專利名稱：非晶形苯并噻吩類化合物、其制備方法及使用方法
骨質(zhì)疏松為由各種病因引起的一組疾病，但是其特征在于每單位體積的骨量?jī)魜G失。這種骨質(zhì)丟失的后果和導(dǎo)致的骨折為骨骼不能再為機(jī)體提供足夠的支持。最普通的骨質(zhì)疏松之一與絕經(jīng)有關(guān)。在月經(jīng)停止后3-6年內(nèi)，大多數(shù)婦女骨小梁隔(trabecular compartment)中骨量的丟失為約20％-約60％。這種快速的丟失一般與骨再吸收增加和形成有關(guān)。然而，再吸收循環(huán)是更主要的，其結(jié)果為骨量的凈丟失。骨質(zhì)疏松是絕經(jīng)后婦女中最普通和嚴(yán)重的疾病。
據(jù)估計(jì)僅僅在美國(guó)就有二千五百萬(wàn)婦女患有這種疾病。骨質(zhì)疏松的結(jié)果對(duì)個(gè)人是有害的，而且由于其慢性以及該種疾病后果需要廣泛和長(zhǎng)期的幫助(住院和家庭護(hù)理)，因而引起巨大的經(jīng)濟(jì)損失。對(duì)于年齡較大的病人，情況尤是如此，盡管骨質(zhì)疏松通常不認(rèn)為是威脅生命的原因，但是有20％-30％的死亡率與老年婦女的髖部骨折有關(guān)。這種死亡率的大的比例與絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松直接有關(guān)。
絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的作用在骨中最易受損的組織為小梁骨。這種組織通常指海綿狀骨或松質(zhì)骨，并且特別集中于所述骨的末端(關(guān)節(jié)附近)和脊柱的椎骨。小梁組織的特征為相互交聯(lián)的小骨樣結(jié)構(gòu)以及構(gòu)成骨外表面和中心軸的更堅(jiān)硬和致密的皮層組織。這種小梁的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)為外側(cè)皮層結(jié)構(gòu)提供了外側(cè)支持，并且對(duì)于總體結(jié)構(gòu)的生物機(jī)械強(qiáng)度也是很關(guān)鍵的。在絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松中，主要是小梁的再吸收和丟失導(dǎo)致骨損壞和骨折。至于絕經(jīng)后婦女的小梁丟失，認(rèn)為最普通的骨折為那些與高度依賴小梁支持，例如椎骨、頸承重骨例如股骨和前臂有關(guān)的那些骨折是不令人吃驚的。的確，髖部骨折、collies骨折和椎骨粉碎性骨折是絕經(jīng)骨質(zhì)疏松的標(biāo)志。
治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的最普遍接受的方法為雌激素替代療法。盡管該療法一般是成功的，但是病人對(duì)該療法的依從性很低，這主要是由于雌激素治療常常產(chǎn)生不需要的副作用。另外的治療方法為給予雙膦酸酯化合物，例如Fosama(Merck & Co.，Inc.)。
在絕經(jīng)前期，大多數(shù)婦女比同年齡的男性心血管疾病的發(fā)病率低。然而，在絕經(jīng)后婦女心血管疾病的發(fā)病率緩慢上升至與男性中觀察到的水平相當(dāng)。這種保護(hù)作用的喪失與雌激素的丟失有關(guān)，具體講與雌激素調(diào)節(jié)血清脂質(zhì)水平的能力的喪失有關(guān)。人們對(duì)于雌激素調(diào)節(jié)血清脂質(zhì)的能力的性質(zhì)還沒有很好理解，但是到目前為止的證據(jù)表明雌激素可以在肝臟向上調(diào)節(jié)低密度脂質(zhì)(LDL)受體，以去除過量的膽固醇。另外，雌激素似乎對(duì)膽固醇的生物合成具有部分作用，并且對(duì)于心血管的健康具有有利作用。
人們?cè)谖墨I(xiàn)中報(bào)道在雌激素替代療法的絕經(jīng)后婦女中血清脂質(zhì)水平可以恢復(fù)至絕經(jīng)前的濃度狀態(tài)。因此，雌激素似乎為該種疾病的合理的治療。然而，對(duì)于大多數(shù)婦女而言，雌激素替代療法的副作用是不可接受的，因此限制了這種療法的應(yīng)用。故而對(duì)于該疾病的理想療法為可以以與雌激素類似的方式調(diào)節(jié)血清脂質(zhì)水平，但是避免所述的副作用，并且無(wú)雌激素治療相關(guān)的危險(xiǎn)的藥物。
大量結(jié)構(gòu)上無(wú)關(guān)的化合物能夠與雌激素受體相互作用且在體內(nèi)產(chǎn)生獨(dú)特的分布模式(profile)。具有體內(nèi)典型“純”拮抗劑(如，ICI164384)或相對(duì)“純”的激動(dòng)劑(如，17b-雌二醇)的分布模式的化合物代表著該分類中譜系的對(duì)立兩端。在這兩端之間存在SERM(“選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑”)，其以作為在某些所需的組織中(如，骨)的全部或部分激動(dòng)劑，以及作為在生殖組織中的拮抗劑及少量激動(dòng)劑而具有臨床和/或臨床前選擇性為特征。在這種藥理學(xué)分類中，個(gè)別的SERM可以根據(jù)在生殖組織中的活性分布模式進(jìn)一步區(qū)別。雷洛昔芬，第二代SERM，在子宮組織中顯示出潛在的有用的選擇性，且比三苯基乙烯為基礎(chǔ)的雌激素受體配合物具有明顯的優(yōu)點(diǎn)。因此，雷洛昔芬顯示出至少很適于治療絕經(jīng)后并發(fā)癥，包括骨質(zhì)疏松癥及心血管疾病。期望隨著雌激素受體活性劑的藥理學(xué)及分子生物學(xué)方面的進(jìn)一步進(jìn)展，更多的SERM亞類會(huì)隨著對(duì)這些新的雌激素化合物類別治療用途的理解增加而在未來更多的出現(xiàn)。
尤其是雷洛昔芬的發(fā)展有些受到其物理性質(zhì)的阻礙。如生物利用度及其生產(chǎn)。例如，雷洛昔芬一般是不溶性的，這可影響生物利用度。清楚的是，任何雷洛昔芬物理性質(zhì)以及密切相關(guān)的化合物的進(jìn)展都將潛在地提供一個(gè)更為有效的療法而且增加了制造能力。
因此，提供非晶形的雷洛昔芬及增加了溶解性的有關(guān)化合物、其制備方法、藥物制劑和使用方法對(duì)本領(lǐng)域來講是一個(gè)重大的貢獻(xiàn)。
本發(fā)明提供了非晶形形式的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物
其中R1和R3獨(dú)立為氫、-CH3、-CO(C1-C6烷基)、或-COAr，其中Ar為任選取代的苯基；R2選自吡咯烷基、六亞甲基亞氨基、及哌啶基。
圖表1說明用結(jié)晶或非晶形式的I化合物治療的狗的血漿中雷洛昔芬的平均水平。
本發(fā)明還提供了含有式I化合物的藥物制劑。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供了制備無(wú)晶形式的I化合物的方法。
本發(fā)明還提供了式I化合物的應(yīng)用方法，包括抑制骨損失或骨再吸收。
在此說明化合物所用的通用術(shù)語(yǔ)具有其通常的意義。例如，術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基”指具有1-6個(gè)碳原子的直或支鏈烷基。典型的C1-C6烷基包括甲基、乙基、正丙基及正丁基。術(shù)語(yǔ)“C1-C4烷氧基”指如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、及正丁氧基的基團(tuán)。
任選取代的苯基包括苯基以及由C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟、或三(氯或氟)甲基等取代的苯基。
術(shù)語(yǔ)“抑制”包括其通常所接受的意義，其包括禁止、預(yù)防、遏制、及減慢、停止、逆轉(zhuǎn)、阻斷、或改善所出的癥狀或效果。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案為其中R1和R3為氫，而R2是吡咯烷基、哌啶基或六亞甲基亞氨基的式I化合物。該優(yōu)選組中代表性化合物包括6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩，6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]-噻吩，及6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-六亞甲基亞氨基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩。
本發(fā)明更優(yōu)選的產(chǎn)物為其中R2為哌啶基的式I化合物。該類更優(yōu)選的代表性化合物包括6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩。
本發(fā)明的這些化合物可根據(jù)已確立的方法來制備，如在美國(guó)專利Nos.4133814，4418068及4380635和歐洲專利申請(qǐng)95306050.6(公開號(hào)0699672，Kjell等1995年8月30日提出，1996年3月6日公布)中詳盡說明的方法，這些專利結(jié)合到本發(fā)明以作參考。另外也將1995年9月6日公布的歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?670162A1中說明的信息結(jié)合到本發(fā)明以作參考。結(jié)晶形的鹽酸雷洛昔芬可根據(jù)以下實(shí)施例部分中說明的方法來制備。
術(shù)語(yǔ)“非晶形”包括一種物理狀態(tài)，其可通過X-射線衍射及其它方式包括(但不限于此)偏光顯微鏡及差示掃描量熱法來證實(shí)。
一般地，該方法以具有6-羥基和2-(4-羥苯基)基團(tuán)的苯并[b]噻吩為起始原料。將起始化合物保護(hù)、?；⒚摫Ｗo(hù)而形成式I化合物。在以上提到的參考中也提供了這些化合物制備的另一些實(shí)例。
本發(fā)明的式I化合物適于通過構(gòu)成本發(fā)明另一特色的方法來制備，其包括在獲得非晶形產(chǎn)物的條件下從其溶液中重新獲得式I化合物。
本發(fā)明的非晶形物質(zhì)是通過將結(jié)晶形的式I化合物溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔镏腥缂状己退?，然后通過任何適當(dāng)?shù)姆椒ㄔ僦匦禄厥赵撐镔|(zhì)來制備。可以從溶液中重新獲得非晶形式I化合物的技術(shù)包括那些其中從溶液中除去溶劑，優(yōu)選快速除去，而沉淀出產(chǎn)物的方法，以及那些其中產(chǎn)物從一種溶液中沉淀出的方法。已發(fā)現(xiàn)比較滿意的應(yīng)用這些步驟的方法，包括噴霧干燥、滾筒干燥、溶劑析出、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、及冰凍干燥。本發(fā)明特別優(yōu)選的方法是噴霧干燥的方法。
本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)所用的溶劑將根據(jù)所用的技術(shù)和條件來選擇，包括水、甲醇、乙醇等，若要求還包括其混合液。
溶劑中式I化合物的濃度越高越有利于得到同量的非晶形式I化合物，優(yōu)選的濃度范圍在約5-40mg/ml內(nèi)。所得較高的濃度一般依賴于制備中所用的溶劑系統(tǒng)，和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羥丙基-b-環(huán)糊精(HPBCD)的存在與否。若需要可將溶劑加熱以幫助溶解及除去溶劑。
一般地，式I化合物具有足夠的熱穩(wěn)定性，經(jīng)受得住噴霧干燥等操作，因此，噴霧干燥是優(yōu)選的回收產(chǎn)物的方法。可用熟知的方法進(jìn)行噴霧干燥系統(tǒng)操作以獲得非晶形產(chǎn)物而基本上沒有結(jié)晶物質(zhì)及特殊的污染物。封閉循環(huán)噴霧干燥系統(tǒng)(干燥物質(zhì)在該系統(tǒng)中再循環(huán))在用于獲得本發(fā)明產(chǎn)物上是安全且經(jīng)濟(jì)的。
該過程所用的干燥氣體可以是空氣，但與可燃性溶劑使用時(shí)優(yōu)選惰性氣體，如，氮?dú)?、氬氣和二氧化碳。?yōu)選為氮?dú)?。根?jù)所用的溶劑來選擇噴霧干燥的進(jìn)氣溫度，例如，溫度在約75℃-150℃之間。
式I化合物的非晶形形式的存在通過在偏光顯微鏡下觀測(cè)物質(zhì)，及確定該物質(zhì)是否是雙折射來確定。若未觀測(cè)到雙折射，該物質(zhì)即被認(rèn)為是非晶形的。
本發(fā)明的式I化合物優(yōu)選基本無(wú)該物質(zhì)的結(jié)晶形式。長(zhǎng)期研究表明本發(fā)明的非晶形形式是最穩(wěn)定的。但是一經(jīng)恢復(fù)為非晶形形式，可通過加入任何量的工藝中熟知的穩(wěn)定物質(zhì)來阻止向晶體形式的轉(zhuǎn)化，如加入聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙二醇(PEG)、羥丙基-b-環(huán)糊精(HPB)、環(huán)糊精等等。
實(shí)驗(yàn)表明非晶形形式的溶解度比結(jié)晶形式的溶解度高出約250倍。溶解度增加的優(yōu)點(diǎn)包括但不限于此制備非晶形物質(zhì)更易，其包括設(shè)備的清洗問題；該物質(zhì)的形成及釋放更易等等。
非晶形的式I化合物也可在噴霧干燥前或后與一些其它物質(zhì)結(jié)合，或另外加工以提供非晶形物質(zhì)后，反過來再將其進(jìn)行制劑加工。
已證明非晶形的式I化合物具有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)，包括(但不限于)較高的生物利用度，及是有效給藥方法的形式。
術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”指聚合體，其包含一或多個(gè)分子的溶質(zhì)，如式I化合物，與一或多個(gè)分子的溶劑。雖然式I化合物的游離堿形式可用于本發(fā)明的方法中，但優(yōu)選制備及應(yīng)用其藥學(xué)上可接受的鹽的形式。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指酸的或堿的加成鹽，其已知是無(wú)毒的且一般在藥學(xué)文獻(xiàn)中常用。藥學(xué)上可接受的鹽一般與其所衍生的母體化合物相比能增加其溶解性，因此常常更易制成液體或乳化劑。本發(fā)明方法中所用的化合物主要與各種有機(jī)及無(wú)機(jī)酸形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，及包括藥物化學(xué)中常用的生理上可接受的鹽。這些鹽也是本發(fā)明的一部分。用于形成這些鹽的典型無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。也可應(yīng)用由有機(jī)酸衍生的鹽，如脂肪族單及雙羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸及羥基鏈烷二酸、芳酸、脂肪及芳香磺酸、因此這些藥學(xué)上可接受的鹽包括乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、氫溴酸鹽、異丁酸鹽、苯丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、鹽酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、甘醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二羧鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)-溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽為鹽酸鹽。
藥學(xué)上可接受的酸加成鹽一般通過式I化合物與一等摩爾或過量的酸反應(yīng)而形成。該反應(yīng)物一般在一互溶劑如乙醚或乙酸乙酯中結(jié)合。該鹽正常在約1小時(shí)至10天內(nèi)從溶液中沉淀出來，且可通過過濾分離，或用常用方法除去溶劑。本發(fā)明還提供了給予需要此治療的哺乳動(dòng)物，包括人藥學(xué)上可接受的制劑，其包括有效量的式I化合物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“有效量”指本發(fā)明化合物能夠抑制、緩解、改善、治療、或預(yù)防患有雌激素缺乏，如停經(jīng)或卵巢切除，或不適的雌激素刺激如子宮纖維化或子宮內(nèi)膜異位，或患有主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增生或再狹窄的哺乳動(dòng)物包括人的癥狀所需的量。在由雌激素決定的癌癥情況下，術(shù)語(yǔ)“有效量”指能夠緩解、改善、抑制哺乳動(dòng)物包括人的癌癥生長(zhǎng)，治療或預(yù)防癌癥和/或其癥狀的本發(fā)明化合物的量。
“藥學(xué)上可接受的制劑”指載體、稀釋劑、賦形劑和鹽必須與制劑的活性成分(式I化合物)相容，且對(duì)其接受體無(wú)害?？赏ㄟ^工藝上熟知的方法制備藥物制劑。例如，可將本發(fā)明的化合物與常用的賦形劑、稀釋劑、或載體一起制成片劑、膠囊等。適用于這些制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實(shí)施例包括以下填充劑和增充劑如淀粉、糖。甘露糖醇和硅衍生物；粘合劑如羧甲基纖維素和其它纖維素衍生物，藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；潤(rùn)濕劑如甘油；崩解劑如聚乙烯吡咯酮、羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、瓊脂、碳酸鈣及碳酸氫鈉；阻滯溶解劑如石蠟；吸收加速劑如季銨化合物；表面活性劑如十六烷醇、單硬脂酸甘油酯；吸附載體如高嶺土和皂土；及潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂及固體聚乙二醇。最后的藥物形式依其所用的賦形劑類型可為小丸、片劑、粉末、錠劑、小囊劑、扁囊劑、或無(wú)菌包裝的粉末等。
另外，本發(fā)明的化合物也適于制成緩釋劑型?？蓪⒃撝苿┲瞥稍诳赡艿囊欢螘r(shí)間內(nèi)，只在或優(yōu)選在腸道中某一特定部位釋放活性成分。這些制劑包括可由聚合物質(zhì)或蠟制得的包衣、封套(envolopes)、或保護(hù)基質(zhì)。
用于治療、抑制或預(yù)防患有本發(fā)明以上所提疾病的哺乳動(dòng)物包括人的癥狀及/或疾病的所需式I化合物的特定劑量將依據(jù)具體的疾病、癥狀及嚴(yán)重性而定。劑量、給藥途徑及給藥的次數(shù)最好由主治醫(yī)生來決定。一般地，可接受的且有效的劑量在15-1000mg范圍內(nèi)，更典型地在15mg-80mg范圍內(nèi)。將這種劑量對(duì)需要此治療的患者每日1-3次或按達(dá)到有效所需的時(shí)間給予，且給藥期至少兩個(gè)月，更通常為至少六個(gè)月或長(zhǎng)期給藥。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I化合物可與有效量的其它治療劑共同給藥，包括但不限于此，雌激素、孕甾酮、具有包括雷洛昔芬的苯并噻吩類化合物、具有抗雌激素活性的萘基化合物、二磷酸酯類(bisphosphonate)化合物如阿侖膦酸鹽和替氯膦酸鹽、甲狀旁腺素(PTH)、包括截?cái)嗪?或重組形式的PTH，如PTH(1-34)、降血鈣素、骨形成蛋白(BMPs)，或其組合物。這些不同形式的可獲得的這些其它治療劑以及與其有關(guān)的各種使用方法和所用的劑量對(duì)那些本領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員來講是熟知的。
商業(yè)上可提供各種形式的雌激素和孕甾酮。在此所用的術(shù)語(yǔ)“雌激素”包括具有雌激素活性的化合物及以雌激素為基礎(chǔ)的化合物。本發(fā)明所用的雌激素化合物包括，如，雌二醇、雌酮、雌三醇、馬烯雌酮、馬萘雌酮、環(huán)戊丙酸雌二醇、戊酸雌二醇、乙炔基雌二醇、聚磷酸雌二醇、雌哌酯、己烯雌酚、己二烯雌酚、氯烯雌醚及其混合物。以雌激素為基礎(chǔ)的制劑包括如，17-a-乙炔雌二醇(0.01-0.03mg/天)、美雌醇(0.05-0.15毫克/天)和聯(lián)合的雌性激素如Premarin(Wyeth-Ayerst；0.2-2.5毫克/天)。在此所用術(shù)語(yǔ)“孕甾酮”包括具有孕激素活性的化合物，如，孕甾酮、異炔諾酮、甲基炔諾酮、醋酸甲地孕酮、炔諾酮、孕甾酮為基礎(chǔ)的制劑等。孕甾酮為基礎(chǔ)的制劑包括，如甲孕酮如Provera(Upjohn；2.5-10mg/天)、異炔諾酮(1.0-10.0mg/天)、和炔諾酮(0.5-2.0mg/天)。優(yōu)選雌激素為基礎(chǔ)的化合物為Premarin，優(yōu)選孕甾酮為基礎(chǔ)的制劑為異炔諾酮和炔諾酮。每種雌激素及孕甾酮為基礎(chǔ)的制劑的給藥方法與本領(lǐng)域熟知的方法一致。
以下所給出的制劑是用于說明的目的，而并不以任何方式進(jìn)行限制。在這些制劑中活性成分的總量占制劑總量的0.1％-99.9％。術(shù)語(yǔ)“活性成分”指式I化合物劑型1明膠膠囊組分 用量(毫克/膠囊)活性成分 0.1-1000淀粉NF 0-500可流動(dòng)淀粉粉末 0-500硅氧烷流體350厘沲0-15將各組分混合，過No.45目U.S.篩，再填充入硬明膠膠囊中。
劑型2片劑組分 用量(毫克/片)活性成分 2.5-1000淀粉 10-50微晶纖維素10-20聚乙烯吡咯烷酮5(為10％的水溶液)羧甲基纖維素鈉5硬脂酸鎂 1滑石粉1-5將活性成分、淀粉和纖維素通過No.45目U.S.篩，再充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉末混合，再過No.14目U.S.篩。將如此產(chǎn)生的顆粒在50-60℃下干燥，再通過No.18目U.S.篩。將先前通過No.60目U.S.篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加入到上面的顆粒中并充分混合。將所得到的物質(zhì)在壓片機(jī)上壓制成片。
劑型3栓劑組分 重量活性成分 150mg飽和脂肪酸甘油酯 3000mg將活性成分通過No.60目U.S.篩，再將其懸浮于先前已加熱至其熔點(diǎn)的脂肪酸甘油酯中。將混合液倒入栓劑模子中并冷卻。
提供以下實(shí)施例和制備方法是更好地闡明本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)，并不認(rèn)為是以任何方式限制其范圍。本領(lǐng)域的那些技術(shù)熟練人員知道當(dāng)不違背本發(fā)明的精神及范圍時(shí)，可以做各種改變。在本說明中提到所有出版物和專利申請(qǐng)表明與本發(fā)明有關(guān)的本領(lǐng)域那些技術(shù)熟練人員的水平。
下列實(shí)施例中的NMR數(shù)據(jù)在GE300MHz NMR儀器上測(cè)得，除另有說明，用無(wú)水d-6DMSO作溶劑。
所有實(shí)驗(yàn)在正壓力的干燥氮?dú)庵羞M(jìn)行。所有使用的溶劑和試劑都可得到。百分?jǐn)?shù)一般按重量(w/w)為基礎(chǔ)來計(jì)算；除了HPLC溶劑按體積(v/v)為基礎(chǔ)計(jì)算外。質(zhì)子核磁共振(1H NMR)光譜在Buker AC-300FTNMR光譜儀上在300.135MHz下測(cè)定。熔點(diǎn)通過差示掃描量熱法(DSC)在TA儀器DCS2920上，用封閉測(cè)定池(closed cell)及每分鐘2℃的加熱速度來測(cè)定。反應(yīng)一般用高效液相色譜(HPLC)來監(jiān)測(cè)完成。X-射線粉末衍射光譜是在Siemens D5000 X-射線粉末衍射儀上，用銅放射及Si(Li)檢測(cè)器來測(cè)得。一些反應(yīng)是用Zorbax Rx-C8柱((25cm×4.6mm ID，5m粒子)以60mM磷酸鹽(KH2PO4)和10mM辛磺酸鹽(pH2.0)/乙腈(60∶40)來洗脫)來監(jiān)測(cè)。
酰基化、去烷基化、或?；?去烷基化反應(yīng)也通過HPLC來檢查完成。反應(yīng)混合物的樣本用Zorbax Rx-C8柱，(25cm×4.6mm ID，5m粒子)，以以下所示的梯度洗脫來分析梯度溶劑系統(tǒng)時(shí)間(分鐘) A(％) B(％)0 60 405 60 4010 45 5520 38 6225 45 5532 45 5537 60 4042 60 40A0.05M HClO4(pH＝2.0)B乙腈通過將0.1-0.2ml的樣本用60∶40的A/B混合液稀釋50ml來分析反應(yīng)混合液。類似地，以相似的方法對(duì)重結(jié)晶的母液取樣。
6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽的結(jié)晶物質(zhì)(效能)的量(百分量)按下列方法測(cè)定。稱得結(jié)晶固體樣本(5mg)置于100ml容量瓶中，將其溶于70/30(v/v)75mM磷酸鉀緩沖液(pH2.0)和乙腈的混合液中。將該溶液的一等份(10ml)通過高效液相色譜，用Zorbax Rx-C8柱(25cm×4.6mm ID，5m粒子)和UV檢測(cè)器(280nm)來分析。使用下列梯度溶劑系統(tǒng)梯度溶劑系統(tǒng)(效能)時(shí)間(分鐘) A(％)B(％)070 3012 70 3014 25 7516 70 3025 70 30A75mM KH2PO4緩沖液(pH2.0)B乙腈樣本中6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩鹽酸鹽的百分率用校準(zhǔn)曲線的峰面積、斜率(m)。和截矩(b)，通過下列方程來計(jì)算
結(jié)晶物質(zhì)中存在的溶劑，如甲醇、乙醇、或1，2-二氯乙烷的量(百分率)通過氣相色譜來測(cè)定。稱得結(jié)晶固體樣品(50mg)置于10ml容量瓶中，將其溶于2-丁醇(0.025mg/ml)的二甲亞砜溶液中。將該溶液的樣本在氣相色譜上用DB Wax柱(30m×0.53mm ID，1m粒子)，用10ml/分鐘流速過柱及火焰離子檢測(cè)器來分析。柱溫在12分鐘內(nèi)由35℃加熱至230℃。通過與內(nèi)標(biāo)(2-丁醇)對(duì)比，用下列公式測(cè)定溶劑量
其中C＝樣本中溶劑比D＝專一溶劑的標(biāo)準(zhǔn)平均比E＝標(biāo)準(zhǔn)平均重量F＝樣本重量(mg)G＝樣本體積(10ml)H＝標(biāo)準(zhǔn)體積(10000ml)I＝內(nèi)標(biāo)純度(％)制備16-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩將3-甲氧基苯硫酚(100g)和氫氧化鉀(39.1g)的水(300ml)溶液加入到變性乙醇(750ml)中，將生成的混合液冷卻至0℃。分幾小部分用4’-甲氧基苯甲酰甲基溴(164g)來處理該冷卻的混合液。加完后，將混合液再冷卻10分鐘，然后升至室溫。3小時(shí)后，真空濃縮混合液，再將殘留物用水(200ml)處理。將得到的混合液用乙酸乙酯處理，分離各相。將有機(jī)相用水(2次)、碳酸氫鈉溶液(2次)、和氯化鈉溶液(2次)洗滌。然后將有機(jī)相用硫酸鎂干燥、過濾、真空蒸發(fā)至干得202g a-(3-甲氧基苯基硫代)-4-甲氧基苯乙酮。粗品用甲醇重結(jié)晶、己烷洗滌得到158g。熔點(diǎn)53℃。
將多聚磷酸(930g)加熱至85℃，再用上面得到的中間產(chǎn)物(124g)分小部分在30分鐘內(nèi)處理。加完后，將得到的混合液在90℃下攪拌。再經(jīng)45分鐘后，將反應(yīng)混合液冷卻至室溫。將該混合液用碎冰處理，同時(shí)將混合物用冰浴冷卻。將得到的混合液用水(100ml)處理得到淺粉紅色沉淀。過濾分離沉淀物，用水和甲醇洗滌，在40℃下真空干燥得到119g 6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩。將粗品在熱甲醇中成漿，過濾，再用冷甲醇洗滌。將得到的固體物質(zhì)用乙酸乙酯(4升)重結(jié)晶，過濾，用己烷沖洗，真空干燥68g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)187-190.5℃。
制備24-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酸乙酯將4-羥基苯甲酸乙酯(8.31g)、1-(2-氯乙基)哌啶一鹽酸鹽(10.13g)、碳酸鉀(16.59g)和甲乙酮(60ml)的混合物加熱至80℃。1小時(shí)后，將混合物冷卻至約55℃，再用1-(2-氯乙基)哌啶一鹽酸鹽(0.92g)來處理。將得到的混合物加熱至80℃。該反應(yīng)通過薄層色譜(TLC)，用硅膠板和乙酸乙酯/乙腈/三乙胺(10∶6∶1，v/v)來監(jiān)測(cè)。再另外加入1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽直至消耗完起始原料4-羥基苯甲酸酯。加完后，將反應(yīng)混合液用水(60ml)處理，再冷卻至室溫。棄去水層，有機(jī)層在40℃及40mmHg下真空濃縮。得到的油狀物可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
制備34-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酸鹽酸鹽用5N氫氧化鈉(15ml)處理按制備2中制得的化合物(約13.87g)的甲醇(30ml)溶液，然后加熱至40℃。4.5小時(shí)后，加入水(40ml)。將得到的混合液冷卻至5-10℃，慢慢加入濃鹽酸(18ml)。酸化中結(jié)晶出標(biāo)題化合物。過濾收集結(jié)晶產(chǎn)物，在40-50℃下真空干燥得83％收率的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)270-271℃。
制備46-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲?；鵠-苯并[b]噻吩鹽酸鹽將按制備1中所述制得的化合物(8.46g)和按制備3中所述制得的該酸的鹽酸鹽(10.0g)的二氯甲烷(350ml)混合液冷卻至20-25℃。將冷卻的混合液用三氯化硼(2.6ml)處理，將得到的混合液機(jī)械攪拌。該反應(yīng)通過HPLC用上述說明的試驗(yàn)來監(jiān)測(cè)。85分鐘后，以6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩標(biāo)準(zhǔn)物為基準(zhǔn)的HPLC處的收率為88％。
制備56-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲?；鵠-苯并[b]噻吩鹽酸鹽1，2-二氯乙烷溶劑化物(晶形I)用三氯化硼(2.0ml)處理6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲?；鵠-苯并[b]噻吩鹽酸鹽(2.0g)的1，2-二氯乙烷(20ml)溶液。將得到的溶液在35℃下攪拌18小時(shí)。將乙醇和甲醇的混合液(10ml，95∶5，3A)用上面的反應(yīng)混合液處理，使醇性混合液回流。加完后，將得到的晶體漿液在25℃下攪拌。1小時(shí)后，過濾結(jié)晶產(chǎn)物，用冷乙醇(10ml)洗滌，在40℃下真空干燥得1.78g標(biāo)題化合物。X-射線粉末衍射圖樣與表1中報(bào)道相同。
效能80.2％1，2-二氯乙烷7.5％(氣相色譜)表1.晶形I的X-射線衍射圖樣d-線間距 I/I0(埃)(×100)16.12653.8010.37448.638.37465.297.988336.717.27015.066.556770.776.25316.795.561624.055.3879100.005.047189.644.739185.964.677739.364.633262.604.519177.564.286736.824.236541.664.181649.604.090011.283.949611.853.786936.253.757756.163.650940.623.575115.653.518121.523.496418.533.436133.603.36106.213.31154.953.25647.363.20023.80
3.119915.773.034714.842.87449.672.814710.822.736311.51用以下所述的高效液相色譜(HPLC)試驗(yàn)測(cè)定，晶體物質(zhì)中存在的6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽的量約為87.1％。按質(zhì)子核磁共振光譜測(cè)定，晶體物質(zhì)中存在的1，2-二氯乙烷的量約為0.55摩爾量。
制備66-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩鹽酸鹽1，2-二氯乙烷溶劑化物(晶形I)將按制備2中所述制備的化合物(15g)與二甲基甲酰胺(0.2ml)的1，2-二氯乙烷(250ml)的混合物冷卻至0℃。將光氣(8.25ml)冷凝于冷卻的包上夾套的加料漏斗中(-10℃)，再用2分鐘加入到冷卻的混合物中。將得到的混合物加熱至約47℃。約2.5小時(shí)后，通過HPLC試驗(yàn)反應(yīng)是否完成?？稍偌尤牍鈿庖源偈狗磻?yīng)完成。在30-32℃及105-110mmHg下真空蒸餾除去過量的光氣。
約3-4小時(shí)后，將反應(yīng)混合液用按制備1中所述制備的化合物(13.52g)處理。將得到的溶液冷卻至0℃。將三氯化硼(12.8ml)冷凝于量筒中，再加入到冷卻的反應(yīng)混合液中。在0℃下8小時(shí)后，將反應(yīng)溶液再用三氯化硼(12.8ml)處理。將所得溶液加熱至30℃。15小時(shí)后，通過HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)是否完成。
將乙醇和甲醇的混合液(125ml，95∶5，3A)加熱回流，用60分鐘的時(shí)間，用以上所得的反應(yīng)溶液處理。加入完畢后，將?；?去甲基化反應(yīng)瓶再用乙醇(30ml)沖洗。攪拌下將得到的漿狀液冷卻至室溫。室溫下1小時(shí)后，過濾結(jié)晶產(chǎn)物，用乙醇(75ml)沖洗，在40℃下真空干燥得25.9g標(biāo)題化合物。表1中報(bào)告了X-射線粉末衍射圖樣。熔點(diǎn)261℃。
效能87.1％1，2-二氯乙烷0.55摩爾當(dāng)量(1H NMR)制備76-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩鹽酸鹽氯苯溶劑化物(晶形3)將按制備1中所述制得的化合物(2.92g)及按制備4中所述制得的該酸的鹽酸鹽(3.45g)的氯苯(52ml)溶液冷卻至約0℃。將冷卻的溶液用三氯化硼(2.8ml)處理。將所得混合液在約0℃下機(jī)械攪拌。3小時(shí)后，再加入另外的三氯化硼(2.8ml)，將反應(yīng)混合液升溫至室溫。約16-20小時(shí)后，將反應(yīng)混合液冷卻至0℃。在30分鐘內(nèi)慢慢滴加乙醇(26ml)終止冷卻的反應(yīng)。在加入乙醇期間，結(jié)晶固體形成。完全加完乙醇后，將所得混合液在室溫下攪拌1小時(shí)。過濾除去結(jié)晶固體，冷乙醇(25ml)沖洗，在40℃下真空干燥得5.94g標(biāo)題化合物，為黃色固體。X-射線粉末衍射圖樣與表2中報(bào)道的相同。熔點(diǎn)247℃。
效能78.6％氯苯12.3％(HPLC)表2.晶形III X-射線衍射圖樣d-線間距 I/I0(埃)(×100)14.35187.2410.33356.178.8305 4.297.947 38.166.590464.256.28486.525.604828.065.4107100.005.154411.265.049353.265.022446.114.833076.944.769434.234.646150.224.575438.614.495372.654.353149.154.294041.644.242535.754.185621.634.13389.474.079312.693.996018.503.90379.033.785440.393.752154.163.678728.603.650917.963.544431.723.467941.553.38997.693.31015.72
3.25617.423.178415.193.044511.173.01468.942.916011.892.821718.232.750012.062.64369.652.61566.97晶體物質(zhì)中存在的6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽的量為約78.6％。晶體物質(zhì)中存在的氯苯的量按HPLC測(cè)定約為12.3％。
制備86-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩鹽酸鹽將氫氧化鈉(0.313g)的甲醇(10ml)溶液用另外的甲醇(40ml)和水(10ml)稀釋。將該溶液用按實(shí)施例5中所述制備的化合物(4.0g)來處理。用己烷(2×50ml)提取所得溶液以除去氯苯。將甲醇相用2N鹽酸(4ml)處理，產(chǎn)生結(jié)晶漿狀物。1小時(shí)后，過濾晶體產(chǎn)物，用甲醇(5ml)洗滌，在60℃下真空干燥得2.23g標(biāo)題化合物。X-射線粉末衍射圖樣與表3中報(bào)道的相同。
表3.非溶劑化晶形的X-射線衍射圖樣d-線間距 I/I0(埃) (×100)13.3864 71.319.359833.168.46252.087.38887.576.99075.806.636451.046.171729.575.99755.675.91359.875.646738.475.477310.545.29944.744.86804.034.79105.984.661457.504.50525.754.37019.034.251669.994.205957.644.174065.074.081912.443.967322.533.9318100.003.87759.073.709633.383.656121.653.55763.363.50377.973.452218.02
3.41384.653.273810.233.18578.903.13336.243.08319.433.002512.132.94374.962.86427.702.790411.952.72463.052.66523.322.58827.30結(jié)晶物質(zhì)中存在的6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽的量至少為95％。
特別優(yōu)選使用該種非-溶劑化結(jié)晶形式來制備藥用組合物。
實(shí)施例1非晶體形式的制備本發(fā)明的非晶形物質(zhì)是通過將晶體雷洛昔芬鹽酸鹽5g溶解于300ml甲醇和22.5ml水中而制備。該非晶形物質(zhì)通過使用Buchi 190型微型噴霧干燥器在下列條件下噴霧干燥溶液而重新獲得平衡入口溫度84℃；平衡出口溫度60℃；大約噴霧速率2.5毫升/分鐘；吸入器設(shè)置20；空氣流量指示器500-600；霧化壓力35psi。該過程在2小時(shí)10分鐘內(nèi)完成。
將噴霧干燥后重新獲得的物質(zhì)在偏振光顯微鏡下觀察來確定該物質(zhì)是否是雙折射。若觀察不到雙折射，該物質(zhì)即被認(rèn)為是非晶形的。
表4給出了晶體和非晶體物質(zhì)之間在水中的對(duì)比溶解度數(shù)據(jù)
表4形式 溶解度(mg/ml) 溫度℃晶體 0.08 室溫非晶體42.2 室溫非晶體12037℃**在近距離聲波定位器中也可將非晶形物質(zhì)制成與聚乙烯吡咯酮的配合物，雷洛昔芬鹽酸鹽與PVP的比率如下9∶1，3∶1，和1∶1(w/w)。也可制備與羥丙基-b-環(huán)糊精(HPBCD)的配合物，雷洛昔芬鹽酸鹽與HPBCD的比率從1∶1至1∶4(w/w)。加入這些物質(zhì)來增加溶解度及預(yù)防任何可能的物質(zhì)的結(jié)晶，例如，其可能在從非晶體形式制備超飽和溶液中出現(xiàn)或不出現(xiàn)。一些批以晶體物質(zhì)重新獲得，或者在制備后約一周或10天內(nèi)將該物質(zhì)轉(zhuǎn)化成一晶體形式。
觀察重新獲得的不結(jié)晶的非結(jié)晶物質(zhì)的批次是否在10天內(nèi)仍保持非晶形。
實(shí)施例2生物利用度的研究測(cè)定雷洛昔芬鹽酸鹽的晶形及非晶形形式的吸收程度和速率。按以下來制備以PEG為介質(zhì)的兩種形式的化合物的制劑組分重量比％聚乙二醇145070噴霧干燥過的乳糖1.5膠化的二氧化硅 1.5多乙氧基醚 2.0雷洛昔芬鹽酸鹽 25按以下對(duì)六只狗給藥三只狗接受非晶形形式，同時(shí)給另三只狗接受晶體形式，兩者劑量均為4mg/kg。然后在10小時(shí)內(nèi)測(cè)定兩種化合物形式的血漿水平。該研究的結(jié)果在圖示1中提供。該研究表明非晶形形式具有更大的生物利用度。
下列討論說明在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ突蛟谂R床研究中應(yīng)用式I化合物的方法。這些實(shí)施例是用于說明的目的而并沒有任何限制的意義。
A.骨質(zhì)疏松絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的試驗(yàn)?zāi)Ｐ褪潜绢I(lǐng)域已知的。在本發(fā)明中最恰當(dāng)?shù)氖窃诿绹?guó)5393763中提供的大鼠卵巢切除模型。式I化合物對(duì)于該模型有效，因此證明其可以有效治療或預(yù)防由于雌激素缺乏導(dǎo)致的骨丟失。
另外證明治療或預(yù)防由于雌激素缺乏導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松的方法如下選擇100個(gè)患者，她們?yōu)榻】档慕^經(jīng)后婦女，年齡為45-60，并被認(rèn)為是雌激素替代療法的候選者。這些患者包括具有完整的子宮的婦女，她們有最后一次月經(jīng)已超過6個(gè)月，但是不到6年。將在進(jìn)行該研究前6個(gè)月服用過雌激素、孕激素或皮質(zhì)類固醇的患者或曾經(jīng)服用過雙-膦酸酯藥物的患者排除在該研究外。
將50名婦女(試驗(yàn)組)每天給予式I化合物15-80mg，例如制劑1(上述)。另外50名婦女(對(duì)照組)每天接受安慰劑治療。兩組均每天接受碳酸鈣片劑(648mg)。該研究為雙盲設(shè)計(jì)。研究者和患者均不知道每個(gè)患者屬于哪一組。
對(duì)每位患者的基礎(chǔ)檢查包括尿鈣、肌酸酐、羥基脯氨酸和吡啶啉交聯(lián)物的定量檢測(cè)。測(cè)定血樣的血清骨鈣素和骨特異性堿性磷酸酯酶的水平。基礎(chǔ)測(cè)定也包括尿檢查和骨無(wú)機(jī)物密度測(cè)定(用光子吸收儀)。
該研究持續(xù)6個(gè)月，檢查每個(gè)患者的上述參數(shù)的變化。在治療過程中，與對(duì)照組相比，治療組患者骨再吸收的生化指標(biāo)改變降低。而且，與對(duì)照組相比，治療組骨無(wú)機(jī)物密度顯示很小的降低或無(wú)降低。兩組具有相似的子宮組織學(xué)，該結(jié)果表明式I化合物很少或無(wú)utrotrophic作用。
B.高脂血癥絕經(jīng)后高血脂癥的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪潜绢I(lǐng)域熟悉的模型。本發(fā)明最恰當(dāng)?shù)氖敲绹?guó)專利5464845中提供的卵巢切除術(shù)的大鼠模型。雌激素特性(Estrogenicity)可通過評(píng)估嗜曙紅細(xì)胞滲入子宮中的應(yīng)答來進(jìn)一步評(píng)價(jià)。按如下進(jìn)行治療由于雌激素缺乏而引起的高脂血癥的方法的試驗(yàn)選擇100名絕經(jīng)后健康婦女、年齡45-60，正常認(rèn)為需進(jìn)行雌激素替換治療的患者。其包括具有完整子宮，沒有月經(jīng)周期在六個(gè)月以上但在六年以下的婦女。該研究排除那些服用過雌激素、孕甾酮或皮質(zhì)激素的患者。
每日給五十名婦女(實(shí)驗(yàn)組)服用15-80mg式I化合物，如，劑型1(見上)。另外五十名婦女(對(duì)照組)每日接受相匹配的安慰劑。該研究為雙盲設(shè)計(jì)。研究者和患者都不知道分配給每個(gè)患者的組別。
每個(gè)患者的基線考察包括測(cè)定血漿中的膽固醇和三甘油酯水平。在該研究期間(六個(gè)月)結(jié)束時(shí)，測(cè)定每個(gè)患者的血清類脂分布。對(duì)該數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確定實(shí)驗(yàn)組與空白組相比降低了血漿類脂水平，如膽固醇和三甘油酯水平。
從上所述可以看出本發(fā)明很適于用以獲得上面所提出的所有結(jié)果和獲得本發(fā)明的固有優(yōu)勢(shì)。要知道某些特征和亞組合物是有效的，其可在不參考其它特征和亞組合物情況下被應(yīng)用。它通過及在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)考慮到。由于本發(fā)明由許多不違反其范圍的可能的內(nèi)容所組成，要知道在此所提出的所有問題只作為說明而不作任何限制。
權(quán)利要求
1.無(wú)晶形形式的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物
其中R1和R3獨(dú)立為氫、-CH3、-CO(C1-C6烷基)、或-COAr，其中Ar為任選取代的苯基；R2選自吡咯烷基、六亞甲基亞氨基、及哌啶基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其鹽酸鹽，其中R1和R3各自為氫，R2為哌啶基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩。
4.制備無(wú)晶形形式的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物的方法
其中R1和R3獨(dú)立為氫、-CH3、-CO(C1-C6烷基)、或-COAr，其中Ar為任選取代的苯基；R2選自吡咯烷基、六亞甲基亞氨基、及哌啶基；其方法包括在適當(dāng)?shù)娜軇┲兄苽渚w形式的I化合物的溶液，然后噴霧干燥所述溶液而重新獲得非晶形的式I化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述適當(dāng)?shù)娜軇榧状己退幕旌弦骸?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述噴霧干燥在惰性氣體存在下可有效進(jìn)行。
7.藥物制劑，其包括根據(jù)權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑組合。
8.抑制骨丟失或骨再吸收的方法，其包括給予需要此治療的患者根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述骨丟失或骨再吸收是由于停經(jīng)或卵巢切除的結(jié)果所導(dǎo)致的。
10.抑制血清膽固醇水平的方法，其包括給予需要此治療的患者根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
11.緩解絕經(jīng)后綜合征的方法，其包括給予需要此治療的患者根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述絕經(jīng)后綜合征的病理學(xué)狀況的癥狀為骨質(zhì)疏松癥。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述絕經(jīng)后綜合征的病理學(xué)狀況的癥狀為心血管疾病。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述心血管疾病為高脂血癥。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述絕經(jīng)后綜合征的病理學(xué)狀況的癥狀為雌激素依賴的癌癥。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述雌激素依賴的癌癥為乳腺癌和子宮癌。
17.減緩子宮纖維化疾病癥狀的方法，其包括給予需要此治療的患者根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
18.減緩子宮內(nèi)膜組織異位癥狀的方法，其包括給予需要此治療的患者根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
19.減緩主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增生癥狀的方法，其包括給給予需要此治療的患者根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
20.減緩再狹窄癥狀的方法，其包括給予需要此治療的患者根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供無(wú)晶形形式的式Ⅰ化合物。還提供制備該物質(zhì)及其使用該物質(zhì)的方法。
文檔編號(hào)A61K31/4535GK1244124SQ97197434
公開日2000年2月9日 申請(qǐng)日期1997年8月22日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月28日
發(fā)明者G·W·庫(kù)夫, A·L·塔克卡 申請(qǐng)人:伊萊利利公司