專利名稱：取代芐胺及它們用于治療抑郁癥的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及某種新的芐胺衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物制劑以及它們在醫(yī)療中，特別是在抑郁癥的治療中的用途。
歐洲專利說明書No.0 299 349公開了某種具有鎮(zhèn)痛和降壓活性的丙基-1,2-苯并異噁唑衍生物。美國專利No.5,276,051中公開了許多在退黑激素能系統紊亂的治療或預防中有用的芳基乙胺衍生物。
現在已發(fā)現有一組芐胺衍生物顯示出作為抗抑郁藥的活性并可用于治療本文中描述的許多其他疾病。因此，按照一個方面，本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物
其中R1和R2可以是相同的或不同的，各自選自C6-12芳基，C2 -14雜芳基，C6-12芳基C1-6烷基，C2-14雜芳基C1-6烷基(其中烷基、芳基或雜芳基部分可以任意地被一個或多個選自下列成員的取代基所取代C1-6烷氧基，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C4-6環(huán)烯基，C6-12芳基，C2-14雜芳基，鹵素，氨基，羥基，鹵代C1-6烷基，硝基，C1-6烷硫基，氨磺酰，C1-6烷基磺酰，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，羧基，羧基C1-6烷基，甲酰胺和C1-6烷基甲酰胺)，氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基C1-6烷基，C4-6環(huán)烯基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基和C1-6烷氧基C1-6烷基(其中烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鏈烯基、炔基或烷氧基烷基部分可以任意地被一個或多個選自下列成員的取代基所取代氨基，鹵素，羥基，C1-6烷基甲酰胺，甲酰胺，羧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羧基和羧基C1-6烷基)，或者R1和R2之一是如上文所定義的而另一個是羥基；R3和R4可以是相同或不同的，各自選自C6-12芳基，C2-14雜芳基，C6-12芳基C1-6烷基，C2-14雜芳基C1-6烷基(其中烷基、芳基或雜芳基部分可以任意地被一個或多個選自下列成員的取代基所取代C1-6烷氧基，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C4-6環(huán)烯基，C6- 12芳基，C2-14雜芳基，鹵素，氨基，羥基，鹵代C1-6烷基，硝基，C1-6烷硫基，氨磺酰，C1-6烷基磺酰，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，羧基，羧基C1-6烷基，C1-6烷基甲酰胺和甲酰胺)，氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基C1-6烷基，C4-6環(huán)烯基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，鹵代C2-6鏈烯基，鹵代C2-6炔基，氰基，羧基，C1-6烷基羧基和羧基C1-6烷基(其中烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鏈烯基、炔基或烷氧基烷基部分可以任意地被一個或多個選自下列成員的取代基所取代氨基，羥基，C1-6烷基甲酰胺，甲酰胺，羧基，C1-6烷氧基羰基，C1 -6烷基羧基和羧基C1-6烷基)；或者R3或R4之一與R1或R2之一以及與其相連的N原子一起形成一個5或6元雜環(huán)。
R5代表一個或多個選自鹵素、氫C1-6烷基和C1-6烷氧基的環(huán)取代基；和R6代表下式的單環(huán)取代基
其中虛線代表任選的鍵；Y是氧或-NR8(其中R8是氫或C1-6烷基)，而R7代表一個或多個選自氫、鹵素、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；或者其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還包括下列式(Ⅰ)化合物，其中1．R1和R2之一是氫而另一個是C6-12芳基C1-6烷基，C2-14雜芳基C1-6烷基(其中烷基、芳基或雜芳基部分可以任意地被一個或多個選自C1-6烷氧基、C2-14雜芳基和甲酰胺的環(huán)取代基所取代)，氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基和羥基；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
2．R1和R2之一是氫而另一個是C6-12芳基C1-6烷基，C2-14雜芳基C1-6烷基(其中烷基、芳基或雜芳基部分可以任意地被一個或多個選自C1-6烷氧基、C2-14雜芳基、C1-6烷基甲酰胺和甲酰胺的環(huán)取代基所取代)，氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基和羥基(其中烷基或鏈烯基部分可以被一個或多個選自羥基、C1-6烷基羧基和羧基C1-6烷基的取代基所取代)；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
3．R1和R2均為C1-6烷基。
4．R3和R4之一是氫而另一個是C6-12芳基C1-6烷基，氫，C1- 6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，氰基；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
5．R3和R4之一是氫而另一個是C6-12芳基，C6-12芳基C1-6烷基(其中芳基部分可以被鹵素任意取代)，C1-6烷基羧基，鹵代C1 -6烷基，鹵代C2-6鏈烯基，C3-6環(huán)烷基C1-6烷基，C4-6環(huán)烯基，C2-14雜芳基C1-6烷基。
6．R6在鄰位上。
7．R6在間位或對位。
8．Y是氧或-NCH3,R7是氫且虛線代表一個鍵。
9．R7是鹵素，鹵代C1-6烷基10．R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,Y以及虛線如上述1-9點中所定義；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供了下述式(Ⅰ)化合物，其中R1,R2,R5和R6如上述式(Ⅰ)中所定義，R3和R4可以是相同或不同的，各自選自C6 -12芳基，C2-14雜芳基，C6-12芳基C1-6烷基，C2-14雜芳基C1 -6烷基(其中烷基、芳基或雜芳基部分可以任意地被一個或多個選自下列成員的取代基所取代C1-6烷氧基，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C4-6環(huán)烯基，C6-12芳基，C2-14雜芳基，鹵素，氨基，羥基，鹵代C1-6烷基，硝基，C1-6烷硫基，氨磺酰，C1-6烷基磺酰，C1-6烷基甲酰胺和甲酰胺)，氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C4-6環(huán)烯基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基C1-6烷基，氰基，羧基和羧基C1-6烷基；而R7是氫，鹵素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；或者其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
上述式(Ⅰ)化合物的更多實例包括實施例1到40。
本文中所用的術語烷基作為一個基團或某基團的一部分，其是指直鏈或支鏈烷基。這樣的烷基包括甲基，乙基，異丙基，正丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基，異己基和新己基。至于鏈烯基包括可以是E或Z型的基團或其混合物，并且當它們含有至少三個碳原子時，可以是分支的。詳細的鏈烯基的實例包括乙烯基，烯丙基，丁烯基，異丁烯基，戊烯基，異戊烯基，己烯基，異己烯基，新己烯基和1-甲基-2-丙烯基。術語烷氧基和炔基的含義是本領域技術人員所理解的，并且包括直鏈和支鏈。烷氧基的實例包括甲氧基和乙氧基，炔基的實例包括乙炔基，丙炔基和丁炔基。
本文中所用的術語環(huán)烷基和環(huán)烯基的含義是本領域技術人員所理解的，它包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊基，環(huán)戊烯基，環(huán)戊二烯基，環(huán)己基，環(huán)己烯基和環(huán)己二烯基。
術語鹵素包括氯，溴，氟和碘。術語鹵代C1-6烷基是指其中一個或多個氫被鹵素取代的烷基，并優(yōu)選含有一個、兩個或三個鹵原子。這樣的基團的實例包括三氟甲基和氟代異丙基。
本文中所用的術語芳基作為一個基團或某基團的一部分，它是指C6 -12芳基芳香基團并且包括一個或兩個C6芳環(huán)。該術語包含稠合環(huán)系統以及其中環(huán)是通過連接基如-N-,-C-,-O-或-S-，或通過鍵相連的系統。這樣的基團的實例包括苯基，萘基和聯苯基。
本文中所用的術語雜芳基作為一個基團或某基團的一部分，它是指C2-14雜芳基芳香基團，其任意地被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基所取代氫，鹵素，C1-6烷基或C1-6烷氧基，并包括含有一個或多個(例如1-3個)選自氧、硫和氮的雜原子的一個或兩個C5 -7芳環(huán)。該術語包括如上文所定義的取代基R6，稠合環(huán)系統以及其中環(huán)是通過連接基如-N-,-C-,-O-或-S-，或通過鍵相連的系統。這樣的基團的實例包括1,2-苯并異噁唑基，吡啶基，噻二唑基，吲唑基，苯并呋喃基，喹啉基，噻吩基和異喹啉基。
術語5和6元雜環(huán)是指飽和或部分飽和的5和6元環(huán)。這樣的飽和基的實例包括哌啶基和吡咯烷基，部分飽和基包括四氫吡啶基。
術語鹵代C1-6烷基是指其中一個或多個氫被鹵素取代的烷基，并優(yōu)選含有一個、兩個或三個鹵原子。這樣的基團的實例包括三氟丁基和三氟甲基。
術語鹵代C2-6鏈烯基是指其中一個或多個氫被鹵素取代的鏈烯基，并優(yōu)選含有一個、兩個或三個鹵代基。鹵原子可以位于飽和或不飽和碳原子上。這樣的基團的實例包括2-氯丙烯基，3,3-二氟丙烯基和1,1-二氟丙烯基。
術語鹵代C2-6炔基是指其中一個或多個氫被鹵素取代的炔基，并優(yōu)選含有一個、兩個或三個鹵代基。該術語包括帶有末端鹵原子的炔基。這樣的基團的實例包括3-氯丙炔基和3-溴丙炔基。
應當理解，某些式(Ⅰ)化合物及它們的鹽和溶劑化物可以含有一個或多個手性中心并以立體異構體包括非對映體和對映體形態(tài)而存在。本發(fā)明在其范圍內包括上面所提到的立體異構體并且式(Ⅰ)化合物單獨的(R)和(S)對映體以及它們的鹽和溶劑化物基本上不含有(即伴隨少于5％，優(yōu)選少于2％，特別是少于1％)其他對映體和這樣的對映體以任何比例的混合物(包括含有基本上等量的兩種對映體的外消旋混合物)。優(yōu)選的對映體是(S)對映體。
按照本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括其中R1和R2之一是氫的式(Ⅰ)化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
R6優(yōu)選在鄰位。
進一步優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物包括那些，其中R1和R2之一是氫而另一個是C6-12芳基C1-6烷基(其中烷基或芳基部分可以任意地被一個或多個選自C1-6烷氧基和C2-14雜芳基的取代基所取代)；R3,R4和R5是氫，Y是氧，虛線代表鍵，而R7是氫或鹵素；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，式(Ⅰ)化合物包括那些，其中R1和R2均為氫；R3和R4之一為氫而另一個是C1-6烷基，C2- 6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基C1-6烷基或C6-12芳基烷基；R5是氫，Y是氧或-NCH3，虛線代表鍵，而R7是氫或鹵素；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的更優(yōu)選的實施方案包括式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2均為氫；R3和R4之一為氫而另一個是C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2 -6炔基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C6-12芳基烷基，鹵代C1-6烷基或鹵代C2-6鏈烯基；R5是氫，Y是氧或-NCH3，虛線代表鍵，而R7是氫或鹵素；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物包括那些，其中R1和R2均為氫；R3和R4之一為氫而另一個是C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，R5是氫，Y是氧，虛線代表鍵，而R7是氫或鹵素；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
已發(fā)現在抑郁癥的治療中有用的按照本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物是2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲胺；2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺；(R)-(+)-2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺；(S)-(-)-2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺；2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-丁基-苯甲胺；2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙炔基-苯甲胺；2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺；(-)-2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙炔基-苯甲胺；(S)-(-)-2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺；及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
對于治療應用來說，式(Ⅰ)化合物的鹽是其中抗衡離子是藥學上可接受的那些。不過，也可發(fā)現使用非藥學上可接受的酸或堿的鹽，例如在藥學上可接受的化合物的制備或純化過程中。所有的鹽，無論其是否是藥學上可接受的，均包括在本發(fā)明的范圍內。
按照本發(fā)明的鹽包括銨鹽，堿金屬鹽如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽，與有機堿的鹽如二環(huán)己胺和N-甲基-D-葡糖胺，和與氨基酸的鹽如精氨酸和賴氨酸。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括從無機酸得到的那些，如從鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，磷酸，偏磷酸，硝酸和硫酸得到的，以及從有機酸得到的，如從酒石酸，乙酸，三氟乙酸，檸檬酸，蘋果酸，乳酸，馬來酸，丙二酸，富馬酸，苯甲酸，抗壞血酸，丙酸，乙醇酸，葡糖酸，琥珀酸和甲磺酸及芳基磺酸例如對甲苯磺酸。
按照本發(fā)明的優(yōu)選的鹽包括鹽酸、富馬酸((E)丁烯二酸)和馬來酸((Z)丁烯二酸)加成鹽。
按照本發(fā)明的溶劑化物包括水合物。
本發(fā)明的另一方面提供了用于醫(yī)療，更詳細地說是用于治療或預防抑郁癥的式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物在對精神病的診斷和統計學手冊，第四次修訂版，美國精神病學協會，華盛頓(1994)中被歸為情感性精神病類的那些抑郁狀態(tài)的治療中是特別有用的，其中包括情緒紊亂，其他具體的情感性疾病以及未另作說明的雙相性疾病和抑郁癥。
式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在人類醫(yī)療中的其他用途包括治療下列疾病★焦慮癥，包括恐怖性神經癥，恐慌性神經癥，焦慮性神經癥，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙和急性精神緊張性精神障礙。
★注意渙散癥。
★飲食障礙，包括肥胖，神經性厭食癥和神經性貪食癥。
★人格障礙，包括邊緣性人格障礙。
★精神分裂癥及其他精神病，包括分裂情感性精神障礙，妄想性精神障礙，分擔性精神病，短暫型精神病和精神病。
★發(fā)作性睡眠猝倒綜合征。
★與物質相關的精神障礙。
★性功能障礙。
★睡眠障礙。
本發(fā)明還包括患有或容易患抑郁癥或任何一種上述疾病的動物例如哺乳動物包括人的治療方法，它包含給予有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
另一方面，本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在用于治療或預防抑郁癥或任何一種上述疾病的藥劑的制備中的用途。
式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，在本文中也稱作活性成分，其量需要能達到治療作用，當然，它將根據特定的化合物，給藥途徑，接受者的年齡和狀況，以及所治療的特定疾病而變化。
對于任何一種上述疾病來說，合適的日劑量在每日每千克接受者(例如人)體重0.01到125mg的范圍內，優(yōu)選在0.1-50mg/kg體重/天的范圍內，最優(yōu)選為0.25-25mg/kg體重/天。預期的劑量可以在一天內以合適的間隔分成一次、兩次、三次、四次、五次或多次給藥。
盡管對于活性成分來說，其單獨給藥是可能的，但優(yōu)選制成藥物制劑。因此，本發(fā)明還提供了包含式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及其藥學上可接受的載體和任選的其他治療劑的藥物制劑。從與該制劑的其他成分是相容的并且對其接受者是無害的這一意義上來講，載體必須是“可接受的”。
制劑包括適于口服、直腸給藥、經鼻給藥、局部給藥(包括經皮、經頰和舌下給藥)、陰道給藥或胃腸外給藥(包括皮下、肌內、靜脈內、皮內和玻璃體內給藥)的那些。該制劑可以用制藥領域中熟知的任何一種方法制備，例如，利用Gennaro等人，Remington’s藥物科學(第18版，Mack Publishing company,1990，特別是參見第8部分藥物制劑及其制備)中描述的那些方法。這樣的方法中包括加入與活性成分相聯系的載體這一步驟，這些載體構成一個或多個輔助成分。這樣的輔助成分包括本領域中常用的那些，如填充劑，粘合劑，稀釋劑，崩解劑，潤滑劑，著色劑，調味劑和濕潤劑。
適于口服給藥的制劑可以是分離的單元形式，如各自含有預定量活性成分的丸劑，片劑或膠囊；或是粉末或顆粒；或是溶液或懸浮液。活性成分也可作為藥團或糊劑存在，或者可以包含在脂質體內。
用于直腸給藥的制劑可以是栓劑或灌腸劑形式。
對于胃腸外給藥來說，合適的制劑包括含水或無水無菌注射液。該制劑可以存在于單位劑量或多劑容器例如密封小瓶和安瓿中，可在冷凍干燥條件下儲存，僅需要在使用前加入無菌液體載體如水。
適于通過鼻吸入給藥的制劑包括可利用計量壓縮氣霧劑、噴霧器或吸入器產生的細粉塵或霧。
本發(fā)明還包括下述式(Ⅰ)化合物的制備方法。
在下面的描述中，除非另有說明，否則符號R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8和Y與它們在式(Ⅰ)中的含義相同。
按照第一種通用方法A，其中R3如上文中所定義而R4為氫的式(Ⅰ)化合物可以通過還原胺化作用來制備，使式(Ⅱ)化合物
與式R1-NH-R2的胺，其中R1和R2不全為氫，反應制得中間體亞胺。該反應可以通過蒸餾共沸進行，或與干燥劑如氯化鈦(Ⅳ)或更優(yōu)選利用分子篩在非極性溶劑如己烷，甲苯或四氫呋喃中；在0℃到110℃的溫度下進行。酸催化劑如對甲苯磺酸的加入是有利的。
隨后所得中間體亞胺通過，例如，與氫在合適的氫化催化劑的存在下反應而還原，或是多相的或是均相的。另一方面，在酸如鹽酸，或甲硼烷或甲酸存在下的金屬如鋅或活性鋅可以用于進行該還原反應。該還原反應優(yōu)選在氫化物如氰基硼氫化鈉，三乙酸基硼氫化鈉或硼氫化鈉的存在下，在極性溶劑，優(yōu)選低級醇如甲醇或異丙醇中，在0℃到100℃下進行。
按照第二種通用方法B，在非極性溶劑如己烷、甲苯或四氫呋喃的存在下，在-100℃到100℃的溫度下，一般是在室溫下，通過用合適的有機金屬試劑如格利雅試劑或從R4-L1產生的鋰或鋅試劑來處理用上述方法A中所描述的方式制得的中間體亞胺可合成其中R3如上文中所定義而R4不為氫的式(Ⅰ)化合物，在R4-L1中L1是合適的離去基團，例如鹵素如氯或溴原子。
R4取代基可以利用手性胺，即式R1-NH-R2的胺(其中R1和R2是手性的和旋光純的)而立體有擇性地加入。例如手性純的氨基酸酯如纈氨酸或丙氨酸。該反應可以方便地用與為高烯丙胺的對映選擇性合成而研制出的方法類似的方式進行(A.Bocoum等人，英國化學會志，化學通訊，1993,1542-1544)。
另外，式(Ⅱ)化合物與合適的酰胺如雙(三甲硅烷基)酰胺在四氫呋喃中在0℃到-100℃的降低的溫度下反應，接著再用如上所述的合適的有機金屬試劑處理可制得其中R3如上文中所定義，R4不為氫且R1和R2均為氫的式(Ⅰ)化合物。
按照第三種通用方法C，其中R1和R2均為氫的式(Ⅰ)化合物可用下述方法制備在鈀或錫配合物的存在下，式(Ⅹ)化合物
其中R10是疊氮基，與合適的還原劑例如氫化鋁鋰，硼氫化鈉或肼反應。另外，該反應可以在氫和合適的氫化催化劑或三苯膦在溶劑如水和乙醚或四氫呋喃的混合物中，在升高的溫度例如20℃到60℃下進行。
另一方面，利用加布里埃爾合成法可從其中R10是合適的離去基團如甲磺酸鹽，三氟甲基磺酸鹽或鹵素例如氯、溴或碘原子的式(Ⅹ)化合物合成其中R1和R2均為氫的式(Ⅰ)化合物。例如，該加布里埃爾合成可利用鄰苯二甲酰亞胺鉀在極性非質子傳遞溶劑如N,N-二甲基甲酰胺中，在升高的溫度如25℃到140℃下進行，接著用肼在極性溶劑如乙醇中，在抬高的溫度如25℃到80℃下進行水解。
其中R10是甲磺酸鹽或三氟甲基磺酸基團的式(Ⅹ)化合物可以用高等有機化學，March G.，第4版，404-405頁中描述的方法制備。
通過在極性溶劑中在抬高的溫度下用無機疊氮化物鹽取代可從其中R10是如上文所定義的離去基團的式(Ⅹ)化合物制得其中R10是疊氮基的式(Ⅹ)化合物，或者其可以通過式(Ⅺ)化合物
與三苯膦、偶氮二羧酸二乙酯和二苯磷酸疊氮化物的混合物在非極性溶劑如甲苯或苯中在升高的溫度如20℃到60℃下反應而制得。
利用本領域技術人員已知的方法通過式(Ⅱ)化合物的還原可方便地制得其中R4是氫的式(Ⅺ)化合物。合適的還原劑包括氫化物如烷基硼氫化鋰，氫化鋁鋰或甲硼烷或取代甲硼烷。該反應可以在非質子傳遞溶劑如乙醚和/或四氫呋喃中進行。其他合適的氫化物包括硼氫化鈉在極性溶劑如醇中在-30℃到100℃的溫度下。其中R3是除氫以外的基團的式(Ⅱ)化合物可以利用手性甲硼烷或旋光性催化劑和非手性還原劑而不對稱地還原。其中R4是除氫以外的基團的式(Ⅺ)化合物可以通過式(Ⅱ)化合物與合適的有機金屬試劑以上述方法A中所描述的方式反應而制得。
按照第四種方法D，利用斯特雷克爾合成法可從式(Ⅰ)化合物制備其中R3或R4之一為氰基或羧基的式(Ⅰ)化合物。該方法可用合成DL-2-氨基苯乙酸時的類似方式進行(Vogel，實用有機化學課本，第5版，1989,754頁)。所得到的羧酸通過與醇反應可酯化為羧基C1 -6烷基。該反應可以通過蒸餾共沸，通過加入脫水劑如二環(huán)己基碳化二亞胺，N,N’-羰基二咪唑或偶氮二羧酸二乙酯與三苯膦，或通過加入分子篩而完成。該反應可通過加入酸而催化。另外，在酸催化劑的存在下用烷基醚如C1-6烷基叔丁基醚處理其中R3或R4是羧基的式(Ⅰ)化合物，利用重氮化合物如重氮甲烷在非質子傳遞溶劑如四氫呋喃或乙醚中在-30℃到30℃的溫度下進行烷基化，由此可制得羧酸酯。酯還可利用本領域技術人員已知的方法，通過在堿性或酸性條件下的酯基轉移作用，或通過羧酸化合物的無機鹽的烷基化作用而制得。
按照第五種方法E，其中R3和R4之一是氫而另一個如上文所定義，且R1和R2之一是氫而另一個是C6-12芳基C1-6烷基(其中芳基或烷基部分可如上文中所描述的那樣被取代)的式(Ⅰ)化合物可以利用還原性二烴基化作用制備，通過相應的式(Ⅱ)化合物與氨或銨鹽如乙酸銨反應制得中間體亞胺。亞胺的還原可以按照上述方法A中描述的過程進行。
按照第六種方法F，可以用固相化學，利用技術人員已知的或可從化學文獻中得到的方法制備式(Ⅰ)化合物。例如，式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2之一是氫而另一個是C6-12芳基C1-6烷基，C2-14雜芳基C1-6烷基或C1-6烷基(其中烷基部分被選自氨基、羥基、C1-6烷基甲酰胺、甲酰胺、羧基和羧基C1-6烷基的取代基所取代)，另外烷基、芳基或雜芳基部分也可任意地被一個或多個選自氨基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C4-6環(huán)烯基、C6-12芳基、C2-14雜芳基、鹵素、氨基、羥基、鹵代C1-6烷基、硝基、C1-6烷硫基、氨磺酰、C1-6烷基磺酰、羥基C1-6烷基、羧基、羧基C1-6烷基、甲酰胺和C1-6烷基甲酰胺的取代基所取代，且R3和R4之一是氫而另一個如上文中所定義，它可利用標準方法，通過結合在芐醇樹脂(如Wang或SASRIN樹脂)上的氨基酸與其中R3是氫的式(Ⅱ)化合物的還原性烷基化作用、芳烷基化或雜芳基烷基化作用而方便地制得(參見，例如D.W.Gordon和J.Steele，生物有機醫(yī)藥化學快報，1995,5,47-50 & G.C.Look等人，四面體快報，1995,36,2937-2940)。合適的還原劑包括氫化物，如氰基硼氫化物，三乙酰氧基硼氫化鈉或硼氫化鈉。該反應可以在少量乙酸(一般為1％v/v)存在下，在原甲酸三甲酯，二甲基甲酰胺或其混合物中進行。
用從樹脂結合肽制備肽酰胺的方法類似的方式，通過用氨或低級烷基胺如甲胺處理固相可方便地得到式(Ⅰ)化合物(M.Mergler和Nyfeler，固相合成，1992,R.Epton(Ed),Andover,429頁)。
按照第七種通用方法G，用合適的能將羧酸基轉化為胺的試劑處理式(Ⅻ)化合物
其中Ra是羧基，由此可制得其中R1和R2均為氫而R3、R4、R5和R6如上文中所定義的式(Ⅰ)化合物。這可利用本領域中熟知的或容易從化學文獻中得到的方法進行。這樣的方法包括庫爾提斯重排，霍夫曼重排或施密特反應。
按照第八種通用方法H，其中R1,R2和R3均為氫而R4,R5和R6如上定義的式(Ⅰ)化合物可以通過式(ⅩⅧ)化合物的水解制得。該反應可以在酸例如在丙酮中的1M HCl的存在下方便地完成。式(ⅩⅧ)化合物可以從式(ⅩⅨ)的亞胺制備，例如，在惰性溶劑優(yōu)選四氫呋喃中，在-100℃到25℃的溫度下，通過加入堿優(yōu)選叔丁醇鉀，然后加入試劑R4-La(其中La是合適的離去基團如甲磺酸基，或三氟甲基磺酸基，或鹵原子包括碘、溴或碘)而脫質子化。C.Gianfranco等人描述了該通用方法(有機化學雜志，1996,61,5134)。
式(ⅩⅨ)化合物可以通過其中R3是氫而R5和R6如上文中所定義的式(Ⅱ)化合物與二苯基甲胺反應而制得。該反應可以通過蒸餾共沸，或在非極性溶劑優(yōu)選在二氯甲烷中的硫酸鎂中，與干燥劑如氯化鈦(Ⅳ)或分子篩進行。
利用上述式(ⅩⅧ)化合物的水解可類似地制得其中R3或R4之一和R1或R2之一一起與N原子相連形成5或6元雜環(huán)的式(Ⅰ)化合物。式(ⅩⅧ)化合物可以通過式(ⅩⅨ)化合物與式(ⅩⅩ)化合物反應制得，在式(ⅩⅩ)化合物中La和Lb可以是相同或不同的離去基團如甲磺酸基或三氟甲磺酸基或鹵原子(包括碘、溴、氯或氟)，而Rd是C6-12芳基，C2-14雜芳基，C6-12芳基C1-6烷基，C2-14雜芳基C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C4-6環(huán)烯基。
Lb-CH2-Rd-CH2-Lc(ⅩⅩ)當需要或期望時，在一個或多個上述方法A到H后，可以任何順序進行以下的任何一個或多個步驟(ⅰ)除去任何遺留的保護基；(ⅱ)將式(Ⅰ)化合物或其被護形式轉化為另一種式(Ⅰ)化合物或其被護形式；(ⅲ)將式(Ⅰ)化合物或其被護形式轉化為式(Ⅰ)化合物或其被護形式的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；(ⅳ)將式(Ⅰ)化合物或其被護形式的藥學上可接受的鹽或溶劑化物轉化為式(Ⅰ)化合物或其被護形式；(ⅴ)將式(Ⅰ)化合物或其被護形式的藥學上可接受的鹽或溶劑化物轉化為式(Ⅰ)的另一種藥學上可接受的鹽或溶劑化物；(ⅵ)當式(Ⅰ)化合物是作為(R)和(S)對映體的混合物得到時，將該混合物拆分成預期的對映體。
(ⅶ)將式(Ⅰ)化合物從固相樹脂解離。
利用Shutske G.M.描述的合成3-苯基-1,2-苯并異噁唑的方法(有機化學雜志，1984,49,180-183頁)，可經式(Ⅳ)的中間化合物
而從式(Ⅲ)化合物
其中L2是離去基團如硝基或鹵素，優(yōu)選氟原子，而R9是C1-4烷基如甲基或乙基，制得其中R6是苯并異噁唑-3-基的上述式(Ⅱ)化合物。水解成醛可以利用各種催化劑，例如稀酸如氯化氫，在抬高的溫度如20℃到100℃下進行。
式(Ⅲ)化合物可以通過相應的式(Ⅴ)化合物的氧化來制備
該氧化作用可以在強氧化劑如高錳酸鉀，溴，四氧化釕或鉻試劑，例如Jones或Corey’s試劑，優(yōu)選在吡啶中的三氧化鉻的存在下進行。該反應可以在0℃到40℃的溫度下，在非極性溶劑如二氯甲烷中進行。
向其中L2如上文所定義的式(ⅩⅩⅠ)化合物中加入利用本領域技術人員熟知的方法從式(Ⅵ)化合物衍生的有機金屬試劑可制得式(Ⅲ)化合物。該加入操作一般是在非質子傳遞溶劑如乙醚或四氫呋喃的存在下，在降低的溫度如-100℃到0℃下進行。
式(ⅩⅪ)化合物可從商業(yè)上得到或利用本領域技術人員熟知的方法，用S.Nahm和S.Weinreb描述的通用方法(四面體快報，1981,22,3815)從商品化合物制得。
向其中L2如上文所定義的式(Ⅶ)的醛中加入利用本領域技術人員熟知的方法從式(Ⅵ)化合物衍生的有機金屬試劑如格利雅試劑或芳基鋰可制得式(Ⅴ)化合物
其中R9如上文所定義而L1是合適的離去基團如硝基，甲磺酸基或三氟甲基磺酸基或鹵原子包括碘、氟、溴或氯，
該加入操作一般是在非質子傳遞溶劑如乙醚或四氫呋喃的存在下，在降低的溫度如-100℃到0℃下進行。
式(Ⅶ)的醛可從商業(yè)上得到或利用本領域技術人員熟知的或容易從化學文獻中得到的方法制備。
式(Ⅵ)化合物可用技術人員熟知的方法從式(Ⅷ)化合物制備
其中L1如上文中所定義。例如，該轉化反應可以通過在酸催化劑如甲苯磺酸的存在下加入醇如乙醇或甲醇，或利用干燥劑如氧化鋁或分子篩來完成。另一方面，該轉化反應可在酸催化劑如氯化銨的存在下，在0℃到80℃的溫度下，利用原酸酯如原甲酸三乙酯進行縮醛轉移作用。
式(Ⅷ)的醛可從商業(yè)上得到或用本領域技術人員熟知的方法或容易從化學文獻中得到的方法制備。
對于上述方法G，通過式(ⅩⅢ)化合物與苛性堿水溶液如10M氫氧化鉀在諸如2-甲氧基乙醇的溶劑中在抬高的溫度如60℃到125℃下進行反應可制得式(Ⅻ)化合物，
其中Rb是羧基C1-6烷基，例如甲基、乙基或手性酯(如從(+)-或(-)-薄荷醇衍生的)。式(ⅩⅢ)化合物可利用本領域技術人員熟知的文獻記載方法如形成?；群笤脔セ鴱氖?Ⅻ)化合物進行制備。
利用L.A.Paquette和J.P.Gilday描述的通用方法(有機化學雜志，1988,53,4972)，通過在-78℃到25℃的溫度下，用二異丙基氨基化鋰和式R4-La化合物(其中R4和La均如上文所定義)來處理式(ⅩⅣ)化合物可制得式(ⅩⅢ)化合物。
通過在-78℃到25℃的溫度下，用二異丙基氨基化鋰和式R3-La化合物(其中R3和La均如上文所定義)來處理式(ⅩⅤ)化合物可制得式(ⅩⅣ)化合物，
其中Rb、R5和R6均如上文所定義。
利用G.M.Shutske描述的合成3-苯基-1,2-苯并異噁唑的通用方法(有機化學雜志，1984,49,180)并利用本文中描述的將式(Ⅴ)化合物轉化為其中R6為苯并異噁唑-3-基的式(Ⅱ)化合物的方法，可從式(ⅩⅥ)化合物，
其中Rc是C1-6原酸酯，如原酸三甲酯，原酸三乙酯或諸如E.J.Corey和N.Raju描述的2,6,7-三噁二環(huán)[2,2,2]辛烷(四面體快報，1983,24,5571)而R5、R7和L2如上文所定義，制備式(ⅩⅤ)化合物。
式(ⅩⅥ)化合物可以通過將利用本領域技術人員熟知的方法而從式(ⅩⅦ)化合物得到的有機金屬試劑加入上文所定義的式(Ⅶ)化合物而制得，
這種加入操作一般是在非質子傳遞溶劑如乙醚或四氫呋喃中，在降低的溫度如-100℃到0℃下進行的。
式(ⅩⅦ)化合物可以用本領域技術人員熟知的方法從商業(yè)上可得到的起始物開始制備。
其中R6是吲唑-3-基或1-C1-6烷基-苯并吡唑-3-基的式(Ⅱ)化合物可以通過水解而從式(Ⅸ)化合物制得
其中R9如上文所定義。水解可以在上面所描述的式(Ⅲ)化合物水解的條件下進行。這樣的式(Ⅸ)化合物可以按照B.Bradley的方法(英國化學會志，1954,1894-1897)從上述式(Ⅲ)化合物制備。
按照本發(fā)明的鹽可以通過用合適的堿如堿金屬，堿土金屬或氫氧化銨，或合適的有機或無機酸如鹽酸、富馬酸或馬來酸來處理式(Ⅰ)化合物而制得。
用本領域技術人員熟知的方法或容易從化學文獻中得到的方法可將用上文中所述的任何一種方法制備的式(Ⅰ)化合物轉化為另一種式(Ⅰ)化合物。例如，通過與合適的烷基化劑反應可將其中R1和/或R2是氫的式(Ⅰ)化合物轉化為其中R1和/或R2是如上文所定義的烷基、芳烷基或雜芳烷基的式(Ⅰ)化合物。合適的烷基化劑包括鹵化物和有機及無機酯。該反應可以在堿的存在下在極性溶劑如乙醇或N,N-二甲基甲酰胺中在升高的溫度下進行。
另外，這些化合物可以通過還原性烷基化反應，例如Leuchart-Wallach反應，利用羰基化合物如酮或醛及甲酸或甲酰胺或Eschweiler-Clarke反應制備。
式(Ⅰ)化合物的單獨的對映體可以按照上文的描述制備或利用任何本領域中熟知的將異構體拆分成它們的組成對映體的方法而從立體異構體的混合物制得。例如，利用有機化合物的立體化學，E.L.Eliel和S.H.Wilen，第7章，1994中描述的方法。特別是，它們可以通過轉化為非對映體后再用諸如與旋光酸形成鹽的方法拆分成組成非對映體，接著再分級結晶或利用填充了手性物質的柱分別吸收，例如用制備手性液相或氣相色譜法。
本發(fā)明還包括上文中描述的所有新的中間體，特別是式(Ⅱ)化合物，但條件是式(Ⅱ)化合物不是4-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛或4-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛。優(yōu)選的式(Ⅱ)化合物包括其中R5和R6如上文中所定義而R3是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2- 6炔基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C6-12芳烷基的那些。
還包括式(Ⅹ)和(Ⅺ)中間體，條件是式(Ⅹ)化合物不是3-(4-溴甲基-苯基)-1,2-苯并異噁唑或3-(4-溴甲基-苯基)-6-氯-1,2-苯并異噁唑。
按照本發(fā)明，特別優(yōu)選的中間體包括2-(二乙氧基甲基)-α-(2-氟苯基)-苯甲醇[2-(二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮O-[2-[2-(二乙氧基甲基)苯甲酰苯基]肟2-丙酮2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-苯甲醛(S)-N-[1-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基-3-丁烯基]-L-纈氨酸甲酯[S-(R*,R*)]-2-[[1-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基-3-丁烯基]氨基]-3-甲基-1-丁醇2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲醇3-[2-(1-疊氮基-3-丁炔基)苯基]-1,2-苯并異噁唑2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醇2-[[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮N-甲氧基-N-甲基-4-氯-2-氟苯甲酰胺[2-(二乙氧基甲基)-苯基](4-氯-2-氟苯基)-甲酮2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛(S)-N-[1-[2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基-3-丁烯基]-L-纈氨酸甲酯[S-(R*,R*)]-2-[[1-[2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基-3-丁烯基]氨基]-3-甲基-1-丁醇N-[2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-亞芐基]-1,1-二苯基甲胺以下實施例僅僅是用于闡述本發(fā)明而不以任何方式限定本發(fā)明的范圍。實施例1:2-溴苯甲醛縮二乙醇向634g 2-溴苯甲醛和7.17g氯化銨的400ml乙醇溶液中加入633ml原甲酸三乙酯。該混合物在室溫下攪拌16小時。留下的鹽過濾后，將濾液減壓蒸發(fā)至干，得到894g油。減壓蒸餾得到2-溴苯甲醛縮二乙醇，為液體，在270Pa，135-140℃下沸騰。實施例2:2-(二乙氧基甲基)-α-(2-氟苯基)-苯甲醇將345g 2-溴苯甲醛縮二乙醇的3升無水四氫呋喃溶液冷卻到-40℃。邊用力攪拌邊一次性加入913ml 1.6M的丁基鋰的己烷溶液。所得溶液在-25℃下攪拌0.5小時，之后滴加140ml 2-氟苯甲醛的350ml四氫呋喃溶液。在4小時期間內，使該混合物達到室溫。將所得混合物倒在冰水上并用乙酸乙酯萃取數次。將有機層合并，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，得到404g 2-(二乙氧基甲基)-α-(2-氟苯基)-苯甲醇，為油，M.S.(C.I.)(M/Z):305[M+H]+。實施例3:[2-(二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮在氮氣氛下，將758ml吡啶和469g代卡利特加入61無水二氯甲烷中。邊用力攪拌邊一次性加入469g三氧化鉻。所得混合物在室溫下攪拌0.5小時，之后加入238g 2-(二乙氧基甲基)-α-(2-氟苯基)-苯甲醇的600ml無水二氯甲烷溶液。在室溫下攪拌2小時后，過濾該混合物。濾液用3×1升1N氫氧化鈉水溶液和1l水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，得到224g[2-(二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮，為油，M.S.(C.I.)(M/Z):303[M+H]+。實施例4:O-[2-[2-(二乙氧基甲基)苯甲酰苯基]肟-2-丙酮在氮氣氛下，向63.76g丙酮肟的2l無水四氫呋喃攪拌溶液中加入97.93g叔丁醇鉀。在室溫下攪拌0.5小時后，所得懸液用242g[2-(二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮的1l四氫呋喃溶液處理。該混合物在回流下加熱24小時。冷卻到室溫后，加入水。該混合物用乙酸乙酯萃取數次，將有機層合并，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，得到269.5g O-[2-[2-(二乙氧基甲基)苯甲酰苯基]肟2-丙酮，M.S.(C.I.)(M/Z):356[M+H]+。實施例5:2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛向252g O-[2-[2-(二乙氧基甲基)苯甲酰苯基]肟-2-丙酮的710ml乙醇溶液中加入710ml 2N氯化氫水溶液。將該混合物在70℃下攪拌1小時并使其冷卻至室溫。用碳酸鉀水溶液將該溶液的pH值調整到7。濾出沉淀并干燥得到159g固體。該化合物從乙醇/己烷中重結晶，得到純2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛，熔點149℃。實施例6:2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-苯甲醛將1.5g[2-(二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮和0.5g甲肼的50ml甲苯溶液回流24小時。加入水，該混合物用乙酸乙酯萃取。合并后的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，得到1.12g 2.1.，為油。
向1.1g該油的50ml乙醇溶液中加入50ml 2N氯化氫水溶液。將該混合物在70℃下攪拌1小時并使其冷卻至室溫。用碳酸鉀水溶液將該溶液的pH值調整到7。該溶液用二氯甲烷萃取數次。合并后的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，得到0.78g 2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-苯甲醛，為固體，熔點106℃。實施例7:2-溴-4-氟苯甲醛縮二乙醇向6.5g 2-溴-4-氟苯甲醛(用V.J.Bauer,B.J.Duffy,D.Hoffman,S.S.Klioze,R.W.Kosley,Jr.,A.R.McFadden,L.L.Martin,H.H.Ong和H.M.Geyer Ⅲ，醫(yī)藥化學雜志，1976,19,1315中報道的方法，通過2-溴-4-氟甲苯的氧化而制得)的25ml乙醇溶液中加入原甲酸三乙酯后，再加入0.05g對甲苯磺酸。該溶液在室溫下攪拌2.25小時，然后用100ml 5％碳酸鈉溶液稀釋并用兩份100ml乙醚萃取兩次。合并后的有機層用50ml鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后得到8.8g 2-溴-4-氟苯甲醛縮二乙醇，為油，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH5.60(CHO3)。
用類似的方式制備1．2-溴-5-氟苯甲醛縮二乙醇起始物為2-溴-5-氟苯甲醛(F.B.Mallory,C.W.Mallory,W.M.Ricker,有機化學雜志，1985,50,4),1H NMR(200MHz；CDCl3)δH5.60(CHO3)。
2．2-溴-4-氯苯甲醛縮二乙醇起始物為2-溴-4-氯苯甲醛(K.Murakami,S.Shuhei,T.Yano,M.Itoh,歐洲專利申請EP 684235A1 951129)，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH5.60(CHO3)。
3．3-溴苯甲醛縮二乙醇起始物為3-溴苯甲醛，在2.5mmHg沸點為102-110℃。
4．4-溴苯甲醛縮二乙醇起始物為4-溴苯甲醛，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH5.48(CHO3)。實施例8:N-甲氧基-N-甲基-4-氯-2-氟苯甲酰胺將19.7g 4-氯-2-氟苯甲酸的80ml亞硫酰氯懸液回流1.5小時。減壓除去過量的亞硫酰氯得到粗中間體酰基氯，為油。將該粗?；热苡?00ml二氯甲烷并加入20ml吡啶。將該溶液冷卻至0℃并一次性加入N,O-二甲基羥胺鹽酸化物。該溶液在室溫下攪拌過夜，然后用200ml二氯甲烷稀釋，并用水、2M鹽酸、5％碳酸鈉溶液和鹽水各100ml洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到23.5g N-甲氧基-N-甲基-4-氯-2-氟苯甲酰胺，為膠質，GC-M.S.(E.I.)(M/Z):217[M]+。
用類似的方式制備1．N-甲氧基-N-甲基-2-氟苯甲酰胺，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH3.60,3.35(CH3)。
2．N-甲氧基-N-甲基-2,4-二氟苯甲酰胺，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH3.56,3.35(CH3)。
3．N-甲氧基-N-甲基-2,5-二氟苯甲酰胺，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH3.55,3.36(CH3)。
4．N-甲氧基-N-甲基-4-氯-2-氟苯甲酰胺，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH3.56,3.35(CH3)。
5．N-甲氧基-N-甲基-4-三氟甲基-2-氟苯甲酰胺，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH3.53,3.38(CH3)。實施例9:[2-(二乙氧基甲基)-苯基](4-氯-2-氟苯基)-甲酮將10.6g 2-溴苯甲醛縮二乙醇的100ml乙醚攪拌溶液冷卻至-40℃。向該冷溶液中迅速加入46ml 1.2M丁基鋰的己烷溶液。該溶液在30分鐘內加熱到0℃。將該溶液冷卻至-40℃并用套管加入11.9g N-甲氧基-N-甲基-4-氯-2-氟苯甲酰胺的100ml乙醚溶液。將該溶液加熱到0℃并攪拌0.75小時，然后加入100ml水終止反應并加入200ml乙醚。將有機層分離，水層用200ml乙醚萃取。合并后的有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到19.6g粗[2-(二乙氧基甲基)-苯基](4-氯-2-氟苯基)-甲酮，為膠質，GC-M.S.(E.I.)(M/Z):336[M]+。
用類似方式制備1．[2-(二乙氧基甲基)-苯基](2,4-二氟苯基)-甲酮；起始物為N-甲氧基-N-甲基-2,4-二氟苯甲酰胺和2-溴苯甲醛2。[2-(二乙氧基甲基)-苯基](2,5-二氟苯基)-甲酮；起始物為N-甲氧基-N-甲基-2,5-二氟苯甲酰胺和2-溴苯甲醛縮二乙醇，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH5.77(CHO2)。
2．[2-(二乙氧基甲基)-5-氟苯基](2-氟苯基)-甲酮；起始物為N-甲氧基-N-甲基-2-氟苯甲酰胺和2-溴-4-氟-苯甲醛縮二乙醇，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH5.83(CHO2)。
3．[2-(二乙氧基甲基)-4-氟苯基](2-氟苯基)-甲酮；起始物為N-甲氧基-N-甲基-2-氟苯甲酰胺和2-溴-5-氟-苯甲醛縮二乙醇，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH5.62(CHO2)。
4．[4-氯-2-(二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮；起始物為N-甲氧基-N-甲基-2-氟苯甲酰胺和2-溴-5-氯-苯甲醛縮二乙醇，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH5.76(CHO2)。
5．[2-(二乙氧基甲基)-5-氟苯基](2,5-二氟苯基)-甲酮；起始物為N-甲氧基-N-甲基-2,5-二氟苯甲酰胺和2-溴-4-氟-苯甲醛縮二乙醇，1HNMR(200MHz；CDCl3)δH5.68(CHO2)。
6．[2-(二乙氧基甲基)-4-氟苯基](2,5-二氟苯基)-甲酮；起始物為N-甲氧基-N-甲基-2,5-二氟苯甲酰胺和2-溴-5-氟-苯甲醛縮二乙醇，1HNMR(200MHz；CDCl3)δH5.80(CHO2)。
7．[2-(二乙氧基甲基)-4-氟苯基](4-氯-2-氟苯基)-甲酮；起始物為N-甲氧基-N-甲基-4-氯-2-氟苯甲酰胺和2-溴-5-氟-苯甲醛縮二乙醇，1HNMR(200MHz；CDCl3)δH5.77(CHO2)。
8．[4-氯-2-(二乙氧基甲基)苯基](4-氯-2-氟苯基)-甲酮；起始物為N-甲氧基-N-甲基-4-氯-2-氟苯甲酰胺和2-溴-5-氯-苯甲醛縮二乙醇，1HNMR(200MHz；CDCl3)δH5.73(CHO2)。
9．[(2-二乙氧基甲基)-4-三氟甲基苯基](2-氟苯基)-甲酮；起始物為N-甲氧基-N-甲基-4-三氟甲基-2-氟苯甲酰胺和2-溴苯甲醛縮二乙醇，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH5.76(CHO2)。
10．[(2-二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮；起始物為N-甲氧基-N-甲基-2-氟苯甲酰胺和2-溴苯甲醛縮二乙醇，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH5.75(CHO2)。
11．[(3-二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮；起始物為N-甲氧基-N-甲基-2-氟苯甲酰胺和3-溴苯甲醛縮二乙醇，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH5.55(CHO2)。
12．[(4-二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮；起始物為N-甲氧基-N-甲基-2-氟苯甲酰胺和4-溴苯甲醛縮二乙醇，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH5.56(CHO2)。實施例10:2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛向3.3g丙酮肟的80ml四氫呋喃溶液中加入5.3g叔丁醇鉀。該懸液攪拌30分鐘后，加入14.5g粗[2-(二乙氧基甲基)-苯基](4-氯-2-氟苯基)-甲酮的20ml四氫呋喃溶液并將該溶液回流3.5小時。將該溶液冷卻至室溫并用200ml水稀釋，然后用400ml乙酸乙酯萃取，再用200ml乙酸乙酯萃取。合并后的有機層用200ml鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到14.6g粗O-[(2-(二乙氧基甲基)苯甲?；?-4-氯苯基]肟2-丙酮，為膠質。將該物質懸浮于40ml乙醇中并加熱。向該懸液中加入80ml甲醇并將該溶液加熱至回流。向該溶液中一次性加入27ml 2M鹽酸。固體分離處理并隨著冷卻將其過濾，用水洗滌并在硅膠上真空干燥，得到6.3g 2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛，熔點為160-162℃。
用類似的方法制備
1．2-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛；起始物為[2-(二乙氧基甲基)-苯基](2,4-二氟苯基)-甲酮，熔點168-170℃。
2．2-(5-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛；起始物為[2-(二乙氧基甲基)-苯基](2,5-二氟苯基)-甲酮，熔點140-142℃。
3．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-4-氟-苯甲醛；起始物為[2-(二乙氧基甲基)-5-氟苯基](2-氟苯基)-甲酮，熔點126-129℃。
4．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-5-氟-苯甲醛；起始物為[2-(二乙氧基甲基)-4-氟苯基](2-氟苯基)-甲酮，熔點149-154℃。
5．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-5-氯-苯甲醛；起始物為[4-氯-2-(二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮，熔點178-179℃。4-氟-2-(5-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)苯甲醛；起始物為[2-(二乙氧基甲基)-5-氟苯基](2,5-二氟苯基)-甲酮，熔點165-166℃。
6．3-氟-6-(5-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)苯甲醛；起始物為[2-(二乙氧基甲基)-4-氟苯基](2,5-二氟苯基)-甲酮，熔點167-173℃。
7．2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)苯甲醛；起始物為[2-(二乙氧基甲基)-4-氟苯基](4-氯-2-氟苯基)-甲酮，熔點188-192℃。
8．3-氯-6-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)苯甲醛；起始物為[4-氯-2-(二乙氧基甲基)苯基](4-氯-2-氟苯基)-甲酮，熔點225-228℃。
9．2-(6-三氟甲基-1,2-苯并異噁唑-3-基)苯甲醛；起始物為[(2-二乙氧基甲基)-4-三氟甲基苯基](2-氟苯基)-甲酮，熔點105-106℃。
10．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯甲醛；起始物為[(2-二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮，熔點149-155℃。3-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯甲醛；起始物為[(3-二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮，1H NMR(200MHz；DMSO-d6)δH10.15(CHO)。
11．4-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯甲醛；起始物為[(4-二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮，熔點116-117℃。實施例11:2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺鹽酸化物在氮氣氛下，在-78℃冷卻條件下，向4.1g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯甲醛的50ml無水四氫呋喃溶液中加入20ml 1M雙(三甲硅烷基)氨基化鋰的己烷溶液。在1小時內將該混合物加熱至室溫。冷卻至-78℃后，在氮氣氛下，在-78℃冷卻下，將該反應混合物逐滴加入到20ml 1M烯丙基溴化鎂的四氫呋喃溶液中。使所得懸液升溫并在室溫下攪拌2小時。加入水，該混合物用乙酸乙酯萃取。合并后的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，得到4.7g固體。該化合物用硅膠色譜法純化，用5％乙醇的甲苯液洗脫。將該固體溶于乙醇并用氯化氫的乙醚溶液研制。將沉淀出的鹽酸鹽濾出并從乙醇/乙醚/己烷中重結晶，得到2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺鹽酸化物，熔點191℃。
用類似的方式制備1．2-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺鹽酸化物，起始物為2-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛，熔點192-195℃。
2．2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺鹽酸化物，起始物為2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛，熔點174-185℃。
3．2-(5-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺鹽酸化物，起始物為2-(5-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛，熔點209-214℃。
4．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-4-氟-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸鹽(2∶1鹽)，起始物為2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-4-氟苯甲醛，熔點168-176℃。
5．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-5-氟-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸鹽，起始物為2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-5-氟苯甲醛，熔點176-180℃。
6．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-5-氯-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸鹽，起始物為2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-5-氯苯甲醛，熔點174-177℃。
7．3-氟-6-(5-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-(2-丙烯基)-苯甲胺(E)-丁烯二酸鹽，起始物為3-氟-6-(5-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)苯甲醛，熔點168-173℃。
8．4-氟-6-(5-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-(2-丙烯基)-苯甲胺(E)-丁烯二酸鹽，起始物為4-氟-6-(5-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)苯甲醛，熔點164-169℃。
9．2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-5-氟-α-(2-丙烯基)-苯甲胺(Z)-丁烯二酸鹽，起始物為2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-5-氟苯甲醛，熔點162-164℃。
10．2-(6-三氟甲基-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-(2-丙烯基)-苯甲胺(E)-丁烯二酸鹽，起始物為2-(6-三氟甲基-1,2-苯并異噁唑-3-基)-5-氟苯甲醛，熔點179-186℃。
11．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-(1-甲基-2-丙烯基)-苯甲胺鹽酸化物，1H NMR顯示為非對映體的8∶2混合物，起始物為2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯甲醛和巴豆基氯化鎂，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δH4.48,4.42(CHNH2)。
12．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-(2-甲基-2-丙烯基)-苯甲胺鹽酸化物，起始物為2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯甲醛和2-甲基-2-丙烯基溴化鎂，熔點170-200℃。
13．3-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-(2-丙烯基)-苯甲胺(Z)-丁烯二酸鹽，起始物為3-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯甲醛，熔點148-150℃。實施例12:(R)-2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺鹽酸化物通過手性HPLC，利用Chiracel OJ 250×4.6mm柱(Baker)并用含有0.1-0.2％二乙胺的己烷/乙醇90/10以1ml/分的流速在室溫下進行洗脫，從而分離出共3g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺。將初級分合并，減壓蒸發(fā)至干并通過加入1當量的在甲醇中的鹽酸而將其轉化為其鹽酸鹽。從乙醇/乙醚重結晶，得到1.02g(R)-2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺鹽酸化物，熔點191℃,α(c=0.5，在甲醇中)+19.0。
用類似方式，拆解出以下化合物1．(R)-(+)-2-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺鹽酸化物，熔點148-150℃,α(c=0.5，在甲醇中)+10.7。
2．(R)-(+)-2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺鹽酸化物，熔點144-159℃，α(c=0.7，在甲醇中)+21.0。
3．(R)-(+)-2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-4-氟-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸鹽，熔點104-109℃,α(c=0.5，在甲醇中)+9.4。
4．(R)-(+)-2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-5-氟-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸鹽，熔點171-173℃,α(c=0.5，在甲醇中)+14.0。
5．(+)-2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙炔基-苯甲胺(E)-丁烯二酸鹽，熔點165-170℃,α(c=0.7，在甲醇中)+9.4。
6．(+)-2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙炔基-苯甲胺(E)-丁烯二酸鹽(2∶1鹽)，熔點176-179℃,α(c=0.5，在甲醇中)+20.7。實施例13:(S)-2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺鹽酸化物將在實施例12中所描述的手性HPLC分離的次級級分合并，減壓蒸發(fā)至干并通過加入1當量氫氯酸的甲醇溶液而轉化成其鹽酸鹽。從乙醇/乙醚中重結晶得到1.0g(S)-2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺鹽酸化物，熔點191℃,α(c=0.5，在甲醇中)-19.5。
用類似方式，拆解出以下化合物1．(S)-(-)-2-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸鹽，熔點146-149℃,α(c=0.5，在甲醇中)-9.4。
2．(S)-(-)-2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-4-氟-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸鹽，熔點97-108℃,α(c=0.5，在甲醇中)-10.9。
3．(S)-(-)-2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-5-氟-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸鹽，熔點174-176℃,α(c=0.56，在甲醇中)-12.6。
4．(-)-2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙炔基-苯甲胺(E)-丁烯二酸鹽，熔點161-169℃,α(c=0.8，在甲醇中)-10.4。
5．(-)-2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙炔基-苯甲胺(E)-丁烯二酸鹽(2∶1鹽)，熔點198-202℃,α(c=0.5，在甲醇中)-19.7。實施例14:2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺鹽酸化物從0.6g 2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-苯甲醛開始，按照實施例7描述的方法制得0.48g 2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺鹽酸化物，為固體，熔點137℃。實施例15:2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-丁基-苯甲胺鹽酸化物利用丁基鋰代替烯丙基溴化鎂，用實施例11所述的類似方式制備2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-丁基-苯甲胺。該鹽酸鹽在152℃熔解。實施例16:α-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]-N-甲基-苯乙胺鹽酸化物將4.9g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛的250ml無水甲苯溶液，含有20g 4埃分子篩，冷卻至-10℃。在0.5小時內向該溶液中緩慢通入用氫氧化鉀干燥的一甲胺。在室溫下攪拌2小時后，過濾該溶液。將濾液減壓蒸發(fā)至干，得到5.1g粗甲基亞胺。
另一方面，在氮氣氛下，將含有2g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛，0.96g芐胺，催化量的對甲苯磺酸和50ml無水甲醇的混合物在室溫下攪拌。3小時后將該混合物減壓蒸發(fā)至干，加入水，該混合物用乙酸乙酯萃取數次。將有機層合并，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，得到2.7g粗芐亞胺。
在氮氣氛下，將溶于10ml無水四氫呋喃中的0.53g粗甲基亞胺(或者0.7g粗芐亞胺)逐滴加入到用40ml無水四氫呋喃稀釋的2.25ml 2N芐基氯化鎂的無水四氫呋喃溶液中。該反應混合物在室溫下攪拌16小時。加入氯化銨水溶液，該混合物用乙酸乙酯萃取數次。將有機層合并，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。殘余物用硅膠色譜法純化，用1％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脫。得到0.28g純化合物，將其溶于乙醇并通過加入氯化氫的乙醇溶液轉化為其鹽酸鹽，加入乙醚使其沉淀。將沉淀的鹽過濾并從乙醇/乙醚中重結晶，得到0.2g α-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]-N-甲基-苯乙胺鹽酸化物，熔點175℃。
用類似方式制備1.2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-N-甲基-α-2-丙烯基-苯甲胺利用甲胺和烯丙基溴化鎂，M.S.(C.I.)(M/Z):279[M+H]+。
2．α-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]-N-芐基-苯乙胺利用芐胺和芐基溴化鎂，熔點153℃。
3．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-N-芐基-α-2-丙烯基-苯甲胺利用芐胺和烯丙基溴化鎂，熔點132℃。
4．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-N-苯乙基-α-2-丙烯基-苯甲胺利用苯乙胺和烯丙基溴化鎂，M.S.(C.I.)(M/Z):369[M+H]+。實施例17:(S)-N-[1-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]-3-丁烯基]-L-纈氨酸甲酯將28g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛和21g鹽酸L-纈氨酸甲酯懸浮于250ml乙醇中。加入17.5ml三乙胺后，該混合物在40℃下攪拌16小時。將該反應混合物減壓蒸發(fā)至干。向殘余物中加入250ml無水乙醚。在室溫下攪拌0.5小時后將沉淀濾除，將濾液減壓蒸發(fā)至干得到42g固體。
在氮氣氛下，將36g該固體溶于270ml無水四氫呋喃，之后加入13.95g鋅和13.95ml烯丙基溴。該混合物在室溫下攪拌16小時，之后濾除沉淀。濾液用水稀釋并用乙酸乙酯萃取數次。合并后的有機層用水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，得到39.8g(S)-N-[1-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]-3-丁烯基]-L-纈氨酸甲酯，為固體。
用類似方式制備(S)-N-[1-[2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]-3-丁烯基]-L-纈氨酸甲酯；起始物為2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛。
(S)-N-[1-[2-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]-3-丁烯基]-L-纈氨酸甲酯；起始物為2-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛。實施例18:[S-(R*,R*)]-2-[[1-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]-3-丁烯基]氨基]-3-甲基-1-丁醇在氮氣氛下，將5.6g氫化鋁鋰加入500ml無水四氫呋喃中。將該混合物冷卻至-10℃并緩慢加入30g(S)-N-[1-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]-3-丁烯基]-L-纈氨酸甲酯的500ml無水四氫呋喃溶液。該混合物在-10℃攪拌16小時，之后緩慢加入22ml水。在室溫下攪拌0.5小時后加入硫酸鎂。將固體濾除，濾液減壓蒸發(fā)至干，得到25g[S-(R*,R*)]-2-[[1-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]-3-丁烯基]氨基]-3-甲基-1-丁醇。
用類似方法制備[S-(R*,R*)]-2-{{1-[2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]-3-丁烯基]氨基]-3-甲基-1-丁醇；起始物為(S)-N-[1-[2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]-3-丁烯基]-L-纈氨酸甲酯。-2-{{1-[2-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]-3-丁烯基]氨基]-3-甲基-1-丁醇；起始物為(S)-N-[1-[2-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]-3-丁烯基]-L-纈氨酸甲酯。實施例19:(S)-2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺鹽酸化物向18g[S-(R*,R*)]-2-[[1-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]-3-丁烯基]氨基]-3-甲基-1-丁醇的310ml甲醇溶液中加入34.4ml 40％甲胺水溶液和276ml水。向該混合物中緩慢加入61.6g高碘酸。在室溫下攪拌4小時后，該混合物用乙醚萃取數次。向合并后的有機層中加入100ml 4N含水HCl。在減壓條件下將乙醚的量減少到其初始體積的20％。在室溫下攪拌0.5小時后，將剩余混合物冷卻至0℃-5℃并通過加入4N氫氧化鈉水溶液將pH調節(jié)到7。該混合物用乙酸乙酯萃取數次。合并后的有機層用水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干得到14g固體。將該固體溶于乙醇并加入氯化氫的乙醇溶液直到所得溶液的pH呈微酸性。將該混合物減壓蒸發(fā)至干，所得殘余物溶于25ml無水乙醇并加入50ml無水乙醚。在室溫下攪拌16小時后，收集沉淀并干燥得到6.5g固體，將其從乙醇/乙醚中重結晶得到6.2g純(S)-2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺鹽酸化物，mp191℃,α(c=0.5，甲醇)-19.5。
用類似方式制備1．(S)-(-)-2-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺鹽酸化物，熔點166-174℃,α(c=0.4，在甲醇中)-11.2。
2.(S)-(-)-2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺鹽酸化物，熔點169-178℃,α(c=0.9，在甲醇中)-7.8。實施例20:2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-N,N-二甲基-苯甲胺鹽酸化物將共2.0g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛一次性加入8.0g鹽酸二甲胺的70ml甲醇溶液中。該反應混合物在室溫下攪拌16小時，之后加入2.0g硼氫化鈉。再在室溫下攪拌24小時后，濾除固體，殘余物用二氯甲烷洗滌。合并后的濾液用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。所得固體用硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到0.89g。將該固體溶于乙酸乙酯，并用氯化氫的甲醇溶液研制。將該溶液減壓蒸發(fā)至干，殘余物從乙醇/乙醚/己烷中結晶，得到0.54g純2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-N,N-二甲基-苯甲胺鹽酸化物，熔點190℃。實施例21利用伯胺制備的中間體亞胺，在用硼氫化鈉還原前，可以如實施例16所述進行分離。
用類似方式制備1．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-N-甲基-苯甲胺鹽酸化物，熔點230℃。
2．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-N-2-丙烯基-苯甲胺鹽酸化物，熔點176℃。
3．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-N-芐基-苯甲胺乙二酸鹽，熔點165℃。
4．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-苯甲胺乙二酸鹽，熔點184℃。
5．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-N-[[4-(1,2,3-噻唑-4-基)苯基]甲基]-苯甲胺鹽酸化物，熔點176℃。
6．N-[[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]甲基]-3-吡啶甲胺二鹽酸化物，熔點154℃。
7．N-[[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]甲基]-苯乙胺鹽酸化物，熔點192℃。實施例22:2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-N-[[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]甲基]-苯甲胺2.0g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛和7.0g乙酸銨在200ml無水甲醇中的混合物在3埃分子篩存在下回流12小時，之后加入2.0g硼氫化鈉。在室溫下再攪拌24小時后，濾除固體，殘余物用二氯甲烷洗滌。合并后的濾液用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至于得到3.5g油。從乙醚中結晶得到1.7g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-N-[[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]甲基]-苯甲胺，熔點138℃。實施例23:α-氨基-2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯乙腈[Z]-2-丁烯二酸鹽將10g氰化鈉和11g氯化銨溶于40ml水中。加入44.6g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛的40ml甲醇懸液，所得反應混合物用力攪拌2小時。共加入100ml水，且該混合物用甲苯萃取數次。合并后的有機層用水洗滌并用各200ml 2N HCl萃取兩次。將水層合并，用碳酸氫鈉將pH調整到7，所得混合物用乙醚萃取數次。合并后的有機層用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干得到4.7g固體，將其溶于乙醚。向該溶液中加入2.2g溶于乙醚中的馬來酸。濾除形成的沉淀并干燥得到3g α-氨基-2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯乙腈[Z]-2-丁烯二酸鹽。熔點126℃。實施例24:α-氨基-2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯乙酸甲酯向6ml濃鹽酸和6ml水的混合物中加入2.0gα-氨基-2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯乙腈[Z]-2-丁烯二酸鹽。該混合物在回流下加熱20小時，冷卻至室溫并用濃氨水將pH調節(jié)到8。將沉淀濾出，用水洗滌并溶于1N含水氫氧化鈉。該溶液用乙醚洗滌，用2N鹽酸水溶液中和并用乙醚萃取數次。合并后的有機層用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物溶于8ml 1N氫氧化鈉水溶液和5ml乙醇的混合物，加入0.5g脫色炭，該混合物在蒸汽浴上加熱，并過濾。濾液用5N鹽酸水溶液酸化。將形成的沉淀濾出并用水洗滌。所得到的氨基酸不再純化，但將其溶于20ml無水乙醚。向該溶液中通入重氮甲烷，是通過將33％氫氧化鈉水溶液加入1g N-甲基-N-亞硝基-對甲苯磺酰胺的6ml乙醇懸液中而得到的。該反應混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌2小時后，加入1ml濃醋酸。在室溫下0.5小時后加入50ml 2N碳酸鈉水溶液。收集有機層，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干得到0.6gα-氨基-2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯乙酸甲酯。實施例25:2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醇在氮氣氛下，將10g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛和3.4g硼氫化鈉的800ml乙醇懸液攪拌16小時。加入水，該混合物用二氯甲烷萃取。合并后的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干得到8.5g固體，其用硅膠色譜法純化，用1％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到7.0g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醇，熔點55℃。實施例26:2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲醇向5ml乙酸中加入3.0g鋅棉和0.3g一水合乙酸銅(Ⅱ)。該混合物在室溫下攪拌0.5小時。濾出固體并用乙醚和四氫呋喃洗滌。將該固體懸浮于15ml四氫呋喃中并緩慢加入5.0g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛和3.75g炔丙基溴的15ml四氫呋喃溶液。所得混合物在回流下加熱1小時，冷卻至室溫并用10ml 2N含水鹽酸終止反應。所得混合物用乙醚萃取數次，合并后的有機層用水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干得到4.8g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲醇，為油，M.S.(C.I.)(M/Z):264[M+H]+,246(100％)[M+H-H2O]+。實施例27:2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-甲基-苯甲醇在氮氣下，將9.25g 2,6-叔丁基-4-甲基苯酚溶于500ml無水乙醚。向該溶液中緩慢加入21ml 2M三甲基鋁的甲苯溶液。該混合物在室溫下攪拌1小時，之后緩慢加入6.25g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛的500ml無水甲苯溶液。該混合物在室溫下攪拌60小時后，緩慢加入水，且該混合物用乙醚萃取數次。合并后的有機層用水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干得到13.8g固體，其用硅膠色譜法純化，用甲苯洗脫，得到5.0g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-甲基-苯甲醇，M.S.(C.I.)(M/Z):240[M+H]+,222(100％)[M+H-H2O]+。實施例28:1-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]-乙酮將4.6g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-甲基-苯甲醇溶于46ml無水吡啶。在氮氣氛下，在室溫下緩慢加入4.6g三氧化鉻。在室溫下攪拌4小時后，向該反應混合物中加入200ml乙醚。濾除沉淀并用乙醚洗滌。濾液用5份100ml 2N含水鹽酸和2份200ml水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干得到4.5g 1-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]-乙酮，熔點108℃。實施例29:2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α,N-二甲基-苯甲胺乙二酸鹽在-78℃下，向2g 1-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]-乙酮的20ml無水乙醚溶液中加入20ml一甲胺。加入2ml四氯化鈦后，使該反應混合物升溫。在室溫下再攪拌16小時后，濾除沉淀。將所得濾液蒸發(fā)至干得到1.8g油。在氮氣氛下，將所得油溶于100ml無水乙醇并緩慢加入1.5g硼氫化鈉。在室溫下攪拌48小時后，濾除固體，殘余物用二氯甲烷洗滌。合并后的濾液用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，得到1.67g固體，將其溶于5ml無水乙醇并用0.84g乙二酸的乙醇溶液進行處理。濾出沉淀并從乙醇中重結晶得到2.0g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α,N-二甲基-苯甲胺乙二酸鹽，熔點185℃。實施例30:2-[[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮在氮氣氛下，在0℃，將24ml甲磺酰氯逐滴加入到6.6g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醇的100ml無水二氯甲烷溶液中。該反應混合物在室溫下攪拌4小時后，加入水。收集有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干得到固體，其用硅膠色譜法純化，用20％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脫，得到4g固體。將該固體溶于100ml無水N,N-二甲基甲酰胺并加入3.2g鄰苯二甲酰亞胺鉀。該反應混合物在氮氣下在100℃加熱3小時。冷卻至室溫后將該混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取數次。合并后的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干得到5.3g固體，其從乙酸乙酯/乙醚中結晶，得到4.9g 2-[[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，熔點142℃。實施例31:2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲胺鹽酸化物將100ml無水乙醇、4.8g 2-[[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮和4.1g一水合肼的混合物回流4小時。冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯和1N氫氧化鈉水溶液。收集有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干得到固體，其用氫氯酸的甲醇溶液研制。從乙酸乙酯/乙醇/乙醚中結晶，得到2.2g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲胺鹽酸化物，熔點233℃。實施例32:3-[2-(1-疊氮基-3-丁炔基)苯基]-1,2-苯并異噁唑將含有4.0g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲醇、4.32g三苯膦、2.61g偶氮二羧酸二乙酯和4.12g二苯基磷?；B氮化物在50ml苯中的混合物在室溫下攪拌24小時。減壓蒸發(fā)溶劑得到固體，將其用硅膠色譜法純化，用5％乙醇的甲苯溶液洗脫，得到1.5g 3-[2-(1-疊氮基-3-丁炔基)苯基]-1,2-苯并異噁唑，為油，M.S.(C.I.)(M/Z):289[M+H]+。實施例33:2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙炔基-苯甲胺乙二酸鹽將含有1.0g 3-[2-(1-疊氮基-3-丁炔基)苯基]-1,2-苯并異噁唑、1.0g三苯膦、10ml乙醚、10ml四氫呋喃和5ml水的混合物在室溫下攪拌16小時。加入水，該混合物用乙醚萃取數次。將有機層合并，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。將殘余物溶于乙醚/乙酸乙酯混合物并用0.32g草酸處理。濾出沉淀并干燥得到0.82g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙炔基-苯甲胺乙二酸鹽，熔點＞250℃。實施例34:2-[2-(1，2-苯并異噁唑-3-基)-芐氨基]-3-苯基-丙酰胺向3.87g N-芴基甲氧羰基-L-苯基-丙酰胺(Fmoc-LPhe-OH,Bachem)在25ml二氯甲烷和15ml N,N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液中加入0.63g二異丙基碳化二亞胺。攪拌0.5小時后，蒸發(fā)除去二氯甲烷并加入0.5g懸浮于10ml N,N-二甲基甲酰胺中的Wang樹脂(Bachem,加載0.98mmol/g)。該懸液在室溫下攪拌1小時，過濾樹脂并用5×10mlN,N-二甲基甲酰胺洗滌。將該樹脂懸浮于10ml 25％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液中并攪拌10分鐘。過濾該樹脂并再懸浮于10ml 25％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液中并攪拌10分鐘。過濾該樹脂并用N,N-二甲基甲酰胺洗滌直至中性。
將該樹脂懸浮于5ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入400mg 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛，接著加入15ml原甲酸三甲酯，并將所得懸液攪拌1小時。然后加入330mg氰基硼氫化鈉，15分鐘后，接著加入400μl乙酸。攪拌1小時后，過濾該樹脂并用5×10ml N,N-二甲基甲酰胺和5×10ml乙醇洗滌。向該樹脂中加入1ml N,N-二甲基甲酰胺和10ml甲胺的9M甲醇溶液，并將該懸液攪拌過夜。過濾該樹脂并用3×5ml甲醇洗滌。將合并后的濾液和洗液蒸發(fā)至干。將所得物質溶于0.1M鹽酸并冷凍干燥，得到120mg 2-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-芐氨基]-3-苯基-丙酰胺(65％，FAB-MS[M+H]385,約存在20％二烴基化了的物質([M-H]608))。該物質可用制備HPLC純化。實施例35:2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-甲基-α-(2-丙烯基)-苯甲胺(E)-丁烯二酸鹽
(2-溴苯基)(4-甲基-2,6,7-三噁雙環(huán)[2,2,2]辛烷)甲烷將25.6g 2-溴苯基乙酸的100ml亞硫酰氯懸液回流3小時。減壓除去過量的亞硫酰氯得到30g粗中間體2-溴苯基乙酰氯，為油。將該粗?；热苡?00ml二氯甲烷并在0℃下將其加入到19.3ml吡啶和12.5ml3-甲基-3-氧丁環(huán)甲醇(oxetanemethanol)的300ml二氯甲烷溶液中。該溶液在0℃攪拌1小時，然后升至室溫并攪拌4小時。該反應用600ml二氯甲烷稀釋，然后用水、2M鹽酸、5％碳酸鈉溶液、水和鹽水各400ml洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到33.8g粗3-甲基-3-氧乙烷甲基2-溴苯基乙酸酯。將該粗酯溶于100ml二氯甲烷并冷卻至0℃。向該溶液中加入7ml三氟化硼合乙醚，將該溶液攪拌1小時，然后加入30ml三乙胺、再加入300ml乙醚終止反應。濾除結晶固體，將濾液蒸發(fā)得到34.8g(2-溴苯基)(4-甲基-2,6,7-三噁雙環(huán)[2,2,2]辛烷)甲烷，為膠質，其緩慢固化，GC-M.S.(E.I.)(M/Z):298[M]+。
(2-氟苯基)[(4-甲基-2,6,7-三噁二環(huán)[2,2,2]辛烷)甲基]-甲酮將27.4g(2-溴苯基)(4-甲基-2,6,7-三噁雙環(huán)[2,2,2]辛烷)甲烷的500ml機械攪拌的四氫呋喃溶液冷卻至-65℃。向該冷溶液中迅速加入67ml 1.5M丁基鋰的己烷溶液。將該溶液加熱至-20℃并攪拌20分鐘。將該溶液冷卻至-40℃并用套管加入17.2g 2-氟苯甲醛的50ml四氫呋喃溶液。將該溶液加熱至0℃并攪拌1.5小時，然后通過加入200ml水和100ml乙醚終止反應。將有機層分離，水層用100ml乙醚萃取。合并后的有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到30.9g粗[(4-甲基-2,6,7-三噁二環(huán)[2,2,2]辛烷)甲基]-α-(2-氟苯基)-苯甲醇，為膠質，其固化。向該物質中加入400ml甲苯和138.3g二氧化錳。該懸液在迪安-斯達克條件下回流過夜，然后冷卻至室溫并用硅藻土過濾。殘余物用200ml四氫呋喃洗滌，蒸發(fā)濾液得到20.4g(2-氟苯基)[(4-甲基-2,6,7-三噁二環(huán)[2,2,2]辛烷)甲基]-甲酮，為膠質，GC-M.S.(E.I.)(M/Z):342[M]+。乙酸乙酯向4.78g丙酮肟的250ml四氫呋喃溶液中加入7.38g叔丁醇鉀。該懸液攪拌20分鐘后，加入20.4g(2-氟苯基)[(4-甲基-2,6,7-三噁二環(huán)[2,2,2]辛烷)甲基]-甲酮的100ml四氫呋喃溶液，將該溶液回流18小時。將該溶液冷卻至室溫并用200ml水稀釋，然后用兩份各500ml乙酸乙酯萃取。合并后的有機層用200ml鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到22.1g粗O-[(2-(4-甲基-2,6,7-三噁二環(huán)[2,2,2]辛烷)甲基)苯甲酰基苯基]肟2-丙酮。向9.2g粗O-[(2-(4-甲基-2,6,7-三噁二環(huán)[2,2,2]辛烷)乙基)苯甲?；交鵠肟2-丙酮的100ml乙醇溶液中極其小心地加入15ml濃硫酸。該溶液回流45分鐘后冷卻至室溫，然后倒在冰上并用兩份各500ml乙醚萃取。合并后的有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)成棕色膠質，其用快速色譜法純化兩次，先用二氯甲烷洗脫，再用庚烷-丙酮(4∶1)洗脫，得到1.01g[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯基]乙酸乙酯，為油，GC-M.S.(E.I.)(M/Z):281[M]+。
2-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]-2-甲基-4-戊烯酸乙酯將0.75ml二異丙胺的15ml四氫呋喃溶液冷卻至0℃并逐滴加入3.55ml 1.5M丁基鋰的己烷溶液。該溶液在此溫度下攪拌10分鐘，然后用丙酮冰塊(cardice)浴冷卻至-60℃以下，并逐滴加入1g[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯基]乙酸乙酯溶于10ml四氫呋喃中的溶液。將該深橙色溶液攪拌45分鐘，然后滴加0.45ml烯丙基溴。該溶液在低于-60℃的溫度下攪拌0.5小時，然后在0.5小時內升至0℃以下并在此溫度下攪拌1.5小時。加入20ml飽和氯化銨溶液使該反應終止，然后用三份各50ml乙醚萃取，它們用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)后用快速色譜法，用8∶2庚烷-乙酸乙酯洗脫得到0.91g中間體1-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯基]-4-戊烯酸乙酯，為淡黃色膠質。將0.9g該中間體溶于5ml四氫呋喃的溶液加入到二異丙基酰胺鋰溶液中，該二異丙基酰胺鋰溶液是用15ml四氫呋喃、2.8ml 1.5M丁基鋰的己烷溶液和0.55ml二異丙胺制備的，該混合物在低于-60℃(丙酮-冰塊浴)下攪拌。該溶液攪拌45分鐘，然后加入甲基碘，該溶液在此溫度下攪拌10分鐘。在15分鐘內將該溶液加熱至0℃，然后在此溫度下攪拌1.25小時。通過加入20ml飽和氯化銨溶液終止反應，然后用三份各50ml乙醚萃取，它們用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)后用快速色譜法，用8∶2庚烷-乙酸乙酯洗脫得到0.76g1-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]-1-甲基-4-戊烯酸乙酯，為淡黃色膠質，GC-M.S.(E.I.)(M/Z):334[M-H]+；δH(400MHz；CDCl3)1.61(CH3)2-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-2-甲基-4-戊烯酸向0.75g 2-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)苯基]-2-甲基-4-戊烯酸乙酯的10ml 2-甲氧基乙醇溶液中加入5ml 10M氫氧化鉀溶液。將該溶液回流過夜，然后冷卻至室溫并倒在冰上。用5M鹽酸將該水溶液酸化并用三份各100ml乙醚萃取。將萃取液蒸發(fā)并與甲苯共沸。殘余物用快速色譜法，用0-10％甲醇的二氯甲烷液洗脫，得到0.52g 2-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯基]-2-甲基-4-戊烯酸，為膠質，1H NMR(400MHz；CDCl3)δH1.52(Me)。
2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-甲基-α-(2-丙烯基)-苯甲胺(E)-丁烯二酸鹽向2-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯基]-2-甲基-4-戊烯酸的5ml甲苯溶液中加入0.36ml二苯基磷?；B氮化物和0.24ml三乙胺。該溶液在90℃攪拌1小時，然后用50ml甲苯稀釋并用2M鹽酸、5％碳酸鈉和鹽水各25ml洗滌。將該溶液蒸發(fā)為0.55g半固體膠。0.21g該物質的樣品用3ml 2-甲氧基乙醇和2ml 10M氫氧化鉀溶液處理。將該溶液回流過夜，然后冷卻至室溫，用10ml水稀釋并用三份各25ml二氯甲烷萃取。合并后的有機層用50ml鹽水洗滌，蒸發(fā)并與甲苯共沸?？焖偕V法，用9∶1二氯甲烷-甲醇混合物洗脫，得到68mg產物。將其轉化為(E)-丁烯二酸鹽并從甲醇-乙醚中結晶得到78mg 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-甲基-α-(2-丙烯基)-苯甲胺(E)-丁烯二酸鹽，熔點196-200℃。實施例36:2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-(4-氟芐基)-苯甲胺鹽酸化物向2.23g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛和2.6g硫酸鎂的25ml攪拌的二氯甲烷懸液中加入1.7ml二苯基甲胺并繼續(xù)攪拌過夜。該反應通過硅藻土過濾并將濾液蒸發(fā)得到3.9g粗N-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-亞芐基]-1,1-二苯基甲胺，為膠質，其緩慢固化。將0.75g N-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-亞芐基]-1,1-二苯基甲胺的15ml攪拌的四氫呋喃溶液冷卻至-65℃并滴加2.5ml 1M叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液。將該紫色溶液攪拌5分鐘，然后迅速加入4-氟芐基溴并使該反應緩慢升至室溫。該反應用25ml水稀釋，然后依次用100ml和50ml二氯甲烷萃取。合并后的有機萃取物用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)得到1.18g粗N-(二苯基亞甲基)-2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-(4-氟芐基)-苯甲胺，因不穩(wěn)定故無法確定其特性。向1.1g N-(二苯基亞甲基)-2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-(4-氟芐基)-苯甲胺的20ml丙酮溶液中加入9ml 1M鹽酸。該溶液攪拌過夜后蒸發(fā)，并加入15ml 4M氫氧化鈉溶液。該溶液依次用100ml和50ml二氯甲烷萃取。將有機萃取物干燥并蒸發(fā)為油，其用快速色譜法純化，用二氯甲烷-甲醇的19∶1混合物洗脫，得到純胺游離堿，將其溶于甲醇并用氯化氫的甲醇溶液酸化，蒸發(fā)并從甲醇-乙醚中結晶得到0.18g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-(4-氟芐基)-苯甲胺鹽酸化物，熔點238-241℃。
類似地制備下列伯胺鹽1．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-芐基-苯甲胺鹽酸化物，熔點210-246℃(分解)。
2．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-[(噻吩-3-基)-甲基)-苯甲胺鹽酸化物，制備中使用3-(溴甲基)噻吩(用E.Campaigne和B.F.Tullar在“有機合成”，Coll.卷Ⅳ,1963,921頁中報道的方法制備并用四氯化碳代替苯)，熔點264-267℃。
3．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-(3-甲基-2-丁烯基)-苯甲胺(Z)-丁烯二酸鹽，制備中使用4-溴-2-甲基-2-丁烯，熔點132-135℃。
4．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-(2-丁烯基)-苯甲胺鹽酸化物，為E/Z幾何異構體的3∶7混合物，制備中使用1-溴-2-丁烯，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δH1.38(CH3),1.34(CH3)。
5．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-(3-丁烯基)-苯甲胺鹽酸化物，制備中使用1-碘-3-丁烯(用L.Kaplan的方法制備，英國化學會志，化學通訊，1968,754)，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δH4.55(CHNH2)。
6．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-(環(huán)丙基甲基)-苯甲胺鹽酸化物，制備中使用環(huán)丙基甲基碘(用J.San Filippo,Jr.,J.Silbermann和P.J.Fagan的方法制備，美國化學會會志，1978,100,4834),1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δH4.62(CHNH2)。
7．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-(2-氯丙烯基)-苯甲胺鹽酸化物，制備中使用2,3-二氯-1-丙烯，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δH4.93(CHNH2)。
8．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-(4,4,4-三氟丁基)-苯甲胺(E)-丁烯二酸鹽，起始物為2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛，并使用1-碘-4,4,4-三氟丁烷，熔點203-210℃。
9．2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-丁基-苯甲胺鹽酸化物，起始物為2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛，并使用丁基碘，熔點209-214℃。
10．2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-(2-丙炔基)-苯甲胺鹽酸化物，起始物為2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛，并使用炔丙基溴，熔點209-214℃。
類似地制備下列仲胺鹽11．2-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯基]-1,2,3,6-四氫吡啶，起始物為1-氯-3-碘代丙烷，熔點242-268℃。
12．2-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯基]-吡咯烷，起始物為順式-1,4-二氯-2-丁烯，熔點253-261℃。實施例37:2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-(3-環(huán)己烯基)-苯甲胺鹽酸化物將0.5g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛的25ml攪拌的四氫呋喃溶液冷卻至0℃并滴加2.4ml 1M雙(三甲硅烷基)氨基化鋰的己烷溶液。該混合物在此溫度下攪拌1小時后加入0.36ml 3-溴環(huán)己烯，然后將整個溶液加入到0.3g鋅粉的5ml四氫呋喃懸液中。該懸液在室溫下攪拌過夜。加入5ml水使反應終止并過濾該混合物。該混合物用60ml二氯甲烷萃取，有機萃取液用三份各30ml水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，殘余物用快速色譜法純化，用二氯甲烷-甲醇的19∶1混合物洗脫。用在甲醇中的氯化氫氣體將純級分酸化，蒸發(fā)后的殘余物用庚烷研制，得到0.41g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-(3-環(huán)己烯基)-苯甲胺鹽酸化物，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δH4.33(CHNH2)。
用類似方法制備1．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-(2-丙炔基)-苯甲胺乙二酸鹽起始物為2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛，并使用炔丙基溴，熔點230-243℃。實施例38:2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-丙基-苯甲胺鹽酸化物向1.16g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-(2-丙烯基)-苯甲胺的50ml甲苯溶液中加入0.06g 10％披鈀碳酸鈣，并將該混合物在大氣壓下氫化16小時。該混合物通過硅藻土過濾，濾液蒸發(fā)并用快速色譜法分離，用二氯甲烷-甲醇-氨溶液的19∶1∶0.2混合物洗脫，得到純胺級分。將這些級分蒸發(fā)并用氯化氫的甲醇溶液酸化，蒸發(fā)為膠狀，并從丙酮-乙醚中結晶得到0.2g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-丙基-苯甲胺鹽酸化物，熔點118-126℃。
用類似方法制備1．2-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-(2-甲基-丙基)-苯甲胺(E)-丁烯二酸鹽起始物為2-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-(2-甲基-2-丙烯基)-苯甲胺鹽酸化物。熔點174-184℃。實施例39:2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-甲基-苯甲胺鹽酸化物2-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)]-α-甲基-芐醇在0℃下，向1.07g 2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛的20ml攪拌的四氫呋喃溶液中逐滴加入1.8ml 3M甲基溴化鎂的乙醚溶液。將該溶液攪拌50分鐘，然后升至室溫并攪拌過夜。加入25ml飽和氯化銨使該反應終止，該混合物依次用100ml和50ml乙醚萃取。合并后的有機萃取液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到1.17g 2-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)]-α-甲基-芐醇，為膠狀，1H-NMR(200MHz,CDCl3)δH1.54(CH3)。
3-[2-(1-疊氮基乙基)-苯基]-1,2-苯并異噁唑在0℃下，向0.6g 2-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)]-α-甲基芐醇和0.65g三苯膦的10ml攪拌的四氫呋喃溶液中加入0.39ml偶氮二羧酸二乙酯，接著再加入0.54ml二苯基磷?；B氮化物的5ml四氫呋喃溶液。使該溶液達到室溫并攪拌1.5小時。將反應物蒸發(fā)并用快速色譜法純化，用1∶1甲苯-庚烷洗脫，得到0.27g 3-[2-(1-疊氮基乙基)-苯基]-1,2-苯并異噁唑，為無色膠質，1H-NMR(200MHz,CDCl3)δH5.10(CHN3)。
2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-甲基-苯甲胺鹽酸化物向0.64g 3-[2-(1-疊氮基乙基)-苯基]-1,2-苯并異噁唑在10ml四氫呋喃和0.1ml水中的攪拌的溶液中加入0.71g三苯膦。該溶液攪拌2天，然后用25ml水稀釋，并用兩份各50ml乙醚萃取該溶液，有機層用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)得到淡黃色膠。將該殘余物溶于少量甲醇并加入0.37g草酸，加熱使其溶解。加入乙醚，將形成的白色固體分離并從甲醇-乙醚中重結晶。向該固體中加入25ml 5％碳酸鈉水溶液，該溶液依次用50ml和25ml二氯甲烷萃取。合并后的有機層用25ml水，25ml鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)得到無色油，將其溶于甲醇并加入氯化氫的甲醇溶液直到該溶液呈酸性。蒸發(fā)并加入乙醚得到2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-甲基-苯甲胺鹽酸化物，熔點229-236℃。
用類似方法制備1．2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-乙基-苯甲胺鹽酸化物，熔點190-204℃。實施例40:2-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-苯基-苯甲胺鹽酸化物2-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-苯基-苯甲醇在0℃下，向1.0g 2-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲醛的20ml攪拌的四氫呋喃溶液中逐滴加入4.6ml 1M苯基溴化鎂的四氫呋喃溶液。該溶液攪拌1.25小時后，先加入20ml飽和氯化銨使反應終止，再加入120ml水。該混合物用三份各30ml乙酸乙酯萃取，合并后的有機層用兩份各30ml水洗滌。合并后的有機萃取物用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到1.34g 2-[2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-苯基-苯甲醇，為膠，1H-NMR(200MHz,CDCl3)δH3.90(CHOH)。(苯基)-甲酮向在裝配有迪安-斯達克榻分水器的快速器(flash)中的1.23g[2-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯基](苯基)-甲酮的125ml攪拌的甲苯溶液中加入6g二氧化錳并將該懸液回流1.25小時，然后冷卻至室溫，并通過硅藻土過濾。殘余物用125ml甲苯洗滌，將濾液蒸發(fā)得到1.08g[2-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯基](苯基)-甲酮，GC-M.S.(E.I.)(M/Z):317[M]+。
2-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-苯基-苯甲胺鹽酸化物向[2-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯基](苯基)-甲酮的10ml甲酰胺溶液中加入5ml甲酸并將該溶液回流5天。將該混合物冷卻至室溫，然后倒在150ml冰水上，將分離出的固體過濾，用水洗滌并溶于100ml二氯甲烷。該溶液用50ml 5％w/v碳酸鈉溶液洗滌，再用兩份各50ml水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，殘余物進行快速色譜法，用二氯甲烷-乙醚的9∶1混合物洗脫。將該產物懸浮于1M鹽酸溶液并在100℃下攪拌3小時，然后加入12ml乙醇，該懸液再攪拌2.25小時。將該熱溶液過濾并蒸發(fā)濾液，冷卻，然后用固體碳酸鉀堿化。將該固體產物濾出，用水洗滌并溶于乙醚。該溶液用5％w/v碳酸鈉溶液洗滌，再用兩份水洗滌。該有機溶液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到0.16g膠狀產物。將該物質溶于5ml甲醇并用氯化氫的甲醇溶液酸化。加入乙醚后加入庚烷，使得形成0.15g 2-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-苯基-苯甲胺鹽酸化物，熔點125-135℃。實施例41大鼠睡眠分析利用Ruigt等人描述的方法(腦電描記法和臨床神經生理學，1989,73,52-63頁和64-71頁)，測定雄性Wistar大鼠用按照本發(fā)明的化合物或對照抗抑郁藥處理后的REM睡眠的抑制。
表1中所列的值表示為在給藥后頭3小時內，REM睡眠量的相對安慰劑的轉變百分數
IP=腹腔注射 Am=阿米替林 Im=米帕明 Ve=文拉法星FI=氟伏沙明 Mo=嗎氯貝胺實施例42小鼠大理石埋藏測定該測定基本上按照Treit等人(1981)，藥學、生化學與行為；15；619-626中描述的方法進行。
結果表示為BUR ED50(sc)。這是與對照小鼠相比引起50％埋藏抑制的有效量。
權利要求
1．式(Ⅰ)化
其中R1和R2可以是相同的或不同的，各自選自C6-12芳基，C2 -14雜芳基，C6-12芳基C1-6烷基，C2-14雜芳基C1-6烷基(其中烷基、芳基或雜芳基部分可以任意地被一個或多個選自下列成員的取代基所取代C1-6烷氧基，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C4-6環(huán)烯基，C6-12芳基，C2-14雜芳基，鹵素，氨基，羥基，鹵代C1-6烷基，硝基，C1-6烷硫基，氨磺酰，C1-6烷基磺酰，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，羧基，羧基C1-6烷基，甲酰胺和C1-6烷基甲酰胺)，氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C4-6環(huán)烯基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基和C1-6烷氧基C1-6烷基(其中烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鏈烯基、炔基或烷氧基烷基部分可以任意地被一個或多個選自下列成員的取代基所取代氨基，鹵素，羥基，C1-6烷基甲酰胺，甲酰胺，羧基，C1 -6烷氧基羰基，C1-6烷基羧基和羧基C1-6烷基)，或者R1和R2之一是如上定義的而另一個是羥基；R3和R4可以是相同或不同的，各自選自C6-12芳基，C2-14雜芳基，C6-12芳基C1-6烷基，C2-14雜芳基C1-6烷基(其中烷基、芳基或雜芳基部分可以任意地被一個或多個選自下列成員的取代基所取代C1-6烷氧基，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C4-6環(huán)烯基，C6-12芳基，C2-14雜芳基，鹵素，氨基，羥基，鹵代C1-6烷基，硝基，C1-6烷硫基，氨磺酰，C1-6烷基磺酰，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，羧基，羧基C1-6烷基，C1-6烷基甲酰胺和甲酰胺)，氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基C1-6烷基，C4-6環(huán)烯基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，鹵代C2-6鏈烯基，鹵代C2-6炔基，氰基，羧基，C1-6烷基羧基和羧基C1-6烷基(其中烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鏈烯基、炔基或烷氧基烷基部分可以任意地被一個或多個選自下列成員的取代基所取代氨基，羥基，C1-6烷基甲酰胺，甲酰胺，羧基，C1-6烷氧基羰基，C1 -6烷基羧基和羧基C1-6烷基)；或者R3或R4之一與R1或R2之一以及與其相連的N原子一起形成一個5或6元雜環(huán)；R5代表一個或多個選自鹵素、氫C1-6烷基和C1-6烷氧基的環(huán)取代基；和R6代表下式的單環(huán)取代基
其中虛線代表任選的鍵；Y是氧或-NR8(其中R8是氫或C1-6烷基)，而R7代表一個或多個選自氫、鹵素、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；或者其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
2．按照權利要求1的化合物，其中R1和R2可以是相同的或不同的，各自獨立地選自C6-12芳基，C2-14雜芳基，C6-12芳基C1-6烷基，C2-14雜芳基C1-6烷基(其中烷基、芳基或雜芳基部分可以任意地被一個或多個選自下列成員的取代基所取代C1-6烷氧基，C1 -6烷基，C3-6環(huán)烷基，C4-6環(huán)烯基，C6-12芳基，C2-14雜芳基，鹵素，氨基，羥基，鹵代C1-6烷基，硝基，C1-6烷硫基，氨磺酰，C1-6烷基磺酰，羥基C1-6烷基，羧基，羧基C1-6烷基，甲酰胺和C1-6烷基甲酰胺)，氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C4-6環(huán)烯基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基和C1-6烷氧基C1-6烷基(其中烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、炔基或烷氧基烷基部分可以任意地被一個或多個選自下列成員的取代基所取代氨基，羥基，C1-6烷基甲酰胺，甲酰胺，羧基和羧基C1-6烷基)，或者R1和R2之一是如上定義的而另一個是羥基；R3和R4可以是相同或不同的，各自獨立地選自C6-12芳基，C2- 14雜芳基，C6-12芳基C1-6烷基，C2-14雜芳基C1-6烷基(其中烷基、芳基或雜芳基部分可以任意地被一個或多個選自下列成員的取代基所取代C1-6烷氧基，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C4-6環(huán)烯基，C6-12芳基，C2-14雜芳基，鹵素，氨基，羥基，鹵代C1-6烷基，硝基，C1-6烷硫基，氨磺酰，C1-6烷基磺酰，甲酰胺和C1-6烷基甲酰胺)，氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C4-6環(huán)烯基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基C1-6烷基，氰基，羧基和羧基C1-6烷基；R5代表一個或多個選自鹵素、氫、C1-6烷基和C1-6烷氧基的環(huán)取代基；和R6代表下式的單環(huán)取代基
其中虛線代表任選的鍵；Y是氧或-NR8(其中R8是氫或C1-6烷基)，而R7是氫、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
3．按照權利要求1或2的化合物，其中R1和R2之一是氫而另一個是C6-12芳基C1-6烷基(其中烷基或芳基部分可以任意地被一個或多個選自C1-6烷氧基和C2-14雜芳基的環(huán)取代基所取代)；R3,R4和R5是氫，Y是氧，虛線代表鍵，而R7是氫或鹵素；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
4．按照權利要求1-3任一項所述的式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2均為氫；R3和R4之一為氫而另一個是C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基C1-6烷基或C6-12芳基烷基；R5是氫，Y是氧或-NCH3，虛線代表鍵，而R7是氫或鹵素；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
5．按照權利要求1的化合物，它選自2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-苯甲胺；2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺；(R)-(+)-2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺；(S)-(-)-2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺；2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-丁基-苯甲胺；2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙炔基-苯甲胺；2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺；(-)-2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙炔基-苯甲胺；(S)-(-)-2-(6-氯-1,2-苯并異噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺；及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
6．按照權利要求1-5任一項所定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在醫(yī)療中的用途。
7．按照權利要求1-5任一項所定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在用于治療或預防抑郁癥的藥劑的制備中的用途。
8．按照權利要求1-5任一項所定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在用于治療或預防下列疾病的藥劑的制備中的用途，這些疾病是★焦慮癥，包括恐怖性神經癥，恐慌性神經癥，焦慮性神經癥，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙和急性精神緊張性精神障礙；★注意渙散癥；★飲食障礙，包括肥胖，神經性厭食癥和神經性貪食癥；★人格障礙，包括邊緣性人格障礙；★精神分裂癥及其他精神病，包括分裂情感性精神障礙，妄想性精神障礙，分擔性精神病，短暫型精神病和精神?。弧锇l(fā)作性睡眠猝倒綜合征；★與物質相關的精神障礙；★性功能障礙；和★睡眠障礙。
9．一種藥物制劑，它包含按照權利要求1-4任一項所定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及其藥學上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及某種新的式(Ⅰ)的芐胺衍生物,其中R
文檔編號A61P25/04GK1219169SQ97194737
公開日1999年6月9日 申請日期1997年4月15日 優(yōu)先權日1996年4月19日
發(fā)明者D·C·M·雷森, G·S·F·路特, J·T·M·林德斯, F·A·迪杰克斯, S·J·A·格羅威, D·R·雷 申請人:阿克佐諾貝爾公司