專利名稱：納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用原料技術(shù)領(lǐng)域，是一種納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉及其制備方法。
背景技術(shù)：
體內(nèi)寄生蟲是一類寄生在宿主或寄主(host)體內(nèi)，以獲取維持其生存、發(fā)育或者 繁殖所需的營(yíng)養(yǎng)或者庇護(hù)的生物，此類生物不僅僅寄生于人類消化道、肺、肝、血液管道中， 甚至還寄生于腦組織和眼球等一切可以寄生的組織和器官。阿苯達(dá)唑(Albendazole，ABZ)，又名丙硫咪唑，為苯并咪唑類衍生物，是應(yīng)用于臨 床的一種廣譜抗寄生蟲藥?；瘜W(xué)成分為[(5-丙硫基)-IH-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲 酯。自1977年上市以來(lái)，廣泛應(yīng)用于臨床治療鉤蟲病、蛔蟲病、鞭蟲病、蟯蟲病、旋毛蟲病、 絳蟲病、囊蟲病等寄生蟲病，臨床療效良好。近年來(lái)臨床用于治療棘球蚴和泡球蚴病取得了 一定療效，現(xiàn)今它是臨床上使用的廣譜抗腸道寄生蟲藥，并被WHO推薦為抗包蟲病的首選 藥物。阿苯達(dá)唑?yàn)榘咨蝾惏咨勰?，無(wú)臭，無(wú)味。研究表明阿苯達(dá)唑既不溶于水，也 不溶于多數(shù)有機(jī)溶劑，屬于難溶性藥物?，F(xiàn)有的用于抗寄生蟲的制劑有阿苯達(dá)唑片劑，阿苯 達(dá)唑膠囊劑、阿苯達(dá)唑顆粒劑，以及阿苯達(dá)唑乳劑和干混懸劑。這些劑型經(jīng)口服吸收后在機(jī) 體內(nèi)確實(shí)對(duì)胃腸道寄生蟲(例如蛔蟲、鉤蟲、絳蟲)有良好的驅(qū)蟲作用，然而阿苯達(dá)唑溶解度 的特性決定了其口服后腸道吸收差，生物利用度低，尤其是導(dǎo)致阿苯達(dá)唑在各器官、組織局 部藥物濃度較低，因此對(duì)組織器官的寄生蟲例如肝內(nèi)寄生蟲，如肝吸蟲、棘球蚴(包蟲)；肺 內(nèi)寄生蟲，如衛(wèi)斯特曼氏并殖吸蟲(簡(jiǎn)稱衛(wèi)氏并殖吸蟲)；腦組織寄生蟲，如豬囊尾蚴(豬囊 蟲);血管內(nèi)寄生蟲，如血吸蟲；淋巴管內(nèi)寄生蟲，如絲蟲；肌肉組織寄生蟲，如旋毛蟲幼蟲； 骨組織寄生蟲，如包蟲；眼內(nèi)寄生蟲，如吸吮線蟲、豬囊蟲等作用甚微，且長(zhǎng)期用藥時(shí)導(dǎo)致 其毒副作用增加，如對(duì)腦神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)。這些都在一定程 度上影響了阿苯達(dá)唑在各器官組織中發(fā)揮良好的抗寄生蟲作用。改善這種由于阿苯達(dá)唑特性而帶來(lái)的缺陷，需要從改善其溶解性，增強(qiáng)機(jī)體的吸 收，提高生物利用度出發(fā)，如果藥物阿苯達(dá)唑?qū)崿F(xiàn)納米化，那么將會(huì)顯著改善其溶解性，增 強(qiáng)機(jī)體的吸收，從而提高阿苯達(dá)唑的生物利用度。1959年，諾貝爾獎(jiǎng)獲得者理查德 費(fèi)曼(Richard Feynman)首先提出了納米技術(shù) 這一全新的科學(xué)概念。從20世紀(jì)六七十年代開(kāi)始，世界各國(guó)科學(xué)家在信息工業(yè)、半導(dǎo)體、工 程科學(xué)和材料學(xué)等領(lǐng)域開(kāi)展了大量的有關(guān)納米科學(xué)的研究工作，21世紀(jì)納米技術(shù)被認(rèn)為是 對(duì)一系列高新技術(shù)的產(chǎn)生和發(fā)展有重要影響的熱點(diǎn)學(xué)科。納米技術(shù)現(xiàn)已廣泛用于材料學(xué)、 電子學(xué)、生物學(xué)、顯微學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域。并獲得突破性進(jìn)展。納米的含義即在0. 1至100納 米空間尺度內(nèi)操縱原子和分子，對(duì)材料進(jìn)行加工，制造具有特定功能的產(chǎn)品或?qū)δ澄镔|(zhì)進(jìn) 行研究，掌握其原子、分子的運(yùn)動(dòng)規(guī)律和特性的高新技術(shù)學(xué)科。隨著現(xiàn)今納米技術(shù)的不斷 發(fā)展，納米技術(shù)逐漸滲透到醫(yī)藥領(lǐng)域，納米藥物在改善難溶性藥物的口服吸收、提高生物利 用度、靶向和定位釋藥以及藥物控制方面凸顯出傳統(tǒng)制劑所無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)，納米技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，也已展現(xiàn)出其推動(dòng)藥學(xué)發(fā)展的巨大潛力。在藥劑學(xué)中納米粒的尺寸界定在1至1000納米之間。納米級(jí)藥物粒子可以分為 兩類納米載體系統(tǒng)和納米晶體藥物。納米載體系統(tǒng)是指通過(guò)某些物理化學(xué)方法制得的藥 物-聚合物載體系統(tǒng)，如納米球、納米囊、納米膠束、納米脂質(zhì)體、納米乳劑和納米凝膠等； 納米晶體藥物則是指通過(guò)納米粉體技術(shù)將原料藥物加工成納米級(jí)別的粒子群，或稱納米 粉，這實(shí)際上是微粉化技術(shù)、超細(xì)粉技術(shù)的再發(fā)展。適合微粉化的藥物也不僅僅是化學(xué)合成 藥，一些蛋白質(zhì)或多肽類藥物，如胰島素、干擾素、促紅素等，也同樣能利用凍干粉流體能量 磨新技術(shù)加工成為納米級(jí)甚至更細(xì)的微粉。處方中表面活性劑的含量很少，且避免了有機(jī) 溶劑的使用，粒徑足夠小而不會(huì)阻塞毛細(xì)血管，因而廣泛適用于低溶解度的藥物。對(duì)于難溶性藥物阿苯達(dá)唑，世界各國(guó)的研究一直都在進(jìn)行，已經(jīng)有一些關(guān)于阿 苯達(dá)唑常規(guī)制劑的專利文獻(xiàn)。在這些相關(guān)的專利文獻(xiàn)中，有制備阿苯達(dá)唑乳劑的專利 文獻(xiàn)[專利申請(qǐng)?zhí)?9113446]，有制備阿苯達(dá)唑自乳化劑的專利文獻(xiàn)[專利申請(qǐng)?zhí)?200510098951]，也有制備阿苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑的專利文獻(xiàn)[專利申請(qǐng)?zhí)?00410078469， 2000410078466]，或者是制備阿苯達(dá)唑粉霧劑、噴霧劑、氣霧劑的專利文獻(xiàn)[專利申請(qǐng)?zhí)?200410078471]
但這些專利文獻(xiàn)報(bào)道中描述的各種阿苯達(dá)唑制劑，或者普遍因?yàn)閭鹘y(tǒng)阿苯達(dá)唑原料 所固有的難溶性使得載藥量低而無(wú)法進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，或者因?yàn)樗幬镞M(jìn)入機(jī)體后生物利用 度較低而不能很好的發(fā)揮全身，尤其是發(fā)揮組織器官內(nèi)的抗寄生蟲作用，再或者因?yàn)槠鋭?型的改變治療作用也發(fā)生了變化(如阿苯達(dá)唑的粉霧劑、噴霧劑、氣霧劑用于治療腺樣體肥 大)。其次，對(duì)于阿苯達(dá)唑的乳劑，自乳劑，其分散微粒一般為0. 1至100微米，液滴表面積 大，表面自由能高，故乳劑的破壞是其必然結(jié)果，只是方式和時(shí)間上的差異而已。此外，合適 乳化劑的選擇非常困難。對(duì)于混懸劑，其在熱力學(xué)上更加不穩(wěn)定性，顆粒大，且助溶劑的選 擇尚無(wú)明確的規(guī)律可循，一般只能根據(jù)藥物性質(zhì)，選用預(yù)期能形成水溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締 合物的物質(zhì)。對(duì)于凝膠劑，其為外用制劑，作用于機(jī)體時(shí)停留時(shí)間短，易喪失大部分藥效，且 作為外用藥時(shí)不發(fā)揮抗寄生蟲作用。同樣，阿苯達(dá)唑的粉霧劑、噴霧劑和凝膠劑具有類似的 不足，同時(shí)粉霧劑、噴霧劑的微粒較大，平均值約為5微米至10微米，生物利用度也較低，且 生產(chǎn)成本較高，工藝復(fù)雜。除了上述阿苯達(dá)唑常規(guī)制劑的專利文獻(xiàn)外，目前藥劑學(xué)對(duì)阿苯達(dá)唑納米藥物的研 究也在開(kāi)展，已成功開(kāi)發(fā)的ABZ納米載體系統(tǒng)包括；凱特(Kata)等用二甲基- β -環(huán)糊精 (CD)將阿苯達(dá)唑包合，制成混懸液，成功地增加了阿苯達(dá)唑的溶解性能和生物利用度。蓋 斯特爾(Gastillo)又對(duì)不同類型的⑶(β -環(huán)糊精、羥丙基_ β _環(huán)糊精和甲基-β -環(huán)糊 精)與阿苯達(dá)唑的包合進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)制成的包合物的水溶性與所使用的環(huán)糊精的類型有 關(guān)，高比例的環(huán)糊精衍生物能更大程度地增加阿苯達(dá)唑的溶解性等。張學(xué)農(nóng)等采用氰基丙 烯酸正丁醋(btltylcyanocate，BAC)為聚合單體，乳化聚合法制備可生物降解的阿苯達(dá)唑 聚氰基丙烯酸正丁醋納米球(ABZ-PBCA NP)。動(dòng)物試驗(yàn)表明，納米球可顯著地提高阿苯 達(dá)唑生物利用度和肝靶向性。這種新型靶向制劑本身具有抗寄生蟲病作用，并且在靶部位 的藥物濃度較高。洛佩斯(Lopez)用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)將阿苯達(dá)唑(ABZ)、阿苯達(dá)唑亞 砜(ABZSX)制成固體分散劑，與其相應(yīng)的羧甲基纖維素混懸液比較，固體分散劑的抗腸道 成蟲前期旋毛蟲作用顯著增加；薩維奧(Savio)等使用聚合磷酸酯GelUCires(44/14和35/02，一種合成樹脂膠)和聚乙二醇研制油性基質(zhì)的阿苯達(dá)唑制劑。研究顯示，這種劑 型是一種有希望的全身抗寄生蟲新劑型。為了提高阿苯達(dá)唑治療肝包蟲病的肝靶向性和療 效，溫浩等利用脂質(zhì)體作為靶向載體，采用中和法制備了 ABZ脂質(zhì)體(授權(quán)專利號(hào)ZL02 1 52519. 6)。然而，這些采用非納米原料經(jīng)納米載體及納米制劑工藝獲得納米的藥物制劑，雖 與傳統(tǒng)制劑相比，在改善阿苯達(dá)唑吸收和難溶性上起到了積極的作用，但并未在本質(zhì)、源頭 上真正解決問(wèn)題。阿苯達(dá)唑原料的難溶性使得現(xiàn)在的納米制劑普遍載藥量低，這大大限制 了阿苯達(dá)唑納米載體制劑的開(kāi)發(fā)與研究。與此同時(shí)，現(xiàn)行的納米載體制劑也存在不可忽視 的問(wèn)題。首先，對(duì)于環(huán)糊精包合技術(shù)，環(huán)糊精本身的溶解度就小，對(duì)酸堿的穩(wěn)定性差，載藥量 小，且無(wú)機(jī)藥物大多不宜使用。例如，環(huán)糊精包合在制備普通注射劑時(shí)，通常采用表面活性 劑、環(huán)糊精包合或者通過(guò)共溶劑來(lái)提高水溶性差的藥物的溶解性。但部分表面活性劑如聚 氧乙烯蓖麻油等均有副作用，易發(fā)生溶血和過(guò)敏反應(yīng)等。而且環(huán)糊精包合并非對(duì)所有水溶 性差的藥物都有效；共溶劑則因含有機(jī)溶媒，也會(huì)引發(fā)人體的過(guò)敏反應(yīng)等，且注射時(shí)會(huì)引起 強(qiáng)烈的疼痛，患者的順應(yīng)性差。加之其普遍容易老化等問(wèn)題。其次，對(duì)于脂質(zhì)體，脂溶性和 水溶性都很差的藥物不宜制備脂質(zhì)體，當(dāng)制備成脂質(zhì)體同樣存在很多問(wèn)題，如體內(nèi)物理化 學(xué)穩(wěn)定性欠佳，又如脂質(zhì)體貯存穩(wěn)定性欠佳，尤其是脂質(zhì)體很容易出現(xiàn)藥物在體外從脂質(zhì) 體中發(fā)生滲漏或在體內(nèi)未到達(dá)靶組織之前脂質(zhì)體滲漏的現(xiàn)象，這些都將大大限制阿苯達(dá)唑 脂質(zhì)體的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉及其制備方法，克服了現(xiàn)有技術(shù)之不足， 解決了阿苯達(dá)唑難溶性的問(wèn)題，其工藝穩(wěn)定，制備形式多樣，操作簡(jiǎn)便，所得納米級(jí)阿苯達(dá) 唑微粉粒度較小且可控、具有較好的溶解度。本發(fā)明的技術(shù)方案之一是通過(guò)以下措施來(lái)實(shí)現(xiàn)的一種納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，其 按下述步驟得到
第一步，將阿苯達(dá)唑溶解于良溶劑得到第一溶液，在該第一溶液中阿苯達(dá)唑的含量 為3. 0毫克/毫升至166毫克/毫升；其中，良溶劑為甲酸、冰乙酸、乳酸、丙酮中的一種； 第二步，將表面活性劑、高分子物質(zhì)、氫氧化鈉加入不良溶劑中得到第二溶液；在該第 二溶液中表面活性劑的含量為0. 001克/毫升至0. 0275克/毫升，高分子物質(zhì)的含量為 0. 001克/毫升至0. 40克/毫升，氫氧化鈉按重量百分比的含量為0%至1. 6% ；其中表面 活性劑為泊洛沙姆-188、吐溫80、十二烷基硫酸鈉中的一種，高分子物質(zhì)為聚丙烯酸鈉、聚 丙烯酸、偏磷酸鈉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亞胺中的一種，不良溶劑 為水、乙醇中的一種；
第三步，在0°C至40°C的溫度下將第一溶液與第二溶液充分混合得到阿苯達(dá)唑漿料， 該阿苯達(dá)唑漿料的PH值控制在2. 50至11. 00 ；
第四步，先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后再將 離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉。本發(fā)明的技術(shù)方案之二是通過(guò)以下措施來(lái)實(shí)現(xiàn)的一種納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，其 按下述步驟得到第一步，將阿苯達(dá)唑溶解于良溶劑得到第一溶液，在該第一溶液中阿苯達(dá)唑的含量 為3. 0毫克/毫升至166毫克/毫升；其中，良溶劑為甲酸、冰乙酸、乳酸、丙酮中的二種或 二種以上的混合物；
第二步，將表面活性劑、高分子物質(zhì)、氫氧化鈉加入不良溶劑中得到第二溶液；在該第 二溶液中表面活性劑的含量為0. 001克/毫升至0. 0275克/毫升，高分子物質(zhì)的含量為 0. 001克/毫升至0. 40克/毫升，氫氧化鈉按重量百分比的含量為0%至1. 6% ；其中表面 活性劑為泊洛沙姆-188、吐溫80、十二烷基硫酸鈉中的二種或二種以上的混合物，高分子 物質(zhì)為聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、偏磷酸鈉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亞 胺中的二種或二種以上的混合物，不良溶劑為水、乙醇的混合物；
第三步，在0°C至40°C的溫度下將第一溶液與第二溶液充分混合得到阿苯達(dá)唑漿料， 該阿苯達(dá)唑漿料的PH值控制在2. 50至11. 00 ；
第四步，先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后再將 離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉。本發(fā)明的技術(shù)方案之三是通過(guò)以下措施來(lái)實(shí)現(xiàn)的一種納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉的制 備方法，其按下述步驟進(jìn)行
第一步，將阿苯達(dá)唑溶解于良溶劑得到第一溶液，在該第一溶液中阿苯達(dá)唑的含量 為3. 0毫克/毫升至166毫克/毫升；其中，良溶劑為甲酸、冰乙酸、乳酸、丙酮中的一種； 第二步，將表面活性劑、高分子物質(zhì)、氫氧化鈉加入不良溶劑中得到第二溶液；在該第 二溶液中表面活性劑的含量為0. 001克/毫升至0. 0275克/毫升，高分子物質(zhì)的含量為 0. 001克/毫升至0. 40克/毫升，氫氧化鈉按重量百分比的含量為0%至1. 6% ；其中表面 活性劑為泊洛沙姆-188、吐溫80、十二烷基硫酸鈉中的一種，高分子物質(zhì)為聚丙烯酸鈉、聚 丙烯酸、偏磷酸鈉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亞胺中的一種，不良溶劑 為水、乙醇中的一種；
第三步，在0°C至40°C的溫度下將第一溶液與第二溶液充分混合得到阿苯達(dá)唑漿料， 該阿苯達(dá)唑漿料的PH值控制在2. 50至11. 00 ；
第四步，先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后再將 離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉。本發(fā)明的技術(shù)方案之四是通過(guò)以下措施來(lái)實(shí)現(xiàn)的一種納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉的制 備方法，其按下述步驟進(jìn)行
第一步，將阿苯達(dá)唑溶解于良溶劑得到第一溶液，在該第一溶液中阿苯達(dá)唑的含量 為3. 0毫克/毫升至166毫克/毫升；其中，良溶劑為甲酸、冰乙酸、乳酸、丙酮中的二種或 二種以上的混合物；
第二步，將表面活性劑、高分子物質(zhì)、氫氧化鈉加入不良溶劑中得到第二溶液；在該第 二溶液中表面活性劑的含量為0. 001克/毫升至0. 0275克/毫升，高分子物質(zhì)的含量為 0. 001克/毫升至0. 40克/毫升，氫氧化鈉按重量百分比的含量為0%至1. 6% ；其中表面 活性劑為泊洛沙姆-188、吐溫80、十二烷基硫酸鈉中的二種或二種以上的混合物，高分子 物質(zhì)為聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、偏磷酸鈉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亞 胺中的二種或二種以上的混合物，不良溶劑為水、乙醇的混合物；
第三步，在0°C至40°C的溫度下將第一溶液與第二溶液充分混合得到阿苯達(dá)唑漿料，該阿苯達(dá)唑漿料的PH值控制在2. 50至11. 00 ；
第四步，先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后再將 離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉。根據(jù)實(shí)際需要可對(duì)上述技術(shù)方案作進(jìn)一步的選擇或/和優(yōu)化
上述第三步中充分混合的條件為采用攪拌方式進(jìn)行充分混合，其攪拌時(shí)間為10分鐘 至30分鐘、攪拌速度為500轉(zhuǎn)/分鐘至3000轉(zhuǎn)/分鐘；或/和，采用超聲方式進(jìn)行充分混 合，其超聲時(shí)間為10分鐘至30分鐘。在述第四步中的離心分離的轉(zhuǎn)速為10000轉(zhuǎn)/分鐘至20000轉(zhuǎn)/分鐘、離心時(shí)間 為10分鐘
本發(fā)明的技術(shù)效果本發(fā)明所得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉的溶解度明顯高于阿苯達(dá)唑原料 藥的溶解度，本發(fā)明的納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉在乙醇中溶解度約為原料的187%至264%，其他 溶劑也均有明顯改善。本發(fā)明的方法簡(jiǎn)便易行、工藝簡(jiǎn)單。本發(fā)明顯著降低了阿苯達(dá)唑原 料的粒徑，并有效提高了藥物的溶解度和溶出速度，這樣就可很好的改善阿苯達(dá)唑的吸收 和生物利用度，克服了傳統(tǒng)阿苯達(dá)唑非納米原料或制劑存在生物利用度低，吸收差等一系 列缺點(diǎn)。有效地發(fā)揮阿苯達(dá)唑抗組織器官寄生蟲的治療作用。


下面的附圖為在相同測(cè)定條件下分別對(duì)未經(jīng)任何處理的阿苯達(dá)唑(ABZ)原料以及 本發(fā)明實(shí)施例所得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉的電鏡圖。附圖1為阿苯達(dá)唑原料藥的掃描電鏡圖(X 20000)。附圖2為本發(fā)明實(shí)施例所得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉中隨機(jī)抽樣1的掃描電鏡圖 (X20000)。附圖3為本發(fā)明實(shí)施例所得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉中隨機(jī)抽樣2的掃描電鏡圖 (X60000)。附圖4為本發(fā)明實(shí)施例所得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉中隨機(jī)抽樣3的掃描電鏡圖 (X20000)。附圖5為阿苯達(dá)唑原料藥透射電鏡圖(X 25000)。附圖6為本發(fā)明實(shí)施例所得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉中隨機(jī)抽樣4的透射電鏡圖 (X25000)。附圖7為本發(fā)明實(shí)施例所得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉中隨機(jī)抽樣5的透射電鏡圖 (X25000)。附圖8為本發(fā)明實(shí)施例所得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉中隨機(jī)抽樣6的透射電鏡圖 (X25000)。附圖9為阿苯達(dá)唑原料藥粒徑分布圖。附圖10為本發(fā)明實(shí)施例所得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉中隨機(jī)抽樣7的粒徑分布圖。附圖11為本發(fā)明實(shí)施例所得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉中隨機(jī)抽樣8的粒徑分布圖。附圖12為本發(fā)明實(shí)施例所得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉中隨機(jī)抽樣9的粒徑分布圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明不受下述實(shí)施例的限制，可依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案和實(shí)際情況來(lái)確定具體 的實(shí)施方式。下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述。實(shí)施例1
第一步，稱取290毫克阿苯達(dá)唑原料，加入2毫升甲酸使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時(shí)配制含有2. 75克吐溫80，0. 74克氫氧化鈉和0. 10克聚丙烯酸的乙醇溶液100 毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為40°C、攪拌速度為3000轉(zhuǎn)/分、攪拌時(shí)間為10分鐘的 條件下將第一溶液與第二溶液充分混合，得PH=4. 50的阿苯達(dá)唑漿料。第四步，先將第三步 所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得 納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，經(jīng)過(guò)粒徑檢測(cè)得知其粒徑為270納米。實(shí)施例2
第一步，稱取290毫克阿苯達(dá)唑原料，加入2毫升甲酸使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時(shí)配制含有0. 10克泊洛沙姆-188，1. 60克氫氧化鈉和0. 10克偏磷酸鈉的水溶液 100毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為0°C、攪拌速度為500轉(zhuǎn)/分、攪拌時(shí)間為30分鐘 的條件下將第一溶液與第二溶液充分混合，制得PH=IO. 98的阿苯達(dá)唑漿料。第四步，先將 第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干 燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，經(jīng)過(guò)粒徑檢測(cè)得知其粒徑為300納米。實(shí)施例3
第一步，稱取290毫克阿苯達(dá)唑原料，加入2毫升甲酸使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時(shí)配制含有0. 20克泊洛沙姆-188，0. 78克氫氧化鈉和40. 0克聚乙烯吡咯烷酮的 乙醇溶液100毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為25°C、攪拌速度為1000轉(zhuǎn)/分、攪拌時(shí) 間為20分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充分混合，制得PH=4. 60的阿苯達(dá)唑漿料。第 四步，先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉 淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，經(jīng)過(guò)粒徑檢測(cè)得知其粒徑為280納米。實(shí)施例4
第一步，稱取6. 0毫克阿苯達(dá)唑原料，加入2毫升丙酮使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時(shí)配制含有0. 30克十二烷基硫酸鈉，0. 82克氫氧化鈉和20. 0克聚乙二醇的水溶液 100毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為25°C、超聲30分鐘的條件下將第一溶液與第二溶 液充分混合、制得PH=6. 50的阿苯達(dá)唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn) 行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，經(jīng) 過(guò)粒徑檢測(cè)得知其粒徑為300納米。實(shí)施例5
第一步，稱取6. 0毫克阿苯達(dá)唑原料，加入2毫升丙酮使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時(shí)配制含有1. 80克吐溫80，0. 76克氫氧化鈉和0. 10克聚丙烯酸的乙醇溶液100 毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為40°C、超聲20分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充 分混合、制得PH=4. 85的阿苯達(dá)唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離 心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，經(jīng)過(guò)粒 徑檢測(cè)得知其粒徑為240納米。
實(shí)施例6
第一步，稱取6. 0毫克阿苯達(dá)唑原料，加入2毫升丙酮使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時(shí)配制含有0. 10克泊洛沙姆-188，1. 60克氫氧化鈉和4. 40克聚乙烯醇的水溶液 100毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為25°C、攪拌速度為1000轉(zhuǎn)/分、攪拌時(shí)間為10分 鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充分混合，得PH=Il. 00的阿苯達(dá)唑漿料。第四步，先將 第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干 燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，經(jīng)過(guò)粒徑檢測(cè)得知其粒徑為400納米。實(shí)施例7
第一步，稱取332毫克阿苯達(dá)唑原料，加入2毫升冰乙酸使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時(shí)配制含有0. 20克泊洛沙姆-188，0. 74克氫氧化鈉和2. 00克聚丙烯酸鈉的水溶 液100毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為40°C、攪拌速度為500轉(zhuǎn)/分、攪拌時(shí)間為10 分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充分混合，得PH=4. 60的阿苯達(dá)唑漿料。第四步，先將 第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干 燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，經(jīng)過(guò)粒徑檢測(cè)得知其粒徑為200納米。實(shí)施例8
第一步，稱取332毫克阿苯達(dá)唑原料，加入2毫升冰乙酸使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時(shí)配制含有0. 30克泊洛沙姆-188，1. 60克氫氧化鈉和0. 10克偏磷酸鈉的水溶液 100毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為0°C、攪拌速度為1000轉(zhuǎn)/分、攪拌時(shí)間為10分 鐘的條件下，按照步驟(四)中方式一將第一溶液與第二溶液充分混合，制得PH=Il. 00的阿 苯達(dá)唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑菜料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后 再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，經(jīng)過(guò)粒徑檢測(cè)得知其粒徑為300納米。實(shí)施例9
第一步，稱取332毫克阿苯達(dá)唑原料，加入2毫升冰乙酸使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時(shí)配制含有0. 30克泊洛沙姆-188，0. 76克氫氧化鈉和4. 40克聚乙烯醇的水溶液 100毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為25°C、攪拌速度為1000轉(zhuǎn)/分、攪拌時(shí)間為10分 鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充分混合，制得PH=4. 60的阿苯達(dá)唑漿料。第四步，先將 第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干 燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，經(jīng)過(guò)粒徑檢測(cè)得知其粒徑為280納米。實(shí)施例10
第一步，稱取332毫克阿苯達(dá)唑原料，加入2毫升冰乙酸使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時(shí)配制含有1. 80克吐溫80，1. 10克氫氧化鈉和0. 10克聚丙烯酸鈉的水溶液100 毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為25°C、超聲10分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充 分混合，制得PH=6. 50的阿苯達(dá)唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離 心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，經(jīng)過(guò)粒 徑檢測(cè)得知其粒徑為220納米。實(shí)施例11
第一步，稱取332毫克阿苯達(dá)唑原料，加入2毫升冰乙酸使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時(shí)配制含有0. 30克十二烷基硫酸鈉，0. 76克氫氧化鈉和0. 10克聚丙烯酸鈉的水 溶液100毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為40°C、超聲20分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充分混合，制得PH=4. 85的阿苯達(dá)唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑 漿料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微 粉，經(jīng)過(guò)粒徑檢測(cè)得知其粒徑為240納米。實(shí)施例12
第一步，稱取332毫克阿苯達(dá)唑原料，加入2毫升冰乙酸使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時(shí)配制含有1. 80克吐溫80，1. 42克氫氧化鈉和0. 10克偏磷酸鈉的水溶液100毫 升，為第二溶液。第三步，在溫度為25°C、攪拌速度為1000轉(zhuǎn)/分、攪拌時(shí)間為10分鐘的條 件下將第一溶液與第二溶液充分混合，制得PH=6. 30的阿苯達(dá)唑漿料。第四步，先將第三步 所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得 納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，經(jīng)過(guò)粒徑檢測(cè)得知其粒徑為290納米。實(shí)施例13
第一步，稱取332毫克阿苯達(dá)唑原料，加入2毫升冰乙酸使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時(shí)配制含有0. 30克十二烷基硫酸鈉，0. 76克氫氧化鈉和2. 50克偏磷酸鈉和水溶液 100毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為25°C、攪拌速度為1000轉(zhuǎn)/分、攪拌時(shí)間為10分 鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充分混合，制得PH=4. 95的阿苯達(dá)唑漿料。第四步，先將 第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干 燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，經(jīng)過(guò)粒徑檢測(cè)得知其粒徑為300納米。實(shí)施例14
第一步，稱取300毫克阿苯達(dá)唑原料，加入2. 20克乳酸使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時(shí)配制含有0. 30克吐溫80和0. 10克聚乙烯亞胺的乙醇溶液100毫升，為第二溶 液。第三步，在溫度為40°C、超聲10分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充分混合，制得 PH=2. 50的阿苯達(dá)唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分離得到離 心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，經(jīng)過(guò)粒徑檢測(cè)得知其 粒徑為350納米。實(shí)施例15
第一步，稱取300毫克阿苯達(dá)唑原料，加入2. 20克乳酸使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時(shí)配制含有0. 20克泊洛沙姆-188，0. 76克氫氧化鈉和0. 10克聚丙烯酸的乙醇溶 液100毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為25°C，攪拌速度為500轉(zhuǎn)/分、攪拌時(shí)間為10 分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充分混合，制得PH=4. 56的阿苯達(dá)唑漿料。第四步，先 將第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍 干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，經(jīng)過(guò)粒徑檢測(cè)得知其粒徑為320納米。實(shí)施例16
第一步，300毫克阿苯達(dá)唑原料，加入2. 20克乳酸使其完全溶解，得第一溶液。第二步， 同時(shí)配制含有0. 20克泊洛沙姆-188，0. 80克氫氧化鈉和0. 10克聚丙烯酸鈉的水溶液100 毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為40°C、超聲20分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充 分混合，制得PH=5. 65的阿苯達(dá)唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離 心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，經(jīng)過(guò)粒 徑檢測(cè)得知其粒徑為200納米。實(shí)施例17
11第一步，300毫克阿苯達(dá)唑原料，加入2. 20克乳酸使其完全溶解，得第一溶液。第二步， 同時(shí)配制含有0. 90克吐溫80，0. 84克氫氧化鈉和3. 00克偏磷酸鈉的水溶液100毫升，為 第二溶液。第三步，在溫度為40°C、攪拌速度為500轉(zhuǎn)/分、攪拌時(shí)間為10分鐘的條件下將 第一溶液與第二溶液充分混合，制得PH=9. 00的阿苯達(dá)唑漿料。第四步，先將第三步所得到 的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí) 阿苯達(dá)唑微粉，經(jīng)過(guò)粒徑檢測(cè)得知其粒徑為250納米。實(shí)施例18
第一步，300毫克阿苯達(dá)唑原料，加入2. 20克乳酸使其完全溶解，得第一溶液。第二步， 同時(shí)配制含有2. 00克吐溫80，0. 75克氫氧化鈉和0. 10克聚丙烯酸的乙醇溶液100毫升， 為第二溶液。第三步，在溫度為40°C、超聲10分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充分混 合，制得PH=4. 95的阿苯達(dá)唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分 離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，經(jīng)過(guò)粒徑檢 測(cè)得知其粒徑為220納米。實(shí)施例19
第一步，300毫克阿苯達(dá)唑原料，加入2. 20克乳酸使其完全溶解，得第一溶液。第二 步，同時(shí)配制含有0. 30克十二烷基硫酸鈉，0. 75克氫氧化鈉和0. 20克聚丙烯酸鈉的水溶液 100毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為40°C、攪拌速度為500轉(zhuǎn)/分的條件下將第一溶 液與第二溶液充分混合，制得PH=4. 60的阿苯達(dá)唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯 達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá) 唑微粉，經(jīng)過(guò)粒徑檢測(cè)得知其粒徑為290納米。實(shí)施例20
第一步，300毫克阿苯達(dá)唑原料，加入2. 20克乳酸使其完全溶解，得第一溶液。第二步， 同時(shí)配制含有0. 30克十二烷基硫酸鈉，0. 84克氫氧化鈉和0. 10克偏磷酸鈉的水溶液100 毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為25°C、超聲10分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充 分混合，制得PH=8. 85的阿苯達(dá)唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離 心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，經(jīng)過(guò)粒 徑檢測(cè)得知其粒徑為320納米。實(shí)施例21
第一步，300毫克阿苯達(dá)唑原料，加入2. 20克乳酸使其完全溶解，得第一溶液。第二步， 同時(shí)配制含有0. 30克十二烷基硫酸鈉，0. 76克氫氧化鈉和0. 1克聚丙烯酸的水溶液100毫 升，為第二溶液。第三步，在溫度為40°C、超聲10分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充分 混合，制得PH=4. 85的阿苯達(dá)唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心 分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，經(jīng)過(guò)粒徑 檢測(cè)得知其粒徑為350納米。實(shí)施例22
第一步，300毫克阿苯達(dá)唑原料，加入2. 20克乳酸使其完全溶解，得第一溶液。第二步， 同時(shí)配制含有0. 30克泊洛沙姆-188，0. 70克氫氧化鈉和5. 00克聚乙烯吡咯烷酮的氯仿溶 液100毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為40°C、超聲10分鐘的條件下將第一溶液與第二 溶液充分混合，制得PH=4. 30的阿苯達(dá)唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉， 經(jīng)過(guò)粒徑檢測(cè)得知其粒徑為350納米。實(shí)施例23
第一步，300毫克阿苯達(dá)唑原料，加入2. 20克乳酸使其完全溶解，得第一溶液。第二步， 同時(shí)配制含有2. 75克吐溫80，0. 75克氫氧化鈉和0. 10克聚乙烯亞胺的乙醇溶液100毫升， 為第二溶液。第三步，在溫度為40°C、超聲10分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充分混 合，制得PH=4. 80的阿苯達(dá)唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分 離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，經(jīng)過(guò)粒徑檢 測(cè)得知其粒徑為350納米。實(shí)施例24
第一步，300毫克阿苯達(dá)唑原料，加入2. 20克乳酸使其完全溶解，得第一溶液。第二步， 同時(shí)配制含有0. 20克泊洛沙姆-188，1. 46克氫氧化鈉和0. 10克偏磷酸鈉的水溶液100毫 升，為第二溶液。第三步，在溫度為40°C、超聲20分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充分 混合，制得PH=6. 50的阿苯達(dá)唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心 分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，經(jīng)過(guò)粒徑 檢測(cè)得知其粒徑為220納米。實(shí)施例25
第一步，將阿苯達(dá)唑溶解于良溶劑得到第一溶液，在該第一溶液中阿苯達(dá)唑的含量 為3. 0毫克/毫升至166毫克/毫升；其中，良溶劑為甲酸、冰乙酸、乳酸、丙酮中的一種； 第二步，將表面活性劑、高分子物質(zhì)、氫氧化鈉加入不良溶劑中得到第二溶液；在該第 二溶液中表面活性劑的含量為0. 001克/毫升至0. 0275克/毫升，高分子物質(zhì)的含量為 0. 001克/毫升至0. 40克/毫升，氫氧化鈉按重量百分比的含量為0%至1. 6% ；其中表面 活性劑為泊洛沙姆-188、吐溫80、十二烷基硫酸鈉中的一種，高分子物質(zhì)為聚丙烯酸鈉、聚 丙烯酸、偏磷酸鈉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亞胺中的一種，不良溶劑 為水、乙醇中的一種；
第三步，在0°C至40°C的溫度下將第一溶液與第二溶液充分混合得到阿苯達(dá)唑漿料， 該阿苯達(dá)唑漿料的PH值控制在2. 50至11. 00 ；
第四步，先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后再將 離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，經(jīng)過(guò)粒徑檢測(cè)得知其粒徑為200納米至 400納米。實(shí)施例26
第一步，將阿苯達(dá)唑溶解于良溶劑得到第一溶液，在該第一溶液中阿苯達(dá)唑的含量 為3. 0毫克/毫升至166毫克/毫升；其中，良溶劑為甲酸、冰乙酸、乳酸、丙酮中的二種或 二種以上的混合物；
第二步，將表面活性劑、高分子物質(zhì)、氫氧化鈉加入不良溶劑中得到第二溶液；在該第 二溶液中表面活性劑的含量為0. 001克/毫升至0. 0275克/毫升，高分子物質(zhì)的含量為 0. 001克/毫升至0. 40克/毫升，氫氧化鈉按重量百分比的含量為0%至1. 6% ；其中表面 活性劑為泊洛沙姆-188、吐溫80、十二烷基硫酸鈉中的二種或二種以上的混合物，高分子 物質(zhì)為聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、偏磷酸鈉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亞胺中的二種或二種以上的混合物，不良溶劑為水、乙醇的混合物；
第三步，在0°C至40°C的溫度下將第一溶液與第二溶液充分混合得到阿苯達(dá)唑漿料， 該阿苯達(dá)唑漿料的PH值控制在2. 50至11. 00 ；
第四步，先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后再將 離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，經(jīng)過(guò)粒徑檢測(cè)得知其粒徑為200納米至 400納米。在上述實(shí)施例中第四步中的離心分離的轉(zhuǎn)速最好為10000轉(zhuǎn)/分鐘至20000轉(zhuǎn) /分鐘、離心時(shí)間最好為10分鐘至30分鐘。從說(shuō)明書附圖1至4可知對(duì)比阿苯達(dá)唑原料藥以及本發(fā)明的實(shí)施例制備的的 阿苯達(dá)唑納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉的掃描電鏡圖，可以明顯觀察到原料藥為粗粉，平均粒徑 1200納米左右，其外觀為不規(guī)則多面體，片狀，分布不均勻；而本發(fā)明的實(shí)施例制備的阿苯 達(dá)唑納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉為超細(xì)粉，粒徑為200納米左右，其外觀不規(guī)則粒狀，分布較為均 勻。從說(shuō)明書附圖4至8可知對(duì)比阿苯達(dá)唑原料藥以及本發(fā)明的實(shí)施例制備的的阿 苯達(dá)唑納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉的透射電鏡圖，進(jìn)一步可以發(fā)現(xiàn)原料藥的透射圖外觀為不規(guī) 則片狀，面積較大大小分布不均勻；而本發(fā)明的實(shí)施例制備的阿苯達(dá)唑納米級(jí)阿苯達(dá)唑微 粉透射圖外觀為規(guī)則片狀，面積均較小大小分布較均勻。從說(shuō)明書附圖9至12可知對(duì)比阿苯達(dá)唑原料藥和本發(fā)明的實(shí)施例制備的的阿苯 達(dá)唑納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉的粒徑分布圖?？煽闯霭⒈竭_(dá)唑原料藥的粒徑分布為雙峰，粒度 分布范圍很廣，粒徑在300至2000納米不等，平均粒徑為1200納米左右，分布不均勻；本發(fā) 明的實(shí)施例制備的阿苯達(dá)唑納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉粒徑分布均為單峰，粒度分布范圍很窄， 粒徑在80至700納米間，平均粒徑為200納米左右，且分布均勻。對(duì)未經(jīng)任何處理的阿苯達(dá)唑(ABZ)原料以及本發(fā)明的實(shí)施例所得微粉進(jìn)行了溶解 度的對(duì)比實(shí)驗(yàn)，詳見(jiàn)附表一中的數(shù)據(jù)。表一阿苯達(dá)唑原料藥和本發(fā)明納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉在無(wú)水乙醇中溶解度對(duì)比表
權(quán)利要求
一種納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，其特征在于按下述步驟得到第一步，將阿苯達(dá)唑溶解于良溶劑得到第一溶液,在該第一溶液中阿苯達(dá)唑的含量為3.0毫克/毫升至166毫克/毫升；其中，良溶劑為甲酸、冰乙酸、乳酸、丙酮中的一種；第二步，將表面活性劑、高分子物質(zhì)、氫氧化鈉加入不良溶劑中得到第二溶液；在該第二溶液中表面活性劑的含量為0.001克/毫升至0.0275克/毫升,高分子物質(zhì)的含量為0.001克/毫升至0.40克/毫升，氫氧化鈉按重量百分比的含量為0%至1.6%；其中表面活性劑為泊洛沙姆 188、吐溫80、十二烷基硫酸鈉中的一種，高分子物質(zhì)為聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、偏磷酸鈉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亞胺中的一種，不良溶劑為水、乙醇中的一種；第三步，在0℃至40℃的溫度下將第一溶液與第二溶液充分混合得到阿苯達(dá)唑漿料，該阿苯達(dá)唑漿料的PH值控制在2.50至11.00；第四步，先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉。
2.—種納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，其特征在于按下述步驟得到第一步，將阿苯達(dá)唑溶解于良溶劑得到第一溶液，在該第一溶液中阿苯達(dá)唑的含量 為3. 0毫克/毫升至166毫克/毫升；其中，良溶劑為甲酸、冰乙酸、乳酸、丙酮中的二種或 二種以上的混合物；第二步，將表面活性劑、高分子物質(zhì)、氫氧化鈉加入不良溶劑中得到第二溶液；在該第 二溶液中表面活性劑的含量為0. 001克/毫升至0. 0275克/毫升，高分子物質(zhì)的含量為 0. 001克/毫升至0. 40克/毫升，氫氧化鈉按重量百分比的含量為0%至1. 6% ；其中表面 活性劑為泊洛沙姆-188、吐溫80、十二烷基硫酸鈉中的二種或二種以上的混合物，高分子 物質(zhì)為聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、偏磷酸鈉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亞 胺中的二種或二種以上的混合物，不良溶劑為水、乙醇的混合物；第三步，在0°C至40°C的溫度下將第一溶液與第二溶液充分混合得到阿苯達(dá)唑漿料， 該阿苯達(dá)唑漿料的PH值控制在2. 50至11. 00 ；第四步，先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后再將 離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，其特征在于第三步中充分混合的 條件為采用攪拌方式進(jìn)行充分混合，其攪拌時(shí)間為10分鐘至30分鐘、攪拌速度為500轉(zhuǎn) /分鐘至3000轉(zhuǎn)/分鐘；或/和，采用超聲方式進(jìn)行充分混合，其超聲時(shí)間為10分鐘至30 分鐘。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，其特征在于第四步中的離心分離 的轉(zhuǎn)速為10000轉(zhuǎn)/分鐘至20000轉(zhuǎn)/分鐘、離心時(shí)間為10分鐘至30分鐘。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，其特征在于第四步中的離心分離的轉(zhuǎn) 速為10000轉(zhuǎn)/分鐘至20000轉(zhuǎn)/分鐘、離心時(shí)間為10分鐘至30分鐘。
6.一種納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉的制備方法，其特征在于按下述步驟進(jìn)行第一步，將阿苯達(dá)唑溶解于良溶劑得到第一溶液，在該第一溶液中阿苯達(dá)唑的含量 為3. 0毫克/毫升至166毫克/毫升；其中，良溶劑為甲酸、冰乙酸、乳酸、丙酮中的一種；第二步，將表面活性劑、高分子物質(zhì)、氫氧化鈉加入不良溶劑中得到第二溶液；在該第二溶液中表面活性劑的含量為0. OOl克/毫升至0. 0275克/毫升，高分子物質(zhì)的含量為 0. 001克/毫升至0. 40克/毫升，氫氧化鈉按重量百分比的含量為0%至1. 6% ；其中表面 活性劑為泊洛沙姆-188、吐溫80、十二烷基硫酸鈉中的一種，高分子物質(zhì)為聚丙烯酸鈉、聚 丙烯酸、偏磷酸鈉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亞胺中的一種，不良溶劑 為水、乙醇中的一種；第三步，在0°C至40°C的溫度下將第一溶液與第二溶液充分混合得到阿苯達(dá)唑漿料， 該阿苯達(dá)唑漿料的PH值控制在2. 50至11. 00 ；第四步，先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后再將 離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉。
7.—種納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉的制備方法，其特征在于按下述步驟進(jìn)行第一步，將阿苯達(dá)唑溶解于良溶劑得到第一溶液，在該第一溶液中阿苯達(dá)唑的含量 為3. 0毫克/毫升至166毫克/毫升；其中，良溶劑為甲酸、冰乙酸、乳酸、丙酮中的二種或 二種以上的混合物；第二步，將表面活性劑、高分子物質(zhì)、氫氧化鈉加入不良溶劑中得到第二溶液；在該第 二溶液中表面活性劑的含量為0. 001克/毫升至0. 0275克/毫升，高分子物質(zhì)的含量為 0. 001克/毫升至0. 40克/毫升，氫氧化鈉按重量百分比的含量為0%至1. 6% ；其中表面 活性劑為泊洛沙姆-188、吐溫80、十二烷基硫酸鈉中的二種或二種以上的混合物，高分子 物質(zhì)為聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、偏磷酸鈉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亞 胺中的二種或二種以上的混合物，不良溶劑為水、乙醇的混合物；第三步，在0°C至40°C的溫度下將第一溶液與第二溶液充分混合得到阿苯達(dá)唑漿料， 該阿苯達(dá)唑漿料的PH值控制在2. 50至11. 00 ；第四步，先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后再將 離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉的制備方法，其特征在于第三步中 充分混合的條件為采用攪拌方式進(jìn)行充分混合，其攪拌時(shí)間為10分鐘至30分鐘、攪拌速 度為500轉(zhuǎn)/分鐘至3000轉(zhuǎn)/分鐘；或/和，采用超聲方式進(jìn)行充分混合，其超聲時(shí)間為10 分鐘至30分鐘。
9.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉的制備方法，其特征在于第四步中 的離心分離的轉(zhuǎn)速為10000轉(zhuǎn)/分鐘至20000轉(zhuǎn)/分鐘、離心時(shí)間為10分鐘至30分鐘。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉，其特征在于第四步中的離心分離的 轉(zhuǎn)速為10000轉(zhuǎn)/分鐘至20000轉(zhuǎn)/分鐘、離心時(shí)間為10分鐘至30分鐘。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥用原料技術(shù)領(lǐng)域，是一種納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉及其制備方法，其通過(guò)下述步驟得到第一步將阿苯達(dá)唑溶解于良溶劑得到第一溶液；第二步將表面活性劑、高分子物質(zhì)、氫氧化鈉加入不良溶劑中得到第二溶液；第三步將第一溶液與第二溶液充分混合得到阿苯達(dá)唑漿料；第四步先將第三步所得到的阿苯達(dá)唑漿料進(jìn)行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級(jí)阿苯達(dá)唑微粉。本發(fā)明顯著降低了阿苯達(dá)唑原料的粒徑，并有效提高了藥物的溶解度和溶出速度，這樣就可很好的改善阿苯達(dá)唑的吸收和生物利用度，克服了傳統(tǒng)阿苯達(dá)唑非納米原料或制劑存在生物利用度低，吸收差等一系列缺點(diǎn)。有效地發(fā)揮阿苯達(dá)唑抗組織器官寄生蟲的治療作用。
文檔編號(hào)A61P33/00GK101984958SQ20101052704
公開(kāi)日2011年3月16日 申請(qǐng)日期2010年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月1日
發(fā)明者單志桂, 溫浩, 王建華, 袁圓, 趙軍, 陳蓓, 陳?ài)E, 馬運(yùn)芳 申請(qǐng)人:新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院;新疆維吾爾自治區(qū)包蟲病臨床研究所