專(zhuān)利名稱(chēng)：可口服給藥的藥物制劑的制作方法
某些式Ⅰ的苯并噻吩類(lèi)化合物或其可藥用鹽是非甾族的抗雌激素類(lèi)和抗雄激素類(lèi)， 其中R和R1獨(dú)立地是氫、COR2、或R3；R2是氫、C1-C14烷基、C1-C3氯代烷基、C1-C3氟代烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、苯基、或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟、或三(氯或氟)甲基單取代或雙取代的苯基；R3是C1-C4烷基、C5-C7環(huán)烷基、或芐基。
這些化合物可用于治療乳房和前列腺腫瘤，以及治療乳房和前列腺纖維囊性疾病。式Ⅰ化合物在美國(guó)專(zhuān)利4418068(1983年11月29日授權(quán))中被描述過(guò)。該專(zhuān)利描述了這些化合物的制備，以及它們?cè)诳勾萍に睾涂剐奂に丿煼ㄖ械膽?yīng)用。該專(zhuān)利也描述了用于抗雌激素和抗雄激素療法中的藥物組合物的制備。
雷洛昔芬，即6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩，是該類(lèi)苯并噻吩類(lèi)化合物中特別有用的化合物。在許多體外和體內(nèi)試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭欣茁逦舴铱筛?jìng)爭(zhēng)性地抑制雌激素作用。Black,Jones,和Falcone,LifeSci.,32,1031-1036(1983)；Knecht,Tsai-Morris,和Catt,Endocrinology,116,1771-1777(1985)；和Simard和Labrie,Mol.Cell.Endocrinology,39,141-144(1985)。除了其雌激素拮抗作用外，該化合物也顯示出某些類(lèi)似雌激素的作用，Ortmann,Emons,Knuppen和Catt,Endocrinology,123,962-968(1988)。最近的報(bào)告表明，雷洛昔芬可以用于治療經(jīng)絕后婦女的骨質(zhì)疏松癥，Turner,Sato,和Bryant,JournalofClinicalInvestigation(正付印中)。
式Ⅰ化合物可以以可藥用鹽給藥。雷洛昔芬的特別有用的可藥用鹽是鹽酸鹽。該鹽形式可以容易地通過(guò)向雷洛昔芬在有機(jī)溶劑，如四氫呋喃或甲醇中的溶液中加入氯化氫來(lái)制備。但是，雷洛昔芬鹽酸鹽的水溶解度要比含兩個(gè)酚式羥基基團(tuán)的有機(jī)鹽酸鹽所期望的水溶解度低得多。這種差的溶解性對(duì)這種優(yōu)選的鹽形式的生物利用度具有某些限制。雷洛昔芬鹽酸鹽的最佳的和連續(xù)的吸收的另一明顯障礙是其疏水性。
為了克服有限的生物利用度，本發(fā)明提供了可口服給藥的藥物制劑，該制劑包含雷洛昔芬，其酯或醚，或其可藥用鹽，以及與之結(jié)合的親水載體組合物，這種制劑在水介質(zhì)中具有增強(qiáng)的溶解性能。更具體地講，本發(fā)明提供了一種可口服給藥的藥物制劑，該制劑包含雷洛昔芬，其酯或醚，或其可藥用鹽，以及與之結(jié)合的表面活性劑，水溶性稀釋劑，和任選的親水性粘合劑。本發(fā)明還提供了還可以進(jìn)一步包含潤(rùn)滑劑和崩解劑的藥物制劑。
本發(fā)明提供了可以口服給藥的包含雷洛昔芬，其酯或醚，或其可藥用鹽，以及與之結(jié)合的表面活性劑，水溶性稀釋劑，和任選的親水性粘合劑的藥物制劑。雷洛昔芬，其酯和其醚用下式Ⅰ表示 其中R和R1獨(dú)立地是氫、COR2、或R3；R2是氫、C1-C14烷基、C1-C3氯代烷基、C1-C3氟代烷基、C5-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、苯基、或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟、或三(氯或氟)甲基單取代或雙取代的苯基；R3是C1-C4烷基、C5-C7環(huán)烷基、或芐基。
雷洛昔芬是其中的R和R1是氫的化合物。該化合物的制備在美國(guó)專(zhuān)利4418068中描述過(guò)，該專(zhuān)利并入本文中作為參考文獻(xiàn)。藥物化學(xué)家會(huì)很容易認(rèn)識(shí)到該化合物可以作為在一個(gè)或兩個(gè)酚式羥基上形成的醚或酯而有效地給藥。這些酯和醚的制備也在美國(guó)專(zhuān)利4418068中描述過(guò)。
在上式中使用的普通化學(xué)術(shù)語(yǔ)具有它們通常的含義。術(shù)語(yǔ)“C1-C14烷基”表示具有1至14個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。典型的C1-C14烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正已基、2-甲基戊基、正辛基、癸基、2-甲基癸基、2，2-二甲基癸基、十一烷基、十二烷基等等。術(shù)語(yǔ)“C1-C14烷基“在其范圍內(nèi)包括術(shù)語(yǔ)“C1-C4烷基”。典型的C1-C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
術(shù)語(yǔ)“C1-C3氯代烷基”和“C1-C3氟代烷基”表示被氯或氟原子任何程度取代的從一個(gè)原子到全部取代的甲基、乙基、丙基、和異丙基。典型的C1-C3氯代烷基包括氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基、1，2-二氯乙基、1，1，2，2-四氯乙基、1，2，2，2-四氯乙基、五氯乙基、3-氯丙基、2-氯丙基、3，3-二氯丙基、2，3-二氯丙基、2，2-二氯丙基、3，3，3-三氯丙基、和2，2，3，3，3-五氯丙基。典型的C1-C3氟代烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，2-二氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、1，2，2，2-四氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、2-氟丙基、3，3-二氟丙基、2，3-二氟丙基、2，2-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、和2，2，3，3，3-五氟丙基。
術(shù)語(yǔ)“C5-C7環(huán)烷基”表示含有五至七個(gè)碳原子的環(huán)烴基。C5-C7環(huán)烷基是環(huán)戊基、環(huán)己基、和環(huán)庚基。
術(shù)語(yǔ)“C1-C4烷氧基”表示諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“可藥用的鹽”表示生理上適合藥用的雷洛昔芬、其酯、或其醚的鹽形式。該可藥用鹽可以作為與雷洛昔芬、其酯或其醚的酸加成伯、仲、叔、或季銨鹽，堿金屬鹽，或堿土金屬鹽存在。一般地，酸加成鹽通過(guò)使酸與式Ⅰ化合物反應(yīng)制備，其中R、R1、R2和R3如前面所定義。堿金屬和堿土金屬鹽一般由所需金屬鹽的金屬氫氧化物與式Ⅰ化合物反應(yīng)制備，其中R和R1中至少有一個(gè)是氫。
通常用于形成這種酸加成鹽的酸包括無(wú)機(jī)酸諸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、和磷酸，以及有機(jī)酸諸如甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對(duì)溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸，和類(lèi)似的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸。因此這種可藥用的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、銨鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、己酸鹽(caprolate)、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、subarate、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬尿酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、α-羥基丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽、銨鹽、鎂鹽、四甲基銨鹽、鉀鹽、三甲基銨鹽、鈉鹽、甲基銨鹽、鈣鹽、等鹽。
術(shù)語(yǔ)“親水性粘合劑”表示通常用于藥物制劑中的粘合劑，諸如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、蔗糖、右旋糖、玉米糖漿、多糖類(lèi)(包括阿拉伯膠、黃蓍膠、瓜耳膠、和藻酸鹽)、明膠、和纖維素衍生物(包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、和羧甲基纖維素鈉)。
術(shù)語(yǔ)“表面活性劑”，正如在本文中使用的那樣，表示通常用于藥物制劑中的離子型和非離子型表面活性劑或濕潤(rùn)劑，諸如乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇化(polyglycolyzed)甘油酯、乙?；膯嗡岣视王ァ⒚撍嚼嫣谴贾舅狨?、poloxamers、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物、單酸甘油酯或其乙氧基化衍生物、甘油二酯或其聚氧乙烯衍生物、sodiumdocusate、月桂基硫酸鈉、膽酸或其衍生物、卵磷脂類(lèi)、和磷脂類(lèi)。
術(shù)語(yǔ)“水溶性稀釋劑”表示典型地用于藥物制劑中的化合物，諸如糖類(lèi)(包括乳糖、蔗糖、和右旋糖)、多糖類(lèi)(包括右旋糖酶(dextrates)和麥芽糖糊精)、多元醇(包括甘露糖醇、木糖醇、和山梨糖醇)、和環(huán)糊精類(lèi)。
術(shù)語(yǔ)“崩解劑”表示化合物如淀粉類(lèi)、粘土類(lèi)、纖維素類(lèi)、藻酸鹽類(lèi)、樹(shù)膠類(lèi)、交聯(lián)聚合物(如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、淀粉甘醇酸鈉、低取代羥丙基纖維素、和大豆多糖類(lèi)。優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)聚合物，更優(yōu)選的是交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
術(shù)語(yǔ)“潤(rùn)滑劑”表示在藥物制劑中常常用作潤(rùn)滑劑或glidants的化合物，如滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、膠體二氧化硅、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸鈣、微晶纖維素、淀粉類(lèi)礦物油、蠟、山萮酸甘油酯、聚乙二醇、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、和氫化植物油類(lèi)。優(yōu)選的潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂或硬脂酸，更優(yōu)選的是硬脂酸鎂。
由于本發(fā)明的所有制劑在水介質(zhì)中具有增強(qiáng)的溶解性能，因此，可望它們具有更大的生物利用度，某些制劑是優(yōu)選的。優(yōu)選的表面活性劑是陰離子型或非離子型表面活性劑。在該類(lèi)優(yōu)選的表面活性劑中代表性的表面活性劑包括月桂基硫酸鈉、sodiumdocusate、乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇化(polyglycolyzed)甘油酯、乙?；膯嗡岣视王ァ⒚撍嚼嫣谴贾舅狨?、poloxamers、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物、單酸甘油酯或其乙氧基化衍生物、和甘油二酯或其聚氧乙烯衍生物。優(yōu)選的水溶性衡釋劑是糖或多羥基化合物。當(dāng)有親水性粘合劑存在時(shí)，優(yōu)選的粘合劑是蔗糖、右旋糖、玉米糖漿、明膠、纖維素衍生物、或聚乙烯吡咯烷酮。
本發(fā)明的某些制劑是更優(yōu)選的。更優(yōu)選的表面活性劑是非離子型表面活性劑，諸如乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇化(polyglycolyzed)甘油酯、乙?；膯嗡岣视王?、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、poloxamers、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物、單酸甘油酯或其乙氧基化衍生物、和甘油二酯或其聚氧乙烯衍生物。更優(yōu)選的水溶性稀釋劑是糖，諸如乳糖、蔗糖、和右旋糖。更優(yōu)選的親水性粘合劑是纖維素衍生物或聚乙烯吡咯烷酮。
本發(fā)明的某些制劑是最優(yōu)選的。最優(yōu)選的表面活性劑是聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、如多乙氧基醚。最優(yōu)選的水溶性稀釋劑是乳糖。如果存在的話(huà)，最優(yōu)選的親水性粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮。
本發(fā)明的可口服給藥組合物根據(jù)藥物化學(xué)中公知的方法制備和給藥。參見(jiàn)Remington'sPharmaceuticalSciences，第17版(A.Osoled.,1985)。例如，本發(fā)明的組合物可以利用固體劑型如片劑和膠囊給藥。優(yōu)選將組合物制成片劑。這些片劑通過(guò)潤(rùn)濕制粒法、干燥制粒法、或直接壓片制備。
本發(fā)明的片劑利用常規(guī)的壓片技術(shù)制備。一般的生產(chǎn)方法包括摻合雷洛昔芬、其酯、醚或鹽，水溶性稀釋劑，和任選的部分崩解劑。然后將該摻合物用親水性粘合劑和表面活性劑在水和/或有機(jī)溶劑，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、和丙酮中的溶液顆?；绻枰脑?huà)進(jìn)行碾磨。將顆粒干燥并粉碎至適當(dāng)?shù)某叽纭⑷魏纹渌煞?，如?rùn)滑劑(如硬脂酸鎂)和另外的崩解劑，加入該顆粒中并混合。然后用常規(guī)的壓片機(jī)如旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將該混合物壓成適當(dāng)?shù)某叽绾托螤?。片子可以用本領(lǐng)域公知的技術(shù)涂覆薄膜包衣。
本發(fā)明的膠囊用常規(guī)的膠囊包囊方法制備。一般的生產(chǎn)方法包括摻合雷洛昔芬、其酯、醚或鹽，水溶性稀釋劑，和任選的部分崩解劑。然后將該摻合物用親水性粘合劑和表面活性劑在水和/或有機(jī)溶劑中的溶液顆粒化，如果需要的話(huà)進(jìn)行碾磨。將顆粒干燥并粉碎至適當(dāng)?shù)某叽纭⑷魏纹渌某煞?，如?rùn)滑劑(如膠體二氧化硅)加到該顆粒中并混合。然后用常規(guī)的膠囊填充機(jī)將得到的混合物灌入適當(dāng)尺寸的硬殼明膠膠囊中。
下列的制劑實(shí)施例僅僅是說(shuō)明本發(fā)明，并沒(méi)有打算在任何方面限制本發(fā)明的范圍。片劑可以用下列描述的成分和方法制備。
制劑1組分重量(mg/片)雷洛昔芬鹽酸鹽200.00聚乙烯吡咯烷酮15.75多乙氧基醚5.25無(wú)水乳糖264.62交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮31.50硬脂酸5.25硬脂酸鎂2.63將雷洛昔芬鹽酸鹽、乳糖、和部分交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物用聚乙烯吡咯烷酮和多乙氧基醚的水溶液顆?；?。將該顆粒干燥，粉碎至適當(dāng)?shù)某叽纾⑴c硬脂酸、硬脂酸鎂、和剩余的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合。將混合物壓成每片重量為525mg的單獨(dú)的片劑。
制劑2組分重量(mg/片)雷洛昔芬鹽酸鹽200.00聚乙烯吡咯烷酮15.75多乙氧基醚5.75無(wú)水乳糖132.06右旋糖132.06交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮31.50硬脂酸5.25硬脂酸鎂2.63
將雷洛昔芬鹽酸鹽、無(wú)水乳糖、右旋糖、和部分交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物用聚乙烯吡咯烷酮和多乙氧基醚的乙醇溶液顆?；?。將該顆粒干燥，粉碎至適當(dāng)?shù)某叽?，并與硬脂酸鎂、硬脂酸、和剩余的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合。將混合物壓成每片重量為525mg的單獨(dú)的片劑。
制劑3組分重量(mg/片)雷洛昔芬鹽酸鹽200.00羥丙基纖維素16.00月桂基硫酸鈉10.00右旋糖154.00交聯(lián)羧甲基纖維素鈉16.00硬脂酸鎂4.00將雷洛昔芬鹽酸鹽、右旋糖、和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的混合物用羥丙基纖維素和月桂基硫酸鈉的水溶液顆?；⒃擃w粒干燥，粉碎至適當(dāng)?shù)某叽?，并與硬脂酸鎂混合。將該混合物壓成每片重量為400mg的單獨(dú)的片劑。
制劑4組分重量(mg/片)雷洛昔芬鹽酸鹽30.00無(wú)水乳糖144.00經(jīng)噴霧干燥的含水乳糖36.00聚乙烯吡咯烷酮12.00多乙氧基醚2.40交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮14.40硬脂酸鎂1.20將雷洛昔芬鹽酸鹽、無(wú)水乳糖、經(jīng)噴霧干燥的含水乳糖、和部分交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物用聚乙烯吡咯烷酮和多乙氧基醚的水溶液顆?；㈩w粒干燥，粉碎至適當(dāng)尺寸，并與硬脂酸鎂和剩余的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合。將混合物壓成每片重量為240mg的單獨(dú)的片劑。
制劑5組分重量(mg/片)雷洛昔芬鹽酸鹽30.00無(wú)水乳糖160.00羥丙基纖維素11.00poloxamer7.00交聯(lián)羧甲基纖維素鈉23.00硬脂酸7.00硬脂酸鎂2.00將雷洛昔芬鹽酸鹽、無(wú)水乳糖、和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的混合物用poloxamer和羥丙基纖維素的水溶液顆?；㈩w粒干燥，粉碎至適當(dāng)?shù)某叽?，并與硬脂酸和硬脂酸鎂混合。然后將該混合物壓成每片重量為240mg的單獨(dú)的片劑。
制劑6組分重量(mg/片)雷洛昔芬鹽酸鹽30.00乳糖89.00右旋糖89.00羥丙基甲基纖維素10.00月桂基硫酸鈉5.00交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮12.00硬脂酸5.00將雷洛昔芬鹽酸鹽、乳糖、右旋糖、和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物用羥丙基甲基纖維素和月桂基硫酸鈉的水溶液顆?；㈩w粒干燥，粉碎至適當(dāng)?shù)某叽纾⑴c硬脂酸混合。然后將該混合物壓成每片重量為240mg的單獨(dú)的片劑。
制劑7組分重量(mg/片)雷洛昔芬鹽酸鹽60.00無(wú)水乳糖156.00聚乙烯吡咯烷酮7.20多乙氧基醚7.20交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮7.20硬脂酸鎂2.40
將雷洛昔芬鹽酸鹽、無(wú)水乳糖、和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物用聚乙烯吡咯烷酮和多乙氧基醚的水溶液顆?；?。將顆粒干燥，粉碎至適當(dāng)?shù)某叽纾⑴c硬脂酸鎂混合。然后將混合物壓成每片重量為240mg的單獨(dú)的片劑。
制劑8組分重量(mg/片)雷洛昔芬鹽酸鹽60.00無(wú)水乳糖120.00經(jīng)噴霧干燥的含水乳糖30.00聚乙烯吡咯烷酮12.00多乙氧基醚2.40交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮14.40硬脂酸鎂1.20將雷洛昔芬鹽酸鹽、無(wú)水乳糖、經(jīng)噴霧干燥的含水乳糖、和部分交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物用聚乙烯吡咯烷酮和多乙氧基醚的水溶液顆?；?。將顆粒干燥，粉碎至適當(dāng)尺寸，并與硬脂酸鎂和剩余的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合。然后將該混合物壓成每片重量為240mg的單獨(dú)的片劑。
制劑9組分重量(mg/片)雷洛昔芬鹽酸鹽60.00甘露糖醇77.00右旋糖73.00羥丙基甲基纖維素7.00多乙氧基醚4.00淀粉甘醇酸鈉14.00硬脂酸4.00硬脂酸鎂1.00將雷洛昔芬鹽酸鹽、甘露糖醇、右旋糖、和淀粉甘醇酸鈉的混合物用多乙氧基醚和羥丙基甲基纖維素的水溶液顆?；㈩w粒干燥，粉碎至適當(dāng)?shù)某叽?，并與硬脂酸和硬脂酸鎂混合。然后將混合物壓成每片重量為240mg的單獨(dú)的片劑。
制劑10組分重量(mg/片)雷洛昔芬鹽酸鹽150.00無(wú)水乳糖41.00經(jīng)噴霧干燥的含水乳糖10.25聚乙烯吡咯烷酮11.50多乙氧基醚2.30交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮13.80硬脂酸鎂1.15
將雷洛昔芬鹽酸鹽、無(wú)水乳糖、經(jīng)噴霧干燥的含水乳糖、和部分交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物用聚乙烯吡咯烷酮和多乙氧基醚的水溶液顆?；?。將顆粒干燥，粉碎至適當(dāng)?shù)某叽纾⑴c硬脂酸鎂和剩余的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合。然后將該混合物壓成每片重量為230mg的單獨(dú)的片劑。
制劑11組分重量(mg/片)雷洛昔芬鹽酸鹽150.00經(jīng)噴霧干燥的含水乳糖56.00聚乙烯吡咯烷酮7.00多乙氧基醚1.20交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮13.80硬脂酸鎂2.00將雷洛昔芬鹽酸鹽、經(jīng)噴霧干燥的含水乳糖、和部分交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物用聚乙烯吡咯烷酮和多乙氧基醚的水溶液顆?；?。將顆粒干燥，粉碎至適當(dāng)?shù)某叽绮⑴c硬脂酸鎂和剩余的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合。然后將該混合物壓成每片重量為230mg的單獨(dú)的片劑。
制劑12組分重量(mg/片)雷洛昔芬鹽酸鹽150.00無(wú)水乳糖52.40多乙氧基醚4.60聚乙烯吡咯烷酮11.50聚乙二醇800011.50
將雷洛昔芬鹽酸鹽和無(wú)水乳糖的混合物用多乙氧基醚和聚乙烯吡咯烷酮的水溶液顆?；?。將顆粒干燥，粉碎至適當(dāng)?shù)某叽?，并與聚乙二醇8000混合。然后將該混合物壓成每片重量為230mg的單獨(dú)的片劑。
膠囊可以用下列描述的組分和方法制備制劑13組分重量(mg/膠囊)雷洛昔芬鹽酸鹽30.00經(jīng)噴霧干燥的含水乳糖178.30月桂基硫酸鈉4.60交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮9.20羥丙基甲基纖維素6.90膠體二氧化硅1.00將雷洛昔芬鹽酸鹽、經(jīng)噴霧干燥的含水乳糖、和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物用月桂基硫酸鈉和羥丙基甲基纖維素的水溶液顆粒化。將顆粒干燥，粉碎至適當(dāng)?shù)某叽?，并與膠體二氧化硅混合。然后將該混合物用常規(guī)的膠囊包囊設(shè)備填充入3號(hào)硬殼明膠膠囊中，制成每個(gè)膠囊含有230mg該最終混合物的膠囊。
制劑14組分重量(mg/膠囊)雷洛昔芬鹽酸鹽60.00經(jīng)噴霧干燥的含水乳糖148.30月桂基硫酸鈉4.60交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮9.20羥丙基甲基纖維素6.90膠體二氧化硅1.00將雷洛昔芬鹽酸鹽、經(jīng)噴霧干燥的含水乳糖、和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物用月桂基硫酸鈉和羥丙基甲基纖維素的水溶液顆?；?。將顆粒干燥，粉碎至適當(dāng)?shù)某叽纾⑴c膠體二氧化硅混合。然后將該混合物用常規(guī)的膠囊包囊設(shè)備填充入3號(hào)硬殼明膠膠囊中，制成每個(gè)膠囊含有230mg該最終混合物的膠囊。
制劑15組分重量(mg/膠囊)雷洛昔芬鹽酸鹽150.00經(jīng)噴霧干燥的含水乳糖58.30月桂基硫酸鈉4.60交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮9.20羥丙基甲基纖維素6.90膠體二氧化硅1.00將雷洛昔芬鹽酸鹽、經(jīng)噴霧干燥的含水乳糖、和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物用月桂基硫酸鈉和羥丙基甲基纖維素的水溶液顆粒化。將顆粒干燥，粉碎至適當(dāng)?shù)某叽?，并與膠體二氧化硅混合。然后將該混合物用常規(guī)的膠囊包囊設(shè)備填充入3號(hào)硬殼明膠膠囊中，制成每個(gè)膠囊含有230mg該最終混合物的膠囊。
權(quán)利要求
1.一種可以口服給藥的藥物制劑，該藥物制劑包含雷洛昔芬、其酯或醚、或其可藥用鹽，以及與之結(jié)合的表面活性劑和水溶性稀釋劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中表面活性劑是多乙氧基醚。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的制劑，其中水溶性稀釋劑是乳糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的制劑，該制劑還包含親水性粘合劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的制劑，其中親水性粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)的制劑，該制劑還包含潤(rùn)滑劑和崩解劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的制劑，其中所述的潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂或脂酸，和所述的崩解劑是交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的制劑，該制劑包含雷洛昔芬鹽酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、多乙氧基醚、乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、和硬脂酸鎂。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的制劑，該制劑還包含薄膜敷層。
全文摘要
本發(fā)明提供了可以口服給藥的藥物制劑，該藥物制劑包含雷洛昔芬、其醚或脂、或其可藥用的鹽，以及與之結(jié)合的親水載體組合物。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1112420SQ9510082
公開(kāi)日1995年11月29日 申請(qǐng)日期1995年2月27日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月2日
發(fā)明者L·L·吉布森, K·J·哈托爾, J·L·斯托維爾斯, S·A·斯威塔那, A·L·塞卡 申請(qǐng)人:伊萊利利公司