專利名稱：一種托伐普坦晶體及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種選擇性加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦(Tolvaptan)的結(jié)晶形態(tài)及其制備方法，以及含有該晶體的藥物組合物。
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)治療等容性或高容量性低鈉血癥的方法包括限水、應(yīng)用高滲鹽水及去甲金霉素等，但均有明顯的副作用，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受限。血管加壓素受體拮抗劑(VRAs)主要通過阻斷過度產(chǎn)生的(精氨酸加壓素)AVP，使凈水(非溶質(zhì)水)排出增加，達(dá)到升高血漿滲透壓的作用已被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療等容性低鈉血癥。對此類藥物的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)VRAs還可用于治療由于AVP受體變異導(dǎo)致的腎源性糖尿病(NDI)，甚至可能延緩多囊腎的進(jìn)展。在FDA批準(zhǔn)托伐普坦上市之前，唯一批準(zhǔn)在美國銷售的vaptan類AVP受體抑制劑是2005年上市的考尼伐坦，可見FDA對此類藥物的審查相當(dāng)嚴(yán)格，而且由于考尼伐坦嚴(yán)重的藥物相互作用，僅有注射劑供患者使用，而且用藥時(shí)間不能超過4天，這就大大限制了其臨床應(yīng)用；盡管托伐普坦在藥效上不如考尼伐坦，但其安全性卻更勝一籌，而且片劑更方便患者使用。在臨床試驗(yàn)中對低鈉血癥人群，托伐普坦毫無疑問的在治療持續(xù)期間改善了血清鈉濃度平衡，抑制了鈉濃度的繼續(xù)降低?；颊哂盟幨熘畠?nèi)需在醫(yī)院接受觀察，而十天之后便可回家自行服藥，定期回醫(yī)院接受觀察即可，而且，大部分患者在臨床試驗(yàn)中用藥超過 60天。結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，我們可以看出，患者長期使用托伐普坦具有良好的安全性和耐受性。因此，可以肯定，隨著托伐普坦的上市，將會(huì)迅速被患者所接受，而成為治療低鈉血癥的一線藥物。由于無水托伐普坦屬于低水溶性，所以在制劑過程中采用了該化合物的無定形來制成片劑，但在無定形的制備過程中將用到大量有機(jī)溶劑，而且無定形的干燥也需要較高溫度，這都給大生產(chǎn)帶來很多困難。有關(guān)托伐普坦晶體的報(bào)道在中國專利CN101273017曾有描述，熔點(diǎn)為2 227. 5°C的無水結(jié)晶物。有關(guān)無定形的描述在世界專利W02009051022 中提到其制備方法。在前人研究的基礎(chǔ)之上，本發(fā)明人在實(shí)驗(yàn)中意外地發(fā)現(xiàn)托伐普坦新的晶體，不同于已知的構(gòu)型，為一種新的含0.5個(gè)結(jié)晶水的托伐普坦晶體。眾所周知，化合物均可以兩種或多種結(jié)晶狀態(tài)存在，此為物質(zhì)的本能。結(jié)構(gòu)相同的分子，結(jié)晶成不同的固體形式，稱為同質(zhì)多晶體物質(zhì)。不同的晶體具有不同的晶格能，由此其在固態(tài)時(shí)展示出不同的物理性能。本發(fā)明通過X射線衍射獲得了托伐普坦的X射線衍射圖譜，從而完成本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種含0. 5個(gè)結(jié)晶水的托伐普坦晶體。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含0. 5個(gè)結(jié)晶水托伐普坦晶體的制備方法。本發(fā)明還一個(gè)目的是提供含0. 5個(gè)結(jié)晶水托伐普坦晶體的藥物組合物。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下的技術(shù)方案
一種托伐普坦晶體，其特征在于具有

圖1所示的托伐普坦結(jié)晶粉末的X-射線衍射圖；具有圖2所示的差式掃描量熱法DSC分析圖；具有圖4所示的紅外光譜圖特征。本發(fā)明所述托伐普坦晶體的制備方法，它是將托伐普坦溶解在有機(jī)溶劑中，攪拌加熱溶解，然后控溫25 40°C，攪拌下滴加托伐普坦重量5-20倍的水，使之固體析出，保持 25 30°C攪拌3-4小時(shí)，再降溫至0 5°C攪拌4_5小時(shí)，過濾，50_60°C真空干燥，得到含 0.5個(gè)結(jié)晶水的托伐普坦晶體；其中托伐普坦與有機(jī)溶劑的重量/體積比為1 1-50;其中所述的有機(jī)溶劑為丙酮、丁酮、乙醇的一種或兩種的混合溶液。其中所述的混合液為丙酮與乙醇；其體積份數(shù)比為1 1-40。優(yōu)選的體積份數(shù)比為1 1-10，更有選為體積份數(shù)比為 1 1-4。本發(fā)明進(jìn)一步公開了一種藥物組合物，該組合物含有治療有效量的含0. 5個(gè)結(jié)晶水托伐普坦晶體和藥學(xué)上可接受的一種或多種藥用載體。其中的組合物為含有15 80mg， 托伐普坦晶體的片劑或膠囊。優(yōu)選的組合物為含有15 30mg，托伐普坦晶體的片劑或膠
^ ο本發(fā)明采用的托伐普坦一般為無水托伐普坦或托伐普坦粗品，所述的托伐普坦粗品即含量為85% 95%的無水托伐普坦。本發(fā)明一個(gè)典型的實(shí)施例中，稱取托伐普坦粗品，加入乙醇丙酮=1 4的混合溶液，加熱回流至溶解，控溫40°C，攪拌滴加托伐普坦重量8倍的水，使之固體析出，再降溫2°C攪拌5小時(shí)，過濾，真空60°C干燥，得到含0. 5個(gè)結(jié)晶水的托伐普坦晶體，含量大于 99%。本發(fā)明另一個(gè)典型的實(shí)施例中，稱取無水托伐普坦，加入丙酮中，加熱回流溶解， 控溫30 0C，攪拌滴加托伐普坦重量15倍的水，使之固體析出，再降溫0 0C攪拌，3小時(shí)過濾， 真空60°C干燥，得到含0. 5個(gè)結(jié)晶水的托伐普坦晶體，含量大于99%。本發(fā)明再一個(gè)典型的實(shí)施例中，將托伐普坦溶解丁酮溶劑中，攪拌加熱溶解，然后控溫25 °C，攪拌下滴加托伐普坦重量12倍的水，使之固體析出，保持30 V .攪拌3小時(shí)，再降溫0°C攪拌5小時(shí)，過濾，真空60°C干燥，得到含0. 5個(gè)結(jié)晶水的托伐普坦晶體，含量大于 99%。本發(fā)明再一個(gè)典型的實(shí)施例中，將托伐普坦溶解在乙醇中，攪拌加熱溶解，然后控溫40°C，攪拌下滴加托伐普坦重量20倍的水，使之固體析出，再保持30°C攪拌3小時(shí)，再降溫0-l°C攪拌4小時(shí)，過濾，真空60°C干燥，得到含0. 5個(gè)結(jié)晶水的托伐普坦晶體。本發(fā)明制備的0. 5個(gè)結(jié)晶水托伐普坦晶體，具有如下特征1、X射線粉末衍射儀器日本理學(xué)D/MAX-2500X射線衍射儀靶=Cu-Kα 輻射(λ = 1. 5405)，2 θ = 2-40°階躍角0.04°計(jì)算時(shí)間0. 5秒管壓40KV管流100mA掃描速度8°/min濾片石墨單色器
2 θ 值誤差2 θ 值士0. 10
權(quán)利要求
1.一種托伐普坦晶體，其特征在于具有圖1所示的托伐普坦結(jié)晶粉末的X-射線衍射圖；具有圖2所示的差式掃描量熱法DSC分析圖；具有圖4所示的紅外光譜圖特征。
2.權(quán)利要求1所述托伐普坦晶體的制備方法，其特征在于將托伐普坦溶解在有機(jī)溶劑中，攪拌加熱，然后控溫25 40°C，攪拌下滴加托伐普坦重量5-20倍的水，使之固體析出， 保持25 30°C攪拌3-4小時(shí)，再降溫至0 5°C，攪拌4_5小時(shí)，過濾，50_60°C真空干燥，得到含0.5個(gè)結(jié)晶水的托伐普坦晶體；其中托伐普坦與有機(jī)溶劑的重量/體積比為1 1-50; 其中所述的有機(jī)溶劑為丙酮、丁酮、乙醇的一種或兩種的混合溶液。
3.權(quán)利要求2所述的制備方法，其中所述的混合液為丙酮與乙醇；其體積份數(shù)比為 1 1-40。
4.一種藥物組合物，其特征在于該組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1所述托伐普坦晶體和藥學(xué)上可接受的一種或多種藥用載體。
5.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中的組合物為含有15 SOmg托伐普坦晶體的片劑或膠囊。
6.權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中的組合物為含有15 30mg托伐普坦晶體的片劑或膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含0.5個(gè)結(jié)晶水的托伐普坦晶體，它具有圖1所示的托伐普坦結(jié)晶粉末的X-射線衍射圖；具有圖2所示的差式掃描量熱法DSC分析圖；具有圖4所示的紅外光譜圖特征。同時(shí)本發(fā)明進(jìn)一步公開了含有1-100mg，0.5個(gè)結(jié)晶水的托伐普坦晶體和藥學(xué)上可接受的一種或多種藥用載體組成的藥物組合物。本發(fā)明制備的0.5個(gè)結(jié)晶水托伐普坦晶體，制備工藝簡單，重現(xiàn)性好，容易干燥，對光、熱、濕穩(wěn)定，適合長期貯存，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/55GK102558051SQ201110197738
公開日2012年7月11日 申請日期2011年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月15日
發(fā)明者張村子, 陳華, 陳滔, 韓建萍 申請人:天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司