專利名稱：一種預(yù)防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭西藥復(fù)方及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種西藥復(fù)方，特別涉及一種預(yù)防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復(fù)方及用途，屬于西藥復(fù)方技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
慢性心力衰竭指慢性原發(fā)性心肌病變和心室因長(zhǎng)期壓力或容量負(fù)荷過重，使心肌收縮力減弱，不能維持心排血量。分為左側(cè)、右側(cè)心力衰竭和全心衰竭。常見病因是風(fēng)濕性心臟病、高血壓、缺血性心臟病、心肌炎、主動(dòng)脈瓣狹窄或關(guān)閉不全、室間隔缺損、肺原性心臟病、肺動(dòng)脈瓣狹窄等。左心衰竭的臨床表現(xiàn)為(1)呼吸困難是左心衰竭的最早和最常見的癥狀。主要包括勞力性呼吸困難，端坐呼吸和夜間陣發(fā)性呼吸困難。主要由于急性或慢性肺瘀血和肺活量減低所引起。陣發(fā)性夜間呼吸困難是左心衰竭的一種表現(xiàn)，病人常在熟睡中憋醒，有窒息感，被迫坐起，咳嗽頻繁，出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸困難。(2)咳嗽、咳痰、咯血， 是肺泡和支氣管粘膜淤血所致，開始常于夜間發(fā)生，坐位或立位時(shí)咳嗽可減輕，白色漿液性泡沫狀痰為其特點(diǎn)。若支氣管粘膜下形成的擴(kuò)張的血管破裂，則可引起大咯血。( 其它 可有疲乏無(wú)力、失眠、心悸、少尿及腎功能損害癥狀等。右心衰竭的臨床表現(xiàn)為(1)上腹部脹滿是右心衰竭較早的癥狀。常伴有食欲不振、惡心、嘔吐及上腹部脹痛。( 頸靜脈怒張是右心衰竭的一個(gè)較明顯征象。( 水腫心衰性水腫多先見于下肢，呈凹陷性水腫，重癥者可波及全身，下肢水腫多于傍晚出現(xiàn)或加重，休息一夜后可減輕或消失。(4)紫紺右心衰竭者多有不同程度的紫紺。( 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可有神經(jīng)過敏，失眠，嗜睡等癥狀。(6) 心臟體征主要為原有心臟病表現(xiàn)。全心衰竭是右心衰繼發(fā)于左心衰而形成的全心衰。當(dāng)右心衰竭出現(xiàn)之后，右心排血量減少，因此陣發(fā)性呼吸困難等肺淤血癥狀反而有所減輕。擴(kuò)張型心肌病等表現(xiàn)為左右心室同時(shí)衰竭者，肺淤血征往往不很嚴(yán)重，左心衰竭的表現(xiàn)主要為心排血量減少的相關(guān)癥狀和體征。隨著對(duì)慢性心力衰竭認(rèn)識(shí)過程的不斷深化，慢性心衰的治療模式也不斷改進(jìn)。20 世紀(jì)40-60年代，心衰治療主要采用心腎模式，常用藥物為洋地黃類和利尿劑；70-80年代轉(zhuǎn)為心循環(huán)模式，主要治療為在強(qiáng)心、利尿基礎(chǔ)上，使用血管擴(kuò)張劑，減輕心臟前、后負(fù)荷， 改善血流動(dòng)力學(xué)，同時(shí)試用兒茶酚胺類和非兒茶酚胺、北洋地黃類強(qiáng)心藥；90年代以來(lái)，隨著循證醫(yī)學(xué)發(fā)展，產(chǎn)生了心衰治療的最新模式，即神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式，所用代表性藥物有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑等，但均不能達(dá)到令人滿意的治療效果?？偠灾?，在慢性心力衰竭治療中，現(xiàn)有的藥物及非藥物療法均難以達(dá)到滿意的臨床療效。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于通過大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，提供一種預(yù)防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭患者的藥物組合物。該藥物組合物療效顯著，可望成為臨床上治療心肌缺血型慢性心力衰竭患者的一線藥物。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的—種預(yù)防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復(fù)方，活性成分由如下兩種組分組成(1)伊伐布雷定；和(2)氯吡格雷或其可藥用鹽。本發(fā)明的目的還可以這樣實(shí)現(xiàn)優(yōu)選地，所述的氯吡格雷可藥用鹽為硫酸氫鹽、硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、鹽酸鹽。優(yōu)選地，所述的預(yù)防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復(fù)方，其中伊伐布雷定與氯吡格雷的重量比為0. 1-3 1。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的預(yù)防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復(fù)方，其中伊伐布雷定與氯吡格雷的重量比為0.5-2 1。再進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的預(yù)防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復(fù)方，其中伊伐布雷定與氯吡格雷的重量比為1 1。上述的任意一種預(yù)防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復(fù)方，它是口服固體制劑。按照上述伊伐布雷定與氯吡格雷的重量比，可以通過固體口服制劑的常規(guī)制備技術(shù)，將該組合物制備成片劑、膠囊。伊伐布雷定(ivabradine)是第一個(gè)選擇性和特異性If通道阻滯劑，具有單純的降低心率作用，用于治療伴有正常竇性心律、對(duì)b受體阻滯劑禁忌或不能耐受的慢性穩(wěn)定型心絞痛的對(duì)癥治療。氯吡格雷(Clopidogrel)是一種具有不可逆抑制血小板聚集的噻吩并吡啶化合物，其作用機(jī)理是通過阻止二磷酸腺苷與其血小板受體相結(jié)合，從而減少凝集的血小板數(shù)量。硫酸氫氯吡格雷適用于有過近期發(fā)作的中風(fēng)、心肌梗死和確診外周動(dòng)脈疾病的患者。該藥可減少動(dòng)脈粥樣硬化性事件的發(fā)生(如心肌梗死，中風(fēng)和血管性死亡)。通過動(dòng)物試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，上述的活性成分由伊伐布雷定與氯吡格雷組成的藥物組合物在預(yù)防或治療慢性心力衰竭大鼠方面具有顯著的療效，特別適合治療心肌缺血型慢性心力衰竭患者。因此，本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供一種醫(yī)藥新用途，即所述的含伊伐布雷定與氯吡格雷的組合物在制備預(yù)防或治療慢性心力衰竭患者的藥物中的用途。本發(fā)明的藥物組合物特別適合治療心肌缺血型慢性心力衰竭患者。本發(fā)明的藥物組合物在治療心肌缺血型慢性心力衰竭胖患者時(shí)，最關(guān)鍵的是，氯吡格雷作為活性成分之一需要低劑量給藥。通過試驗(yàn)得出各復(fù)方的人用口服每日劑量分別為伊伐布雷定/氯吡格雷復(fù)方伊伐布雷定5_15mg，氯吡格雷5_50mg。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的復(fù)方藥物具有如下突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)(1)協(xié)同性治療心肌缺血型慢性心力衰竭。在左心室收縮壓(LVSP)、左心室舒張壓、左心室舒張末期壓、左心室壓變化速率最大值的結(jié)果統(tǒng)計(jì)中，本發(fā)明的復(fù)方組與模型組相比具有極顯著性差異(P < 0.01)，與單藥組(伊伐布雷定組或氯吡格雷組)相比有顯著性差異(P < 0. 05)或極顯著性差異(P < 0. 01)，這表明本發(fā)明的復(fù)方藥物對(duì)心肌缺血型慢性心力衰竭大鼠模型具有預(yù)防或治療有協(xié)同作用。(2)降低藥物不良反應(yīng)。在達(dá)到相同治療效果的情況下，兩類藥物伍用大大降低了每種藥物的使用劑量，這就顯著降低了伊伐布雷定的不良反應(yīng)和氯吡格雷的用藥風(fēng)險(xiǎn)。(3)本發(fā)明為尋找預(yù)防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭患者提供了新的候選藥物，豐富了現(xiàn)有技術(shù)。
具體實(shí)施例方式以下通過制備實(shí)施例和動(dòng)物試驗(yàn)例的形式對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1伊伐布雷定/氯吡格雷復(fù)方對(duì)心肌缺血型慢性心力衰竭大鼠的影響1、慢性心肌缺血心力衰竭模型的制備與給藥雄性SD大鼠90只，體重200 250g。動(dòng)物隨機(jī)分為6組假手術(shù)組(15只)；模型組(15只)，通過結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈造成心力衰竭；伊伐布雷定組(15只)，結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈后給予伊伐布雷定治療；氯吡格雷組(15只)，結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈后給予氯吡格雷治療；復(fù)方 I組(15只)，結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈后給予一定劑量的氯吡格雷和伊伐布雷定治療；復(fù)方II組 (15只)，結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈后給予一定劑量的氯吡格雷和伊伐布雷定治療。通過在大鼠左心耳和肺動(dòng)脈圓錐之間大約齊左心耳下緣處結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈，連同結(jié)扎了一小束心肌纖維的方法建立心力衰竭動(dòng)物模型。假手術(shù)組為只穿線不結(jié)扎。術(shù)后各給藥組除正常喂養(yǎng)外，通過灌胃法給予如表1的受試物治療。喂養(yǎng)6周后測(cè)定心功能。表1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組及給藥
分組
樣本量(只)
劑量
假手術(shù)組模型組伊伐布雷定組氯吡格雷組復(fù)方I組復(fù)方II組
15 15 15 15 15 15
同體積的生理鹽水同體積的生理鹽水 lOmg-kg"1·^1伊伐布雷定 Smg-kg^-d"1氯吡格雷 lOmg-kg"1·^1伊伐布雷定+ lOmg-kg"1·^1氯吡格雷 lOmg-kg"1·^1伊伐布雷定+ Smg-kg"1·^1氯吡格雷除正常組外，給藥期間其他組仍喂以營(yíng)養(yǎng)飼料，給藥連續(xù)4周，每天給藥一次。2、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)測(cè)定應(yīng)用BL-420E生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)測(cè)定血流動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)心率(HR)、收縮壓 (SBP)、舒張壓(DBP)、平均動(dòng)脈壓(ABP)、左心室收縮壓(LVSP)、左心室舒張壓(LVDP)、左心室舒張末期壓(LVEDP)、左心室壓變化速率最大值(士dp/dtmax)等指標(biāo)，并同步監(jiān)測(cè)肢體 II導(dǎo)聯(lián)心電圖。所有記錄于大鼠插管后穩(wěn)定IOmin開始。以P < 0.05(顯著性)或P < 0.01(極顯著性)作為有差異的標(biāo)志，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表2、表3、表4。結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈手術(shù)后喂養(yǎng)6周后，假手術(shù)組死亡1只，模型組死亡5只，伊伐布 雷定組死亡3只，氯吡格雷組死亡4只，本發(fā)明的復(fù)方I組、復(fù)方II組分別死亡2只和3只。表2不同組別的大鼠心功能指標(biāo)的比較
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復(fù)方，其特征在于活性成分由如下兩種組分組成(1)伊伐布雷定；和(2)氯吡格雷或其可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種預(yù)防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復(fù)方，其特征在于所述的氯吡格雷可藥用鹽為硫酸氫鹽、硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的一種預(yù)防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復(fù)方，其特征在于伊伐布雷定與氯吡格雷的重量比為0.1-3 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的一種預(yù)防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復(fù)方，其特征在于伊伐布雷定與氯吡格雷的重量比為0.5-2 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的一種預(yù)防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復(fù)方，其特征在于伊伐布雷定與氯吡格雷的重量比為1 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-2、4-5任一項(xiàng)所述的一種預(yù)防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復(fù)方，其特征在于它是口服固體制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求3任一項(xiàng)所述的一種預(yù)防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復(fù)方，其特征在于它是口服固體制劑。
8.權(quán)利要求1或2所述的組合物在制備預(yù)防或治療慢性心力衰竭的藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述的慢性心力衰竭為心肌缺血型慢性心力衰竭。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭患者的藥物組合物及用途，該組合物活性成分由伊伐布雷定和氯吡格雷或其可藥用鹽組成，所述的氯吡格雷可藥用鹽為硫酸氫鹽、硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、鹽酸鹽。本發(fā)明涉及的西藥復(fù)方可以協(xié)同性治療心肌缺血型慢性心力衰竭患者，同時(shí)降低藥物的不良反應(yīng)。
文檔編號(hào)A61K31/4365GK102379877SQ20111026896
公開日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2011年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月13日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請(qǐng)人:南京正寬醫(yī)藥科技有限公司