專利名稱：N-?；酋０返蛲龃龠M(jìn)劑的制作方法
N-酰基磺酰胺凋亡促進(jìn)劑
相關(guān)申請(qǐng)
本申請(qǐng)要求2010年8月6日提交的序列號(hào)為61/371648的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)；和2010年9月17日提交的序列號(hào)為61/384170的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，其中每個(gè)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過引用在此并入。發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及新的化合物，它們的藥物組合物以及它們的使用方法。此外，本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防癌癥的治療方法并且涉及此類化合物在制備用于治療和預(yù)防癌癥的藥物中的用途。
發(fā)明背景
凋亡是這樣的過程，細(xì)胞在對(duì)營(yíng)養(yǎng)缺乏、壓力信號(hào)、死亡受體信號(hào)傳導(dǎo)、DNA損傷、用新的靶向劑或細(xì)胞毒性劑處理或來自外部環(huán)境的其它損傷的應(yīng)答中通過所述過程經(jīng)歷程序性細(xì)胞死亡。已經(jīng)鑒別了凋亡的兩種形式:涉及蛋白的BCL2家族成員和僅BH3(BH3-only)蛋白的內(nèi)在途徑或線粒體途徑與外在途徑，在外在途徑中來自包括受體的死亡結(jié)構(gòu)域的信號(hào)通過調(diào)節(jié)蛋白的凋亡家族(IAP)的抑制劑成員來觸發(fā)胱天蛋白酶(含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶)(caspase)級(jí)聯(lián)的激活。
含BH-3 的蛋白的 BCL2 家族(包括 Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-l、Bcl-w 和 Bcl-ΑΙ (也稱為Bfl-1))是連物子分子家族，其涉及調(diào)節(jié)多種不同的細(xì)胞類型(在(I)中評(píng)述)中的線粒體凋亡的控制。BCL2家族成員通常被認(rèn)為是抗凋亡的，因?yàn)樗鼈兘Y(jié)合到僅BH3家族的促凋亡成員并反作用于唯BH3家族的促凋亡成員(包括Bim、tBid和Puma)以及多結(jié)構(gòu)域效應(yīng)物蛋白Bak和Bax的活性。Bim和tBid依次促進(jìn)Bak和Bax的寡聚和活化以形成線粒體外膜中
的孔,Smac和細(xì)胞色素c通過該孔被釋放到胞液中。細(xì)胞色素c的釋放通過形成與Apaf-1的絡(luò)合物(稱凋亡體)觸發(fā)胱天蛋白酶級(jí)聯(lián)的激活，最終導(dǎo)致凋亡細(xì)胞死亡。僅BH3蛋白中的另一組，“崗哨”在對(duì)上面提及的促凋亡觸發(fā)的應(yīng)答中通過多種轉(zhuǎn)錄和翻譯后機(jī)制被上調(diào)節(jié)。這些蛋白(包括Noxa、Bmf、Bad、Bik和Hrk)選擇性地結(jié)合到某些BCL2家族成員并且改變游離的與結(jié)合的促凋亡成員的平衡，通過敏化(結(jié)合到抗凋亡的BCL2家族成員)和抑制(取代結(jié)合的Bim、tBid、Bak和Bax)過程，允許線粒體外膜的可滲透化(MOMP)發(fā)生。在健康的細(xì)胞中，促-和抗-凋亡蛋白的平衡保證凋亡保持在控制中直到需要凋亡為止。
通常發(fā)現(xiàn)抗凋亡的BCL2家族成員在癌癥中被上調(diào)節(jié)并且與疾病階段和預(yù)測(cè)相關(guān)。Bcl-2、Bc1-Xl和Mcl-1的過表達(dá)與對(duì)常用治療劑的抗性相關(guān)，并且靶向BCL2家族成員的治療策略可通過恢復(fù)腫瘤細(xì)胞經(jīng)歷凋亡的能力來恢復(fù)對(duì)細(xì)胞毒性劑的敏感性。包括Bcl2 和 IGH 的遷移(translocation), t (14 ；18) (q32 ;q31),導(dǎo)致 Bcl-2 蛋白的過表達(dá)并且通常在包括非霍奇金淋巴瘤(2-4)的血液起源的腫瘤中被發(fā)現(xiàn)。甚至在不存在遷移下，BCL2家族表達(dá)通常失去調(diào)節(jié)(de-regulated) (2，3，5-8)。例如通過NFkB的激活或通過某些microRNAs(12)的抑制，Bcl-X^和Mcl-1的擴(kuò)增也通常見于許多腫瘤類型(9_11)。
在包括慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL) (4，13-15)、小細(xì)胞肺癌(SCLC) (16)和前列腺癌(17)的多種腫瘤中，Bcl-2表達(dá)是不良預(yù)后的獨(dú)立的指示。在其它腫瘤類型如結(jié)直腸癌中，Bcl-XL表達(dá)與等級(jí)和階段(18)相關(guān)并且在肝細(xì)胞癌中Bcl-XL表達(dá)是更差的綜合存活率和無病存活率(pooreroverallanddisease-freesurvival) (19)的獨(dú)立標(biāo)記。Mcl-1 表達(dá)也已經(jīng)與CLL中中)的階段相關(guān)并與例如在例如骨髓瘤、黑色素瘤、卵巢和胃腫瘤(20-22)中的預(yù)后相關(guān)。
已經(jīng)在BCL2家族成員中看到冗余(redundancy)并且認(rèn)為其至少部分地導(dǎo)致對(duì)革巴向Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-w和Bcl-Al但不靶向Mcl-1 (23-26)的BH3-模擬化合物的抗性。因此，對(duì)于許多癌癥，選擇性的BH-3模擬物與靶向Bim/Noxa/Mcl-1軸的另一試劑的組合對(duì)于確保凋亡誘導(dǎo)和腫瘤衰退可能是可期望的。這些試劑的實(shí)例包括但不限于細(xì)胞毒性化學(xué)治療劑、蛋白酶體(translocation)抑制劑、EGFR抑制劑和MEk/ERK途徑抑制劑。
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本發(fā)明涉及式(I)的化合物:
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:
2.如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1 是-OH ；R2 是-S (O)2CF3 ； R3是CV2烷基，其中所述CV2烷基`用一個(gè)或更多個(gè)R4°任選地取代； R4是CV2烷基，其中所述CV2烷基用一個(gè)或更多個(gè)R4°任選地取代； R40在每次出現(xiàn)時(shí)選自-OR40a和-OP ( = O) (OH) 2 ;并且 R4cia 是 H0
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有以下立體化學(xué):
4.如權(quán)利要求3所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物是4-(4-((R)-(4/ -氯聯(lián)苯基-2-基)(羥基)甲基)哌啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)-1-(苯基硫代)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺?；?苯基磺?；?苯甲酰胺。
5.如權(quán)利要求3所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物是2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯(lián)苯基_2_基)(羥基)甲基)哌啶-1-基)苯甲?；?氨磺酰基)-2-(三氟甲基磺?；?苯基氨基)-4-(苯基硫代)丁基)(甲基)氨基)乙基磷酸二氫酯。
6.如權(quán)利要求3所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物是4-(4-((R)-(4'-氯聯(lián)苯基-2-基)(羥基)甲基)哌啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(乙基(2-輕基乙基)氨基)-1-(苯基硫代)丁-2-基氨基)-3-( 二氟甲基磺?；?苯基磺?；?苯甲酰胺。
7.如權(quán)利要求3所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物是2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯(lián)苯基_2_基)(羥基)甲基)哌啶-1-基)苯甲?；?氨磺酰基)-2-(三氟甲基磺?；?苯基氨基)-4-(苯基硫代)丁基)(乙基)氨基)乙基磷酸二氫酯。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物及其鹽用作藥物。
9.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生抗增殖和/或促凋亡效果的藥物中的用途。
10.如權(quán)利要求9中所 述的用途，用于治療:膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、AML、彌漫性大B-細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、CLL;小細(xì)胞肺癌(SCLC)、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)(包括非鱗狀的和鱗狀的亞型)、胰腺癌、前列腺癌、非霍奇金淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)、套細(xì)胞淋巴瘤(MZL)、多毛細(xì)胞白血病(HCL)以及外周T-細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)。
11.一種用于在溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生抗增殖和/或促凋亡效果的方法，所述方法包括向所述動(dòng)物施用有效量的如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求11用于治療溫血?jiǎng)游镏邪螂装?、乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、AML、彌漫性大的B-細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、CLL ;小細(xì)胞肺癌(SCLC)、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)(包括非鱗狀的和鱗狀的亞型)、胰腺癌、前列腺癌、非霍奇金淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)、套細(xì)胞淋巴瘤(MZL)、多毛細(xì)胞白血病(HCL)，以及外周T-細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)的方法，所述方法包括向所述動(dòng)物施用有效量的如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物或其鹽用于在溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生抗增殖和/或促凋亡效果。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的式(I)的化合物，用于在溫血?jiǎng)游镏兄委煱螂装?、乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、AML、彌漫性大B-細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、CLL ;小細(xì)胞肺癌(SCLC)、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)(包括非鱗狀的和鱗狀的亞型)、胰腺癌、前列腺癌、非霍奇金淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)、套細(xì)胞淋巴瘤(MZL)、多毛細(xì)胞白血病(HCL)以及外周T-細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)。
15.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
16.一種用于制備權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括: (i)提供式(Ι-f)的羧酸化合物:
17.一種用于制備式(2-g)和(2-h)的化合物的方法，所述方法包括:
18.一種用于制備式(5-f)的化合物的方法，所述方法包括:
19.一種用于制備式(M)的化合物的方法，所述方法包括:
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物式(I)及它們的鹽、藥物組合物、使用方法和用于它們的制備的方法。這些化合物抑制Bcl-2和/或Bcl-XL活性并且可以被用于癌癥的治療。
文檔編號(hào)A61K31/445GK103153954SQ201180043838
公開日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2011年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月6日
發(fā)明者R.B.迪博爾德, T.格羅, P.格羅弗, S.黃, S.約安尼迪斯, C.A.奧戈, J.C.薩埃, J.G.瓦爾內(nèi)斯 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司