燥，濃縮，過濾并層析2次(10％MeOH/EtOAc)，得到185毫克(23％)的米色固態(tài)順式異構(gòu)體。從EtOAc中產(chǎn)生鹽酸鹽，得到近乎純白的固體熔點235℃以上分解。
C26H28N6O·HCl·1.5H2O的元素分析計算值C，61.96；H，6.40；N，16.67實測值C，61.97；H，6.26；N，16.28實施例67b3-{(1，4-反式)4-[2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈同時分離了反式異構(gòu)體，得到90毫克(18％)白色固體。從EtOAc中產(chǎn)生鹽酸鹽，得到白色固體熔點265℃以上分解。
C26H28N6O·HCl·1.5H2O的元素分析計算值C，61.96；H，6.40；N，16.67實測值C，61.98；H，6.25；N，16.38實施例68a3-[順式-4-[4-(6-甲氧基-1H-吲哚(dinole)-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]1H-吲哚-5-腈在室溫下攪拌4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.43克，1.8毫摩爾)、6-甲氧基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(0.4克，1.8毫摩爾)、和三乙氧基硼氫化鈉(0.77克，2.7毫摩爾)和乙酸(0.21毫升，3.6毫摩爾)的二氯乙烷(20毫升)溶液過夜。用1N NaOH水溶液(10毫升)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。用鹽水(2×50毫升)洗滌合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥并過濾。層析(5％甲醇/乙酸乙酯)，得到0.38克(48％)的白色固態(tài)標(biāo)題化合物熔點182-185℃。
在乙酸乙酯中制備了鹽酸鹽熔點225-226℃。
C28H31N5O·2HCl·0.25H2O·0.40C4H8O2的元素分析計算值C，62.79；H，6.53；N，12.37實測值C，62.28；H，6.44；N，12.97實施例68b3-[反式-4-[4-甲氧基-1H-吲哚(dinole)-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]1H-吲哚-5-腈和順式異構(gòu)體同時分離了反式異構(gòu)體，得到產(chǎn)率為33％(0.26克)的白色固體熔點157-160℃。從乙酸乙酯中制備鹽酸鹽熔點210℃以上。
C28H31N5O·HCl·1.5H2O的元素分析計算值C，64.82；H，6.58；N，13.94實測值C，65.04；H，6.82；N，13.54實施例695-氟-3-{4-[4-(6-甲氧基-萘-2-基)哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚在400毫克(1.66毫摩爾)的1-(6-甲氧基-萘-2-基)-哌嗪的40毫升CH2Cl2和100毫克冰醋酸中，在23℃加入384毫克(1.89毫摩爾)4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己-3-烯酮，然后加入216毫克(1.89毫摩爾)的Na(OAc)3BH。23℃攪拌12小時后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，在水和CH2Cl2之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，在硅膠上用20∶1EtOAc∶2M NH3的MeOH溶液洗脫層析。合并產(chǎn)物組分，蒸干(strip)，用115毫克(1.3毫摩爾)的(CO2H)2的無水乙醇溶液處理，得到640毫克(1.40毫摩爾，產(chǎn)率84％)的標(biāo)題化合物的白色晶狀固態(tài)草酸鹽。熔點200-203℃；MS(ES)m/z458(MH)+。
C28H31N5O·HCl·1.5H2O的元素分析計算值C，64.82；H，6.58；N，13.94
實測值C，65.04；H，6.82；N，13.54實施例70a3-[4-[(順式)-4-(6-[1，3]二噁環(huán)戊烷-1-基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈將6-[1，3]二噁環(huán)戊烷-2-基-8-哌嗪基-喹啉(1.36克，4.8毫摩爾)和1-甲基-3-(4-氧代-環(huán)己基)-1H-吲哚-5-腈(1.53克，7.2毫摩爾)、CH3CO2H(0.43克，7.2毫摩爾)和100毫升CH2Cl2用實施例1所述的方法綴合。在硅膠上用CH2Cl2到10∶1CH2Cl2MeOH的梯度層析粗產(chǎn)物，分離順式化合物，(Rf＝0.39，10∶1CH2Cl2∶MeOH)。合并產(chǎn)物組分，汽提，用0.09克(1.0毫摩爾)(CO2H)2的無水乙醇溶液處理，得到1.0克(1.9毫摩爾，40％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物順式異構(gòu)體的黃色晶狀固態(tài)草酸鹽。熔點105℃；MS(ES)m/z522(MH)+。
C32H35N5O2的元素分析計算值C，73.68；H，6.76；N，13.43實測值C，73.67；H，6.82；N，13.23實施例70b3-[4-[(反式)-4-(6-[1，3]二噁環(huán)戊烷-1-基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈還獲得了反式異構(gòu)體(Rf＝0.24，10∶1CH2Cl2∶MeOH)。合并產(chǎn)物組分，汽提，用0.07克(0.8毫摩爾)(CO2H)2的無水乙醇溶液處理，得到0.80克(1.5毫摩爾，31％產(chǎn)率)。熔點160℃；MS(ES)m/z522(MH)+。
C32H35N5O2的元素分析計算值C，73.68；H，6.76；N，13.43實測值C，67.05；H，6.27；N，12.03實施例718-[4-[(順式)-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基]-6-喹啉甲醛在920毫克(1.8毫摩爾)的3-[4-(順式)-4-(6-[1，3]二噁環(huán)戊烷-2-基-喹啉-8-基)-哌嗪基]環(huán)己基-1H-吲哚-5-腈的7毫升THF和14毫升冰醋酸溶液中，在23℃加入0.8毫升6N HCl。40℃加熱反應(yīng)物5小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)物，用5N NaOH中和水層。將有機(jī)層萃取入CH2Cl2，并用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，用10∶1CH2Cl2∶MeOH的梯度在硅膠上層析有機(jī)層。合并產(chǎn)物組分，汽提，用147毫克(1.6毫摩爾)(CO2H)2的無水乙醇溶液處理，得到780毫克(1.3毫摩爾，72％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物順式異構(gòu)體的淡黃色晶狀固態(tài)草酸鹽。熔點172-174℃；MS(ES)m/z478(MH)+。
C30H31N5O2的元素分析計算值C，75.44；H，6.54；N，14.66實測值C，73.27；H，6.66；N，13.98實施例728-[4-[(反式)-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基]-6-喹啉甲醛用實施例4所述方法，通過將750毫克(1.4毫摩爾)的3-[4-(反式)-4-(6-[1，3]二噁環(huán)戊烷-2-基-喹啉-8-基)-哌嗪]環(huán)己基-1H-吲哚-5-腈、6毫升6N HCl、7毫升THF、7毫升冰醋酸混合。合并產(chǎn)物組分，汽提，用85毫克(0.9毫摩爾)(CO2H)2的無水乙醇溶液處理，得到450毫克(0.76毫摩爾，42％產(chǎn)率)。熔點201-203℃；MS(ES)m/z478(MH)+。
C30H31N5O2的元素分析計算值C，75.44；H，6.54；N，14.66實測值C，72.10；H，6.80；N，12.64實施例738-[4-[(順式)-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基]-6-喹啉羧酸在750毫克(1.6毫摩爾)的8-[4-(順式)-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-哌嗪基]-6-喹啉甲醛的60毫升叔丁醇和8毫升CH3CHC(CH3)2溶液中，在23℃加入1.3毫克(14.4毫摩爾)NaClO2、1.3克(10.8毫摩爾)NaH2PO4的3毫升水溶液。23℃攪拌12小時后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)物。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，在水和CH2Cl2之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，用20∶1 CH2Cl2∶MeOH(含5％冰醋酸)的梯度在硅膠上層析有機(jī)層。合并產(chǎn)物組分，汽提，用75毫克(0.83毫摩爾)(CO2H)2的無水乙醇溶液處理，得到390毫克(0.6毫摩爾，38％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物順式異構(gòu)體的褐色晶狀固態(tài)草酸鹽。熔點230℃；MS(ES)m/z494(MH)+。
C30H31N5O2的元素分析計算值C，73.00；H，6.33；N，14.19實測值C，50.91；H，4.92；N，7.70實施例748-[4-[(反式)-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基]-6-喹啉羧酸用實施例73方法，通過將0.30克(0.60毫摩爾)的8-[4-[(反式)-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基]-6-喹啉甲醛(0.48克，5.5毫摩爾)、0.48克(5.5毫摩爾)NaClO2、0.48克(4.1毫摩爾)NaH2PO4、24毫升叔丁醇、3毫升CH3CHC(CH3)2和6毫升水混合。合并產(chǎn)物組分，汽提，用54毫克(0.60毫摩爾)(CO2H)2的無水乙醇溶液處理，得到97毫克(0.16毫摩爾，10％產(chǎn)率)。熔點275℃；MS(ES)m/z494(MH)+。
C30H31N5O2的元素分析計算值C，75.44；H，6.54；N，14.66實測值C，50.42；H，4.66；N，8.82實施例758-[4-[(順式)-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基]-6-喹啉羧酸甲酯在50毫克(0.1毫摩爾)的8-[4-[(順式)-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基]-6-喹啉羧酸的1毫升MeOH和3毫升C6H5CH3中，在23℃加入10％(CH3)3SiCHN2的己烷溶液。23℃攪拌12小時后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)物。用20∶1CH2Cl2∶MeOH在硅膠上洗脫層析粗產(chǎn)物。合并產(chǎn)物組分，汽提，用5毫克(0.05毫摩爾)(CO2H)2的無水乙醇溶液處理，得到20毫克(0.04毫摩爾，40％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物的褐色晶狀固態(tài)草酸鹽。熔點153-155℃；MS(ES)m/z599(MH)+。
C31H33N5O2的元素分析計算值C，66.28；H，5.90；N，11.71實測值C，61.49；H，5.85；N，10.35實施例76a3-[4-[(順式)-4-(7-甲氧基-8-喹啉基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1-甲基-1H-吲哚-5-腈將7-甲氧基-8-(1-哌嗪基)喹啉(400毫克，1.6毫摩爾)和404毫克(1.6毫摩爾)的1-甲基-3-(4-氧代-環(huán)己基)-1H-吲哚-5-腈、510毫克(2.4毫摩爾)的Na(OAc)3BH、143毫克(2.4毫摩爾)冰醋酸的30毫升CH2Cl2用實施例69所述的方法合并。用20∶1CH2Cl2∶MeOH在硅膠上洗脫層析粗產(chǎn)物，分離順式化合物(Rf＝0.34，10∶1EtOAc∶MeOH)。合并產(chǎn)物組分，汽提，用27毫克(0.30毫摩爾)的(CO2H)2的無水乙醇溶液處理，得到179毫克(0.37毫摩爾，23％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物的黃色晶狀固態(tài)草酸鹽。熔點183-186℃；MS(ES)m/z480(MH)+。
C30H33N5O的元素分析計算值C，67.43；H，6.19；N，12.29實測值C，65.38；H，6.34；N，11.34實施例76b3-[4-[(反式)-4-(7-甲氧基-8-喹啉基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1-甲基-1H-吲哚-5-腈同時獲得了反式化合物(Rf＝0.17，10∶1EtOAc∶MeOH)。合并產(chǎn)物組分，汽提，用12毫克(0.13毫摩爾)(CO2H)2的無水乙醇溶液處理，得到80毫克(0.17毫摩爾，11％產(chǎn)率)。熔點144-148℃；MS(ES)m/z480(MH)+。
C30H33N5O的元素分析計算值C，67.43；H，6.19；N，12.29實測值C，64.17；H，6.37；N，11.68實施例77a8-[4-[(順式)-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基]-N，N-二甲基-6-喹啉羧酰胺用實施例69的方法將N，N-二甲基-8-(1-哌嗪基)-6-喹啉羧酰胺(300毫克，1.1毫摩爾)和267毫克(1.1毫摩爾)的1-甲基-3-(4-氧代-環(huán)己基)-1H-吲哚-5-腈，339毫克(1.6毫摩爾)的Na(OAc)3BH，96毫克(1.6毫摩爾)的冰醋酸的20毫升CH2Cl2溶液合并。用EtOAc到10∶1 EtOAc∶MeOH在硅膠上洗脫層析粗產(chǎn)物，分離順式化合物(Rf＝0.43，10∶1 EtOAc∶2M NH3于MeOH中)。合并產(chǎn)物組分，汽提，用35毫克(0.39毫摩爾)的(CO2H)2的無水乙醇溶液處理，得到210毫克(0.40毫摩爾，36％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物的淡黃色晶狀固態(tài)草酸鹽。熔點163-165℃；MS(ES)m/z521(MH)+。
C32H36N6O的元素分析計算值C，66.83；H，6.27；N，13.75實測值C，59.62；H，6.15；N，11.33實施例77b8-[4-[(反式)-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基]-N，N-二甲基-6-喹啉羧酰胺同時獲得了反式化合物(Rf＝0.33，10∶1EtOAc∶2M NH3于MeOH)。合并產(chǎn)物組分，汽提，用15毫克(0.17毫摩爾)(CO2H)2的無水乙醇溶液處理，得到80毫克(0.15毫摩爾，14％產(chǎn)率)。熔點160-163℃；MS(ES)m/z521(MH)+。
C32H36N6O的元素分析計算值C，66.83；H，6.27；N，13.75實測值C，62.7； H，6.52；N，12.33實施例786-甲氧基-8-{順式-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-喹啉在195毫克(0.80毫摩爾)的6-甲氧基-8-(1-哌嗪基)喹啉的10毫升1，2-二氯乙烷溶液中，在23℃加入177.9毫克(0.83毫摩爾)的4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)己酮，254毫克(1.2毫摩爾)的三乙氧基硼氫化鈉，和78毫克(1.3毫摩爾)冰醋酸。用TLC監(jiān)測反應(yīng)，在硅膠板上用CH2Cl2/MeOH(10∶1)洗脫。23℃攪拌64小時后，用10毫升1N NaOH淬滅反應(yīng)用CH2Cl2(2×25毫升)萃取.將水層用AcOH調(diào)節(jié)到pH10，再用CH2Cl2(2×75毫升)萃取。用鹽水(2×75毫升)洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)得到褐色固體。
用快速層析在硅膠上純化促產(chǎn)物，使用CH2Cl2/MeOH(40∶1-4∶1)梯度洗脫。合并合適的組分并蒸發(fā)，得到94.8毫克(0.21毫摩爾，27％產(chǎn)率)的褐色晶狀固態(tài)標(biāo)題化合物。
在92毫克(0.21毫摩爾)的標(biāo)題化合物的1毫升乙醇溶液中，在23℃加入19毫克(0.21毫摩爾)草酸，制備標(biāo)題化合物的草酸鹽。23℃攪拌64小時后，溶液中沉淀出固體。在懸液中加入乙醚(5毫升)，冷卻到0℃，再次結(jié)晶產(chǎn)物。收集沉淀固體，用乙醚洗滌，得到79.5毫克(15毫摩爾，71％產(chǎn)率)的草酸鹽。熔點216-220℃；MS(ES)m/z442.3(M/2+H)+。
C29H33N5O5的元素分析計算值C，65.48；H，6.25；N，13.17實測值C，62.66；H，5.95；N，11.67實施例796-甲氧基-8-{順式-4-[4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}喹啉用實施例78中所述的程序制備了標(biāo)題化合物，使用4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-環(huán)己酮(204.7毫克，0.89毫摩爾)替換4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)己酮。產(chǎn)率30％(108.5毫克，0.24毫摩爾)；粘性黃色油。
用實施例78中所述的方法制備了草酸鹽，使用108.5毫克(0.24毫摩爾)標(biāo)題化合物。產(chǎn)率30％(39.2毫克，0.072毫摩爾)。熔點105-110℃。MS(ES)m/z456.3(MH)+，228.8(m/2+H)+。
C30H35N5O5的元素分析計算值C，66.00；H，6.46；N，12.83實測值C，58.43；H，6.31；N，10.57實施例808-{順式-4-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基喹啉用實施例78中所述的程序制備了標(biāo)題化合物，使用4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(401毫克，1.87毫摩爾)替換4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)己酮。產(chǎn)率28％(243毫克，0.53毫摩爾)；白色晶狀固體。
用實施例78中所述的方法制備了草酸鹽，使用78.0毫克(0.24毫摩爾)標(biāo)題化合物。產(chǎn)率66％(61.1毫克，0.11毫摩爾)的白色固體。熔點239-243℃。MS(ES)m/z459.3(MH)+，230.1(m/2+H)+。
C30H33FN4O5的元素分析計算值C，65.64；H，6.06；N，10.21實測值C，65.16；H，6.40；N，9.86實施例818-{順式-4-[4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基喹啉用實施例78中所述的程序制備了標(biāo)題化合物，使用4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(230毫克，0.94毫摩爾)替換4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)己酮。產(chǎn)率30％(131.6毫克，0.28毫摩爾)；白色晶狀固體。
用實施例78中所述的方法制備了草酸鹽，使用127.9毫克(0.27毫摩爾)標(biāo)題化合物。產(chǎn)率20％(30.1毫克，0.054毫摩爾)。熔點219-223℃。MS(ES)m/z473.2(MH)+。
C31H35FN4O5的元素分析計算值C，66.14；H，6.27；N，9.95實測值C，66.26；H，6.16；N，7.49實施例826-甲氧基-8-(4-{(順式)-4-[5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]環(huán)己基}-1-哌嗪基}喹啉用實施例78中所述的程序制備了標(biāo)題化合物，使用環(huán)己酮4-(5-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(271.5毫克，0.97毫摩爾)替換4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)己酮。產(chǎn)率12％(57毫克，0.12毫摩爾)；近乎純白的固體。
用實施例78中所述的方法制備了草酸鹽，使用25.6毫克(0.050毫摩爾)標(biāo)題化合物。產(chǎn)率67％(20毫克，0.033毫摩爾)。熔點143-147℃。MS(ES)m/z509.4(MH)+。
C31H33F3N4O5的元素分析計算值C，62.17；H，5.55；N，9.35實測值C，57.55；H，5.84；N，8.63實施例83a(順式)-6-甲氧基-8-(4-{4-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]環(huán)己基}哌嗪基)喹啉用實施例78中所述的程序制備了標(biāo)題化合物，使用4-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(750.3毫克，2.54毫摩爾)替換4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)己酮。用乙酸乙酯/MeOH(40∶1-10∶1)的梯度洗脫代替CH2Cl2/MeOH進(jìn)行快速層析；Rf＝0.36。產(chǎn)率12％(162.1毫克，0.30毫摩爾)；褐色固體。
用實施例78中所述的方法制備了草酸鹽，使用93.5毫克(0.18毫摩爾)標(biāo)題化合物。產(chǎn)率29％(31.4毫克，0.051毫摩爾)。熔點101-104℃。MS(ES)m/z523.2(MH)+。
C32H35F3N4O5的元素分析計算值C，62.70；H，5.76；N，9.14實測值C，55.43；H，6.21；N，7.75實施例83b(反式)-6-甲氧基-8-(4-{4-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]環(huán)己基}哌嗪基)喹啉和順式異構(gòu)體同時分離了反式異構(gòu)體(Rf＝0.26)，產(chǎn)率為11％(140毫克，0.27毫摩爾)的褐色固體。用實施例78中所述的方法制備了草酸鹽，使用100毫克(0.19毫摩爾)的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率86％(101毫克，0.16毫摩爾)。熔點111-115℃；MS(ES)m/z523.3(MH)+。
C32H35F3N4O5的元素分析計算值C，62.70；H，5.76；N，9.14實測值C，59.47；H，5.80；N，7.93
實施例843-{(順式)-4-[4-(6-甲氧基-8-喹啉基)-1-哌嗪基]環(huán)己基}-1-甲基-1H-腈用實施例78中所述的相似方法制備了標(biāo)題化合物，使用1-甲基-3-(4-氧代-環(huán)己基)-1H-吲哚-6-腈(164毫克，0.69毫摩爾)替換4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)己酮。用乙酸乙酯/MeOH(40∶1-10∶1-4∶1)的梯度洗脫代替CH2Cl2/MeOH進(jìn)行快速層析。產(chǎn)率20％(80.4毫克，0.17毫摩爾)；黃色固體。
用實施例78中所述的方法制備了草酸鹽，使用80.4毫克(0.17毫摩爾)標(biāo)題化合物和DMF代替EtOH。產(chǎn)率56％(53.4毫克，0.094毫摩爾)。熔點111-114℃。MS(ES)m/z480.2(MH)+，240.7(M/2+H)+。
C32H35N5O5的元素分析計算值C，67.43；H，6.19N，12.29實測值C，62.99；H，5.98；N，11.16實施例853-{4-[4-(6-甲氧基-8-喹啉基)-1-哌嗪基]環(huán)己基}-1H-吲哚-6-腈用實施例78中所述的程序制備了標(biāo)題化合物，使用3-(4-氧代-環(huán)己基)-1H-吲哚-6-腈(404.8毫克，1.7毫摩爾)替換4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)己酮。用乙酸乙酯/MeOH(40∶1-10∶1-4∶1)的梯度洗脫代替CH2Cl2/MeOH進(jìn)行快速層析。產(chǎn)率63％(493.7毫克，1.06毫摩爾)；褐色固體。
用實施例78中所述的方法制備了草酸鹽，使用183.5毫克(0.39毫摩爾)標(biāo)題化合物和DMF代替EtOH。產(chǎn)率43％(93毫克，0.20毫摩爾)。熔點242-244℃。MS(ES)m/z466.2(MH)+。
C31H33N5O5的元素分析計算值C，66.97；H，5.98；N，12.60實測值C，67.56；H，6.09；N，13.15實施例86a8-{4-[(1，4-順式)-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉在0.270克6-甲氧基，8-哌嗪基-喹啉的20毫升CH2Cl2溶液中加入0.245克4-(5-氟-1-甲基-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮，然后加入0.530克三乙氧基硼氫化鈉和0.09毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過75毫升硅膠，得到0.115克所要產(chǎn)物熔點216-218℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)473(M+H+，100)。
實施例86b8-{4-[(1，4-反式)-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉和順式異構(gòu)體同時分離了白色固態(tài)的反式異構(gòu)體(0.013020克)。熔點198-200℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)473(M++H，100)。
實施例87a8-{4-[4-((1，4-順式)-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉在0.350克6-甲氧基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中加入0.335克4-(1-H-3-吲哚基)-環(huán)己酮，然后加入0.840克三乙氧基硼氫化鈉和0.2毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜.用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過125毫升硅膠，得到0.041克所要產(chǎn)物熔點165-171℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)441(M++H，100)。
實施例87b8-{4-[4-((1，4-反式)-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉和順式異構(gòu)體同時分離了近于純白的固態(tài)反式異構(gòu)體(0.023克)。熔點118-122℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)441(M++H，100)。
實施例88a3-{(1，4-順式)-4-[4-(6-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈在0.243克6-甲氧基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2C12溶液中加入0.252克3-(4-氧代-環(huán)己基)-1-甲基-1H-吲哚-5-腈，然后加入0.527克三乙氧基硼氫化鈉和0.2毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜.用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過100毫升硅膠，得到0.085克所要產(chǎn)物熔點239-240℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)；480(M++H+，100)。
實施例88b3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈和順式異構(gòu)體同時分離了近乎純白的固態(tài)反式異構(gòu)體(0.029克)。熔點225-228℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)480(M++H，100)。
實施例89a6-甲氧基-8-{4(1，4-順式-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-喹啉在0.243克6-甲氧基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2中加入0-250克4-(1-甲基-1-H-3-吲哚基)-環(huán)己酮，然后加入0.527克三乙氧基硼氫化鈉和0.2毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷，75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過100毫升硅膠，得到0.120克所需產(chǎn)物熔點190-191℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)455(M+H，100)。
實施例89b6-甲氧基-8-{4-(1，4-反式-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-喹啉與順式化合物同時分離了近乎白色的固態(tài)反式異構(gòu)體(0.027克)。熔點208-210℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)455(M+H，100)。
實施例90a8-{4-(1，4-順式)[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-6-甲基-喹啉在0.275克6-甲基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中加入0.326克4-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-環(huán)己酮，然后加入0.639克三乙氧基硼氫化鈉和0.2毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過75毫升硅膠，得到0.145克所要產(chǎn)物熔點179-181℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)457(M++H，100)。
實施例90b8-{4-(1，4-反式)[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-6-甲基-喹啉和順式異構(gòu)體同時分離了近乎純白的固態(tài)反式異構(gòu)體(0.043克)。熔點98-103℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)457(M++H，100)。
實施例91a8-{(1，4-順式)-4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-6-甲基-喹啉在0.300克6-甲基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中加入0.280克4-(1-H-3-吲哚基)-環(huán)己酮，然后加入0.700克三乙氧基硼氫化鈉和0.2毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過100毫升硅膠，得到0.125克所要產(chǎn)物熔點132-135℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)425(M++H，100)。
實施例91b8-{(1，4-順式)-4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-6-甲基-喹啉在0.275克6-甲基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中加入0.315克3-(4-氧代-環(huán)己基)-1H-吲哚-5-腈，然后加入0.639克三乙氧基硼氫化鈉和0.2毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過100毫升硅膠，得到0.175克所要產(chǎn)物熔點142-147℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)450(M++H，100)。
實施例928-{(1，4-順式)-4-[4-(1-乙基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉在0.400克6-甲氧基，8-哌嗪基-喹啉的20毫升CH2Cl2溶液中加入0.300克4-(5-氟-1-乙基-3-吲哚基)-環(huán)己酮，然后加入0.651克三乙氧基硼氫化鈉和0.4毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過100毫升硅膠，得到0.041克所要產(chǎn)物熔點203-205℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)487(M++H，100)。
實施例93a8-{(1，4-順式)-4-[4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉在0.500克6-甲氧基，8-哌嗪基-喹啉的20毫升CH2Cl2溶液中加入0.565克4-(5-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-環(huán)己酮，然后加入1.1克三乙氧基硼氫化鈉和0.4毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過200毫升硅膠，得到0.077克所要產(chǎn)物熔點170-172℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)485(M++H，100)。
實施例93b8-{(1，4-反式)-4-[4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉和順式異構(gòu)體同時分離了反式異構(gòu)體，它是近乎純白的固體(0.039克)。熔點185-186℃.MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)485(M+H+，100)。
實施例94a3-{(1，4-順式)-4-[4-(6-異丙氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈在0.350克6-異丙氧基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中加入0.356克3-(4-氧代-環(huán)己基)-1-甲基-1H-吲哚-5-腈，然后加入0.405克三乙氧基硼氫化鈉和0.08毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1NNaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過100毫升硅膠，得到0.141克所要產(chǎn)物熔點223-226℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)508(M++H，100)。
實施例94b3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-異丙氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈和順式異構(gòu)體同時分離了反式異構(gòu)體，它是近乎純白的固體(0.087克)。熔點221-223℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)508(M+H+，100)。
實施例95a3-{(1，4-順式)-4-[4-(6-氟-喹啉-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈在0.350克6-異丙氧基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中加入0.411克3-(4-氧代-環(huán)己基)-1-甲基-1H-吲哚-5-腈，然后加入0.359克三乙氧基硼氫化鈉和0.1毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過100毫升硅膠，得到0.187克所要產(chǎn)物熔點230℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)468(M++H，100)。
實施例95b3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-氟-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈和順式異構(gòu)體同時分離了反式異構(gòu)體，它是近乎純白的固體(0.039克)。熔點214-216℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)468(M+H+，100)。
實施例96a3-{(1，4-順式)-4-[4-(6-三氟甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈在0.297克6-三氟甲氧基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.272克3-(4-氧代-環(huán)己基)-1-甲基-1H-吲哚-5-腈，然后加入0.316克三乙氧基硼氫化鈉和0.1毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1NNaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過100毫升硅膠，得到0.166克所要產(chǎn)物熔點206℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)534(M++H，100)。
實施例96b3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-三氟甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈和順式異構(gòu)體同時分離了反式異構(gòu)體，它是近乎純白的固體(0.064克)。熔點170℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)534(M+H+，100)。
實施例97a3-{(1，4-順式)-4-[4-(5-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈在0.500克5-甲氧基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.544克3-(4-氧代-環(huán)己基)-1-甲基-1H-吲哚-5-腈，然后加入0.633克三乙氧基硼氫化鈉和0.2毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1NNaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過100毫升硅膠，得到0.310克所要產(chǎn)物熔點221℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)480(M++H，100)。
實施例97b3-{(1，4-反式)-4-[4-(5-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈和順式異構(gòu)體同時分離了反式異構(gòu)體，它是近乎純白的固體(0.118克)。熔點206℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)480(M+H+，100)。
實施例98a8-{(1，4-順式)-4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-6-氟-喹啉在0.300克6-氟，8-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.411克4-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-環(huán)己酮，然后加入0.349克三乙氧基硼氫化鈉和0.1毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過100毫升硅膠，得到0.190克所要產(chǎn)物熔點194.5℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)461(M++H，100)。
實施例98b8-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-6-氟-喹啉和順式異構(gòu)體同時分離了反式異構(gòu)體，它是近乎純白的固體(0.062克)。熔點171℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)461(M+H+，100)。
實施例99a3-{(1，4-順式)-4-[4-(6-芐氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈在0.300克6-芐氧基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.252克3-(4-氧代-環(huán)己基)-1-甲基-吲哚-5-腈，然后加入0.297克三乙氧基硼氫化鈉和0.1毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過100毫升硅膠，得到0.172克所要產(chǎn)物熔點171℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)556(M++H，100)。
實施例99b
3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-芐氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈和順式異構(gòu)體同時分離了反式異構(gòu)體，它是近乎純白的固體(0.083克)。熔點118.5℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)556(M+H+，100)。
實施例1003-{(1，4-順式)-4-[4-(6-羥基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈將0.100克3-{(1，4-順式)-4-[4-(6-芐氧基-喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈的THF溶液加到0.01 5克10％Pd/C的MeOH溶液中，氫化1/2小時。過濾并蒸發(fā)溶劑，得到0.045克所要產(chǎn)物。熔點144℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)；466(M++H，100)。
實施例1013-{(1，4-順式)-4-[4-(6-氟-喹啉-8-基)-1-哌嗪基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酰胺在0.100克6-氟-8-{4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}喹啉的5毫升(THFMeOH)溶液中加入1毫升5N NaOH，然后加入2毫升30％H2O2。室溫攪拌混合物24小時。加入水，濾出產(chǎn)物，得到0.035克所需產(chǎn)物。熔點289℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)486(M++H，100)。
實施例102a3-{(1，4-順式)-4-[4-(5-三氟甲基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈在0.250克5-三氟甲基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.224克3-(4-氧代-環(huán)己基)-1-甲基-吲哚-5-腈，然后加入0.287克三乙氧基硼氫化鈉和0.2毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1NNaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過100毫升硅膠，得到0.057克所要產(chǎn)物熔點231℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)518(M++H，100)。
實施例102b3-{(1，4-反式)-4-[4-(5-三氟甲基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈和順式異構(gòu)體同時分離了反式異構(gòu)體，它是近乎純白的固體(0.044克)。熔點194-197℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)518(M++H，100)。
實施例103a3-{(1，4-順式)-4-[4-(6-氯-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈在0.300克6-氯，8-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.305克3-(4-氧代-環(huán)己基)-1-甲基-吲哚-5-腈，然后加入0.274克三乙氧基硼氫化鈉和0.2毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過100毫升硅膠，得到0.057克所要產(chǎn)物熔點222℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)485(M++H，100)。
實施例103b3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-氯-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈和順式異構(gòu)體同時分離了反式異構(gòu)體，它是近乎純白的固體(0.044克)。熔點229℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)485(M+H+，100)。
實施例104a8-{(1，4-順式)-4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]哌嗪-1-基}-6-氯-喹啉在0.247克6-氯，8-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.245克4-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-環(huán)己酮，然后加入0.274克三乙氧基硼氫化鈉和0.2毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過100毫升硅膠，得到0.070克所要產(chǎn)物熔點219℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)478(M++H，100)。
實施例104b8-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]哌嗪-1-基}-6-氯-喹啉和順式異構(gòu)體同時分離了反式異構(gòu)體，它是近乎純白的固體(0.049克)。熔點193℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)478(M++H，100)。
實施例105a3-{(1，4-順式)-4-[4-(5-氯-8-喹啉基)-1-哌嗪基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈在0.250克5-氯，8-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.260克3-(4-氧代-環(huán)己基)-1-甲基-1H-吲哚-5-腈，然后加入0.274克三乙氧基硼氫化鈉和0.2毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過100毫升硅膠，得到0.080克所要產(chǎn)物熔點243-248℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)485(M++H，100)。
實施例105b3-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氯-8-喹啉基)-1-哌嗪基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈和順式異構(gòu)體同時分離了反式異構(gòu)體，它是近乎純白的固體(0.034克)。熔點192-196℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)485(M++H，100)。
實施例106a8-{(1，4-順式)-4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]哌嗪-1-基}-5-氯-喹啉在0.250克5-氯，8-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.224克4-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-環(huán)己酮，然后加入0.274克三乙氧基硼氫化鈉和0.1毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過100毫升硅膠，得到0.053克所要產(chǎn)物熔點196℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)478(M++H，100)。
實施例106b8-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]哌嗪-1-基}-5-氯-喹啉和順式異構(gòu)體同時分離了反式異構(gòu)體，它是近乎純白的固體(0.025克)。熔點196℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)478(M++H，100)。
實施例107a8-{(1，4-順式)-4-[4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]哌嗪-1-基}-5-氯-喹啉在0.250克5-氯，8-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.250克4-(6-氟-1-甲基-3-吲哚基)-環(huán)己酮，然后加入0.274克三乙氧基硼氫化鈉和0.2毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過100毫升硅膠，得到0.030克所要產(chǎn)物熔點107-110℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)478(M++H，100)。
實施例107b8-{(1，4-反式)-4-[4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]哌嗪-1-基}-5-氯-喹啉和順式異構(gòu)體同時分離了反式異構(gòu)體，它是近乎純白的固體(0.014克)。熔點228℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)478(M++H，100)。
實施例108a8-{(1，4-順式)-4-[4-(5-芐氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉在0.650克6-甲氧基，8-哌嗪基-喹啉的15毫升DCE溶液中加入0.959克4-(5-芐氧基-1-甲基-3-吲哚基)-環(huán)己酮，然后加入0.790克三乙氧基硼氫化鈉和0.5毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過100毫升硅膠，得到0.175克所要產(chǎn)物熔點168℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)561(M++H，100)。
實施例108b8-{(1，4-反式)-4-[4-(5-芐氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉和順式異構(gòu)體同時分離了反式異構(gòu)體，它是近乎純白的固體(0.055克)。熔點228℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)561(M++H，100)。
實施例109a8-{(1，4-順式)-4-[4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]哌嗪-1-基}-5-氟-喹啉在0.231克5-氯，8-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.245克4-(6-氟-1-甲基-3-吲哚基)-環(huán)己酮，然后加入0.274克三乙氧基硼氫化鈉和0.1毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過100毫升硅膠，得到0.030克所要產(chǎn)物熔點112-115℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)461(M++H，100)。
實施例109b8-{(1，4-反式)-4-[4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]哌嗪-1-基}-5-氟-喹啉和順式異構(gòu)體同時分離了反式異構(gòu)體，它是近乎純白的固體(0.010克)。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)461(M++H，100)。
實施例1103-{(1，4-順式)-4-[4-(6-甲氧基-8-喹啉基)-1-哌嗪基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-醇在0.120克8-{(1，4-順式)-4-[4-(5-芐氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉的10毫升THF懸液中加入0.100克10％Pd/C并氫化1小時。過濾并蒸發(fā)溶劑得到0.036克所需產(chǎn)物熔點250℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)471(M++H，100)。
實施例111a8-{(1，4-順式)-4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]哌嗪-1-基}-5-氟-喹啉在0.200克5-氟，8-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.245克4-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-環(huán)己酮，然后加入0.274克三乙氧基硼氫化鈉和0.1毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過100毫升硅膠，得到0.040克所要產(chǎn)物熔點199-202℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)461(M++H，100)。
實施例111b8-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]哌嗪-1-基}-5-氟-喹啉和順式異構(gòu)體同時分離了反式異構(gòu)體，它是近乎純白的固體(0.021克)。熔點197℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)461(M++H，100)。
實施例112a8-氯-7-{(1，4-順式)-4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-1-哌嗪基}喹啉在0.247克8-氯，7-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.245克4-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-環(huán)己酮，然后加入0.274克三乙氧基硼氫化鈉和0.2毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過100毫升硅膠，得到0.085克所要產(chǎn)物熔點182-184℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)478(M++H，100)。
實施例112b8-氯-7-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-1-哌嗪基}喹啉和順式異構(gòu)體同時分離了反式異構(gòu)體，它是近乎純白的固體(0.025克)。MS(ES)rm/z(相對強(qiáng)度)478(M++H，100)。
實施例113a
3-{(1，4-順式)4-[4-(8-氟-7-喹啉基)-1-哌嗪基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈在0.247克8-氯，7-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.252克4-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-環(huán)己酮，然后加入0.274克三乙氧基硼氫化鈉和0.2毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最終100％乙酸乙酯濾過100毫升硅膠，得到0.075克所要產(chǎn)物熔點240-242℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)485(M++H，100)。
實施例113b3-{(1，4-反式)-4-[4-(8-氯-7-喹啉基)-1-哌嗪基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈和順式異構(gòu)體同時分離了反式異構(gòu)體，它是近乎純白的固體(0.015克)。熔點232-237℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)485(M++H，100)。
實施例114a3-{(1，4-順式)4-[4-(4-氟-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈在0.310克(1.34毫摩爾)4-氟-8-哌嗪基-喹啉的50毫升CH2Cl2溶液中加入0.319克(1.34毫摩爾)3-(4-氧代-環(huán)己基)-1H-吲哚-5-腈，然后加入0.402克(1.5當(dāng)量)三乙氧基硼氫化鈉和0.076毫升乙酸。室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用1N NaOH淬滅，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物用25％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷濾過75毫升硅膠，得到0.185克所要產(chǎn)物熔點152-160℃；MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)454.3(M++H，100)。
實施例114b3-{(1，4-反式)-4-[4-(4-氟-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈和順式異構(gòu)體同時分離了反式異構(gòu)體，它是近乎純白的固體(0.065克)。熔點144-152℃。MS(ES)m/z(相對強(qiáng)度)454.4(M++H，100)。
本發(fā)明化合物的活性由下列標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)測試方法證明。
之前，已在Chanda等，Mol.Pharmacol.43516(1993)中，描述了從人基因組文庫中PCR克隆人5-HT1A受體亞類。在該研究中使用了表達(dá)該人類5-HT1A受體亞類的穩(wěn)定的中國倉鼠卵巢細(xì)胞系(5-HT1A.CHO細(xì)胞)。細(xì)胞在補(bǔ)充有10％胎牛血清，非必需氨基酸和青霉素/鏈霉素的DMEM中保存。
在收集膜用于結(jié)合研究之前，使細(xì)胞生長到95-100％匯合成單層。從培養(yǎng)平板上輕輕刮下細(xì)胞，轉(zhuǎn)移到離心管中，用緩沖液(50mM Tris，pH7.5)離心(2000rpm，10分鐘，4℃)洗滌2次。將得到的片狀沉淀分成等份，-80℃儲藏備用。在試驗當(dāng)日，在冰上融化細(xì)胞，重懸浮在緩沖液中。用[3H]8-OH-DPAT作為放射配體進(jìn)行研究。在96孔微量滴定板中，以最終體積為250微升的緩沖液進(jìn)行結(jié)合試驗。用7個濃度的未標(biāo)記藥物和1.5nM的最終配體濃度進(jìn)行比較實驗。在10微摩爾的5HT存在下測定非特異性結(jié)合。用[3H]8-OH-DPAT以0.3-30nM的濃度范圍下進(jìn)行飽和分析。室溫下培育30分鐘后，加入冰冷緩沖液終止反應(yīng)，并用M-96 Brandel細(xì)胞收集器(Gaithersburg，MD)經(jīng)GF/B濾膜迅速過濾(濾膜預(yù)先在0.5％聚乙亞胺中浸潤30分鐘)。
用Cheetham等，Neuropharmacol.32737(1993)使用的相似方案測定化合物與血清素轉(zhuǎn)運蛋白的親和力。簡單說，將從雄性Sprague-Dawley大鼠制備的額葉皮質(zhì)膜和3H-帕羅西汀(0.1nM)25℃培養(yǎng)60分鐘。所有試管還含有載體、測試化合物(1-8濃度)，或飽和濃度的氟西汀(10μM)來限制特異性結(jié)合。加入冰冷Tris緩沖液終止所有反應(yīng)，然后用Tom Tech過濾裝置迅速過濾，以分離結(jié)合的和游離的3H-帕羅西汀。用Wallac1205 Beta Plate計數(shù)器定量測定結(jié)合的放射活性。用非線性回歸分析確定IC50值，將其用Cheng和Prusoff，Biochem.Pharmacol.223099(1973)Ki＝IC50/((放射配體濃度)/(1+KD))的方法轉(zhuǎn)化成Ki值。-GTPγS結(jié)合試驗和Lazareno和Birdsall，Br.J.Pharmacol 1091120(1993)使用的方法類似。簡單說，將5-HT1A克隆受體膜片段(用于5-HT1A受體結(jié)合試驗的)儲藏在-70℃?zhèn)溆谩．?dāng)需要時，迅速融化膜，40,000xg離心10分鐘，在試驗緩沖液(25mM HEPES、3mM MgCl2、100mM NaCl、1mM EDTA、10μM GDP、500mMDTT、pH8.0)中4℃重懸浮10分鐘。然后在載體、測試化合物(1-8濃度)或過量8-OH-DPAT存在下，將這些膜和[35S]-GTPγS(1nM)30℃保溫30分鐘，以確定最大促效反應(yīng)。加入冰冷Tris緩沖液終止所有反應(yīng)，然后用Tom tech過濾裝置迅速過濾，以從游離[35S]-GTPγS中分離出結(jié)合的[35S]-GTPγS。促效劑產(chǎn)生[35S]-GTPγS結(jié)合量的增加，而拮抗劑在結(jié)合上不產(chǎn)生增加。如上計算并分析結(jié)合放射活性。
將細(xì)胞和含有25mM HEPEs、5mM茶堿和10μM優(yōu)降寧在37℃保溫20分鐘，進(jìn)行下列試驗。用毛喉萜(1μM最終濃度)處理細(xì)胞，然后立即用測試化合物(6個濃度)在37℃再處理10分鐘，來評估功能作用。在獨立實驗中，將6個濃度的拮抗劑在加入10nM 8-OH-DPAT和毛喉萜前先培育20分鐘。除去培養(yǎng)液并加入0.5毫升冰冷試驗緩沖液以終止反應(yīng)。在用cAMP SPA試驗(Amersham)評估cAMP形成前，先將平板儲藏在-20℃。
測試的化合物對應(yīng)于在上文實施例1-13中制備的化合物。表I列出了藥理學(xué)測試程序的結(jié)果。
表I實施例號 5-HT1AST GTPγS ED50cAMP ED50(Ki，nM)(Ki，nM)(％EMax) (EMax)1a32.038.0 327(0％) 631(0％)1b5.29155176(32％) 17(77％)2a117.3 27％2b22.30％3a36.75.4650(10％) 400(0％)3b4.6210.07 42.6(51％)155(0％)4a33.512.7 278(0％) 580(0％)4b5.4535％ 85(7.5％)5a0％ 34％5b78.7％ 14％6a325.7 28 84.6(53％)4.72(80％)6b58.320％7a69.61.62 539(0％) 87(0％)7b3.514.19 8.9(83％)8a60.325％ 0％ 357(0％)8b2.870％38.6(32％)8.9(77％)9a87.14％9b13.012％10a 15.81 18％ 0％ 209(0％)10b 7.780％16.3(14％)3.9(79％)110％ 4012a 234 0.7612b 53.235％13a 563.5 8.913b 827 4014a 819.9 1714b 0％ 4015a 694.2 2815b 0％ 16％16a 0％ 29.016b 0％@100nM 25％100nM170％ 2.518129.4 1.36實施例號5-HT1AST GTPγS ED50cAMP ED50(Ki，nM)(Ki，nM)(％EMax) (EMax)19a 264.45.7219b 26.2 24％ 418(74％) 14.9(92％)20a 631.229％20b 14.9 0％ 35.5(33％)3.05(75.5％)21 110.411％22a 80.7 4.96 0％ 101.3(0％)22b 11.6 36.5 4.5％ 357(0％)23a 103.222％23b 14.9 32％24a 65.7 6.90 15.4％52.1(81％)24b 11.3 36.0 73％25a 67.7 63.0 9％ 16.0(0％)25b 9.66 58.0 24(46％)26a 59.1 4.1 3960(18％)59.6(0％)26b 8.5 23.0 15(39％)27a 69.7 8.6 139(20％) 212(0％)27b 6.54 28.0 26(66％)28 25.1 2.02 25(0％) 95(0％)29a 43.9 2.25 23％ 9.05(0％)29b 2.91 46.0％34(70％)30 24.5 1.2529.5(95％)31a 142.21331b 32.4 17％32a 245.61432b 49.1 22％33a 98.9 1.933b 19.2 45.033c 431.07.134a 185.41.4934b 8.37 17.035 70.1 9136 12.342884.6(53％)4.72(80％)38 124 7.2244c 21.0 1.5 556(0％) 521(0％)如上文列出的結(jié)果顯示的，本發(fā)明的化合物對于5-HT1A受體是具有活性的，一般通過抑制5-HT轉(zhuǎn)運提高血清素水平。因此，本發(fā)明的化合物應(yīng)可用于治療和血清素濃度缺陷相關(guān)的紊亂。
本發(fā)明的化合物可用純的形式或和常規(guī)藥物載體作口腔或胃腸外給藥?？尚械墓虘B(tài)載體可包括一種或多種物質(zhì)，它們可作為調(diào)味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮輔助劑、粘合劑或片劑分裂劑或膠囊化物質(zhì)。粉末形式的載體是細(xì)分固體，它和細(xì)分活性成分混合。片劑形式的活性成分和具有必須的壓縮性能、比例適當(dāng)?shù)妮d體混合，并壓成所需的形狀和大小。粉末和片劑優(yōu)選含有達(dá)99％的活性成分。任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的固相載體可用于本發(fā)明的化合物。特別合適的的固態(tài)載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點蠟和離子交換樹脂。
在制備本發(fā)明化合物的溶液、懸液、乳液、糖漿和酏劑中可使用液相載體。本發(fā)明的化合物可溶解或懸浮于藥物學(xué)可接受的液相載體，如水、有機(jī)溶劑、兩者的混合物或藥物學(xué)上可接受的油或脂肪。液相載體可含有其它合適的藥物學(xué)添加劑，如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、色素、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑?？诜臀改c外給藥的液相載體的合適例子包括水(特別是含有上述添加劑，如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如二醇)及其衍生物和油(如組分化椰子油和花生油)。對于胃腸外施藥，載體還可以是油酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌液相載體用于胃腸外給藥的無菌液體形式組合物。
可通過肌肉內(nèi)、腹腔內(nèi)或皮下注射來使用無菌溶液或懸液等液體藥物組合物。無菌溶液還可靜脈內(nèi)施用?？诜M合物可以是液體或固態(tài)組合物形式。
優(yōu)選含有本發(fā)明化合物的藥物組合物是單劑形式，如片劑或膠囊。以這種形式，組合物可再分成含有適量本發(fā)明化合物的單位劑量。單位劑型可以是包裝的組合物，如包裝的粉末、指管、安瓿、預(yù)裝填針筒或含有液體的小袋。另外，單位劑型可以是例如膠囊或片劑本身，或它可以是合適數(shù)量的任何這些包裝形式的組合物。
施用本發(fā)明化合物的治療有效量和劑量方案由許多因素確定，包括病人的重量、年齡、性別和醫(yī)療狀況，疾病的嚴(yán)重程度、給藥的途徑和頻率、和使用的具體化合物，因此變化很大。然而，相信藥物組合物可含有約0.1-約2000毫克范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.5-約500毫克范圍內(nèi)，更優(yōu)選約1-約100毫克之間的本發(fā)明化合物?；钚曰衔镱A(yù)計的每日劑量是約0.01-100毫克/公斤體重。每日劑量可方便的每日施用2-4次。
本發(fā)明可用其它具體形式實施，而不違背其精神和基本特征。因此可參考權(quán)利要求而不是說明書，來指示本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種化合物，其特征在于，該化合物具有下式 其中Ra、R1、R2和R3分別是氫、或選自鹵素、CF3、烷基、烷氧基、MeSO2、分別都被一或兩個選自烷基或芐基的基團(tuán)任選取代的氨基或氨基羰基、羧基或烷氧基羰基的取代基；或Ra和R1-4的兩個臨近基團(tuán)可形成5-7元的碳環(huán)或雜環(huán)，它們可被上述取代基任選取代；R4是氫、鹵素或烷基；R5是氫、烷基、烷芳基、或芳基；R6是氫、鹵素、CF3、CN、羧酰胺、烷氧基或苯甲氧基；X1、X2和X3分別是碳或X1、X2或X3可以是氮；Y是CH或氮；和Z是碳或氮；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Ra、R1、R2和R3分別是氫、鹵素、烷基、烷氧基、或合起來形成5-7元的碳環(huán)或雜環(huán)。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R4是氫或鹵素。
4.如權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物，其特征在于，R5是氫、烷基或烷基芳基。
5.如權(quán)利要求1-6任一項所述的化合物，其特征在于，R6是氫、鹵素、CN或烷氧基。
6.如權(quán)利要求1-5任一項所述的化合物，其特征在于，X1、X2、X3、Y和Z分別是碳。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，該化合物選自3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；4-氟-3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；4-氟-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；5-氟-3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；5-氟-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；6-氟-3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；6-氟-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；5-溴-3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；5-溴-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；5-氯-3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；5-氯-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；3-{4-[(1，4-順式)-4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；3-{4-[(1，4-反式)-4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；5-甲氧基-3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；5-甲氧基-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-1H-吲哚；3-[順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-2-甲基-1H-吲哚；3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基]-2-甲基-1H-吲哚；3-{(1，4-順式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；6-氟-1-甲基-3-{順式-4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]環(huán)己基}-1H-吲哚；3-{(1，4-順式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；1-乙基-3-{(1，4-順式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；3-{(1，4-順式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-丙基-1H-吲哚-5-腈；3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-丙基-1H-吲哚-5-腈；3-{(1，4-順式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-異丙基-1H-吲哚-5-腈；3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-異丙基-1H-吲哚-5-腈；1-芐基-3-{(1，4-順式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；1-芐基-3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；1-甲基-3-{(1，4-順式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；5-氟-3-{(順式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚；5-氟-3-{(1，4-順式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚；5-氟-3-{(1，4-反式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚；5-甲氧基-3-{(1，4-順式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚；5-甲氧基-3-{(1，4-反式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚；3-{(1，4-順式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吡咯并[2，3-b]哌啶；5-氟-3-{(順式)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚；5-氟-3-{(反式)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚；3-{(1，4-順式)-4-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-4-氟-1H-吲哚；3-{(1，4-反式)-4-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-4-氟-1H-吲哚；3-{(1，4-順式)-4-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基｝-5-氟-1H-吲哚；3-{(1，4-反式)-4-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-5-氟-1H-吲哚；3-{(1，4-順式)-4-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-6-氟-1H-吲哚；3-{(1，4-反式)-4-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪基-1-基]-環(huán)己基}-6-氟-1H-吲哚；3-{(1，4-反式)-4-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；3-{(1，4-順式)-4-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；3-{(1，4-反式)-4-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；8-{4-[(1，4-順式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}喹啉；8-{4-[(1，4-反式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}喹啉；8-{4-[(1，4-順式)-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-哌嗪-1-基}喹啉；3-[(1，4-順式)-4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈；3-[(1，4-反式)-4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈；1-甲基-3-[(1，4-順式)-4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈；5-氟-3-{(1，4-順式)-4-[4-(6-氟-苯并二氫吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚；5-氟-3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-氟-苯并二氫吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚；5-氟-3-{(1，4-順式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚；5-氟-3-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚；3-{(1，4-順式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；3-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；3-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈；3-[(1，4-順式)-4-[4-(苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈；3-[(1，4-反式)-4-[4-(苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈；5-氟-3-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己-1-烯基}-1H-吲哚；3-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己-1-烯基}-1H-吲哚-5-腈；5-氟-3-{順式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚；3-{(1，4-順式)-4-[4-(6-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
8.一種藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物含有如權(quán)利要求1-7任一項所述的式(I)的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽，和藥物學(xué)上可接受的載體。
9.一種在需要的病人中治療抑郁癥的方法，其特征在于，該方法包括施給所述病人抗抑郁癥有效量的如權(quán)利要求1-7任一項所述的式(I)的化合物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
10.一種制備如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物的方法，其特征在于，該方法包括下列之一a)使式(II)的化合物 其中Ra、R1-3、Y和X1-3如上定義，和式(IV)的化合物反應(yīng) 其中Z、R4、R5和R6如上定義；或b)還原式(V)的化合物 其中變量如上定義，得到式(I)的化合物；或c)用藥物學(xué)上可接受的酸酸化式I的堿性化合物，得到藥物學(xué)上可接受的鹽；或d)分離式(I)化合物的順式和反式異構(gòu)體的混合物，得到基本不含另一種異構(gòu)體的一種異構(gòu)體；或e)使具有反應(yīng)性取代基的式(I)的化合物反應(yīng)，得到具有不同取代基的式(I)的化合物；或f)使具有反應(yīng)位點，例如NH的式(I)的化合物反應(yīng)，得到在該位點具有取代基的式(I)的化合物。
全文摘要
提供了具有式(I)的化合物,其中:R
文檔編號A61K31/454GK1336916SQ00802608
公開日2002年2月20日 申請日期2000年1月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月7日
發(fā)明者R·E·梅肖, 周萍, 周大卉, K·L·梅格赫, M·阿瑟林, D·A·埃夫拉爾, A·M·吉爾伯特 申請人:美國家庭用品有限公司