專利名稱：夸噻平顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的藥物制劑，其含有11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜或其藥學(xué)上可接受的鹽(以下均稱為“藥劑”)，本發(fā)明還涉及此制劑的制備方法及其用途。具體地，本發(fā)明涉及一種在含水介質(zhì)中易于混懸或溶解的制劑。
此“藥劑”能用于治療諸如精神病之類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。此“藥劑”的一個具體例子是夸噻平富馬酸鹽(quetiapine fumarate，以Seroquel為商品名銷售)。夸噻平富馬酸鹽用于治療精神分裂癥及相關(guān)疾病，已上市多年。也有相當(dāng)多的文章詳細(xì)介紹如何使用夸噻平富馬酸鹽。關(guān)于制備和使用這種“藥劑”的具體參考文獻(xiàn)包括歐洲專利申請EP240,228及282,236、美國專利4,879,288和國際專利申請WO97/45124。
目前上市的夸噻平富馬酸鹽是一種片劑。盡管醫(yī)生、護(hù)士和其他的醫(yī)護(hù)人員希望患者的服藥能得到保證，但是精神病人的不順從性經(jīng)常會是個問題。例如，患者可能會將片劑藏于臉頰內(nèi)而導(dǎo)致服藥劑量的損失。如果能將此“藥劑”改為以口服溶液或者混懸液的形式給藥，那么就會減少順從性的問題?？诜芤夯蚧鞈乙毫硗獾膬?yōu)點就是容易吞咽，因此對于吞服片劑有困難的病人是一種更好的服藥方式。
為了避免該“藥劑”變質(zhì)，本發(fā)明的制劑采用含水量低的顆粒的形式，這些顆粒很容易在服用前溶解或懸浮在含水介質(zhì)中。該顆粒還要流動自如，以確保小袋(sachets)填料和出料均勻，從而在服用治療藥物時有一個精確的劑量。
該“藥劑”的各種低含水量的制劑在制備出來后，卻被發(fā)現(xiàn)并不合適，因為這些顆粒不是太硬以至難以分散，就是流動性差使得其在靜置或振動的時候密集在一起。
而最終我們得到了一種該“藥劑”的顆粒劑，其既能流動自如又能輕而易舉的溶解或混懸在含水介質(zhì)中。因此，本發(fā)明提供了一種該“藥劑”的既能流動自如又能輕而易舉地溶解或混懸在含水介質(zhì)中的顆粒劑。例如，服用這種制劑的所需時間應(yīng)該合適。通常它應(yīng)適于在15分鐘之內(nèi)服用完，優(yōu)選的是低于5分鐘，更優(yōu)選的是不到2分鐘。
具體地，本發(fā)明提供了一種顆粒劑，其含有11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜或其藥學(xué)上可接受的鹽及能任意溶解于水或極易溶于水的粘合劑，其中，顆粒的松密度在0.15g/ml到0.60g/ml之間，振實密度在0.20g/ml到0.70g/ml之間，80％的顆粒的粒徑在75到850微米之間。
該“藥劑”的制備、物理性質(zhì)和有利的藥理學(xué)性質(zhì)記載于歐洲專利EP240,228和282,236以及美國專利4,879,288中，在此將這些專利全文引入作為參考。
優(yōu)選的“藥劑”是11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜或一種極易溶于水的其在藥學(xué)上可接受的鹽。更優(yōu)選的“藥劑”是11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜或其二鹽酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽或富馬酸鹽。最優(yōu)選的“藥劑”是夸噻平富馬酸鹽(Seroquel)。
能任意或極易溶解于水的粘合劑是指每一重量份的粘合劑可在少于十份的水中溶解的粘合劑，它包括麥芽糖糊精、甘露醇、木糖醇、預(yù)膠化淀粉、蔗糖或聚[1-2-(氧代-1-吡咯烷基)乙烯](聚維酮)。優(yōu)選的粘合劑是每份粘合劑可溶解在少于一份的水中。
優(yōu)選的極易溶解于水的粘合劑是麥芽糖糊精。
優(yōu)選地，本發(fā)明提供的顆粒劑含有Seroquel和麥芽糖糊精，其中，顆粒具有的松密度范圍從0.15g/cc到0.60g/cc，振實密度范圍從0.20g/cc到0.7g/cc，且80％的顆粒粒徑在75到850微米之間。
松密度是自由流動的粉末的密度。振實密度則是粉末在平面上經(jīng)過振動或者輕輕拍擊數(shù)次后的密度。松密度的測量是將體積為100ml的粉末倒至有刻度的量筒中，然后稱其重量。振實密度的測量是通過將裝有100ml用于松密度測量的粉末的相同的量筒放置于一件設(shè)備上使該量筒上下升降200次(在此標(biāo)準(zhǔn)測定中，升降的幅度是0.5英寸)。測量粉末的新體積，結(jié)合已知的粉末重量，就能算出振實密度的數(shù)值。
優(yōu)選的顆粒的松密度在0.261g/ml到0.400g/ml之間，特別是0.261g/ml到0.368g/ml。
優(yōu)選的顆粒的振實密度在0.342g/ml到0.500g/ml的范圍內(nèi)，特別是0.342g/ml到0.464g/ml。
可以用流化床方法以制備滿足松密度、振實密度及顆粒粒徑要求的顆粒。流化床方法包括將制劑的組分在氣流床上流化成粉，加入水后再使之干燥。制劑的組分也可作為溶液或混懸液和水一起加入。
因此，在另一方面，本發(fā)明也提供了一種制備上述制劑的方法，包括i)在流化床中將一種或多種組分在氣流床上流化；ii)向流化床中加入任選地含有一種或多種組分的水；iii)干燥。
優(yōu)選地，“藥劑”、任意或極易溶于水的粘合劑及其他任何組分都在氣流床上流化。
流化床制粒是本領(lǐng)域公知的，參見例如Schaefer T.和Worts O.所著的《流化床制粒的控制》I中的《噴射角度、噴嘴高度及起始原料對顆粒大小和分布的影響》，Arch.Pharm.Chemi Sci.1977年第5版51-60頁；Schaefer T.和Worts O.所著《流化床制粒的控制》II中的《霧化的粘合劑溶液液滴大小的估測》Arch.Pharm.Chemi Sci.1977年第5版178-193頁；Schaefer T.和Worts O.所著的《流化床制粒的控制》III中的《入口空氣的溫度及液體流速對顆粒大小及分布的影響》，《在干燥階段對顆粒含水量的控制》Arch.Pharm.ChemiSci.1978年第6版1-13頁；Schaefer T.和Worts O.所著的《流化床制粒的控制》IV中的《粘合劑溶液和噴霧對顆粒大小及分布的影響》Arch.Pharm.Chemi Sci.1978年第6版14-25頁；SchaeferT.，Worts O.所著的《流化床制粒的控制》V中的《顆粒成長的影響因素》Arch.Pharm.Chemi Sci.1978年第6版69-82頁；Kawai S.所著的《使用流化床技術(shù)制粒和干燥粉狀或液體材料》，Dryingtechnology 11(4)1993，719-731頁及Kokubo H.和Sunada H.所著《操作變量對流化床制粒的顆粒的性質(zhì)及其粘合劑分布的影響》，Chem.Pharm.Bull.1997，45(6)，1069-1072頁。
流化床制粒中，可以通過改變例如所采用的溫度、霧化空氣壓力、操作氣體體積和噴加水速度等條件來影響顆粒的粒徑和密度。影響顆粒性質(zhì)的主要參數(shù)是顆粒的含水量。該含水量決定于流化床中產(chǎn)生的含水量。使用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法改變流化床內(nèi)產(chǎn)生的含水量直到得到粒徑范圍及密度合適的顆粒，可以制得具有所需特性的顆粒。例如，當(dāng)生產(chǎn)規(guī)模為15千克時，顆粒的含水量通常在4-10％之間。典型的15千克生產(chǎn)規(guī)模的條件是入口的空氣溫度為55-70℃、霧化空氣壓力為0.5-3.5巴、操作氣體的體積為150-225cfm(立方英尺/分鐘)、噴加水速度為100-150ml/min。使用超出以上范圍的條件也能制得具有所需物理性質(zhì)的顆粒。例如，在較大的生產(chǎn)規(guī)模上(225千克)，本發(fā)明的顆?？梢杂萌缦聴l件制得即入口的空氣溫度為55-80℃、霧化空氣壓力為1.0-3.0巴、操作氣體的體積為1600-2200cfm、噴加水速度為600-900ml/min。
在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了一種控制含水量以制得含水量范圍為1.5-15％的顆粒的流化床工藝。
另一方面，本發(fā)明還提供了含水量在1.5-15％范圍內(nèi)的顆粒，優(yōu)選為3-10％，更優(yōu)選為4-8％。
優(yōu)選地，流化床內(nèi)的含水量導(dǎo)致含水量在3-10％之間的顆粒。更優(yōu)選地，流化床內(nèi)的含水量導(dǎo)致含水量在4-8％之間的顆粒。
在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了一種霧化空氣壓力范圍為0.5-3.5巴的流化床工藝，例如霧化空氣壓力為1.0-3.0巴。
進(jìn)一步，本發(fā)明提供了一種由流化床工藝制得的含有所述“藥劑”及任意或極易溶于水的粘合劑的顆粒劑，其中，顆粒在干燥前的含水量范圍為1.5-15％。
在一個優(yōu)選方面，本發(fā)明提供了一種由流化床工藝制得的含有所述“藥劑”及任意或極易溶于水的粘合劑的顆粒劑，該工藝中的霧化空氣壓力在0.5-3.5巴之間，例如1.0-3.0巴。
進(jìn)一步，本發(fā)明提供了一種由流化床工藝制得的含有所述“藥劑”及任意或極易溶于水的粘合劑的顆粒劑，其中，顆粒的松密度在0.15g/ml到0.60g/ml之間，振實密度在0.20g/ml到0.70g/ml之間，且80％的顆粒粒徑在75到850微米之間。
優(yōu)選地，本發(fā)明提供了一種由流化床工藝制得的顆粒劑，其含有Seroquel和麥芽糖糊精，其中的顆粒松密度在0.15g/ml到0.60g/ml之間，振實密度在0.20g/ml到0.70g/ml之間，且80％的顆粒粒徑在75到850微米之間。
優(yōu)選的制劑含有一種或多種甜味劑，用以改進(jìn)口味。適宜的甜微劑包括阿司巴坦、MagnaSweet、蔗糖、糖精、環(huán)己氨基磺酸鈉及丁磺氨鉀。優(yōu)選的甜味劑為阿司巴坦和MagnaSweet。
其它賦形劑，如可與該“藥劑”相容的助懸劑也可以加入到制劑中以延長制劑在含水介質(zhì)中保持混懸狀態(tài)的時間。助懸劑的例子包括淀粉甘醇酸鈉、淀粉、瓜爾膠和聚維酮。然而，我們發(fā)現(xiàn)即使不加入助懸劑或增稠劑，制劑依然能溶解或保持很好的混懸狀態(tài)，這是本發(fā)明的另一特點。例如，25mg在以下實施例中提到的顆粒劑，大約在15-20秒內(nèi)便能在30ml水中出人意外地形成溶液。150mg在以下實施例中提到的顆粒劑經(jīng)輕輕攪拌，便能在大約10秒內(nèi)在30ml水中形成混懸液，且懸浮狀態(tài)能保持10分鐘。輕輕轉(zhuǎn)動該混懸液幾秒鐘，便能使之重新混懸。
我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明不僅一般不需要助懸劑，連最典型的助懸劑黃原膠一般都不適合在本發(fā)明的制劑中作為助懸劑。
優(yōu)選地，此制劑不含有助懸劑。
同樣，可以向此制劑中加入可與所述“藥劑”相容的表面活性劑例如聚山梨醇酯、一油酸甘油酯和脫水山梨醇酯，但是我們發(fā)現(xiàn)即使沒有表面活性劑，此制劑依然具有良好的性能。
優(yōu)選地，此制劑不含有表面活性劑。
優(yōu)選地，本發(fā)明提供了一種顆粒劑，其含有11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜或其在藥學(xué)上可接受的鹽、任意或極易溶于水的粘合劑及甜味劑，其中，顆粒的松密度在0.15g/ml到0.60g/ml之間，其振實密度在0.20g/ml到0.70g/ml之間，且80％的顆粒粒徑在75到850微米之間。優(yōu)選地，11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜以富馬酸鹽的形式存在。
本發(fā)明的顆粒能很容易地溶解或混懸在含水介質(zhì)中。該含水介質(zhì)不必是水，但包括含有足夠量水的物質(zhì)，例如水果/蔬菜汁、醬汁和果泥，例如甜點。
優(yōu)選地，所得溶液/混懸液的pH值在pH4到pH9之間。更優(yōu)選地，所得溶液/混懸液的pH值在pH5到pH6之間。
另一方面，本發(fā)明涉及一種如上定義的能溶解或混懸于含水介質(zhì)中的顆粒劑。
根據(jù)本領(lǐng)域公知的原則，考慮到不同的給藥途徑、治療的持續(xù)時間、精神病況的嚴(yán)重程度、患者的形體大小和年齡、活性成分的效力及病人對其的反應(yīng)，本發(fā)明化合物的給藥劑量有必要隨之改變。臨床醫(yī)生通過對各種標(biāo)準(zhǔn)的考慮及其對患者行為的最佳判斷，可以容易地決定活性成分的有效劑量。通常，將化合物以有效劑量向恒溫動物(例如人)給藥，通常日給藥劑量在大約0.01到大約40mg/kg體重之間。例如，當(dāng)口服給藥時，給藥范圍通常在大約0.1到大約40mg/kg體重之間。
優(yōu)選地，本發(fā)明化合物的給藥量大約為25、50、100、125或150mg。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，該制劑可以與其它非醫(yī)學(xué)上不相兼容的治療或預(yù)防藥劑和/或藥物共同給藥。通常本發(fā)明的化合物在幾倍于活性成分的最低起效劑量時對于實驗動物沒有引起明顯的毒性。
另一個方面，本發(fā)明提供了一種用作藥物的如上定義的顆粒劑。
另一個方面，本發(fā)明提供了一種治療精神病，尤其是精神分裂癥的方法，該方法包括向需要此治療的哺乳動物施用有效量的如上定義的顆粒劑。
本發(fā)明將在下述非限定性實施例中進(jìn)一步闡述，實施例中的溫度都以攝氏度表示。所用“藥劑”采用歐洲專利EP240,228或282,236及美國專利4,879,288所描述的方法制備。
制劑的組成如下
夸噻平富馬酸鹽相當(dāng)于86.8％的夸噻平游離堿。以適當(dāng)方式噴霧足夠量的純凈水制得含水量為5.6％的顆粒。
麥芽糖糊精可以Maltrin M-100的形式從例如Grain ProcessingCorporation購得。MagnaSweet 135可從MAFCO WorldwideCorporation購得。
使用流化床工藝制備所述制劑。Glatt GPCG-60流化床加工器用于15kg及50kg的生產(chǎn)規(guī)模。Glatt GPCG-300流化床加工器用于225kg的生產(chǎn)規(guī)模。將流化床加工器裝配后用于頂部噴霧的流化床制粒，如下所示
采用以下加工條件Glatt GPCG-60
Glatt GPCG-300
所有的成分都先加到流化床的制粒鍋中，然后再粉碎這些原料。大約2到3分鐘后，將水(186毫升/克組分)噴入到膨脹氣室中。每批總的加工時間小于1小時。GPCG-60(50kg生產(chǎn)規(guī)模)的結(jié)果
GPCG-300(225kg生產(chǎn)規(guī)模)的結(jié)果
1這些數(shù)據(jù)是通過將100克樣品在Tyler搖擺篩上加工5分鐘得到的。2含水量是使用設(shè)定在105℃的Computrac濕度天平測得的。3噴霧結(jié)束時。4顆粒干燥后的含水量。
權(quán)利要求
1.一種含有11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜或其在藥學(xué)上可接受的鹽和任意或極易溶于水的粘合劑的顆粒劑，其中顆粒的松密度在0.15g/cc到0.60g/cc之間，振實密度在0.20g/cc到0.70g/cc之間，且80％的顆粒粒徑在75到850微米之間。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中的11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜以其富馬酸鹽的形式存在。
3.權(quán)利要求1或2的制劑，其中任意或極易溶于水的粘合劑包括麥芽糖糊精、甘露醇、木糖醇、預(yù)膠化淀粉、蔗糖或聚[1-2-(氧代-1-吡咯烷基)乙烯]。
4.權(quán)利要求3的制劑，其中的粘合劑是麥芽糖糊精。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的制劑，其松密度在0.26g/cc到0.400g/cc之間，振實密度在0.342g/cc到0.500g/cc之間。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的制劑，其中還含有甜味劑。
7.一種由11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜或其在藥學(xué)上可接受的鹽、任意或極易溶于水的粘合劑及甜味劑組成的顆粒劑，其中，顆粒的松密度在0.15g/cc到0.60g/cc之間，其振實密度在0.20g/cc到0.70g/cc之間，且80％的顆粒粒徑在75到850微米之間。
8.權(quán)利要求7的制劑，其中11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜以其富馬酸鹽的形式存在。
9.權(quán)利要求1-8中任一項的制劑，其中，顆粒含水量在1.5到15％之間。
10.權(quán)利要求9的制劑，其中，顆粒含水量在4到8％之間。
11.一種制備如權(quán)利要求1中所定義的制劑的方法，包括i) 在流化床中將一種或多種組分在氣流床上流化；ii)向流化床中加入任意含有一種或多種組分的水；iii)干燥。
12.權(quán)利要求11的方法，其中，將11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜或其在藥學(xué)上可接受的鹽和任意或極易溶于水的粘合劑在氣流床上流化。
13.權(quán)利要求1的顆粒劑，其用于對有此治療需求的患者進(jìn)行治療的方法中。
14.權(quán)利要求1的顆粒劑在生產(chǎn)用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如精神病、尤其是精神分裂癥的藥物中的用途。
15.一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如精神病、尤其是精神分裂癥的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求1中所定義的制劑。
16.一種藥盒，含有i) 如權(quán)利要求1-10中任一項所定義的顆粒劑；ii)含水介質(zhì)；iii)任選地，將顆粒溶解或混懸在上述含水介質(zhì)中用于給藥的使用說明。
17.袋裝制劑，含有權(quán)利要求1-10任一項所定義的顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明描述了夸噻平和其藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒劑、其制備方法及其在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如精神病包括精神分裂癥中的用途。
文檔編號A61K9/26GK1374867SQ0081316
公開日2002年10月16日 申請日期2000年9月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月21日
發(fā)明者D·B·布朗 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司