專利名稱：：用于調(diào)節(jié)fxr的化合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物有機(jī)化學(xué)、藥理學(xué)和藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：血脂異常和血脂異常相關(guān)疾病(如動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病、中風(fēng)等)是死亡、發(fā)病和經(jīng)濟(jì)損失的主要原因。血脂(尤其是膽固醇部分)被認(rèn)為在心血管健康中發(fā)揮重要作用。對(duì)血脂如甘油三脂、HDL膽固醇和LDL膽固醇的有益調(diào)節(jié)是令人期望的。國(guó)際申請(qǐng)WO03/015771A1公開了用于治療由FXRNR1H4受體介導(dǎo)的疾病的某些異噁唑類。國(guó)際申請(qǐng)WO00/37077公開了與類法尼醇X受體(FXR)結(jié)合的某些異噁唑類。國(guó)際申請(qǐng)WO2004/048349Al公開了用作類法呢醇X受體激動(dòng)劑的化合物。國(guó)際申請(qǐng)WO98/28269公開了用作Xa因子抑制劑的化合物。核激素受體FXRs調(diào)控血漿膽固醇和HDL的代謝。因此，調(diào)節(jié)FXRs的化合物將增強(qiáng)對(duì)脂譜的調(diào)控，尤其是提高的HDL水平。此類化合物是人們想要的，它們對(duì)以不希望有的脂譜為特征或由其引起的病癥的治療是有用的，所述病癥包括血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病和相關(guān)疾病。本發(fā)明提供新穎的、選擇性且有效的FXR激動(dòng)劑，用于有益調(diào)節(jié)脂譜，包括提高HDL水平。發(fā)明概述本發(fā)明提供下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>P為0或1;'RJ和R2獨(dú)立地選自氫、國(guó)C廣C6烷基、-(^-<:6鹵代烷基、《1-<:6烷氧基-、-CrC6鹵代烷氧基-、鹵素、-SR"和-S-d-C3鹵代烷基；每個(gè)R3獨(dú)立地選自-CrC6烷基、《1-(:6鹵代烷基、-d-C6烷氧基-、-c廣C6鹵代烷氧基-和卣素；R4選自氫、《廣<:6烷基、-c廣C6鹵代烷基、-(:3-<:8環(huán)烷基、-<:4-(:8烷基環(huán)烷基、-d-C6烷氧基-和-d-C6卣代烷氧基-;R5和R5a獨(dú)立地選自氫和-d-C;j烷基；R6選自氬、-0(:6烷基、-d-Q鹵代烷基和鹵素；Ar1選自吲哚基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基和噻唑基，其各自任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代羥基、-<:廠(:6烷基、C3-Cs環(huán)烷基、-c廣Cj烷基so2d-C2烷基、-cvd烷基Sd-C2烷基、-d-C4烷基NR10R"、苯基、-d-Ct烷基-0-C!-Cj烷基和-NHC(0)R10;R7選自-CH2COOR10、隱COOR10、-CONR"R11、-C^C^NHSC^d-C^烷基、-C(0)NHS02R12、噁二唑硫酮和噁二唑酮；每個(gè)RW獨(dú)立地選自氫、-d-C4烷基和苯基；每個(gè)R11獨(dú)立為氫或-d-C6烷基；R12為任選被-d-C3烷基取代的-Q-C6烷基或苯基。本發(fā)明的化合物為FXR的調(diào)節(jié)劑。這樣，本發(fā)明的化合物有用于有益改變脂譜，包括但不限于降低總膽固醇、降低LDL膽固醇、降低VLDL膽固醇水平、提高HDL水平、降低甘油三酯水平和有益地敏化胰島素的效應(yīng)。因此本發(fā)明提供了用于治療FXR介導(dǎo)的疾病(如血脂異常和血脂異常相關(guān)疾病)的方法，其包括對(duì)需要它們的患者施用治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物在制備藥物中的用途。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物在制備用于治療本文所述FXR介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，發(fā)明詳述本文所使用的術(shù)語"調(diào)節(jié)"或"調(diào)節(jié)劑"指對(duì)基因和引起FXR受體激動(dòng)的酶過程或由FXR受體激動(dòng)引起的酶過程的有益調(diào)節(jié)。FXR調(diào)節(jié)多個(gè)代謝途徑(包括膽固醇、甘油三酯、膽汁酸和葡萄糖代謝)的關(guān)鍵基因。本文所使用的術(shù)語"血脂異常"指血脂或血脂蛋白的異常或其數(shù)量的異常，以及由這種異常所產(chǎn)生、引起、惡化的疾病狀況或附屬于這種異常疾病狀況(參見Dorland的IllustratedMedicalDictionary,第29版，W.BSaunders出版公司，NewYork,NY)。包括在本文所使用的血脂異常定義內(nèi)的疾病狀況包括高血脂、高甘油三酯、低血漿HDL、高血漿LDL、高血漿VLDL、肝內(nèi)膽汁淤積和高膽固醇血。本文所使用的短語"血脂異常相關(guān)疾病，，指心血管疾病，包括但不限于動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成、冠狀動(dòng)脈疾病、中風(fēng)和高血壓。血脂異常相關(guān)疾病還包括糖尿病、胰島素抵抗、及其并發(fā)癥。糖尿病的并發(fā)癥包括但不限于糖尿病性視網(wǎng)膜病和肥胖癥。本文所使用的術(shù)語"患者"包括人和非人動(dòng)物，例如伴侶動(dòng)物(狗和貓等)和家畜動(dòng)物。術(shù)語"治療(treatment).""治療(treat)"和"治療(treating)"包括抑制、改善、停止、減緩和逆轉(zhuǎn)血脂異常和血脂異常相關(guān)疾病的發(fā)展，或降低血脂異常和血脂異常相關(guān)疾病的病理癥狀的嚴(yán)重度。本文所使用的術(shù)語"治療有效量"表示本發(fā)明化合物的如下量其是經(jīng)許可的治療方案的一部分或由有資格的處方醫(yī)師確定，以按指導(dǎo)被充分?jǐn)z取，用于治療本文所述的疾病或其有害效應(yīng)。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"在本文中作為形容詞使用，表示對(duì)受藥患者基本上沒有毒性。術(shù)語"d-C6烷基"或類似術(shù)語(如-C廣C2烷基、-C廣C3烷基、-CrCi烷基、-CrC5烷基等)表示具有1至6個(gè)(或所指明的)碳原子的直鏈或支鏈烴部分，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。任選取代的烷基在連接到基質(zhì)(substrate)或分子主鏈上時(shí)為二價(jià)。術(shù)語"C3-C8環(huán)烷基"或類似術(shù)語指具有3至8個(gè)(或所指明的)碳原子的飽和碳環(huán)，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。本文所使用的術(shù)語"CrCs烷基環(huán)烷基"或類似術(shù)語(依所指明的碳原子數(shù)而定)指烷基和環(huán)烷基的組合，以致碳原子的總數(shù)為4至8個(gè)或指定數(shù)目，并且整個(gè)基團(tuán)通過烷基部分與基質(zhì)結(jié)合。例如Q-C8烷基環(huán)烷基包括與至少一個(gè)碳原子結(jié)合的環(huán)烷基環(huán)(如CrC7環(huán)烷基)，這樣碳原子的總數(shù)無論在何處都為4至8個(gè)，如在-CH2環(huán)丙基中。術(shù)語"鹵素"表示包括碘、氯、溴和氟的鹵素。術(shù)語"CrC6卣代烷基"或類似術(shù)語(如CVC3卣代烷基)指被所指明的或化學(xué)適當(dāng)?shù)囊粋€(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多卣原子取代的d-C6烷基(或所指明的)基團(tuán)。d-C6卣代烷基的示例包括但不限于三氟曱基、氯乙基和2-氯丙基。"CrC6烷氧基"或類似術(shù)語(如CrC3烷氧基、<:2-(:6烷氧基等)為通過氧鍵連接的C廠C6烷基(或所指明的)部分。烷氧基的示例包括但不限于曱氧基(-OMe)、乙氧基(-OEt)、丙氧基(-OPr)、異丙氧基(-OiPr)、丁氧基(-OBu)等，術(shù)語"C廠C6離代烷氧基"或類似術(shù)語(如d-C3卣代烷氧基)包括其中一個(gè)或多個(gè)氫已被卣素取代的CrC6烷氧基。卣代烷氧基的示例包括二氟曱氧基、三氟曱氧基、2-鹵乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、4，4，4-三氟丁氧基，直至并包括具有指定碳原子數(shù)的基團(tuán)。本發(fā)明所闡述的本發(fā)明化合物可以其任一異構(gòu)體形式存在，所有這些異構(gòu)體也是本發(fā)明的對(duì)象。本發(fā)明的某些化合物可具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可以光學(xué)活性形式存在。所有這些異構(gòu)體以及它們的混合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如果需要特定的立體異構(gòu)體，可以用本領(lǐng)域熟知的方法制備，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案優(yōu)選地，p為O或l。更優(yōu)選地，p為0優(yōu)選的W和112各自獨(dú)立地選自氫、C廠C3烷基、-CVC3卣代烷基、d-C3烷氧基-、d-c3卣代烷氧基-、-8<:1-<:3烷基、-sd-Cs卣代烷基和卣素。更優(yōu)選r1和R2基團(tuán)各自獨(dú)立地選自氫、氯、氟、三氟甲基、硫代三氟曱基和三氟甲氧基。優(yōu)選的R3基團(tuán)選自d-C4烷基、-<:1-(:3由代烷基、d-C3烷氧基-、d-C;j鹵代烷氧基-和卣素。更優(yōu)選w基團(tuán)選自氯、氟、三氟甲氧基、硫代三氟甲基和三氟曱基，最優(yōu)選不存在R3(p為0)。優(yōu)選地，W選自H、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基和曱基環(huán)丙基。最優(yōu)選R"為異丙基或環(huán)丙基。優(yōu)選RS和RSa各自獨(dú)立地選自氫、甲基和乙基，更優(yōu)選RS和R5a均為氫。優(yōu)選的W基團(tuán)選自氫、卣素和CrC3烷基。更優(yōu)選地，RS為氫或曱基。優(yōu)選的A,基團(tuán)選自任選取代的吲哚基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基和噻唑基，其各自與本發(fā)明化合物的鏈在任一可用的碳原子處結(jié)合。A—為吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基和噻唑基，其各自任選被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代鹵素、d-Cs烷基、-C廣C3烷基S02d-C3烷基、-CrC3烷基-0-C廠C3烷基、-Q-C3烷基-S-d-C3烷基、-CVC3烷基NH(d-C3烷基)、-d-C3烷基N(CrC3烷基)2、苯基和-NHC(0)d-C3烷基，其中所述取代可在碳和/或氮上。更優(yōu)選Ar1在含氮基團(tuán)的氮原子處被取代一次。優(yōu)選的R7取代基選自-COOH、-C(0)NHS02d-C3烷基、-C(0)NHS02苯基、C(0)NHS02苯基CH3和-COOCH3。更優(yōu)選的117基團(tuán)為—COOH。每個(gè)R1G優(yōu)選為氫或CrC6烷基。每個(gè)R"優(yōu)選為d-C6烷基R12優(yōu)選任選被d-C3烷基取代的苯基。還優(yōu)選一種本發(fā)明化合物，其中P為0或1;Ri和R2各自獨(dú)立地選自氫、氟、氯、CF3和-OCF3，R3為氟、氯、CF3、SCF3或OCF3;114為H、異丙基或環(huán)丙基；RS和RSa各自獨(dú)立地選自H或曱基；A—為吲哚基、吡啶基、噻吩基、噻唑基和苯并噻吩基，其各自任選被選自以下的基團(tuán)取代C廣C4烷基、CF3、-CH2CH2SCH2、-CH2CH20CH3、國(guó)CH2CH2S02CH3、-CH2CH2N(CH3)2和苯基；W為氫或甲基；R7為COOH、COOCrC2烷基、-CONHSC^dQ烷基、-CONHS02苯基、CONHS02苯基甲基、噁二唑酮和瘞二唑酮；每個(gè)R"獨(dú)立地為氫或d-C6烷基；以及每個(gè)R"獨(dú)立地為氫或CrC6烷基。更優(yōu)選本發(fā)明的化合物，其中每個(gè)p為0;W和I^獨(dú)立地選自氯、氟、三氟甲基和三氟曱氧基-;R"為異丙基或環(huán)丙基；R5和R5a均為氫；W為氫、曱基、乙基或氯；A一為噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基或噻唑基，其各自在任何可用的碳原子處結(jié)合并各自任選被選自以下基團(tuán)取代甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、環(huán)丙基、-CH2CH2S02CH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2SCH2、CH2CH2OCH2和苯基；以及R7為COOH或-COOMe,尤其優(yōu)選的是在這里舉例說明的本發(fā)明化合物。可通過本領(lǐng)域已知的各種方法和以下所闡述的方法來制備本發(fā)明化合物(式1)。可通過常規(guī)方法回收以下方案中每一步的產(chǎn)物，所述常規(guī)方法包括萃取、蒸發(fā)、沉淀、色譜、過濾、研磨、結(jié)晶等。在以下方案中除非另有指明，所有取代基如前面所定義的，并且合適的試劑為本領(lǐng)域所熟知和認(rèn)定。方案1方案1闡述了適當(dāng)?shù)氖?1)化合物與適當(dāng)?shù)氖?2)化合物反應(yīng)，得到式(I)的化合物?？梢酝ㄟ^以下所討論的至少兩種選擇(variants)實(shí)施方案1中的反應(yīng)。在第一種選擇中，適當(dāng)?shù)氖?1)化合物為這樣的化合物其中R1、R2、R3、p、R4、R5和R5a如式I所定義，Y為-OH;適當(dāng)?shù)氖?2)化合物為這樣的化合物其中R6、R〗和A—如式(I)中的定義或?yàn)楫a(chǎn)生式(I)中所定義的W的基團(tuán)，例如通過形成酯、酰胺、磺酰胺或酸。例如，在使用合適的重氮試劑(如DEAD或ADDP等)與合適的膦試劑(如三苯基膦或三丁基膦等)的Mitsunobu反應(yīng)中，使式(1)化合物與式(2)化合物反應(yīng)。此類反應(yīng)在合適的溶劑中進(jìn)行，如甲苯、四氫呋喃等，通常，所述反應(yīng)在大約0TC至501C的溫度下進(jìn)行，對(duì)于這種反應(yīng)，基于式(1)化合物計(jì)，典型化學(xué)計(jì)量為式(2)化合物為約l至2個(gè)當(dāng)量，重氮試劑和膦試劑各為約1至2個(gè)當(dāng)量。在第二種選擇中，采用恰當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)和/或脫保護(hù)步驟、或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知或本文所公開的其它處理步驟下，使適當(dāng)?shù)氖?l)化合物(其中R1、R2、R3、p、r4、rS和R53如式l所定義，并且Y為離去基團(tuán))與如上所定義的合適的式(2)化合物反應(yīng)，以形成式(I)化合物。合適的離去基團(tuán)為本領(lǐng)域所熟知，包括卣化物，尤其是氯基、溴基和碘基；以及磺酸酯，如對(duì)溴苯磺?；?、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺耽基。例如，在合適的溶劑(如乙腈、二甲基曱酰胺、四氫呋喃、吡啶、甲基乙基嗣等)中，使式(1)化合物與式(2)化合物反應(yīng)。正如會(huì)容易理解的，在該反應(yīng)中經(jīng)常使用過量的合適的堿，包括氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、三乙胺、二異丙基乙胺。此類反應(yīng)通常在室溫左右至大約為所選擇溶劑的回流溫度的溫度下進(jìn)行，一般使用約1~2個(gè)當(dāng)量的式(2)化合物。另外，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法，可將其中W為酯的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其中W為酸的式(I)化合物。例如，在合適的溶劑(如THF、甲醇、乙醇、水混合物)中，在約25100"C的溫度下，用適當(dāng)堿(NaOH、LiOH)對(duì)簡(jiǎn)單的烷基酯進(jìn)行水解。在該水解方法的一種修改中，可以使用微波作為能源/熱源，尤其當(dāng)所述酯受到立體位阻時(shí)。例如，使用最低功率、設(shè)定為約125。C、持續(xù)約20分鐘的實(shí)驗(yàn)室微波在上述溶劑混合物中是有用的。當(dāng)W為叔丁基酯時(shí)，可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的酸性條件下形成酸。另外，通過本領(lǐng)域熟知的偶合步驟，可將其中W為羧酸的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其中W為酰胺或磺酰胺的式(I)化合物。例如，在偶合劑(如二環(huán)己基碳亞二胺、1-3-(二甲氨基)丙基-3-乙基碳亞二胺鹽酸鹽等)以及任選的N，N-二甲基氨基吡啶和/或胺堿(如三乙胺、二異丙基乙胺等)的存在下，在合適的溶劑(如DMF、THF等)中，使其中W為酸的式(I)化合物與胺化合物或磺酰胺化合物反應(yīng)。這種反應(yīng)通常在約室溫至約6080"C的溫度下進(jìn)行。在任選步驟中，形成式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。此類鹽的形成是本領(lǐng)域所熟知和理解的。正如會(huì)容易理解的，通過本領(lǐng)域熟知和已建立的方法(包括與本文所述的那些相類似的方法和步驟)可以容易地制備式(1)和(2)的化合物。例如，通過任選取代的苯甲醛與幾胺反應(yīng)，然后用合適的氯化試劑(如N-氯代琥珀酰亞胺)氯化，得到氯肟，制備式(1)的化合物(例如參見/.Aferf.C%em.2000，43(16)，2971-2974)。在存在合適堿(如三乙胺或甲醇鈉)的堿性條件下，氯肟和適當(dāng)?shù)膒-酮酸酯反應(yīng)產(chǎn)生前末端(penultimate)異噁唑酯。利用眾所周知的方法(如DIBAL-H、LAH)，可將所述酯還原成式(1)的醇化合物，然后將之轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)。通過碳-碳鍵形成/偶合反應(yīng)制備式(2)化合物。還公認(rèn)的是，可以任何順序?qū)嵤┲苽涫?I)化合物所需要的步驟。例如，包括使部分式(2)化合物與式(1)化合物反應(yīng)，從而后面進(jìn)行的碳碳鍵形成/偶合反應(yīng)提供式I化合物。更具體地，式(3)化合物可以與如上所述的式(1)化合物反應(yīng)，得到式(4)化合物，式(4)化合物可以通過與式(5)化合物的碳碳鍵形成反應(yīng)轉(zhuǎn)化成式(I)化合物(方案2)。可選擇地，可以調(diào)整反應(yīng)順序來制備式(I)化合物，例如，如方案3中所示，式(6)化合物可與式(1)化合物反應(yīng)，產(chǎn)生式(7)化合物，式(7)化合物和式(8)化合物之間的碳碳鍵形成反應(yīng)產(chǎn)生式(I)化合物。方案3方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>正如會(huì)容易理解的，本發(fā)明化合物的制備步驟取決于被合成的具體化合物、起始化合物和所取代部分的相對(duì)不穩(wěn)定性。還預(yù)期實(shí)施以上反應(yīng)可能需要的或?qū)ζ溆幸娴母鞣N保護(hù)和脫保護(hù)步驟。合適保護(hù)基團(tuán)的選擇和使用為本領(lǐng)域所熟知和了解的(例如參見/V他"/wg0顯/w/wOrg朋/c補(bǔ)w^ies/s，TheodoraGreene(Wiley-Interscience))。本發(fā)明的某些化合物以固體無定形或晶形存在。本發(fā)明的化合物還可以多種晶形存在，其中考慮到具有更多期望的特征(如提高的溶解性、提高的生物利用度和/或提高的穩(wěn)定性)，一種或多種晶形比其它晶形優(yōu)選。所有這些晶形都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)實(shí)施例101的化合物存在兩種晶形(I形和n形)。通過本文所公開的實(shí)施例和制備對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明。這些實(shí)施例和制備僅為例證性的，并不以任何形式限制本發(fā)明。除非另說明，在實(shí)施例和制備中所使用的術(shù)語具有它們通常的含義。除非另有說明，所有色譜都使用硅膠來進(jìn)行。試驗(yàn)以下試驗(yàn)規(guī)程和結(jié)果顯示了本發(fā)明的化合物和/或方法的使用、體外和體內(nèi)效力，并且是為了說明目的而提供的，并不意味著任何方式的限定。FXR-SRC-1輔因子募集試驗(yàn)按照生產(chǎn)商(PerkinElmer)的說明書，采用Alpha(AmplifiedLuminescentProximityHomogeneousAssay)篩選技術(shù)，通過FXR-SRC-1輔因子募集試驗(yàn)在濃度-反應(yīng)曲線范圍內(nèi)測(cè)試化合物。簡(jiǎn)而言之，將純化的6-HIS標(biāo)記的人FXR配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(氨基酸242-472)、純化的GST標(biāo)記的人SRC-1核受體相互作用結(jié)構(gòu)域(氨基酸220-394)、鎳螯合物供體珠(PerkinElmer)和抗-GST抗體受體珠(PerkinElmer)混合在一起，以每孔12jiL等分加入384孔平板中。每孔加入3pL化合物，總試驗(yàn)體積為15^iL，在室溫下黑暗中孵育4小時(shí)。孵育之后，與FXR結(jié)合并誘導(dǎo)FXR和SRC-1之間發(fā)生相互作用的化合物使兩種微珠類型靠近產(chǎn)生熒光(用PackardFusion儀器定量)。計(jì)算各試驗(yàn)化合物的ECso值。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物在SRC-1FXR相互作用試驗(yàn)中是有效的，ECso為約365~3000nM。例如，實(shí)施例7的化合物顯示1300nM的EC50。LDLR-A血清脂質(zhì)調(diào)節(jié)從Jackson實(shí)驗(yàn)室獲取LDLR-A小鼠(Stocknumber002207，BarHarbor,Maine,USA)。在研究開始前馴化動(dòng)物一周。在具有過濾頂蓋(filtertops)的聚碳酸酯籠中單獨(dú)關(guān)養(yǎng)小鼠，21X:下，使小鼠保持處于12:12小時(shí)的明-暗循環(huán)中(早上6:00開燈)，自由采飲去離子水，并自由采食'西方飼料(westerndiet)，TD88137飼糧(42%脂肪，0.15%膽固醇，HarlanTeklad)，持續(xù)2周?；谘甯视腿ズ湍懝檀嫉乃阶顑?yōu)化各組，每組五只10周齡雄性LDLR-A小鼠。.給藥組每天一次經(jīng)口強(qiáng)飼各種劑量的試驗(yàn)化合物，持續(xù)七天。在七天劑量給藥期結(jié)束時(shí)，通過尾部剪切收集血液用于臨床化學(xué)評(píng)價(jià)。利用標(biāo)準(zhǔn)的臨床化學(xué)儀器設(shè)備和試劑(RocheDiagnostic,Indianapolis,IN，USA)測(cè)量血清甘油三酯、葡萄糖和總膽固醇。在C02室中使小鼠窒息。進(jìn)行心臟穿刺以收集血液樣本用于血清FPLC分析。通過在帶有膽固醇在線測(cè)定的尺寸排阻柱(Superose6HR，PharmaciaBiotechAB，Uppsala,Sweden)上分離，檢測(cè)匯集的血清樣本中的月旨蛋白膽固醇級(jí)分值(VLDL、LDL、HDL)。在該試驗(yàn)中，以10mg/kg的劑量給藥時(shí)，所試驗(yàn)的本發(fā)明化合物對(duì)總膽固醇的降低至多達(dá)80%，對(duì)甘油三酯的降低至多達(dá)90%。更具體地，以10mg/kg的劑量給藥時(shí)，實(shí)施例7的化合物使總膽固醇降低63%,并使甘油三酯降低61%.當(dāng)然，所給予的本發(fā)明化合物的具體劑量將取決于圍繞病例的具體情況，例如所給予的化合物、給藥途徑、患者的狀態(tài)以及所治療的病理狀況。典型的日劑量將包括約O.lmg至約500mg本發(fā)明化合物/天的無毒劑量水平。優(yōu)選的日劑量通常為約lmg至約250mg/天?？梢越?jīng)由各種途徑給予本發(fā)明化合物，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和鼻內(nèi)途徑。優(yōu)選在施用之前，對(duì)這些化合物進(jìn)行配制。對(duì)適當(dāng)施用劑量和途徑的選擇將取決于主治醫(yī)生。因此，本發(fā)明的另一方面為藥物組合物，其包含有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的栽體、稀釋劑或賦形劑。根據(jù)所選擇化合物的特定特征、所要治療的疾病或病癥、疾病或病癥的階段以及其它相關(guān)情況，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易選擇恰當(dāng)?shù)膭┬秃徒o藥途徑。(We柳/"gfo/i's尸/iflr附flceM".cflf/5Wewces,第18版，Mack出版公司(1990)),本發(fā)明藥物組合物可適合于這些各種途徑，并可以下列形式對(duì)患者施用例如片劑、膠囊、扁嚢劑、紙劑(papers)、錠劑、薄片劑(wafers)、酏劑、軟膏、透皮貼劑、氣溶膠、吸入劑、栓劑、溶液和懸浮液。這種組合物中活性成分總量占制劑重量的0.1%~99.9%。本發(fā)明的化合物可以配制成用于便利地口服施用的酏劑或溶液，或配制成適合于腸胃外施用(如通過肌內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)途徑)的溶液。另外，化合物還可以配制成緩釋劑型等?？梢灾瞥蓛H在或優(yōu)選在特定生理位置釋放活性成分的制劑，所述釋放可能歷經(jīng)一段時(shí)間?？捎芍T如聚合物質(zhì)或蠟類制備包衣、被膜和保護(hù)性基質(zhì)。制備和實(shí)施例以下制備和實(shí)施例進(jìn)一步說明了本發(fā)明。這里所使用的縮寫根據(jù)AldHchimicaActa,Vol17，No.1,1984進(jìn)行定義。其它縮寫定義如以"ACN"為乙腈；"AcOH"為乙酸；"MeOH"為甲醇；"EtOH"為乙醇；"EtOAc"為乙酸乙酯；"ADDP"為l，l-(偶氮二曱酰)二哌啶；"DEAD"為二乙基偶氮二羧酸二乙酯；"TBME"為叔丁基甲基醚；"(OAc)"為乙酸酯/鹽；"DMSO-d6"為氘代二曱基亞砜；"PCy3"為三環(huán)己基膦；"dba"為二亞千基丙酮；"NaOEt"為乙醇鈉。所有化合物均用ChemDrawUltra7.0(購自CambridgeSoft公司(Cambridge,MA))進(jìn)行命名，制備13-(2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-曱醇根據(jù)J.Med.Chem.2000，43(16),2971-2974中的描述制備標(biāo)題化合物。制備2。-環(huán)丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基)-甲醇步驟12，6-二氯-苯曱搭坊在10mL水和30mL甲醇中加入2，6-二氯-苯甲醛(7.0g，40mmol)。將氫氧化鈉(4.0g，100mmol)緩慢溶解于8mL水中。在苯甲醛溶液中加入氫氧化鈉溶液。攪拌反應(yīng)液過夜，反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分開(partition)。用鹽水洗滌有機(jī)層并用固體碗酸鈉干燥。過濾有機(jī)層，減壓去除溶劑，得到標(biāo)題化合物，步驟22,6-二氯-苯曱醛氯將在2，6-二氯-苯曱醛(7.6g,40mmo1)的DMF(56mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亞胺(5.9g,44.0mmol)，然后加入催化劑量的HC1氣體。攪拌反應(yīng)混合物過夜。該反應(yīng)混合物在醚和水之間分開。分離各層，瞇層用鹽水洗滌且經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾醚層，減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物.利用10%乙酸乙酯己烷溶液至15%乙酸乙酯己烷溶液的梯度對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜純化，得到標(biāo)題化合物，!H-NMR(400MHz，CDC13)S8.76(b，lH)，7.38-7.26(m，3H)。步驟35-環(huán)丙基-3-(2,6-二氯-苯基V異噁唑-4-羧酸甲酯將3-環(huán)丙基-3-氧代-丙酸曱酯(0.55g，3.9mmol)與三乙胺(0.393g,3.9mmol)合并，攪拌5分鐘。加入2,5-二氯苯甲醛-氯肟(0.88g,3.9mmo1),攪拌反應(yīng)液過夜。減壓去除溶劑，通過快速色譜(梯度含1%乙酸乙酯的己烷至含10%乙酸乙酯的己烷)純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(0.80g，66%),1H-NMR0OOMHz，CDC13)S7.37(d，2H)，7.31(t，1H),3.66(s，3H),2.88(m，1H)，1.38(m，2H)，1.25(m，2H)。步驟4(5-環(huán)丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基)-曱醇向5-環(huán)丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-異噁唑-4-羧酸曱酯(0.80g，2.6mmol)的THF(8mL)0。C溶液中加入1MDIBAL的甲苯(5.66mL)溶液。攪拌反應(yīng)液1小時(shí)。另外加入1MDIBAL的甲苯(5.66mL)溶液，將反應(yīng)液繼續(xù)攪拌l小時(shí)。反應(yīng)液用甲醇猝滅，用HCI水溶液(1M)酸化。用乙酸乙酯萃取水溶液.有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。減壓去除溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.68g，93%)。S/MSm/e284.0(M+l)?；旧习凑?5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基)-曱醇的合成中的闡述制備下列化合物。制備2A:f5-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基卜曱醇(0.2g，99%)，使用2-三氟甲氧基國(guó)苯甲醛，1HNMR(楊MHz，CDC13)S7.56-7.49(2H)，7.38("2H)，4.60(s，2H)，2.15(m,1H)，1.23(m，2H)，1."(m，2H);制備2B:f5-環(huán)丙基-3-(2-氟-6-三氟曱基-苯基)-異噁唑-4-基卜曱醇，使用2-氟-6-三氟甲基-苯甲醛/HNMR(400MHz,CDC13)37.67-7.55(m,2H),7.37(m，1H),4.34(s，2H)，2.13(m，1H)，1.22(m，2H)，1.10(m，2H);制備2C:5-舉丙基-3-f2-異丙基-苯基)-異噁唑-4-基l-曱醇，使用2-異丙基-苯曱醛，ES/MSm/e260.0(M+l)，258.0(M-l)。制備34-溴曱基-3-(2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑向3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基-甲醇(1.14g，4mmo1)的THF(20mL)溶液中加入PBr3(0.76mL，8mmol)?；亓飨聰嚢璺磻?yīng)混合物30分鐘。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用0.2NHC1洗滌。將有機(jī)層分離、干燥(MgS04)、過濾和濃縮，得到油狀標(biāo)題化合物。制備44-溴曱基-5-環(huán)丙基-3"2-氟-6-三氟曱基-苯基)-異噁唑?qū)?-環(huán)丙基-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-異噁唑-4-基)甲醇(0.203g,0.674mmo1)和三溴化磷(0.094g，1.35mmo皿)的二氯甲烷(2mL)溶液攪拌40分鐘。反應(yīng)混合物在水和二氯甲烷之間分開。分離各層，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。減壓去除溶劑，得到標(biāo)題化合物。制備54-溴曱基-5-環(huán)丙基-3-(2,6-氯-苯基)-異噁唑向0X:的(5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁哇-4-基)-甲醇(0.124g，0.44mmol)的二氯曱烷(4mL)溶液中加入三溴化磷(0.261g，0.963mmol)20分鐘后移除冰浴，使反應(yīng)液在室溫下另外攪拌20分鐘。反應(yīng)混合物用pH7的緩沖液幹滅，用二氯甲烷萃取數(shù)次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并進(jìn)行減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.124g，82%)。1H-NMR(400MHzCDC13)57.45-7.33(m，3H)，4.20(s，2H),2.09(m，IH)，1.27(m，2H)，1.16(m，2H).制備65-(4-羥基-2-曱基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯步驟1向4-曱氧基-2-甲基苯基硼酸(912mg，6mmoO、5-溴-4-甲基-逸吩-2-羧酸甲酯(1.1g,5mmol)和K2C03(1.38g，10mmol)在甲苯(30mL)和水(5mL)中的混合物中鼓泡通入N215分鐘，接著加入四(三苯基膦)鈀(289mg，0.25mmol)。在1\2下于801C攪拌混合物過夜，過濾通過硅藻土墊(用EtOAc洗脫)。濃縮合并的濾液。通過柱色譜(用0-15%EtOAc己烷溶液洗脫)純化所得殘余物，得到5-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(540mg，39%).JH-NMR(CDC13):87.63(s，1H)，7.15(d,1H，J=8.4Hz)，6.82(d，1H，J=2.8Hz)，6.78(dd，1H，J=2.8，J=8.4Hz)，4.79(bs，1H)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H),2.17(s，3H)，2.02(s，3H)'步驟2向OTC的5-(4-曱氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(540mg，2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入BBr3的二氯甲烷(1N，5.0mL)液。奉室溫下攪拌混合物過夜。加入甲醇猝滅反應(yīng)液，并進(jìn)行蒸發(fā)。通過柱色譜(用0-20%EtOAc己烷溶液洗脫)純化殘?jiān)?，得?-(4-羥基-2-曱基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(420mg,82%)。NMR(CDCb):57.62(s，1H)，7.10(d，1H，J=7.9Hz),6.76(s，1H)，6.70(d，1H，J=7.9Hz)，4.79(bs，1H)，3.88(s，3H),2.15(s，3H)，2.02(s，3H),基本上按照5-(4-羥基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸曱酯的制備方法制備下列化合物。制備6A:5-M-羥基-苯基)-噻吩-2-羧酸曱酯,使用5-溴-噻吩-2-羧酸甲酯和4-甲氧基苯基硼酸，HNMR(DMSO-d6):59.87(s，1H)，7.74(d，1H，J=4.0Hz)，7.57(d，2H，J=8.8Hz)，7.40(d，1H，J=4.0Hz)，6.83(d，2H，J=8.8Hz)，3.81(s，3H)。制備6B:5-"-羥基-2-曱基-苯基)-噻吩-2-羧酸曱酯,使用5-溴-噻吩-2-羧酸曱酯和4國(guó)甲氧基-2-曱基苯基硼酸，力NMR(DMSO-d6):S9.71(s，1H)，7.76(d，1H，J=3.5Hz)，7.26(d，1H，J=8.4Hz)，7.17(d，1H，J=4.0Hz)，6，72(d，1H，J=2.6Hz)，6.67(dd，1H，J=2.6,J=8.4Hz)，3.81(s，3H)，2.32(s，3H)'制備6C:5-(2-氯-4-羥基-苯基)-噻吩-2-羧酸曱酯,使用4-溴-3-氯-苯酴和5-曱酯基-漆吟陽2-硼酸，，HNMR(DMSO-d6):S10.33(s，1H)，7.78(d，1H，J=3.8Hz)，7.53(d，1H，J=8,6Hz),7.37(d，1H，J=3.8Hz)，6.96(s，1H)，6.84(d，1H，J=8.6Hz)，3.82(s，3H)'制備6D:5-f2-氯-4-羥基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯,使用5-溴-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯和4-甲氧基-2-氯-苯基硼酸，JHNMR(DMSO-d6):310.26(bs，1H)，7.68(s,1H)，7.25(d,1H，J=8.4Hz),6.96(d，1H，J=2.6Hz),6.83(dd，1H，J=2.6，8.4Hz)，3.82(s，3H)，2.03(s，3H)。制備6E:2-(4-羥基-2-曱基-苯基)-4-曱基-噻唑-5-羧酸甲酯,使用2-溴-4-甲基-噻唑-5-羧酸曱酯和4-曱氧基-2-甲基苯基硼酸，力NMR(DMSO-d6):S10.0(s，1H)，7.74(d，1H，J=8.4Hz),6.74(s，1H)，6.73(d，1H，J=8.4Hz)，3.81(s，3H)，2.67(s，1H)，2.50(s，3H),制備6F:244-羥基-2-曱基-苯基)-噻唑-5-羧酸乙酯，使用2-溴-噻唑-5-羧酸乙酯和4-甲氧基誦2-甲基苯基硼酸，1HNMR(DMSO-d6):88.44(s，1H)，7.74(d，1H，J=8.4Hz)，6.76(s，1H)，6.75(d，1H，J=8.4Hz)，4.33(q，2H)，2.51(s，3H)，1.30(t，3H)。制備6G:6-f4-羥基-2-曱基-苯基)-煙酸曱酯，使用6-氯-煙酸甲酯和4-甲氧基-2-曱基苯基硼酸，1HNMR(DMSO-d6):S9.65(s，IH)，9.10(s，IH)，8.27(dd，1H，J=2.2，J=8.4Hz)，7.62(dd，1H，J=0.9,J=8.4Hz)，7.32(d，1H，J=8.8Hz),6.71(s,IH)，6.69(t，IH)，3.89(s，3H)，2.31(s，3H)。制備72"4-幾基-苯基)-4-曱基-噻唑-5-羧酸乙酯步驟A將4-甲氧基-硫代苯甲酰胺(5g，30mmo皿)和2-氯-3-氧代-丁酸乙酯(4.6mL，33mmo皿)在乙醇中的混合物回流下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)液，用乙醚研磨殘?jiān)偷玫?-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(5.8g，70%)，為黃色固體。LC-ES/MSm/e278(M+l)。步驟B向-80"C的2-(4-甲氧基-苯基)-4-曱基-噻唑-5-羧酸乙酯(550mg，2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入BBr3(5mL，1M，二氯甲烷溶液)，室溫下攪拌反應(yīng)液過夜。加入甲醇猝滅反應(yīng)液，進(jìn)行真空濃縮.殘?jiān)贓tOAc和INHC1之間分開。濃縮有機(jī)層，通過色譜(以0至30%EtOAc己烷溶液洗脫)純化殘?jiān)鼇A得到褐色固體狀標(biāo)題化合物(500mg,95%)。LC-ES/MSm/e264(M+l)，，HNMR(DMSO-d6)S10.22(s，1H)，7.82(d，2H)，6.86(d，2H)，4.27(q，2H)，2.64(s，3H)，1.29(t，3H)'制備83-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基-〖l，3，21二氧雜硼烷-2-基)-苯酚將三環(huán)己基膦(525mg，1.87mmol)、雙(二亞節(jié)基丙酮)把(460mg，0.801mmo皿)和二噁烷(200mL)的混合物室溫下攪拌半小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入4_溴_3-甲基-苯酚(5.00g，26.7mmol)、頻那醇硼烷(7.45g，40.1mmol)和醋酸鉀(3.93g，40.1mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至80。C持續(xù)20小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物并用水稀釋。用醚萃取所得水性混合物數(shù)次。合并的醚級(jí)分用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并濃縮減壓。通過快速色譜(梯度0至2%MeOH/CH2Cl2)純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(1.6g，47%).對(duì)不純級(jí)分進(jìn)行第二次純化，得到另外的2.76g標(biāo)題產(chǎn)物，標(biāo)題產(chǎn)物總量為4.36g(70%)。ES/MSm/e233.3(M-l)。制備9(5-溴-lH-丐l哚-3-基)-乙酸曱酯室溫下，向(5-溴-lH-丐l哚-3-基)-乙酸(683mg，2.69mmo1)的甲醇(6mL)溶液中經(jīng)兩分鐘加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M，己烷溶液，約6mL)濃縮黃色混合物。將殘?jiān)沼诩状贾?，并濃縮數(shù)次，得到標(biāo)題化合物(710mg，99%)。ES/MSm/e266.2(M國(guó)2)?；旧习凑?5-溴-lH-吲哚-3-基)-乙酸曱酯的制備中的闡述制備下列化合物。制備9A:6-溴-lH-丐l哚-3-羧酸甲酯，使用6-溴吲哚-3-羧酸，ES/MSm/e256.0(M+2);制備9B:5-溴-lH-丐l咮-3-羧酸甲酯，使用5-溴-lH-吲哚-3-羧酸；制備9C:6-溴-lH-丐l咮-2-羧酸曱酯，使用6曙溴-lH國(guó)吲哚-2-羧酸，ES/MSm/e270.0(M+2);制備9D:5-溴-苯并fbl噻吩-3-羧酸曱酯,使用5-溴-苯并[bl噻吩-3-羧酸，NMR(400MHz，CDCI3)S8.73(s，1H)，8.36(s，1H)，7.70(d，1H)，7.49(d，1H)，3.93(s，3H);制備9E:6-溴-苯并bl噻吩-2-羧酸曱酯,使用6-溴-苯并[b噻吩-2-羧酸，^NMR(400MHz,CDCI3)57.99(m，2H)，7.70(d，1H)，7.50(d，1H)，3.92(s，3H)。制備106-溴-1-曱基-lH-吲哚-3-羧酸甲酯室溫下攪拌5-溴-lH-丐l咮-3-羧酸甲酯(200mg，0.787mmol)、碳酸鉀(100mg，0.394mmol)和DMF(1mL)的混合物，并加入曱基械(30jiL，0.47mmol)。1.5小時(shí)后，另外加入甲基碘(10^L)，攪拌反應(yīng)液30分鐘，用二氯甲烷稀釋并過濾.在高真空下濃縮濾液，用乙酸乙酯稀釋，過濾并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(105mg，99%)。ES/MSm/e270.0(M+2)?；旧习凑?-溴-l-曱基-lH-吲咮-3-羧酸甲酯的制備方法來制備下列化合物。制備10A:6-溴-l-曱基-lH-丐l咮-2-羧酸曱酯,使用6-溴-lH-吲哚-2-羧酸甲酯，ES/MSm/e270.0(M+2);制備10B:6-溴-l-異丙基-lH-丐l哚-3-羧酸曱酯,使用6-溴-lH-吲哚-3-羧酸甲酯和異丙基溴，制備標(biāo)題化合物。NMR(400MHz,CDC13)58.02(d，1H)，7.88(s，1H)7.52(s,1H)，7.33(d，1H)，4.60(m，1H)，3.88(s,3H),1.55(d，6H);制備10C:6-氯-l,2-二曱基-lH-吲咮-3-羧酸甲酯,使用6-氯-2-甲基-lH-吲哚-3-羧酸曱酯。ES/MSm/e238.0(M+1)。制備116-溴-l"2-甲氧基-乙基)-lH-吲哚-3-羧酸甲酯室溫下，在6-溴-lH-丐l咪-3-羧酸甲酯(500mg，1.97mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氫化鈉(含60%氬化鈉的礦物油，87mg，2.2mmol)，攪拌混合物30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入l-溴-2-曱氧基-乙烷(222jiL，2.36mmol)。l小時(shí)后，加入氫化鈉(20mg),30分鐘后，加入l-溴-2-甲氧基-乙烷(60pL)。將混合物加熱至60。C，保持1小時(shí)。冷卻的混合物用少量水摔滅并減壓濃縮。將殘?jiān)沼谝宜嵋阴ブ胁⑦^濾。減壓濃縮濾液，所得殘?jiān)ㄟ^柱色譜(梯度10%至60%乙酸乙酯/庚烷)純化，接著通過徑向色i普(梯度01%MeOH/CH2CI2)純化，得到標(biāo)題化合物(386mg，63%)。ES/MSm/e314.0(M+2)'基本上按照6-溴-l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吲哚-3-羧酸甲酯的制備方法來制備下列化合物。制備11A:6-溴-l-丁基-lH-吲哚-3羧酸曱酯，使用6-溴-lH-吲哚-3-羧酸甲酯和1-溴丁烷，ES/MSm/e311.9(M+l);制備11B:6-溴-:U2-曱基硫烷基-乙基)-lH-吲哚-3-羧酸曱酯，使用6-溴-lH-吲哚-3-羧酸甲酯和l-氯-2-甲基硫烷基-乙烷，ES/MSm/e329.9(M+l)。制備126-溴-l-曱基-lH-丐l哚-3-羧酸甲酯向5畫溴-lH國(guó)丐l咮-3-羧酸甲酯(100mg，0.394mmol)、碳酸鉀(163mg，1.18mmol)和DMF的室溫混合物中加入甲基碟(30^L，0.47mmol)。1.5小時(shí)后，另外加入甲基碘(10pL)并攪拌反應(yīng)物30分鐘。用二氯曱烷稀釋反應(yīng)混合物并過濾。在高真空下濃縮濾液，用乙酸乙酯稀釋，并濃縮，得到標(biāo)題化合物(105mg，99%)。ES/MSm/e270.0(M+2)。制備136-溴-1-甲基-lH-吲哚-2-羧酸曱酯使用6-溴-lH-吲哚-2-羧酸曱酯，基本上按照6-溴-l-甲基-lH-吲哚-3-羧酸曱酯制備中的闡述制備標(biāo)題化合物，ES/MSm/e270.0(M+2)。制備146-溴-l-f2-二曱氨基-乙基)-lH-丐l哚-3-羧酸曱酯將6-溴-lH-丐l咮-3-羧酸甲酯(500nig，1.97mmol)、氫化鈉(含60%氫化鈉的礦物油，748mg，31.2mmol)、碘化鈉(295mg，1.96mmol)、2-二甲氨基乙基氯鹽酸鹽(341mg，2.37mmol)和DMF(60mL)的混合物于100匸加熱8小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，過濾，用水洗滌固體并空氣干燥。將固體溶解于MeOH(200mL)中，并歷時(shí)數(shù)分鐘加入(三甲基甲硅烷基)重氮曱烷(2.0M，己烷溶液，20mL)。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)并減壓濃縮。殘?jiān)谒鸵宜嵋阴ブg分開。分離乙酸乙酯層并經(jīng)MgS04干燥。通過使用2.5。/。MeOH/CH2Cl2的徑向色謙純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(195mg，30%)'ES/MSm/e327.0(M+2)。制備1515-H-羥基-2-曱基-苯基)-lH-吲哚-3-基l-乙酸甲酯將3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[l,3，21二氧雜硼烷(dioxaborolan)-2-基)-苯酚(287mg，1.22mmol)、(5-溴-lH-丐l哚畫3-基)-乙酸甲酯(273mg，1.02mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(57mg,0.046mmol)、DMF(2.7mL)、乙醇(1.34mL)和2M的碳酸鉀水溶液(1.34mL)的混合物加熱至100°C保持16小時(shí)。反應(yīng)物冷卻至室溫，用水稀釋，并用1NHC1酸化。用乙酸乙酯萃取所得溶液'合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘?jiān)芙庥诩状?6mL)中，在室溫下約經(jīng)2分鐘加入三曱基曱硅烷基重氮曱烷(溶于己烷的2.0M溶液，約4mL)。濃縮黃色混合物，通過徑向色譜(用20至50%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫)純化殘?jiān)腃H2CV庚烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(180mg，60%)ES/MSm/e296.1(M+l)?；旧习凑誟5-(4-羥基-2-曱基-苯基)-lH-吲哚-3-基]-乙酸甲酯制備中的闡述制備下列化合物。制備15A:6"4-羥基-2-曱基-苯基)-lH-丐l咮-3-羧酸曱酯,使用6-溴-lH-吲哚-3-羧酸甲酯，(134mg，63%);制備15B:5-(4-羥基-2-甲基-苯基)-lH-吲哚-3-羧酸甲酯,使用5-澳-lH-吲哚-2-羧酸甲酯，ES/MSm/e296.1(M+l);制備15C:6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-lH-吲哚-2-羧酸曱酯,使用6-溴-lH-吲哚-2-羧酸曱酯，ES/MSm/e296.1(M+l);制備15D:6"4-羥基-2-曱基-苯基MH-吲哚-3-羧酸甲酯,使用6-溴-lH-吲哚-3-羧酸甲酯，ES/MSm/e282.1(M+l);制備15E:6-H-羥基-2-曱基-苯基)-l-曱基-lH-吲哚-3-羧酸曱酯,使用6-溴-l-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，LC-ES/MSm/e296.0(M+l);制備15F:6-f4-羥基-2-甲基-苯基)-l-甲基-lH-吲哚-2-羧酸甲酯,使用6-溴-l-曱基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯和3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，21二氧雜硼烷-2-基)-苯酴，ES/MSm/e296.1(M+l);制備15G:5-f4-羥基-2-曱基-苯基)-苯并bl噻吩-3-羧酸甲酯，使用5-溴-苯并[b噻吩-3-羧酸曱酯，ES/MSm/e299.1(M+l);制備15H:6-f4-羥基-2-曱基-苯基)-苯并bl噻吩-2-羧酸曱酯,使用6-溴-苯并[bj噻吩-2-羧酸甲酯，ES/MSm/e297.3(M-l);制備151:6"4-羥基-2-曱基-苯基)-:U2-甲氧基-乙基)-lH-吲味-3-羧酸曱酯,使用6-溴-l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吲味-3-羧酸甲酯，ES/MSm/e340.1(M+l);制備15J:l-丁基-6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-lH-吲哚-3-羧酸甲酯，使用6-溴-l-丁基-lH-吲哚-3-羧酸曱酯，MSm/e338.1(M+l);制備15K:6-"-羥基-2-曱基-苯基)-l-異丙基-lH-吲哚-3-羧酸曱酯,使用6-溴-l-異丙基-lH-p5l咮-3-羧酸曱酯，ES/MSm/e324.1(M+l);制備15L:6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-l"2-曱基硫烷基-乙基)-lH-吲哚-3-羧酸曱酯，使用6-溴-l-(2-甲基硫烷基-乙基)-lH-丐l咮-3-羧酸甲酯，ES/MSm/e354.2(M-l);制備15M:l"2-二甲氨基-乙基)-6-(4-羥基-2-甲基-苯基)-lH-吲哚-3-羧酸甲酯,使用6-溴-l-(2-二甲氨基-乙基)-lH-丐l味-3-羧酸甲酯，ES/MSm/e353.1(M+l);制備15N:6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-苯并fbl噻吩-3-羧酸甲酯:含6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-苯并〖bl噻吩-2-羧酸曱酯的化合物,使用6-溴-苯并[bj噻吩-3-羧酸甲酯和6-澳-苯并[b]塞吩-2-羧酸甲酯的7:3的混合物，MSm/z:297.0(M-l)。制備162-"-幾基-2-曱基-苯基)-4-異丙基-噻唑-5-羧酸乙酯步驟12-氨基-4-異丙基-噻唑-5-羧酸乙酯向or的4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(10g，63.2mmo皿)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入S02Cb(5.64mL，69.5mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。用水(30mL)萃取反應(yīng)混合物，向水層中加入1，4-二噁烷(60mL)，接著加入硫脲(8.8g，63.2mmol)。在80。C攪拌混合物過夜并冷卻至室溫'用濃NH4OH調(diào)整節(jié)反應(yīng)混合物至pH為12，過濾。用水洗滌濾餅，得到標(biāo)題化合物(12.4g，92%)。力畫R(DMSO-d6)57.72(s，2H)，4,14(q，2H)，3.76(m,1H)，1.21(t，3H)，1.11(d，6H)。步驟22-溴-4-異丙基-噻唑-5-羧酸乙酯向2-氨基-4-異丙基-噻唑-5-羧酸乙酯(4,28g，20mmol)的CH3CN(30mL)溶液中加入亞賄酸異戊酯(4.3mL，32mmol)，接著加入溴化銅(8.9g，40mmol)。在80X:攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，進(jìn)行減壓濃縮。殘?jiān)贓tOAc和水之間分開。有機(jī)相過濾通過Ceme⑧墊，減壓濃縮濾液。通過柱色樹梯度含0至10%EtOAc的己烷)純化殘?jiān)玫綐?biāo)題產(chǎn)物(5g，卯％)。力NMR(CDC13)S4.33(q，2H)，3.95(m，1H)，1.36(t，3H)，1.28(d,6H)。步驟32-(4-羥基-2-曱基-苯基)-4-異丙基-噻唑-5-羧酸乙酯向2-溴-4-異丙基-噻唑-5-羧酸乙酯(834mg，3mmol)、3-甲基-4-(4，4，5,5國(guó)四曱基-[l，3，2]二氧雜硼烷國(guó)2-基)畫苯酚(1.4g，6mmol)和K2C03(828mg，6mmol)的1，4-二噁烷/水(30mL/5mL)溶液中鼓泡通入氮?dú)?0分鐘。向此溶液中加入四(三苯基膦)鈀(173mg,0.15mmol)。IOO匸下攪拌反應(yīng)混合物過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘?jiān)贓tOAc和1NHC1之間分開。濃縮有機(jī)層，并用柱色譜(梯度含0至15%EtOAc的己烷)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(730mg，80%)。4NMR(DMSO-d6)59.99(s，1H)，7.68(d，1H)，6.68,6.72(m，2H)，4.26(q，2H)，3.88(m，1H)，2.50(s，3H)，1.26(t，3H)，1.23(d，6H)'基本上按照2-(4-羥基-2-曱基-苯基)-4-異丙基-噻唑-5-羧酸乙酯制備中的闡述制備下列化合物。制備16A:2-f4-羥基-2-甲基-苯基)-4-丙基-噻唑-5-羧酸乙酯,使用2-氨基-4-丙基-嚷唑-5畫羧酸乙酯，力NMR(DMSO-d6)S10.00(s，1H)，7.72(d，1H)，6.71,6.75(m，2H)，4.28(q，2H)，3.06(t，2H)，2.50(s,3H)，1.72(m,2H)，1.28(t，3H)，0.92(t，3H);制備16B:2-f4-鞋基-2-甲基-苯基)-4-三氟甲基-噻唑-5-羧酸乙酯,使用2-氨基-4-三氟曱基-噻唑-5-羧酸乙酯，LC-ES/MSm/e332(M+l)，330(M-l)，91.2%;制備16C:2-(4-羥基-2-曱基-苯基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯,使用2-氨基-4-苯基-塞唑國(guó)5-羧酸乙酯，ififNMR(DMSO-d6)810.06(s，1H)，7.76，7.79(m，3H)，7.44，7.46(m，3H),6.74，6.77(m，2H)，4.23(q，2H)，2.56(s,3H)，1.21(t，3H);制備16D:2-(4-羥基-2-曱基-苯基)-噻唑-4-羧酸乙酯,使用2-溴-噻唑-4-羧酸乙酯，LC-ES/MSm/e264(M+l)，262(M-l)，100%;制備16E:2-(4-羥基-2-甲基-苯基)-5-異丙基-噻唑-4-羧酸乙酯，使用2-氨基-5-異丙基-噻唑-4-羧酸乙酯，LC-ES/MSm/e292(M+l)，290(M-l),95.6%。制備174-溴-苯并fbl噻吩步驟12-溴-6-氟-苯曱醛在攪拌的二異丙胺(745.7g，7.37mol)的四氫呋喃(1.630L)溶液中滴加正丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液，2.866L，7.17mol)，使溫度維持在-60至-78X:的范圍內(nèi)。在-75至-78i:攪拌所得懸浮液1.5小時(shí)。經(jīng)1.5小時(shí)將l-溴-3-氟苯(1.228Kg，7.02mol)的四氫呋喃(2.40L)溶液緩慢加入到反應(yīng)混合物中。在-70。C至-71。C下繼續(xù)攪拌30分鐘。經(jīng)1小時(shí)加入二甲基甲酰胺(511.3g)。允許反應(yīng)混合物升溫至-15。C，經(jīng)20分鐘緩慢加入乙酸(1.965L)進(jìn)行猝滅。加入TBME(5.20L)和水(6.25L)。劇烈攪拌所得溶液，分離各層。水層用TBME(1.965L)萃取兩次，合并的有機(jī)層用0.2M鹽酸(2x5.00L)、飽和碳酸氫鈉溶液(2x2.50L)和水(3.50L)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，經(jīng)過濾和減壓濃縮，得到黃色結(jié)晶固體狀標(biāo)題化合物(1.367Kg，96%)。iHNMR(CDCl3):S10.36(s，1H)，7.49(d，1H，J=7.8Hz)，7.45-7.37(m，1H)，7.15(t，1H，J=7.9Hz)。步驟24-溴-苯并fbl噻吩-2-羧酸在攪拌的2-溴-6-氟苯甲搭(1.00Kg，4.93mol)和巰基乙酸(453.8g，4.93mol)的二甲基甲酰胺(5.0L)溶液中加入氫氧化鉀(415.1g，7.40mo皿)。使所得溶液回流(1361C)并保持90分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并經(jīng)5分鐘緩慢加入鹽酸進(jìn)行猝滅。冷卻混合物至10。C，攪拌1小時(shí)，通過過濾收集所觀察到的固體物質(zhì)。濾餅用水(l.OOL)和己烷(2.00L)洗滌，并于40°C至45°C真空干燥至恒重，得到標(biāo)題化合物(990.0g，78.2%)。'HNMR(DMSO，d6):513.8(bs,1H)，8.10(d，1H，J=8.2Hz)，7.97(s，1H),7.72(d,1H，J=7.6Hz)，7.45(t，1H，J=8.0Hz)。步驟34-溴-苯并[bl噻吩在攪拌的4-溴-苯并[b噻吩-2-羧酸(995.5g，3.87mol)和喹啉(1.99L)的混合物中加入銅粉(49.8g)，將所得混合物加熱至185。C195。C并保持5小時(shí).使混合物冷卻至室溫，加入水(5.81Kg)和濃鹽酸(2.48L)的混合物猝滅反應(yīng)。加入TBME(9L)，劇烈攪拌混合物IO分鐘并過濾。分離澄清層并用TBME(l.OL)萃取水層。合并的萃取物用鹽酸(1M，2x5.00L)和水(4.0L)洗滌，用硫酸鎂干燥，經(jīng)過濾和減壓濃縮，得到褐色油狀粗產(chǎn)物(640g),使其靜置過夜固化。于-10。C至0。C，將殘?jiān)跁醮?500mL，0.5vol)中成漿1.5小時(shí)，過濾收集所觀察到的固體物質(zhì)并在濾器上壓干。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來濃縮曱醇母液。合并殘?jiān)c分離的固體物質(zhì)，在TBME(2.0L)中成漿，并用TBME(660L)洗滌所收集的固體。合并的液體和洗滌液用鹽酸(lM，660mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2xl.0L)和水(4.0L)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在40。C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到粗產(chǎn)物。將殘?jiān)?10"C至OIC在曱醇(1.10L)中成漿1小時(shí)。過濾收集所觀察到的固體并于20°C真空干燥，得到灰白色固體狀4-溴-苯并[bl噻吩(315g，37%)。1HNMR(CDC13):57.81(d，1H，J=8.0Hz)，7.57-7.48(m，3H)，7.21(t，1H，J=7.7Hz),制備18苯并lbl噻吩-4-羧酸按照J(rèn).HeterocyclicChem.1967，4(4)，651-2,使用4-溴-苯并[b]噻吩制備標(biāo)題混合物(12.4g，85%)，!HNMR(CDCI3):58.32-8.25(m，2H)，8.14(d，1H，J=8.0Hz),7.67(d，1H，J=5.75Hz)，7.45(t,1H,J=8.0Hz)。基本上按照苯并[b]噻吩-4-羧酸的制備中所闡述的制備下列化合物。制備18A:苯并〖bl噻吩-6-羧酸(U2.2g，67°/。)，使用6-溴-苯并[bl噻吩；制備18B:苯并〖bl噻吩-7-羧酸,(1.05g，63%)，使用7-溴國(guó)苯并[b噻吩，NMR(CDCI3):S8.26(d，1H，J=6.5Hz)，8.10(dd，1H，J=7.3Hz，1Hz)，7.61(d，1H，J=5.6Hz)，7,51(t，1H，J=7.3Hz),7.44(d，1H，J=5.6Hz)'制備194-羧基-苯并lbl噻吩-2-硼酸-78"C下，在二異丙胺(1.69mol，236mL)的無水THF(2L)溶液中緩慢加入正丁基鋰溶液(2.5M正丁基鋰己烷溶液，1.69mol，676mL)?；旌衔飻嚢?0分鐘。緩慢加入苯并[bl漆吩-4-羧酸(0.8mol，143g)的無水THF(2L)溶液，并允許混合物達(dá)到0。C。冷卻反應(yīng)物至-30。C，緩慢加入硼酸三異丙酯(2mol,463mL)。撤除冷卻浴，使混合物達(dá)到室溫。用1.3L濃HC1和1L水猝滅反應(yīng)。攪拌混合物過夜。減壓去除有機(jī)溶劑。過濾收集沉淀，用水洗滌，經(jīng)真空干燥，得到標(biāo)題化合物(170.5g，96%)。ES/MSm/e221(M誦l)。制備206-羧基-苯并fbl噻呤-2-硼酸基本上按照4-羧基-苯并b噻吩-2-硼酸的制備中的闡述，使用苯并[b]噻吩-6畫羧酸制備標(biāo)題化合物(120g，86%)，ES/MSm/e221M-l)。制備214"4-溴-3-甲基-苯氣曱基)-3-f2，6二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑向含于曱苯(100mL)中的3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-曱醇(6.99mmol;2.0g)和4-溴-3-甲基苯酚(8.38mmol;1.6g)混合物中加入1，l，-(偶氮二甲酰)二派啶(10.48mmol;2.7g)，然后加入三正丁基膦(10.48mmols;2.91mL)，攪拌混合物4小時(shí)，濾出固體并用二氯甲烷洗滌。減壓濃縮濾液。用0%乙酸乙酯/己烷到50%乙酸乙酯/己烷的梯度對(duì)殘?jiān)M(jìn)行色譜純化，得到標(biāo)題化合物(2.95g，93%)，為淡黃色固體。ES/MSm/e454(M-1)。制備22苯并fbl噻吩-5-羧酸乙酯在苯并噻吩-5-羧酸(1g，5.44mmol)中加入HCI的飽和乙醇(15mL)溶液，在80。C攪拌反應(yīng)混合物過夜。減壓去除溶劑，在殘?jiān)屑尤胍颐押惋柡吞妓釟溻c。分離各層。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，進(jìn)行減壓濃縮，得到淺褐色油狀標(biāo)題化合物(1.0g，89%)力NMR(CDCI3):88.54(s，1H),8.01(d，1H，J=8.1Hz)，7.92(d，1H，J=8.1Hz)，7.51(d，1H，J=5.4Hz)，7.42(d，m，J=5.4Hz)，4.42(c，2H，J=6.8Hz)，1.43(t,3H,J=6.8Hz)。制備23苯并bl噻吩-7-羧酸甲酯在苯并[bl噻吩-7-羧酸(4.94mmol;880mg)的甲醇(20mL)溶液中加入乙酰氯(14.8mmol;1.05mL)?；亓飨聰嚢璺磻?yīng)混合物24小時(shí)。減壓去除溶劑。將殘?jiān)沼谝宜嵋阴ブ?，用水洗滌，?jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到無色油狀標(biāo)題化合物(880mg,92%),^NMR(CDCI3):S8.12(dd，1H，J=7.2Hz，0.6Hz)，8.03(dd，1H，J=7.6Hz，1.2Hz),7.58(d，1H，J=5.6Hz)，7.46(t，1H，J=7.6Hz)，7.41(t，1H,J=5.2Hz),4.03(s，3H)。制備242-(4-曱氣基-2-曱基-苯基)-苯并bl噻吩-5-羧酸乙酯在150。C、真空下，在可封啟的管中對(duì)碳酸銫(9.70mmol;3.19g)干燥2小時(shí)，冷卻至室溫。在氮?dú)夥障录尤氲饣~(I)(9.70mmol;1.86g)、Pd(OAc)2(0.24mmol;55mg)、三苯基膦(0.485mmol;128.50mg)、2-溴畫5-曱氧基甲苯(9.70mmol;2.14mL)、苯并bj噻吩-5-羧酸乙酯(4.85mmo，；lg)和無水二甲基甲酰胺(24mL),在140。C攪拌混合物。24小時(shí)之后，加入Pd(OAc)2(0.24mmol;55mg)和三苯基膦(0.485mmol;128.50mg)，攪拌混合物24小時(shí)。允許混合物冷卻至室溫，接著加入水和乙酸乙酯。懸浮液過濾通過Celite⑧并用乙酸乙酯洗滌。分離有機(jī)層，用乙酸乙酯萃取水層。合并有機(jī)層，用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，并進(jìn)行減壓濃縮。用0%乙酸乙酯/己烷到10%乙酸乙酯/己烷的梯度對(duì)殘?jiān)M(jìn)行色譜純化，得到標(biāo)題化合物(960mg，61%)，為無色蠟狀固體。ES/MSm/e326(M+)。制備252-"-曱氧基-2-曱基-苯基)-苯并[bl噻吩-7-羧酸甲酯基本上按照2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-苯并lb噻吩-5-羧酸乙酯合成中的闡述，使用苯并[b噻吩-7-羧酸甲酯制備標(biāo)題化合物(130mg，12%)。，HNMR(CDCb):S8.08(dd，1H，J=7.55Hz，1.1Hz)，7.97(dd，1H，J=7.8Hz,1.1Hz)，7.48-7.42(m，2H)，6.87-6.79(m，2H)，4.03(s，3H),3.85(s，3H)，2.48(s，3H)。制備262-(4-羥基-2-甲基-苯基)-苯并〖bl噻吩-5-羧酸乙酯向2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-5-羧酸乙酯(1.07mmol;350mg)的無水二氯曱烷(4.00mL)0°C溶液中加入1M三溴化硼(1.29mmol;1.29mL)的二氯甲烷溶液在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)加入水和乙酸乙酯。分離水層，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥、經(jīng)過濾并減壓濃縮。將殘?jiān)芙庥谝掖?5mL)中，加入乙酖氯(3.48mmol，0.25mL)?；亓鲾嚢杌旌衔?小時(shí)。減壓去除溶劑，用5%乙酸乙酯/己烷到20%乙酸乙酯/己烷的梯度對(duì)殘?jiān)M(jìn)行色譜純化，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(145mg，40%)。ES/MSm/e313(M+l)。制備272-(4-羥基-2-甲基-苯基)-苯并lbl噻吩-7-羧酸曱酯基本上按照2-(4-羥基-2-曱基-苯基)-苯并[bl噻吩-5-羧酸乙酯的合成中的闡述，使用2-(4-甲氧基-2-曱基-苯基)-苯并[b噻吩-7-羧酸曱酯和甲醇制備標(biāo)題化合物(85mg，69%)。ES/MSm/e297(M-l)'制備28步驟13-環(huán)丙氨基-丁-2-烯酸乙酯在40。C攪拌乙跣乙酸乙酯(5.00mL，39.3mmol)和環(huán)丙胺(3.27mL，47.1mmoO的混合物3小時(shí)。在高真空下濃縮混合物過夜，得到油狀標(biāo)題化合物(6.23g，94%),該化合物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)中。步驟2l-環(huán)丙基-5-羥基-2-曱基-lH-丐l咮-3-羧酸乙酯在對(duì)苯醌(7.19g，66.5mmo1)和乙酸(120mL)的混合物中加入純凈的3-環(huán)丙氨基-丁-2-烯酸乙酯(5.63g，33.2mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時(shí)，沉淀出黑色固體。該固體用乙酸和水洗滌，經(jīng)干燥，被吸附到硅膠上，通過快速色譜(用二氯甲烷洗脫)純化。在二氯甲烷-己烷中研磨產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(440mg，21%)。ES/MSm/e260.0(M+l)。步驟36-溴-l-環(huán)丙基-5-羥基-2-曱基-lH-丐l咮-3-羧酸乙酯在l-環(huán)丙基-5-羥基-2-曱基-lH-丐l咮-3-羧酸乙酯(1.40g，5.40mmol)的乙酸(50mL)懸浮液中加入溴(277^L,5.40mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。用水稀釋混合物，過濾所得固體并用水洗滌。使殘?jiān)街凉枘z上，并通過快速色譜(用30。/。THF-庚烷洗脫)純化。合并各級(jí)分，得到標(biāo)題化合物(763mg,42%)ES/MSm/e339.8(M+l)。步驟46-溴-l-環(huán)丙基-5-曱氧基-2-甲基-lH-丐l咮-3-羧酸乙酯在6-溴-l-環(huán)丙基-5-羥基-2-曱基-lH-丐l咮-3-羧酸乙酯(200mg，0.590mmol)的DMF(4.0mL)溶液中加入氫化鈉(含60%氫化鈉的礦物油，71mg，1.8mmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘。加入曱基碘(110^L，1.77mmoO，在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。用水和醚稀釋混合物。分離各層。醚層用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，并進(jìn)行減壓濃縮，在二氯乙酸乙酯-己烷中研磨殘?jiān)玫交野咨腆w狀標(biāo)題化合物(183mg，88%)。ES愿m/e353.8(M+l)。步驟51-環(huán)丙基-6"4-羥基-2-曱基-苯基)-5-曱氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-羧酸乙酯在氮?dú)庀?，?-溴-l-環(huán)丙基-5-曱氧基-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸乙酯(355mg，1.01mmol)、3-甲基曙4曙(4，4，5，5畫四甲基匿[l，3，2I二氧雜硼烷國(guó)2畫基)-苯酚(472mg，2.20mmol)、四(三苯基膦)把(87mg，0.075mmol)、碳酸鈉水溶液(2M，3.0mL，6.00mmol)、DMF(5.9mL)和乙醇(5.9mL)的混合物于85匸加熱4小時(shí)?；旌衔镉?NHC1酸化，并用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥。通過快速色譜(用THF-庚烷(25—40°/。)洗脫)純化殘?jiān)?，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(187mg，49%)。ES/MSm/e380.0(M+l)。制備296-氯-l-異丙基-2-曱基-1H-吲哚-3-羧酸曱酯步驟12-(4-氯-2-硝基-苯基)-3-幾基-丁-2-烯酸曱酯在水浴中攪拌氫化鈉(含60%氫化鈉的礦物油，2.60g，65.0mmol)和DMF(52mL)的混合物，通過注射器經(jīng)IO分鐘加入乙酰乙酸甲酯(6.46mL，59.9mmol)。另外攪拌混合物10分鐘，撤除水浴，在室溫下攪拌溶液30分鐘，經(jīng)由套管轉(zhuǎn)移到通過冰浴冷卻至0°C的、含4-氯-l-氟-2-賄基苯(5.00g，28.5mmol)的燒瓶中。允許反應(yīng)液緩慢溫?zé)?，在室溫下攪拌兩天。?NHCI酸化黑色混合物，使之變?yōu)辄S色。所得溶液用水稀釋并用醚萃取。合并的醚層用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，得到含少量礦物油的粗制標(biāo)題化合物(8.26g),該物質(zhì)未經(jīng)純化而用于下一步中。步驟26-氯-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸曱酯將鐵(5.76g，103mmol)、2-(4-氯-2-硝基-苯基)-3-羥基-丁-2-烯酸曱酯(3.84g，17.2mmol)和冰醋酸(16mL)的混合物于115X:加熱1小時(shí)?；旌衔镉盟♂尣⒂靡宜嵋阴シ磸?fù)萃取。所匯集的乙酸乙酯層用鹽水洗滌并經(jīng)MgS04干燥。使殘?jiān)街凉枘z上，并通過快速色譜(120gSi02，用70%至100%CH2Clr己烷梯度洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(1.28)。ES/MSm/e224.0(M+l)。步驟36-氯-l-異丙基-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸曱酯將6-氯-2-甲基-lH-丐l咮-3-羧酸甲酯(300mg，1.34mmol)、2-溴丙烷(1.75mL，18.6mmo')、碳酸鉀(743mg，5.37隱ol)和DMF(3.5mL)的混合物加熱至IOO。C持續(xù)14h?；旌衔镉盟♂尣⒂妹演腿?。醚層用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥。通過快速色譜(用80%CH2Clr庚烷洗脫)純化殘?jiān)?，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(217mg,61%)。ES/MSm/e266.0(M+l)。制備306-(4-羥基-2-甲基-苯基)-l-異丙基-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸曱酯在氮?dú)庀拢?20TC將6-氯-l-異丙基-2-甲基-lH-吲哚-3-羧酸甲酯(200mg，0.75mmo，)、3-甲基-4-(4，4，5，5-四曱基-[l,3，21二氧雜硼烷-2-基)-苯酚(351mg，1.50mmol)、二噁烷(2.5mL)、磷酸鉀(三堿式、N-水合物)(2.59g，1.28mmol)、三(二亞千基丙酮)二鈀(O)(12mg，0.013mmol)和三環(huán)己基膦(9mg，0.03mmol)的混合物攪拌16小時(shí)。混合物用1NHC1酸化，用水稀釋，用醚萃取。合并的醚層用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥。通過快速色譜(40gSiO2，用30。/。THF-庚烷洗脫)純化粗產(chǎn)物，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(223mg，88%),ES/MSm/e338.0(M+l)。制備316-(4-羥基-2-曱基-苯基)-l，2-二曱基-lH-吲哚-3-羧酸曱酯基本上按照6-(4-羥基-2-甲基-苯基)-l-異丙基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯的制備方法，使用6-氯-l，2-二甲基-lH-吲咮-3-羧酸曱酯制備標(biāo)題化合物，ES/MSm/e310.3(M+1)。制備326"4-鞋基-2-甲基-苯基)-苯并fdl異噁唑-3-羧酸乙酯步驟l(4-溴-2-硝基-苯基)-乙酸曱酯用濃鹽酸(1.0mL)處理(4-溴-2-硝基-苯基)-乙酸(5.00g，19.2mmol)的甲醇(100mL)溶液。在85。C攪拌混合物16小時(shí)，冷卻至室溫?；旌衔镉肗a2C03水溶液中和，并減壓濃縮。用乙酸乙酯(50mLx2)萃取殘?jiān)?，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到褐色固體狀標(biāo)題化合物(5.27g，100%),步驟26-溴-苯并〖dl異噁唑-3-羧酸乙酯在室溫下用亞硝酸異戊酯(0.60mL，4.47mmol)處理(4-溴-2-硝基-苯基)-乙酸甲酯(0.99g，3.61mmol)的乙醇(8mL)溶液。加入NaOEt的乙醇溶液(1.9M，2.0mL)，在60X:攪拌混合物2小時(shí)，并在室溫下對(duì)其攪拌16小時(shí)。混合物用HCI(l.OM，4.0mL)中和并進(jìn)行減壓濃縮。用乙酸乙酯(20mLx2)萃取殘?jiān)?，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過硅膠色譜(用25%乙酸乙酯/己烷洗脫)純化殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(0.36g，37%)。ES/MSm/e269.8;271.8(M+l),步驟36-(4-羥基-2-曱基-苯基)-苯并dl異噁唑-3-羧酸乙酯在燒瓶中加入3-曱基-4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，21二氧雜硼烷-2-基)-苯酚(0.624g，2.67mmol)和6-溴-苯并ldl異噁唑-3-羧酸乙酯(0.360g，1.33mmol)的1，4-二噁烷(20mL)溶液.將該燒瓶抽真空并用N2重充填三次，向此溶液中加入Pd2(dba)3(0.010g)、三環(huán)己基膦(10mg)和K3P047jc溶液(1.5mL，1.30M)。在N2下將所得混合物加熱至50。C持續(xù)2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并過濾通過硅藻土墊。通過硅膠色譜(用25%乙酸乙酯/己烷洗脫)純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(0.366g，93°/。)。ES/MSm/e298.0(M+l);296.0(M畫l)。制備332-曱基-6-(4,4,5，5-四甲基l-fl，3，21二氧雜硼烷-2-基)-苯并呋喃-3-羧酸曱酯步驟l6-曱氧基-2-甲基-苯并呋喃用碘化銅(I)(1.89g，9.82mmol)和雙(三苯基膦)二氯化釔(1.9g;2.71mmol;l.卯Og)處理2-碘-5-甲氧基-苯酚(39g，156mmo1)的二甲基甲酰胺(300mL)和N，N，N'，N'-四曱基胍(150mL)溶液。冷卻混合物至曙78。C。使丙炔(100g;2.50mol)鼓泡通過混合物1小時(shí)。攪拌反應(yīng)混合物，允許其經(jīng)6小時(shí)逐漸升溫至室溫，攪拌2天。反應(yīng)混合物用水(800mL)猙滅并用EtOAc(500mL)萃取，有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，并進(jìn)行減壓濃縮。通過快速色譜(用10。/。EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物。濃縮適當(dāng)?shù)募?jí)分。真空干燥該物質(zhì)，得到標(biāo)題化合物(17.5g，69%)。，HNMR(400MHz，CDCI3):S7.31-7.29(d，1H)，6.95(s，1H)，6.81-6.79(d,1H)，6.26(s，1H)，3.81(s，3H)，2.40(s，3H)。步驟2乙酸2-曱基-苯并呋喃-6-基酯在OIC，用三溴化硼(1.0M，107mL)處理6-曱氧基-2-甲基-苯并呋喃(17.4g，107mmol)的二氯曱烷(200mL)溶液。在OX:攪拌混合物60分鐘，并用水(50mL)幹滅。有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，并進(jìn)行減壓濃縮。通過快速色譜(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物。減壓濃縮適當(dāng)?shù)募?jí)分。0"C下，將所得物質(zhì)溶解于二氯甲烷(150mL)和三乙胺(17.0mL，122mmol)中，并用乙酸酐(7.22mL，76.35mmol)處理。攪拌反應(yīng)16小時(shí)并使之升溫至室溫。反應(yīng)液用MeOH(10mL)猝滅并進(jìn)行減壓濃縮。通過珪膠色譜(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(9.50g，82%)HNMR(400MHz,CDC13):57.40-7.38(d，1H)，7.15(s，1H)，6.91-6.88(d，1H)，6.32(s，1H)，2.41(s，3H)，2.29(s，3H)。步驟36-羥基-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸向三氯化鋁(20.0g，150mmol)的二氯甲烷(200mL)淤漿中加入草酰氯(13.0mL，150mmol)。在0"C攪拌混合物30分鐘。經(jīng)10分鐘加入乙酸2-甲基畫苯并呋喃-6-基酯(9.50g;49.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。撤除冰浴，室溫下攪拌反應(yīng)液2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0TC并用MeOH(50mL)猝滅。減壓濃縮混合物至殘?jiān)?，溶解于曱?250mL)中，用碳酸鉀(8.28g,59.9mmol)處理。在室溫下攪拌混合物16小時(shí)，過濾通過硅藻土墊，并進(jìn)行減壓濃縮。殘?jiān)盟?100mL)稀釋并用EtOAc(250mLx2)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，并進(jìn)行減壓濃縮。通過快速色譜(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物。合并適當(dāng)級(jí)分并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(9.56g，93%)MS:207.0(M+l);205.0(M-1)。步驟42-曱基-6-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-3-羧酸曱酯用三氟曱磺酸酐(8.54L，50.68mmol)處理0X:的6-羥基-2-曱基-苯并呋喃-3-羧酸甲酯(9.5g，46.07mmol)的二氯甲烷(100mL)和三乙胺(12.8mL，92.14mmol)溶液。在0匸攪拌反應(yīng)混合物60分鐘，用MeOH(lOmL)幹滅。減壓濃縮混合物至殘?jiān)?。通過硅膠色譜(用20%EtOAc/己烷洗脫)純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(14.1g，90%)'，HNMR(400MHz，CDC13):57.99-7.96(d，1H)，7.37(s，1H),7.21-7.18(d，1H)，3.93(s，3H)，2.76(s，3H)。步驟52-曱基-6-(4，4,5,5-四曱基-U,3，21二氧雜硼烷-2-基)-苯并呋喃-3-羧酸甲酯向燒瓶中加入2-曱基-6-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-3-羧酸甲酯(3.25g，9.61mmol)和雙戊酰二硼(bis(pinacolato)diboron)(3.05g，12.0mmol)的乙腈(50mL)溶液。將燒瓶抽真空，用N2重充滿三次。加入三環(huán)己基膦(108mg，0.384mmol)、Pd(OAc)2(43mg,0.192mmol)和氟化銫(2.92g，19.2mmo')，加熱混合物至85C保持16小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，并過濾通過硅藻土墊。濃縮濾液至殘?jiān)?。通過珪膠色譜(用15%EtOAc/己烷洗脫)純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(1.96g，65%)。ES/MSm/e317.0(M+l).制備34f6-(4,4,5,5-四甲基-fl，3,21二氧雜硼烷-2-基)-苯并bl噻吩-3-yn-乙酸曱酯步驟14-(3-曱氧基-苯基硫烷基)-3-氧代-丁酸乙酯向0X:的含3-曱氧基-苯硫紛(5.75g，41.0mmol)和碳酸鉀(11.45g，82.02mmol)的乙腈(150mL)溶液中加入丁酸、4-氯-3-氧代-丁酸乙酯(6.12mL，45.11rtimol)。在室溫下攪拌混合物2小時(shí)，過濾通過珪藻土墊。減壓濃縮濾液。通過硅膠色譜(用25-30%EtOAc/己烷洗脫)純化殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(10.9g，99%)。MS:267.0(M-l)'步驟24-曱氧基-苯并[bl噻吩-3-基V乙酸乙酯在甲磺酸(26.6mL，406mmo1)中加入4-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-3-氧代-丁酸乙酯(10.9g，40.62mmo1)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，將反應(yīng)混合物傾入冰-水(300g)中，并用EtOAc(100mLx2)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，并進(jìn)行減壓濃縮。通過快速色譜(用20%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物.合并適當(dāng)級(jí)分并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(6.00g，59%)'ES/MSm/e251.0(M+l)。步驟3(6-羥基-苯并〖bl噻吩-3-基)-乙酸乙酯向-78C的(6-甲氧基-苯并[b噻吩-3-基)-乙酸乙酯(3.81g，15.22mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中滴加三溴化硼(38.1mL，38.1mmol)。使混合物升溫至室溫并攪拌16小時(shí)。將混合物冷卻至OTC，用水(100mL)猝滅。分離有機(jī)層，用EtOAc(50mL)萃取水層合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，并進(jìn)行減壓濃縮。通過快速色譜(用30-40%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物。合并適當(dāng)級(jí)分并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(3.35g，93%)。ES/MSm/e237.0(M+l);235.0(M-l)。步驟4(6-三氟甲磺酰氧基-苯并bl噻吩-3-基)-乙酸乙酯向-78X:的(6-羥基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酸乙酯(3.31g，14.0mmo，)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙胺(3.90mL，28.0mmol)和三氟曱碌酸酐(2.60mL，15.4mmo1).允許混合物升溫至室溫并攪拌30分鐘。反應(yīng)液用MeOH(5.0mL)猝滅并減壓濃縮。通過硅膠色譜(用20%EtOAc/己烷洗脫)純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(5.05g，98%)。ES/MSm/e366.8(M-l),步驟5f6-(4,4，5,5-四甲基-〖l,3,21二氧雜硼烷-2-基)-苯并bl噻吩-3-基I-乙酸乙酯將(6-三氟甲磺酰氧基-苯并[bj噻吩-3-基)-乙酸乙酯(2.21g，6.00mmol)和雙戊酰二硼(1.90g，7.50mmol)的乙腈(25mL)溶液抽成真空，并用]\2重充滿三次。加入Pd(OAc)2(27mg，0.12mmol)，三環(huán)己基膦(67mg，0.24mmol)和氟化銫(1.82g，12.00mmol)。在95t:攪拌混合物1小時(shí)并用水(5mL)猝滅，使混合物過濾通過硅藻土墊，減壓濃縮濾液。殘留水溶液用EtOAc(20mLx2)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，并進(jìn)行減壓濃縮。通過快速色譜(用20%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物。合并適當(dāng)級(jí)分并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.56g,75%)。ES/MSm/e(M+18):364.0;(M+l):347.0。制備35(6-溴-苯并1bl逸吩-2-基V乙酸曱酯步驟16-溴-苯并fbl噻吩-2-羧酸乙酯在圓底燒瓶中加入氫化鈉(1.41g，35.32mmol)，用己烷(10mL)洗滌兩次。向該燒瓶中加入二甲基亞砜(30mL)和2-巰基乙酸乙酯(3.54g，29.43mmol)攪拌混合物10分鐘，加入4-溴-2-氟-苯甲醛(4.78g;23.55mmol)。攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，用水-水(100g)幹滅。用CH2C12(50mLx2)萃取混合物，合并的有機(jī)層經(jīng)Na;jS04干燥，過濾，并進(jìn)行減壓濃縮。通過快速色譜(用10%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物。合并適當(dāng)級(jí)分并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(5.75g，86%)。NMR(400MHz,CDCI3):S8.00(s，1H)，7.99(s,1H)，7.75(d，1H)，7.48(d，1H)，4.38(q，2H)，1.39(t，3H)。步驟2(6-溴-苯并bl噻吩-2-基)-曱醇逐滴地用二異丁基氫化鋁(50.4mL;1.0M)處理-78X:的6-溴-苯并bl噻吩-2-羧酸乙酯(5.75g;20.2mmol)的THF(200mL)溶液。于0r攪拌混合物10分鐘，用HCK1M,50mL)猝滅。用EtOAc(150mL)萃取混合物。有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，并減壓濃縮。通過快速色譜(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物。合并適當(dāng)級(jí)分并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.92g，60%)HNMR(400MHz，CDCI3):S7.95(s，1H)，7.68(d，1H)，7.42(d，1H),7.18(s，1H),4.90(s，2H)。步驟36-溴-苯并bl噻吩-2-曱醛向-78"的草酰氯(1.30mL，14.9mmol)的CH2CI2(20mL)溶液中加入二甲基亞砜(2.13mL，29.9mmol)的CH2C12(10mL)溶液。攪拌混合物5分鐘并加入(6畫溴-苯并[b噻吩國(guó)2-基)畫甲醇(2.91g;12.0mmol)的CH2C12(30mL)溶液。在-78。<:攪拌混合物30分鐘，加入三乙胺(8.34mL,60.0mmol)。攪拌混合物1小時(shí)，同時(shí)升至室溫。用水(50mL)猝滅反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層，減壓濃縮至殘?jiān)?，通過珪膠色譜(用20%EtOAc/己烷洗脫)純化殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(2.58g，89%),'HNMR(400MHz,CDC13):S10.4(s,1H)，8.02(s，1H)，7.98(s，1H)，7.79(d，IH)，7.52(d，IH)'步驟4(6-溴-苯并bl噻吩-2-基-乙醛向0X:的叔丁醇鉀(2.50g,21.4mmol)的四氫呋喃(lOOmL)溶液中加入(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(7.49g，21.4mmol).攪拌反應(yīng)混合物20分鐘。加入6-溴-苯并[b噻吩-2-甲醛(2.58g;10.7mmol)并撤除冰浴'在室溫下攪拌混合物16小時(shí)。用AcOH(5mL)猝滅反應(yīng)混合物。混合物用水(50mL)處理并減壓濃縮至殘?jiān)?。殘留的水溶液用EtOAc(50mLx2)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，并減壓濃縮。通過快速色譜(用10%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物。合并適當(dāng)級(jí)分并減壓濃縮至殘?jiān)?。使殘?jiān)芙庥赥HF(50mL)中，用HCI(5N，5mL)處理。在70。C攪拌混合物60分鐘，用NaOH(5N,5mL)中和。減壓濃縮混合物至殘?jiān)?。含水殘?jiān)旌衔镉肊tOAc(50mLx2)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，并減壓濃縮。通過珪膠色譜(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(2.25g，82%)。ES/MSm/e254.8，252.8(M-l)。步驟5(6-溴-苯并〖bl噻吩-2-基)-乙酸甲酯向0t:的(6-溴-苯并bl噻吩-2-基)-乙醛(2.21g;8.66mmol)的叔丁醇(50mL，'526.36mmol;50.00mL;39.015g)和2-曱基-2-丁烯(20mL;188mmol)溶液中加入氯化鈉(6.27g;69.3mmol)水(20mL)溶液和磷酸二氫鈉(4.20g;34.6mmol)水(10mL)溶液，在OIC攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)，同時(shí)升溫至室溫。用EtOAc(50mLx2)萃取混合物。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，減壓濃縮。將該粗產(chǎn)物溶解于曱醇(30mL)中.加入硫酸(l.OmL;18.8mmo1),于950C攪拌混合物4小時(shí)。用NaHC03水溶液中和該混合物，并進(jìn)行減壓濃縮。殘留的含水混合物用EtOAc(50mLx2)萃取，合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，減壓濃縮，通過快速色譜(用20%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物.合并適當(dāng)級(jí)分并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.51g,61%)，ES/MSm/e(M+18):303.8;(M-l):284.7制備36f1-甲基-6-三氟甲磺酰氧基-lH-吲哚-3-基)-乙酸甲酯步驟1(6-芐氣基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯用草酰氯(1.02mL，11.8,ol)處理0"C的6-節(jié)氧基吲哚(2.10g，9.41mmol)的乙醚(20mL)溶液。攪拌混合物2小時(shí)，同時(shí)升溫至室溫。冷卻混合物至-78加入甲醇鈉(5，41mL，4.35M)。使混合物經(jīng)20分鐘升溫至室溫，用水(10mL)猝滅反應(yīng)。過濾所得混合物，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(2.75g，95%)。ES/MSm/e310.0(M+l)，308.0(M-l)。步驟2f6-芐氧基-l-曱基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸曱酯用氫化鈉(437mg，10.9mmol)處理0X:的(6-千氧基-lH-丐l咪-3-基)-氧代-乙酸甲酯(2.70g，8.73mmol)的二曱基甲跣胺(25mL)懸浮液。在0TC攪拌混合物20分鐘。加入甲基硪(1.00mL;16.1mmol)。反應(yīng)混合物在0tl攪拌30分鐘并用水(100mL)猝滅。用EtOAc(50mLx2)萃取混合物。合并的有機(jī)層經(jīng)Na;jS04干燥，過濾，減壓濃縮。通過快速色譜(用60%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物。合并適當(dāng)級(jí)分并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.68g，24%)。ES.MSm/e324.0(M+l)。步驟3(6-羥基-1-甲基-lH-丐l咮-3-基)-乙酸甲酯向(6-芐氧基-l-甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(0.68g，2.10mmol)的1,4-二噁烷(12mL)溶液中加入Pd/C(10%,0.25g)淤漿，將燒瓶抽成真空并用N;j重充滿三次。加熱混合物至100t:，滴加次磷酸鈉水合物(5.0g，47mmol)的水(5mL)溶液。在100X:攪拌混合物16小時(shí)，冷卻至室溫。使混合物過濾通過珪藻土墊，減壓濃縮濾液。通過硅膠色譜(用25-50%EtOAc/己烷洗脫)純化殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(0.24g，52%)。ES/MSm/e220.0(M+l)，218.0(M隱l),步驟4(1-甲基-6-三氟甲磺酰氧基-lH-吲哚-3-基)-乙酸曱酯用三氟甲磺酸酐(0.266mL，1.58mmol)處理-40匸的(6-羥基-l-甲基-lH畫吲哚-3-基)-乙酸甲酯(0.231g,1.05mmol)的二氯甲烷(20mL)和三乙胺(0.294mL，2.11mmol)溶液，混合物于-40"C攪拌2小時(shí)并用MeOH(1.0mL)猝滅。濃縮該混合物至殘?jiān)?，通過硅膠色譜(用25-30%EtOAc/己烷洗脫)純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(0.26g，71%)。ES/MSm/e351.8(M+l)，368.8(M+18)。制備376-三氟曱磺酰氧基-苯并呋喃-3-羧酸乙酯步驟1三氟曱磺酸6-曱氣基-苯并呋喃-3-基酯用三氟曱磺酰酐(6.31mL，37.4mmol)處理6-甲氧基畫苯并呋喃國(guó)3畫酮(5.12g，31.2mmol)的CH2CI2(100mL)和二異丙基乙胺(6.53mL，37.4mmol)的-70"C溶液。經(jīng)2小時(shí)將混合物攪拌升溫至用水(20mL)猝滅混合物。對(duì)有機(jī)層進(jìn)行分離，經(jīng)Na2S04干燥，并減壓濃縮。通過(用10%EtOAc/己烷洗脫)硅膠色語純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(9.10g，98%)。NMR(400MHz,CDC，3):57.70(s,1H)，7.43(d，1H)，6.99(s，1H)，6.96(d，1H)，3.82(s，3H)。步驟26-曱氧基-苯并呋喃-3-羧酸乙酯在鋼質(zhì)高壓反應(yīng)容器中，用一氧化碳?xì)怏w對(duì)三氟曱磺酸6-甲氧基-苯并呋喃-3-基酯(9.10g，30.7mmol)的二甲基曱酰胺(120mL)溶液鼓泡IO分鐘。在反應(yīng)混合物中加入乙醇(60mL)、三乙胺(9.25mL)、Pd(OAc)2(0.20g)、雙(1，3-二苯膦基)丙烷(0.38g)。封閉混合物容器、充入一氧化碳(10g，30psi)，并加熱至80"C持續(xù)4.5小時(shí)。減壓濃縮混合物，用水(300mL)稀釋，并用EtOAc(150mLx2)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，并減壓濃縮。通過快速色譜純化(用15%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物。合并適當(dāng)級(jí)分，進(jìn)行減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(5.50g，81%)。NMR(400MHz，CDC13):S8.16(s，1H)，7,88(d，1H)，7.01(s，1H)，6.96(d，1H)，4,38(q，2H)，3.81(s，3H)，1.40(t，3H)。步驟36-羥基-苯并呋喃-3-羧酸乙酯用三溴化硼逐滴處理-78X:的6-曱氧基-苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.50g，6.81mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。在0X:攪拌混合物60分鐘。經(jīng)10分鐘滴加MeOH(10mL)捽滅反應(yīng)。濃縮混合物。通過快速色譜(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(0.95g,68%)。ES/MSm/e207.0(M+l)，205.0(M-l),步驟46-三氟曱磺酰氧基-苯并呋喃-3-羧酸乙酯向-70匸的6-羥基-苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.95g)的二氯曱烷(30mL)溶液中加入三乙胺(1,28mL，9.21mmol)和三氟曱磺酸酐(0.97mL，5.76mmol)。經(jīng)60分鐘將所得混合物攪拌升溫至0X:。用MeOH(5.0mL)猝滅反應(yīng)，濃縮混合物至殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜(用15%EtOAc/己烷洗脫)純化該殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(1.43g，92%)。NMR(400MHz,CDC，3):58.33(s，1H),8.12(d，1H)，7.48(s，1H)，7.29(d，1H)，4.40(q，2H)，1.40(t，3H)。制備386-三氟曱磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯步驟14-芐氧基-2-羥基-苯曱醛用KI(12.1g，73.1mmo1)和NaHC03(70.0g，0.834mol)處理2，4畫二羥基國(guó)苯甲醛(101g，0.731mo1)的乙腈(700mL)溶液。邊攪拌邊加熱混合物至60"C,加入千基氯(120g，0.950mol),混合物于82"C回流16小時(shí)，冷卻至室溫.蒸發(fā)溶劑，用水(250mL)和HC1(5.0N，30mL)猝滅反應(yīng)。用EtOAc(300mLx2)萃取混合物，有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，并濃縮成約200mL體積。所得溶液加入400mL己烷中，加熱溶解。將該溶液冷卻至室溫，結(jié)晶16小時(shí)，對(duì)過濾固體進(jìn)行并干燥，得到標(biāo)題化合物(130g，78%)。LC-ES/MSm/e227.0(M-l)。步驟26-芐氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯向4-千氧基-2-羥基-苯甲醛(5.56g，24.4mmol)的DMF(20mL)溶液中加入K2C03(6.73g，48.8mmol)、溴畫乙酸叔丁酯(4.75g，24.4mmol)、和DBU(l.OmL)。將混合物加熱至140"C持續(xù)2小時(shí)，冷卻至室溫。混合物用水(200mL)捽滅，用EtOAc(100mL)萃取。有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾及減壓濃縮，通過硅膠色譜(用15%EtOAc/己烷洗脫)純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(5.68g，72%)'LC-ES/MSm/e269.0(acid,M+l)步驟36-羥基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯向6-千氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(5.68g，17.5mmol)的THF(50mL)和MeOH(20mL)溶液中加入Pd/C(5%，200mg)。在氫氣嚢下于室溫?cái)嚢杌旌衔?6小時(shí)。將該混合物過濾通過硅藻土墊，減壓濃縮濾液。通過硅膠色譜(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(3.99g，97%)。LC-ES/MSm/e233.0(M-l)'步驟46-三氟曱磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯向0匸的6-羥基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(0.51g，2.18mmo1)的二氯甲烷(20mL)和三乙胺(2.0mL)溶液中加入三氟曱磺酸酐(0.46mL，2.74mmol)。攪拌混合物2小時(shí)并用MeOH(2.0mL)猝滅。濃縮混合物，通過珪膠色譜(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(475mg，59%),NMR(400MHz，CDC13):87.70(d，1H)，7.52(s，1H)，7.41(s，1H)，7.23(s，1H)，1.60(s，9H)。制備396-溴-苯并fdl異噻唑-3-羧酸基本上按照WO2005/0928卯A2的程序3中的闡述，使用3-溴-苯硫酚制備標(biāo)題化合物。ES/MSm/e255.0(M-l)'制備406-溴-l-異丙基-lH-吲唑-3-羧酸曱酯步驟16-溴-lH-丐l唑-3-羧酸甲酯基本上按照WO2005092890的程序4中的闡述，使用6-溴-lH-吲哚-2，3-二酮制備標(biāo)題化合物。ES/MSm/e254.0(M+l)。步驟26-溴-1-異丙基-1H-巧|唑-3-羧酸曱酯基本上按照WO2005/080389的程序ld中的闡述，使用6-溴-lH-丐l唑-3-酸甲酯和曱基碘制備標(biāo)題化合物。ES/MSm/e268.0(M+l).制備416-溴-1-甲基-lH-吲唑-3-羧酸甲酯基本上按照WO2005/080389的程序ld中的闡述，使用6-溴-lH-吲唑-3-羧酸曱酯制備標(biāo)題化合物，ES/MSm/e296.0(M+l),制備425-"-羥基-2-曱基-苯基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯向燒瓶中加入5-溴-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(275mg，1.02mmol)和2-甲基-4-(4，4,5，5-四曱基-[1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)-苯酴(239mg，1.11mmol)的甲苯(5.0mL)和THF(5.0mL)溶液。將燒瓶抽成真空并用N2重充滿三次。加入Pd(OAc)2(5mg，0.022mmol)、2-二環(huán)己基膦-2，6-二甲氧基-l，l'隱聯(lián)苯(20mg，0.049)和磷酸鉀(三堿式、N-水合物)(432mg，2.04mmol),將混合物加熱至85匸持續(xù)8小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾通過硅藻土墊。濃縮濾液至殘?jiān)?，通過硅膠色譜(用20-30%EtOAc/己烷洗脫)純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(179mg，56%)。ES/MSm/e297.0(M+l)，295.0(M誦l)?；景凑?-(4-羥基-2-甲基-苯基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯的制備中所述方法制備以下列表的化合物。制備42A:6-f4-羥基-2-甲基-苯基〗-苯并dl異噁唑-3-羧酸乙酯(0.065g，47%)，使用2-甲基-6-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-3-羧酸曱酯，在IOO。C攪拌16小時(shí)。ES/MSm/e297.0(M+l)，295.0(M-l),制備42B:6-(4-羥基-2-曱基-苯基〗-苯并fbl噻吩-2-基l-乙酸曱酯(40mg，14%)，使用(6-溴-苯并b噻吩-2-基)-乙酸甲酯(255mg;0.894mmol)，在U0t)攪拌16小時(shí)。ES/MSm/e313.0(M+18)，311.0(M-l),制備42C:f6"4-羥基-2-甲基-苯基)-l-曱基-lH-吲哚-3-基l-乙酸甲酯(40mg，2o%),使用(i-甲基-6-三氟甲磺酰氧基-iH-吲哚-3-基)-乙酸甲醋，在ioox:攪拌16小時(shí)。ES/MSm/e310.0(M+l)，308.0(M曙l)。制備42D:6"4-羥基-2-曱基-苯基)-笨并吹喃-3-羧酸乙酯(160mg，58%)，使用6-三氟甲磺酰氧基-苯并吹喃-3-羧酸乙醋(325mg，0.960mmol)，在lOOt:攪拌16小時(shí)。ES/MSm/e295.0(M國(guó)l)。制備42E:6-(4-羥基-2-甲基-苯基)-苯并呋喃-3-羧酸叔丁酯(98mg，50%)，使用6-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，在IOOX:攪拌16小時(shí)。ES/MSm/e323.0(M-l)。制備42F:6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-苯并dl異噻唑-3-羧酸曱酯(0.12g，26%),使用6-溴-苯并[d異噻唑-3-羧酸，在80"C攪拌18小時(shí)。ES/MSm/e300.0(M+l).制備42G:6-f4-羥基-2-曱基-苯基)-l-甲基-lH-吲喳-3-象酸曱酯(0.53g，75%)，使用6-溴-l-異丙基-lH-丐l咮-3-羧酸甲酯，在卯t:攪拌18小時(shí)。ES/MSm/e297.0(M+l)。制備42H:6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-l-異丙基-lH-吲唑-3-羧酸甲酯(2.28g，80%)，使用6-溴-l-甲基-lH-丐l哇-3l酸甲酯，在90"C攪拌18小時(shí)，ES/MSm/e325.0(M+l)。制備435-環(huán)丙基-4-3-曱基-4-",4，5,5-四曱基-l,3,21二氧雜硼烷-2-基)-苯氧曱基l-3-f2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑步驟l4-溴曱基-5-環(huán)丙基-3-f2-三氟曱氧基-苯基)-異噁唑?qū)⑷交?l.l當(dāng)量，51.5mmol，13.5g)分小批量加入Ot:的[5-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基]-甲醇和四溴化碳(1.1當(dāng)量，51.5mmol,17.1g)的二氯甲烷(187.1mL)溶液中，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物15小時(shí)并減壓濃縮。通過硅膠色譜(用5:1己烷/乙酸乙酯洗脫)純化粗殘?jiān)?，得到白色粉末狀?biāo)題化合物(15g，88%),NMR(DMSO-d6，500MHz):》7.7-7.5(m，4H)，4.55(s，2H)，2.41(m，1H)，1.17(m，2H)，1.11(m，2H)步驟25-環(huán)丙基-4-3-曱基-4-(4,4,5,5-四曱基-l,3，21二氧雜硼烷-2-基)-苯氧甲基l-3-f2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑向帶有機(jī)械攪拌器、熱電偶、回流冷凝器和干燥管的5L三頸圓底燒瓶中加入4-溴甲基-5-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑(221.7g，0.612mol,1.05當(dāng)量)、乙腈(2L)、3-甲基-4-(4，4，5,5-四甲基-[1，3，21-二氧雜硼烷-2-基)-苯酚(136.5g，0.583mol，1當(dāng)量)和碳酸鉀(241,8g，1.749mol，3當(dāng)量)。將'混合物加熱至回流并在該溫度下攪拌l小時(shí)。一旦反應(yīng)完全(由薄層層析證明)，將反應(yīng)混合物冷卻至0-20"C。過濾該反應(yīng)混合物，用乙腈(2xl00mL)洗滌濾餅'將反應(yīng)混合物減壓濃縮至固體，使該固體與1,4-二噁烷(500mL)共蒸發(fā)，標(biāo)題化合物未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。！11NMR(DMSO-d6，300MHz):^7.7-7.5(m，5H)，6.61(m，2H)，4.90(s，2H)，2.39(m，1H)，2.36(s，3H),1.24(s，12H)，1.10(m，4H)。制備446-溴-苯并bl噻吩-3-羧酸基本按照J(rèn).Med.Chem.2003，46，2446-2455中的描述來制備標(biāo)題化合物。制備456-溴-苯并fbl噻吩-2-羧酸200780003856.2說明書第42/72頁室溫下，在KOH(951g，16.99mol)的二甲基甲酰胺(11.0L)溶液中加入2-溴-6-氟苯甲搭(2.3Kg,11.33mol)和巰基乙酸(1.04Kg，11.33mol)的攪拌溶液。反應(yīng)混合物在136匸至140匸攪拌1.5小時(shí)。一旦完成反應(yīng)，將反應(yīng)混合物冷卻至10X:，用濃HC1(2.5L)猝滅。于IO"攪拌混合物1小時(shí)，過濾所得固體，用水洗滌(2X3L)濾餅，經(jīng)真空干燥得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(2.2Kg，76%)。制備466-溴-苯并bl噻吩在室溫下，在6-溴-苯并bj-噻吩-2-羧酸(1.04Kg，4.04mol)的喹啉(2.5L)溶液中加入銅粉(100g，1.57mol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流(195X:)并保持IO小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并傾至冰上(2.5Kg)。加入濃鹽酸(2.5L)同時(shí)攪拌所得物質(zhì)l小時(shí)。反應(yīng)混合物用己烷(4x3L)萃取，并用稀鹽酸HCI(lx2L)、碳酸氫鹽水溶液(lx5L)和鹽水溶液(lx5L)洗滌。分離各層，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到淡黃色標(biāo)題化合物固體(0.54Kg，62%)。制備476-溴-苯并〖bl噻吩-3-羧酸乙酯方法1將6-溴-苯并[b]噻吩-3-羧酸(65g，252.8mmol)和硫酸(0.10當(dāng)量；25.3mmol;1.35mL;2.48g)的乙醇(1.0L)溶液加熱至65X:持續(xù)3天，將溶液冷卻至室溫。過濾所得淡棕色沉淀。用甲醇洗滌濾餅，得到標(biāo)題化合物(32g，44%)。方法2在0-5lC的二氯曱烷(3.44L)和氯化鋁(753.4g，5.65mol，3.5當(dāng)量)懸浮液中加入草酰氯(717.2g，5.65mo，，3.5當(dāng)量)。在0-5X:攪拌所得懸浮液30-60分鐘，并冷卻至-20X:-25X:。經(jīng)1小時(shí)加入6-溴苯并[bj噻吩(344g，1.614mol，1當(dāng)量)的二氯甲烷(1.72L)溶液，同時(shí)保持溫度處于-20t:至-25X:。-201C至-251C下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，用溫水浴使之升溫至18TC至20X:。在此溫度下攪拌反應(yīng)混合物1.5小時(shí)，過濾反應(yīng)混合物，用二氯甲烷(3x300mL)洗滌濾餅。將合并的濾液濃縮，在燒瓶?jī)?nèi)得到濃黑油(600g)。將此殘?jiān)芙庥诙葧跬?lL)中，于-10t:至0X:,以使溫度維持在IO"至20"C的速度分批加至乙醇(3.5L)中。一旦完成加樣，將反應(yīng)混合物部分濃縮，以僅僅除去二氯甲烷，然后釋放真空。將反應(yīng)混合物加熱至60-70x:并在此溫度下攪拌1小時(shí)。一旦反應(yīng)完全，將溶液從所得焦油中析出。丟棄焦油。將乙醇溶液蒸發(fā)至殘?jiān)?。用EtOAc(2L)稀釋殘?jiān)＿@時(shí)，將本反應(yīng)混合物與其它反應(yīng)混合物合并，用于進(jìn)一步后處理(起始于330g6-溴苯并[b噻吩，1.549mol)將合并的反應(yīng)混合物傾入攪拌的EtOAc(1L)和鹽水溶液(10L)的混合物中。分離各層，用鹽水溶液(2L)洗滌有機(jī)層。用EtOAc(4L)萃取合并的水層。用鹽水溶液(1L)洗滌有機(jī)層。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂和活性炭干燥，過濾，并減壓濃縮。將所得油進(jìn)一步在真空烘箱中于室溫濃縮15小時(shí)，干燥后得到蠟狀固體(750g).攪拌下該固體混懸于庚烷(5L)中，將懸浮液加熱至701C。加入硫酸鎂(300g),所得懸浮液于701C攪拌10分鐘。過濾該懸浮液。將固體混懸于庚烷(5L)中并加熱至701C。在此溫度下攪拌懸浮液10-20分鐘并過濾。用庚烷(1L)洗滌濾餅。收集庚烷濾液并減壓濃縮，得到淡棕色固體(550g)。60"C下將此固體溶解于庚烷(4L)中。使所得溶液冷卻至351C50X:。將此溶液平均裝栽到兩塞子硅膠(每個(gè)1.5kg)上，用0.5%EtOAc庚烷液洗脫，將純產(chǎn)物級(jí)分合并，并減壓濃縮。將不純的產(chǎn)物級(jí)分合并、濃縮，并如上所述進(jìn)行純化。分離總的純化產(chǎn)物(500g)，并從庚烷(1.2L)中結(jié)晶。過濾收集固體，用冷庚烷(200mL，-20n)洗滌，并在真空爐中于室溫干燥15小時(shí)，得到標(biāo)題化合物(460g，51%)。GC分析98.8%;，HNMR(DMSO畫d6，500MHz):&8.65(s，1H)，8.36(d，1H，J=1.5)，8.33(d，1H，J=8.5)，7.63(dd，1H，J=2，8,5)，4.33(q，2H，J=7),1.33(t，3H,J=6.5)'實(shí)施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>6-M-3-(2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基曱氧基卜2-曱基-苯基卜lH-吲哚-3-羧絲步驟l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>6-M-3-(2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基l-2-甲基-苯基卜lH-吲哚-3-羧酸甲酯向[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基-甲醇(112mg，O.391mmol)和6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-lH-丐l咮-3-羧酸甲酯(100mg，0.355mmol)和甲苯(7mL)的混合物中加入l，l-(偶氮二羰基)二哌啶(99mg，0.39mmo皿)，然后加入三正丁基膦(105pL,0.426mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜。濃縮反應(yīng)混合物，并經(jīng)(用CH2C12洗脫)色譜純化，得到85mg(40%)標(biāo)題化合物。ES/MSm/e549.0(M+l)。步驟26-f4-3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基卜2-曱基-苯基PlH-吲哚-3-羧箜將6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基卜2-甲基-苯基)-lH-吲咮-3-羧酸甲酯(80mg，0.15mmol)、5N氫氧化鈉(150jiL，0.750mmo1)、甲醇(2mL)和THF(lmL)的混合物于85X:加熱5小時(shí)。冷卻混合物并加入5mL水，減壓蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑。堿性層用醚洗滌，然后用1NHCI酸化并用醚萃取。第二次醚層經(jīng)無水磷酸鎂干燥，濃縮，并從醚-己烷中結(jié)晶，得到42mg(540/。)標(biāo)題化合物。LC-ES/MSm/e535.0(M+l)，93.2%純度。基本上按照6-{4-3-(2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基-2-曱基-苯基卜lH-丐l咮-3-羧酸的制備方法，制備表l中的化合物。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>5-(4-(5-環(huán)丙基-3"2,6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基曱氧基)-2-曱基-苯基)-噻吩-2-羧酸步驟15-(4-(5-環(huán)丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基曱氧基)-2-曱基-苯基)-噻吩-2-羧酸曱酯向(5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基)-甲醇(0.188g，0.66mmo1)、5-(4-羥基-2-甲基-苯基)-噻吩-2羧酸甲酯(0.15g，0.60mmo1)和三正丁基膦(0.16g，(K79mmo1)的甲苯(2mL)溶液中加入ADDP(0.2g，0.79mmol)甲苯(1mL)溶液。攪拌反應(yīng)液過夜。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分開，分離各層。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮，得到粗油。該油用10%乙酸乙醋的己烷溶液至40%乙酸乙酯的己烷溶液的梯度對(duì)粗殘?jiān)M(jìn)行色譜純化，得到標(biāo)題化合物(0.14g，41%)。ES/MSm/e514.0(M+l)。步驟25""5-環(huán)丙基-3-U，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氣基V2-曱基-苯基)-噻吩-2-羧酸向5-(4-(5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯(0.138g，0.27mmol)的甲醇(3mL)和THF(3mL)溶液中加入氬氧化鋰(0.06g，2.7mmol)的水(3mL)溶液。將反應(yīng)液加熱至55X:持續(xù)1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，得到白色固體。將該固體溶解于1MHC1水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾反應(yīng)液，經(jīng)減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。ES/MSm/e500.0;498.1(M+l)?；旧习凑?-(4-(5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基)-2-曱基-苯基)-噻吩-2-羧酸的制備方法，制備表2中的化合物。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>實(shí)施例402一4—(5-環(huán)丙基-3-f2-氟-6-三氟甲基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸步驟1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>2-(4-(5-環(huán)丙基-3"2-氟-6-三氟甲基-苯基)-異噁唑-4-基曱氣基、-2-甲基-苯基)-4-曱基-噻唑-5-羧酸甲酯向4-溴曱基-5-環(huán)丙基-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-異噁唑(0.083g，0.256mmol)和2-(4-羥基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸甲酯(0.067g,0.256mmol)的DMF(1mL)溶液中加入碳酸鉀(0.035g，0.256)。攪拌反應(yīng)液60小時(shí)。反應(yīng)液在乙酸乙酯和水之間分開。分離各層，有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾及減壓濃縮。用5%乙酸乙酯的己烷溶液至40%乙酸乙酯的己烷溶液的梯度對(duì)粗殘?jiān)M(jìn)行色語純化，得到標(biāo)題化合物(0.027g，18%)。ES/MSm/e547.0(M+l)。步驟22_(4_(5_環(huán)丙基-3_(2_氟-6-三氟曱基-苯基-異噁唑-4-基曱氧基)-2-曱基-苯基)-4-甲基-塞唑-5-象酸向2-(4-(5-環(huán)丙基-3-(2-氟-6-三氟曱基-苯基)-異噁唑-4-基曱氧基)-2-甲基-苯基)-4-曱基-噻唑-5-羧酸甲酯(0.025g，0.046mmol)的曱醇(1mL)和THF(1mL)溶液中加入LiOH(O.Ollg,0.46mmo1)的水(lmL)溶液。將反應(yīng)液加熱至551C持續(xù)30分鐘.冷卻反應(yīng)液，用1MHC1水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(24mg，99%)。ES廳m/e533.0(M+l)?；旧习凑?-(4-(5-環(huán)丙基-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸的制備方法，制備進(jìn)行表3中化合物。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>N一5"4-3-(2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基曱氣基卜2-甲基-苯基l噻吩-2-羰基)-曱磺酰胺室溫下將5-{4-3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基-2-甲基-苯基}-噻吩-2-羧酸(250mg，0.5mmol)、l-[3-(二甲氨基)丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(144mg，0.75mmol)、N，N，隱二甲氨基吡梵(122mg，1.0mmol)和甲磺酰胺(57mg，0.6mmo，)在二氯甲烷(20mL)中的混合物攪拌過夜，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用1NHCI洗滌，減壓濃縮有機(jī)相，經(jīng)柱色諉(梯度020。/。EtOAc/含0.10/0AcOH的己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(160mg，55%)。LC-ES/MSm/e579(M+l)，100%,基本上按照^(5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-羰基)-曱磺酰胺的制備方法，制備表4中化合物.表4<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>5-〖4-f5-異丙基-3-f2-三氟甲氧基-苯基V異噁唑-4-基曱氧基1-2-曱基-苯基M-甲基-漆吩-2-羧酸酰肼步驟A向5-{4-5-異丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑4-基曱氧基-2-甲基-苯基}-4-曱基-噻吩-2-羧酸甲酯(980mg，1.8mmol)的EtOH(7mL)溶液中加入水合肼(5mL)，在80X:攪拌混合物過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘?jiān)贓tOAc和水之間分開。分離各層，減壓濃縮有機(jī)層，得到淡黃色泡沫狀5-{4-[5-異丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基曱氧基]-2-曱基-苯基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸酰肼(890mg，90%)。LC-ES/MSm/e546(M+l)，100%。步驟B將5-{4-[5-異丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基1-2-甲基-苯基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸酰肼(382mg，0.7mmol)、1,1，-羰基-二咪唑(170mg，1.05mmol)和EhN(0.2mL，1.4mmol)在THF(7mL)中的混合物回流攪拌過夜。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用1NHC，洗滌。減壓濃縮并有機(jī)層，經(jīng)柱色語(梯度020V。EtOAc/含0.1%AcOH的己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(340mg，85%)。LC-ES/MSm/e572(M+l)，100%。5_(5_{4_15-異丙基-3-f2-三氟曱氧基-苯基)-異噁唑-4-基曱氧基1-2-甲基-苯基M-甲基-噻吩-2-基)-3H-U，3,41噁二唑-2-硫酮將5-{4-[5-異丙基-3-(2-三氟曱氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基-2-曱基-苯基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸酰肼(382mg，0.7mmol)、二硫化碳(0.11mL，1.75mmol)和KOH(43.2mg，0.77mmol)在MeOH(10mL)中的混合物于80X:攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘?jiān)贓tOAc和1NHC1之間分開。分離各層，減壓濃縮有機(jī)層。通過柱色譜(梯度020。/。EtOAc/含0.1。/。AcOH的己烷)純化殘?jiān)?，?shí)施例84得到標(biāo)題化合物(393mg,96%)。LC-ES/MSm/e588(M+l)，95.4%實(shí)施例852-M-f3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基曱氧基1-2-甲基-苯基l-苯并fbl噻吩-4-羧酸在氮?dú)夥障?，?jīng)1小時(shí)經(jīng)由加樣泵向601C的4-(4-溴-3-甲基-苯氧曱基)-3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑(0.90mmol;410mg)在2M碳酸鈉溶液(7.20mmol;3.6mL)和1.5mL脫氧(deoxygenated)二噁烷中的懸浮液緩慢加入4-羧基-苯并[bl噻吩-2-硼酸(1.08mmol;240mg)的脫氧二噁烷(3.5mL)溶液，攪拌混合物1小時(shí)。減壓老除有機(jī)溶劑，用1NHCI酸化殘?jiān)羛H4。用二氯甲烷萃取所得溶液。合并有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾以及減壓濃縮。用100%二氯甲烷至100%乙酸乙酯的梯度對(duì)殘?jiān)M(jìn)行色譜純化，獲得固體，用乙腈洗滌該固體，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(135mg，27%)。實(shí)施例862-M-〖3"2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基曱氧基l-2-甲基-苯基卜苯并bl噻吩-6-羧酸基本上按照2-{4-3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基-2-甲基-苯基卜苯并[bl噻吩-4-羧酸的制備方法，使用6-羧基-苯并b噻吩-2-硼酸制備標(biāo)題化合物。ES/MSm/e550(M畫l)。實(shí)施例876-{4-3一2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基曱氧基1-2-曱基-苯基W2-曱磺酰基-乙基MH-吲哚-3-羧酸步驟16-M-13-(2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基曱氧基1-2-曱基-苯基}-1-(2-曱磺?；?乙基)-lH-丐l哚-3-羧酸曱酯在含6-(4-輕基-2-曱基-苯基)-1-(2-曱基硫烷基-乙基)-lH-吲哚-3-羧酸甲酯(268mg，0.429mmol)的丙酮(4.9mL)和水(1.7mL)的混合物中加入固體4-甲基嗎琳N-氧化物(151mg，1.29mmol)，然后滴加四氧化鋨(212.5wt%的2-甲基-2-丙醇溶液，15mol%)。室溫下攪拌混合物過夜，用飽和亞硫酸氫鈉水溶液(10mL)猝滅?；旌衔镉肅H2Cl2反復(fù)萃取。合并的CH2Ch層用鹽水洗滌并干燥(MgS04)。用快速色譜(梯度2050%乙酸乙酯/庚烷)純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(240mg.85%)。ES/MSm/e657.0(M+2)。步驟26-M-3-f2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基l-2-曱基-苯基卜W2-甲磺酰基-乙基)-lH-吲哚-3-羧酸將6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基曱氧基1-2-甲基-苯基}-1-(2-曱磺酰基-乙基)-lH-吲哚-3-羧酸甲酯(235mg，0.358mmol)、曱醇(17mL)、THF(8mL)和5N氫氧化鈉(1.29mL)的混合物回流加熱兩天。4吏混合物冷卻并減壓濃縮至接近干燥。加入大約10mL水并攪拌混合物2小時(shí)。過濾混合物，用水洗滌固體并干燥，得到標(biāo)題化合物(187mg，81%)LCMS(ES+):(641.0)。實(shí)施例88<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>6-M-5-環(huán)丙基-3"2-三氟曱氧基-苯基V異噁唑-4-基甲氧基卜2-曱基-苯基卜2-曱基-苯并bl噻吩-3-羧酸將二異丙胺(120^L，0.849mmo，)和THF(4mL)溶液冷卻至-78r。滴加正丁基鋰溶液(1.6M己烷溶液，487^L,0.779mmol)，在-78t:攪拌反應(yīng)液40分鐘。滴加6-{4-5-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基曱氧基卜2-甲基-苯基)-苯并[b]噻呤-3-羧酸(200mg，0.354mmol)的THF(2mL)溶液，-78"C下攪拌所得的黃色溶液。滴加甲基碘(221nL，3.54mmol)，允許反應(yīng)液逐步升溫至室溫過夜。在水浴中冷卻燒瓶，加入飽和氯化銨水溶液(5mL),用水和乙酸乙酯稀釋該混合物。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，并減壓濃縮.殘?jiān)ㄟ^殘?jiān)ㄟ^徑向色譜(2%MeOH-CH2CI2)純化。對(duì)含有產(chǎn)物的不純級(jí)分進(jìn)行重復(fù)純化。得到灰色固體狀標(biāo)題化合物(44mg，21%)。實(shí)施例89<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>6-M-3-(2,6-二氯-笨基V5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基1-2-甲基-笨基卜l-異丙基-2-曱基-lH-丐l咮-3-羧酸步驟1<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>實(shí)施例946-{4-3-(2,6-二氯-苯基)-5-環(huán)丙基-異噁唑-4-基曱氧基1-2-曱基-苯基卜2-曱基-苯并呋喃-3-羧酸步驟l"4_溴_3-甲基-苯氧曱基)-5-環(huán)丙基-3-f2,6-二氯-苯基)-異噁唑用碳酸鉀(89mg，0.637mmol)處理4-溴-3-甲基-苯酚(143mg，0.764mmol)和4-溴甲基-5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑(221mg，0.636mmol)的二甲基甲酰胺(lmL)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至80"C保持60分鐘，冷卻至室溫，直接將混合物裝栽到硅膠柱上，經(jīng)快速色譜(用15%EtOAc/己烷洗脫)純化。合并各級(jí)分，得到標(biāo)題化合物(0.26g，92%)。LC-MS:(M+l);步驟26-{4-〖5-環(huán)丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基卜2-曱基-苯基卜2-曱基-苯并呋喃-3-羧酸甲酯將2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，21二氧雜硼烷-2-基)-苯并呋喃-3-羧酸甲酯(0.145g，0.459mmol)和4-(4-溴-3-曱基-苯氧甲基)-5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑(229mg，0.504mmo皿)的甲苯(5mL)溶液抽成真空，并用N2重充滿三次.加入Pd(OAc)2(10mg)、2-二環(huán)己基膦畫2，6-二甲氧基漏l，l'畫聯(lián)苯(38mg)和磷酸鉀(三堿式、N-水合物)(195mg)的水(0.5mL)溶液。將所得混合物抽成真空，用N2重充滿三次，并在110X:攪拌16小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，并過濾通過硅藻土墊。將濾液濃縮至殘?jiān)?。該殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(0.14g，55%)。1HNMR(400MHz,CDCI3):7.90(d，1H)，7.39(d，1H)，7.37(s，1H)，7.31-7.29(m，2H)，7.18(d，1H)，7.10(d，1H)，6.70-6.66(m，2H)，4.80(s,2H)，3.94(s，3H)，2.76(s，3H)，2.18(s，3H)，2.17(m，1H)，1.29-1.25(m,2H)，1.15-1.11(m，2H)。步驟36-M-[3-f2,6-二氯-苯基)-5-環(huán)丙基-異噁唑-4-基曱氧基卜2-甲基-苯基卜2-曱基-苯并呋喃-3-羧酸用氫氧化鈉(1mL)處理6-{4-15-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基-2-甲基-苯基}-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸甲酯(0.142g，0.252mmol)的四氫呋喃(1mL)和甲醇(1mL)溶液。在lOOC下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)并冷卻至室溫。該混合物用HC1(l.ON，1.0mL)中和，并濃縮至殘?jiān)?。用EtOAc(10mLx2)萃取含水殘?jiān)?。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，并濃縮。通過快速色譜(用25%-50%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物，合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，LC-ES/MSm/e546.0(M-l)?；旧习凑?-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-環(huán)丙基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}_2-曱基-苯并呋喃-3-羧酸的方法，制備表6中的化合物。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>644-3-匸2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基曱氧基卜2-曱基-苯基1-苯并呋喃-2-羧酸步驟16-{4-13"2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基卜2-甲基-苯基卜苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯用碳酸鉀(72mg，0.52mmol)處理6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-苯并呋喃-3-羧酸叔丁酯(85mg，0.26mmol)和4-溴曱基-3-(2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑(110mg，0.31mmol)的DMF(1.0mL)溶液。90"C下攪拌反應(yīng)混合物60分鐘，冷卻至室溫，將該混合物上樣至硅膠柱上，用20%EtOAc/己烷沖洗，得到標(biāo)題化合物(124mg，80%)。LC-ES/MSm/e593.7(M+l);步驟26-{4-|3-(2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基1-2-曱基-苯基}-苯并呋喃-2-羧酸向6-{4-3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基-2-曱基-苯基}-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(65mg，0.011mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入TFA(1.0mL)。室溫下攪拌混合物60分鐘，減壓濃縮，EtOAc洗脫下，用硅膠色譜純化殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(32mg,54%)。LC-ES/MSm/e537.8(M+l)'實(shí)施例1016-M-5-環(huán)丙基-3-f2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基l-2-甲基-苯基V苯并bl噻吩-3-羧酸6-M-5-環(huán)丙基-3-G-三氟曱氧基-苯基)-異噁唑-4-基曱氧基1-2-甲基-苯基卜苯并bl塞吩-3-羧酸6-{4-5-環(huán)丙基-3"2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基曱氣基1-2-甲基-苯基i-苯并fbl噻吩-3-羧酸乙酯將水(850mL)、碳酸鉀(212.08g，1.5345mol,3當(dāng)量)、二噁烷(500mL)、6_溴-苯并[1)1噻吩-3-羧酸乙酯(175g，0.6l38mol，1.2當(dāng)量)和四(三苯基膦)鈀(35.47g，0.03mol,0.06當(dāng)量)的溶液加熱至回流(87-90"C)經(jīng)l小時(shí)的時(shí)間加入粗5-環(huán)丙基-4-[3-曱基-4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧雜硼烷-2-基)-苯氧甲基卜3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑(0.5115mol，l當(dāng)量)的二噁烷(1L)溶液.回流下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。一旦完成反應(yīng)，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。攪拌下將合并的反應(yīng)混合物傾至鹽水(5L)和EtOAc(3L)的混合物中。分離有機(jī)層并用鹽水(3L)洗滌。用EtOAc(2L)萃取合并的水層。分離有機(jī)層，再次用鹽水(2L)洗滌。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。真空干燥殘?jiān)玫近S色油(737g),將所述油(737g)溶解于EtOAc(500mL)中，加入庚烷直至溶液變渾油，分離油(~3L)。攪拌所得的渾濁溶液l小時(shí)過濾懸浮液，用庚烷(200mL)洗滌濾餅。合并的濾液在硅膠柱(2X1.5Kg)上經(jīng)柱色譜純化，其中用EtOAc(5%至20%)庚烷溶液進(jìn)行洗脫。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，并進(jìn)行減壓濃縮，得到淡黃色的油(401g)。濃縮不純的產(chǎn)物級(jí)分(~200g油)，用2Kg的硅膠重復(fù)硅膠純化。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分并濃縮，得到淡黃色稠油狀標(biāo)題化合物U96g，99%).力NMR(DMSO-d6，300MHz):§8.66(s，1H)，7.67-7,60(m，2H)，7.54-7.48(m，2H)，7.42(dd，1H，J=3，8.4)，7.12(d，1H，J-8.4),6.8-6.7(m，2H)，4.93(s，2H)，4.35(q，2H，J=7.2),2.39(m，1H)，2.17(s，3H)，1.34(t，3H，J=7.3)，1.2-1.08(m，4H)。步驟26-M45-環(huán)丙基-3-f2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基曱氧基l-2-曱基-苯基卜苯并fbl瘞吟-3-羧酸溶液A:將6-{4-5-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基1-2-曱基-苯基)-苯并[bj噻吩-3-羧酸乙酯(470g)的EtOH(1.8L)溶液加熱至40X:。溶液B:向單獨(dú)的燒瓶中加入含50%NaOH(158.6g，1.9825mol，2.5當(dāng)量)的水(125mL)和EtOH(600mL)。在40-50"C下，以防止形成明顯量固體的速度將溶液B通過加液漏斗加入溶液A中。加樣完畢后，將反應(yīng)混合物加熱至65-75匸，并在此溫度下攪拌1小時(shí).反應(yīng)完全時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用水(3L)、EtOAc(2.5L)和10%檸檬酸水溶液(3L)稀釋反應(yīng)混合物。分層，用EtOAc(2L)萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水(3L)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮，得到淡黃色油(480g)。使該油(510g)與EtOH(1L)共蒸發(fā)并溶解于MeOH(1.2L)中。攪拌下，經(jīng)3小時(shí)將粗標(biāo)題化合物的MeOH溶液滴加入的水(8L)中。在室溫下另外攪拌所得的懸浮液2小時(shí)。過濾收集固體，用水(2L)洗滌，并在真空烘箱中于40"C干燥，50-60X:下，在MeOH(1.2L)中分批加入濕的標(biāo)題化合物(530g)。將所得懸浮液加熱至回流(64C)并在此溫度下攪拌1小時(shí)。使懸浮液冷卻至0-5X:并在此溫度下攪拌l小時(shí)。過濾收集固體，用冷MeOH(200mL，-20"C)洗滌。在40X:的真空烘箱中干燥產(chǎn)物，得到白色粉末狀標(biāo)題化合物(354g，78.9%)。HPLC:99.5面積％'C30H22F3NO5S的元素分析理論值63.71%C，3.92%H，2.48%N。實(shí)測(cè)值63.10%C，3.83%H,2.51%N。此步驟產(chǎn)生晶形II:初始熔點(diǎn)151.22X:。NMR(DMSO國(guó)d6，300MHz):》12.93.(s，1H、8.61(s，1H)，8.49(d，1H，J=8.4)，7.97(m，1H)，7.7-7.6(m,2H),7.58-7.49(m，2H)，7.40(dd，1H,J=1.8，8.4)，7.13(d，1H，J=8.4)，6.82-6.72(m，2H)，4.93(s，2H)，2.40(m，1H)，2.18(s，3H)，1.2-1.18(m，4H)。使用CuK源(X=1.54056埃)和40kV、50mA的源能，于2-6收集4至40度的XRD圖譜。II形XRD角度2-6°d值(埃)強(qiáng)度(％)6.91412.7729.18.30510.6419.69.9018.9311.210.7788.208.812.0677.3335.912.2337.2339.713.8456.3914.614.1046.27100.016.5215.3650.016.8485.2619.017.0655.1933.117.9764.9333.218.5144.7931.718.9204.6917.819.3074.5928.919.8384.4711.220.1134.4141.220.8074.2796.421.7754.0821.022.7693.9013.623.1693.8461.523.6943.759.224.3113.669.625.0253.567.926.0383.4229.328.3583.1418.130.4902.9317.730.8182.908.3I形步驟。將標(biāo)題化合物(400mg)與MeOH(15mL)混合并加熱至大約64X:。滴加水(4-5mL)直至恰巧在用加熱不再產(chǎn)生溶液的那個(gè)點(diǎn)之前。緩慢攪拌下使溶液冷卻至室溫。將固體過濾，用水洗滌，并抽干，得到標(biāo)題化合物(365mg，91%)，為晶形I，初始熔點(diǎn)為124.54。C。I形XRD角度2-6°d值(埃)強(qiáng)度(％)8.75910.0956.010.0878.7611.110.3438.5536.410.4768.44100.012.8376.8924.513.2466.6856.713.5886.5199.514.0916.2875.114.4496.1374.115.5595.6973.515.8485.5922.716.3245.4343.517.5795.0419.918.4904.7919.418.8994.6926.619.1694.6360.919.3234.5944.319.9694.4425.820.7674.2713.921.0404.2240.521.4444.1412.322.9893.8725.823.4103.8081.923.9983.7129.025.4163.5027.225.5523.4855.427.3733.2624.528.4113.1419.權(quán)利要求1.下式所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽P為0或1；R1和R2獨(dú)立地選自氫、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6烷氧基-、-C1-C6鹵代烷氧基-、鹵素、-SR11和-S-C1-C3鹵代烷基；每個(gè)R3獨(dú)立地選自-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6烷氧基-、-C1-C6鹵代烷氧基-和鹵素；R4選自氫、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8烷基環(huán)烷基、-C1-C6烷氧基-和-C1-C6鹵代烷氧基-；R5和R5a獨(dú)立地選自氫和-C1-C3烷基；R6選自氫、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基和鹵素；Ar1選自吲哚基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基和噻唑基，每一個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代羥基、-C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-C1-C4烷基SO2C1-C2烷基、-C1-C4烷基SC1-C2烷基，-C1-C4烷基NR10R11、苯基、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基和-NHC(O)R10；R7選自-CH2COOR10、-COOR10、-CONR11R11、-C(O)NHSO2C1-C4烷基、-C(O)NHSO2R12、噁二唑硫酮和噁二唑酮；每個(gè)R10獨(dú)立地選自氫、-C1-C4烷基和苯基；每個(gè)R11獨(dú)立為氫或-C1-C6烷基；R12為任選被-C1-C3烷基取代的-C1-C6烷基或苯基。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中P為0或1;W和R2獨(dú)立地選自氫、氟、氯、CF3和OCF3，R3為氟、氯、CF3、SCF3或OCF3;R4為H、異丙基或環(huán)丙基；R5和RSa各自獨(dú)立地選自H或曱基；Ar1為吲哚基、吡啶基、噻吩基、噻唑基和苯并噻吩基，每個(gè)基團(tuán)任選被選自以下的基團(tuán)取代d-C4烷基、CF3、-CH2CH2SCH2、-CH2CH2OCH3、CH2CH2S02CH3、-CH2CH2N(CH3)2和苯基；W為氫或甲基；R7為-COOH、腳COOQ-C2烷基、-CONHSOzd-Cj烷基、-CONHS02苯基、-CONHS02苯基甲基、噁二唑嗣和噻二唑鯛；每個(gè)R1。獨(dú)立為氫或d-C6烷基；每個(gè)R"獨(dú)立為氫或C廣C6烷基；以及RU為苯基。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中每個(gè)p為0;Ri和I^獨(dú)立地選自氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基-;R"為異丙基或環(huán)丙基；R5和R5a均為氫；W為氫、曱基、乙基或氯；A—為噻吩基、苯并噻呤基、吲哚基或噻唑基，每個(gè)基團(tuán)任選被選自以下基團(tuán)取代甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、環(huán)丙基、-CH2CH2S02CH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2SCH2、CH2CH2OCH2和苯基；以及R7為COOH。4.選自以下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽6_{4_[5_異丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基曱氧基-2-甲基-苯基}-1-曱基-lH-丐l咮-3-羧酸，6-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基曱氧基]-2-甲基-苯基H-甲基-1H-丐l咪-3-羧酸，6-(4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基曱氧基卜2-甲基-苯基)-苯并[bl噻吩-3-羧酸，6-(4-5-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基-2-甲基-苯基卜苯并b塞吩-3-羧酸，6-{4-5-異丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基-2-甲基-苯基}-苯并[b噻吩-3-羧酸，6-(4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基曱氧基卜2-曱基-苯基)-l-甲基-lH-吲咮-3-羧酸，6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基1-苯基}-1-異丙基-111-吲哚-3-羧酸，6-(4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基l-2-曱基-苯基)-苯并[bl噻吩-3-羧酸，6-{4-5-環(huán)丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基-2-曱基-苯基}-苯并[1)噻吩-3-羧酸，6_{4_[5-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基卜苯并b]漆吩-3-羧酸，6_{4_[5-異丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基卜2-甲基-苯基}-苯并[b漆吩-3-羧酸，6-{4_[5_環(huán)丙基_3_(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基卜2-甲基-苯基}-1-異丙基-lH,5l咮-3-羧酸，6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基1-2-曱基-苯基}-1，2-二甲基-lH-丐l咮-3-羧酸，6-{4_5-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基卜2-甲基-苯基}-1，2-二甲基-lH-吲哚-3-羧酸，6-(4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯苯基)-異噁唑-4-基曱氧基-2-曱基-苯基H-甲基-lH-吲咮-3-羧酸，6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基-苯基}-苯并[(1異噻唑-3-羧酸，6-{4-5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基1-苯基}-苯并[d異噻唑-3-羧酸，6-{4_5-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基1-苯基}-苯并[(11異噻唑-3-羧酸，6-{4-3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基曱氧基-苯基}-1-甲基-lH-吲唑-3-羧酸，6-(4-[5-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基l-苯基卜l-曱基-lH-吲哇-3-羧酸，6-{4-3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基曱氧基1_苯基}-1-異丙基-1H-吲唑-3-羧酸，6-(4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基l-苯基)-l-異丙基-lH-吲唑-3-羧酸，5一(4-(5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸，5-(4-(5-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸，2-(4-(5-環(huán)丙基-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-4-曱基-噻唑-5-羧酸，2-(4(5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-4-曱基-噻唑-5-羧酸，5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基曱氧基)-2-甲基-苯基1-4-甲基-噻唑-2-羧酸，2-{4-|5-異丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-2-曱基-苯基}-4-甲基-瘞唑-5-羧酸，2_{4_15-異丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基卜2-甲基-苯基}-噻唑-5-羧酸，5-(4-(5-環(huán)丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸，2-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4-異丙基-噻唑-5-羧酸，6-{4-[3-(2,6-二氯-苯基-)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸，6-(4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基-2-甲基-苯基)-苯并[d異噁喳-3-羧酸，6-{4-5-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基1-2-甲基-苯基}-2-曱基-苯并[b噻吩-3-羧酸，6-{4-13-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-曱基-苯基}-1-異丙基-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸，和6-{4-5-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-曱基-苯并呋喃-3-羧酸。5.化合物6-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2-三氟曱氧基-苯基)-異噁唑-4-基曱氧基1-2-甲基-苯基)-苯并bl噻吩-3-羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。6.化合物6-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2-三氟曱氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基卜苯基}-苯并dl異噻唑-3-羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。7.化合物6-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基卜苯基》-l-曱基-lH-吲唑-3-羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。8.化合物6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基-苯基}-1-異丙基-lH-丐l咪-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽。9.一種治療血脂異常癥的方法，其包括對(duì)需要它們的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。10.—種升高LDL膽固醇水平的方法，其包括對(duì)需要它們的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。11.一種降低LDL膽固醇水平的方法，其包括對(duì)需要它們的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。12.—種降低血漿甘油三酯的方法，其包括對(duì)需要它們的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。13.—種治療動(dòng)脈粥樣硬化癥的方法，其包括對(duì)需要它們的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。14.一種治療糖尿病及其并發(fā)癥的方法，其包括對(duì)需要它們的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。15.—種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及載體、稀釋劑或賦形劑。16.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于制備藥物。17.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療pfFXR介導(dǎo)的病癥中的用途。全文摘要公開了有用于治療血脂異常和相關(guān)疾病的式(I)化合物，其中各變量如本文所定義，并公開了它們的藥物組合物和使用方法。文檔編號(hào)A61K31/427GK101374834SQ200780003856公開日2009年2月25日申請(qǐng)日期2007年2月2日優(yōu)先權(quán)日2006年2月3日發(fā)明者A·B·比諾梅倫多,A·M·瓦肖斯基,F·J·阿格亞斯-奇查羅,J·M·奧喬亞達(dá),L·S·斯特爾策爾,M·G·貝爾,M·J·格寧,P·A·蘭德,P·R·曼尼寧,R·A·多蒂,R·E·斯蒂特斯,沈全榮,馬天偉申請(qǐng)人:伊萊利利公司