專利名稱：一種多種維生素凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于維生素制劑領(lǐng)域，更具體地，為一多種維生素凍干制劑。
背景技術(shù)：
維生素在生理上是參與新陳代謝的必需的物質(zhì)，是機體酶系統(tǒng)中輔酶的重要組成成份，維生素缺乏時，人體內(nèi)某些酶失調(diào)導(dǎo)致物質(zhì)代謝上發(fā)生障礙，甚至引起各種疾病。
維生素是一個大家族，目前已知就有二十多種，它與蛋白質(zhì)、脂肪、糖等其它營養(yǎng)素不同，維生素是一類低分子化合物，人們按其溶解性的不同，把維生素分為水溶性維生素和脂溶性維生素兩大類。脂溶性維生素包括A、D、E、K四種，在食物中與脂類共同存在，在腸道吸收時也與脂類吸收有關(guān)，排泄效率低，故攝入過多時，可在體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生有害作用，甚至發(fā)生中毒。水溶性維生素包括B族維生素(B1、B2、B6、B12、PP等)及維生素C。水溶性維生素的特點①溶于水，不溶于脂肪及有機溶劑；②容易從尿中排出體外，且排出效率高，故大量食入一般不會產(chǎn)生蓄積和毒害作用；③絕大多數(shù)以輔酶或輔基形式參加各種酶系統(tǒng)工作，在中間代謝的許多環(huán)節(jié)中都起著極重要的作用；④其體內(nèi)營養(yǎng)水平多數(shù)都可在血液和尿中反映出來。
維生素B1的藥理作用維生素B1(鹽酸硫胺)結(jié)合三磷酸腺苷形成維生素B1焦磷酸鹽(二磷酸硫胺，輔羧酶)，是碳水化合物代謝時所必需的輔酶；維生素B1能抑制膽堿酯酶的活性，缺乏時膽堿酯酶活性增強，乙酰膽堿水解加速，致神經(jīng)沖動傳導(dǎo)障礙，影響胃腸、心肌功能。
核黃素磷酸鈉的藥理作用核黃素磷酸鈉在體內(nèi)以黃素單核苷酸(FMN)和黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的形式存在。而FMN和FAD是體內(nèi)許多氧化還原酶的輔酶，在氧化還原反應(yīng)中起著遞氫的作用。此外，B2對維持皮膚、粘膜和視覺的正常機能均有重要作用。維生素B2可防治口腔潰瘍，皮膚炎，陰囊炎，維持眼睛的正常功能，維生素B2參與糖、蛋白質(zhì)、鐵、維生素B1、維生素A等代謝。
D-泛醇的藥理作用D-泛醇(右泛醇)在體內(nèi)是合成輔酶A的原料，而輔酶A是有關(guān)酰化作用的輔酶，在糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝過程中轉(zhuǎn)移乙?；哂泻苤匾淖饔?。可促進皮膚，粘膜更新，有利于頭發(fā)的生長和紅血球的生成。
煙酰胺的藥理作用與煙酸相似，為輔酶和輔酶的組成部分。參與體內(nèi)的代謝過程，為脂類代謝、組織呼吸的氧化作用和糖原分解所必需。但無擴張血管作用。此外，本品尚有防治心臟傳導(dǎo)阻滯和提高竇房結(jié)功能及抗快速型實驗性心律失常的作用，能顯著改善維拉帕米引起的心率減慢和房室傳導(dǎo)阻滯。
維生素B6的藥理作用維生素B6(鹽酸吡哆辛)在體內(nèi)與ATP經(jīng)酶作用生成具有生理活性的磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺。本品是某些氨基酸的氨基轉(zhuǎn)移酶、脫羧酸及消旋酶的輔酶，參與許多代謝過程。
葉酸的藥理作用葉酸系由蝶啶、對氨基苯甲酸及谷氨酸的殘基組成的水溶性B族維生素，為機體細胞生長和繁殖必須物質(zhì)。葉酸經(jīng)二氫葉酸還原酶及維生素B12的作用，形成四氫葉酸(THFA)，后者與多種一碳單位(包括CH3、CH2、CHO等)結(jié)合成四氫葉酸類輔酶，傳遞一碳單位，參與體內(nèi)很多重要反應(yīng)及核酸和氨基酸的合成。THFA在絲氨酸轉(zhuǎn)羥基酶的作用下，形成N5，10甲烯基四氫葉酸，能促使尿嘧啶核苷酸(dUMP)形成胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)，后者可參與細胞的DNA合成，促進細胞的分裂與成熟。在DNA合成過程中，脫氧尿苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账幔溟g所需的甲基由亞甲基四氫葉酸提供。葉酸缺乏時，DNA合成減慢，但RNA合成不受影響，結(jié)果在骨髓中生成細胞體積較大而細胞核發(fā)育較幼稚的血細胞，尤以紅細胞最為明顯，及時補充可有治療效應(yīng)。
生物素的藥理作用生物素(D-生物素、維生素H)是體內(nèi)許多羧化酶的輔酶，參與物質(zhì)代謝過程中的羧化反應(yīng)，如丙酮酸羧化為草酰乙酸等，在體內(nèi)合成脂肪酸的反應(yīng)中起著重要作用。缺乏生物素易發(fā)生老年性皮膚病變，體重減輕，倦怠思睡，肌肉作痛，惡心，也可見貧血。
維生素B12的藥理作用維生素B12(氰鈷胺)參與體內(nèi)-碳基團的代謝，是傳遞甲基的輔酶，其作用是與葉酸相聯(lián)系的。其主要功能是治療神經(jīng)炎和大細胞性貧血，抗血脂，提高血漿中蛋白質(zhì)的含量，促進巰基的形成，促進維生素A在肝臟中的儲存等。
維生素C的藥理作用維生素C為抗體及膠原形成，組織修補(包括某些氧化還原作用)，苯丙氨酸、酪氨酸、葉酸的代謝，鐵、碳水化合物的利用，脂肪、蛋白質(zhì)的合成，維持免疫功能，羥化5-羥色胺，保持血管的完整，促進非血紅素鐵吸收等所必需。
維生素A的藥理作用維生素A具有促進生長、維持上皮組織如皮膚、結(jié)膜、角膜等正常功能的作用，并參與視紫紅質(zhì)的合成，增強視網(wǎng)膜感光力；參與體內(nèi)許多氧化過程，尤其是不飽和脂肪酸的氧化，但切不可攝人過多，以免造成慢性中毒。本品有利于人體的生長發(fā)育，促進上皮組織更新和皮膚生長，提高免疫力，保護視力，治療夜肓，防治癌腫。
維生素D的藥理作用維生素D能調(diào)控鈣、磷代謝，增加機體對鈣、磷的利用，促進骨骼的正常生長。如果維生素D缺乏，可導(dǎo)致幼兒手足抽搐或驚厥、佝僂病，成人可患骨質(zhì)軟化病和骨質(zhì)疏松癥。
維生素E的藥理作用維生素E是一種基本營養(yǎng)素，確切功能尚不明，屬于抗氧化劑，可結(jié)合飲食中的硒，防止膜及其他細胞結(jié)構(gòu)的多價不飽和脂酸，使免受自由基損傷；保護紅細胞免于溶血，保護神經(jīng)與肌肉免受氧自由基損傷，維持神經(jīng)、肌肉的正常發(fā)育與功能。亦可能為某些酶系統(tǒng)的輔助因子。
維生素K1的藥理作用維生素K1是肝內(nèi)合成凝血酶原的必需物質(zhì)，當缺乏時，可造成凝血障礙，而引起出血，此時給予維生素K1可達到止血作用。此外本品還有鎮(zhèn)痛作用。
多種維生素是一種全胃腸外營養(yǎng)制劑，可作為各種大手術(shù)、嚴重感染、各種燒傷、癌癥等不能進食病人的非胃腸營養(yǎng)的重要組分，病人攝入后，有利于促進和平衡人體組織的新陳代謝，有利于提高治愈率。
多種維生素注射液(上述的十三種維生素)是由BAXTER HEALTHCARECORPORATION開發(fā)的的小水針劑，因維生素B1、維生素B12放在一起可使相互含量降低、維生素B12可使維生素C無效、葉酸對酸堿不穩(wěn)定，所以國外做成兩支的水針包裝，維生素B12、葉酸、生物素單獨一個包裝，臨床上存在使用不方便及不穩(wěn)定等問題。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問題，本發(fā)明采用了凍干工藝，通過在凍干前調(diào)節(jié)pH，適當?shù)丶尤刖凵嚼骢?0、甘露醇，凍干過程中避光、調(diào)節(jié)凍干溫度和凍干速度除去水分，凍干后充氮氣保存等方法解決了十三種維生素合劑在水溶液中不穩(wěn)定，相互反應(yīng)使含量下降的問題，另外本發(fā)明的凍干制劑加入的聚山梨酯80、甘露醇可以使得脂溶性及水溶性維生素同時都可以溶解，從而達到了本發(fā)明的目的。
單位劑量十三種維生素的含量如下組分 單位劑量含量范圍維生素A棕櫚酸酯 2000～4000IU鹽酸硫胺(維生素B1) 1～10mg核黃素磷酸鈉(維生素B2) 1～5mg鹽酸吡多辛(維生素B6) 1～10mg氰鈷胺(維生素B12)1～10μg膽骨化醇(維生素D3) 100～500IU抗壞血酸(維生素C) 50～300mg消旋α-生育酚(維生素E)5～15IUD-生物素 10～100μg煙酰胺10～50mg葉酸 100～700μg右泛醇5～20mg維生素K1100～300μg優(yōu)選組分1 含量/瓶維生素A棕櫚酸酯(維生素A) 3300IU
鹽酸硫胺(維生素B1) 6mg核黃素磷酸鈉(維生素B2) 3.6mg鹽酸吡多辛(維生素B6)6mg氰鈷胺(維生素B12) 5μg膽骨化醇(維生素D3) 200IU抗壞血酸(維生素C)200mg消旋α-生育酚(維生素E) 10IUD-生物素 60μg煙酰胺 40mg葉酸 600μg右泛醇 15mg維生素K1150μg組分2用量/瓶維生素A棕櫚酸酯(維生素A) 2300IU鹽酸硫胺(維生素B1) 1.2mg核黃素磷酸鈉(維生素B2) 1.4mg鹽酸吡多辛(維生素B6)1mg氰鈷胺(維生素B12) 1μg膽骨化醇(維生素D3) 400IU抗壞血酸(維生素C)80mg消旋α-生育酚(維生素E) 7IU
D-生物素 20μg煙酰胺 17mg葉酸 140μg右泛醇 5mg維生素K1200μg上述維生素經(jīng)過預(yù)處理、凍干、充氮得到產(chǎn)品。
具體實施例方式
以下制備例、實驗例僅用于說明本發(fā)明，不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。
如不特別言明，本發(fā)明中所有的原料均為市售藥用級別制備實例1維生素A棕櫚酸酯(維生素A) 330萬單位鹽酸硫胺(維生素B1)6g核黃素磷酸鈉(維生素B2)3.6g鹽酸吡多辛(維生素B6) 6g氰鈷胺(維生素B12) 5mg膽骨化醇(維生素D3)20萬單位抗壞血酸(維生素C) 200g消旋α-生育酚(維生素E) 1萬單位D-生物素 60mg煙酰胺 40g葉酸 600mg右泛醇 15g
維生素K1 150mg聚山梨酯8070g甘露醇380g注射用水 加至5000ml凍干后共制成 1000支制備工藝如下預(yù)處理上述十三種維生素中，維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、維生素E、維生素K1加入處方量聚山梨酯80，加注射用水的20％，攪拌溶解；生物素、葉酸、維生素B12、鹽酸硫胺、核黃素磷酸鈉、維生素B6、煙酰胺、右泛醇加處方量甘露醇，加注射用水的50％，攪拌溶解；維生素C加注射用水的10％，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH在5.5～7.0之間。將上述三種溶液混勻，補加注射用水至全量。加入0.05％(活性炭重量占總體積的百分比)針用活性炭，室溫攪拌30分鐘，脫炭過濾，用0.45μm微孔濾膜過濾，再用0.22μm微孔濾膜進行精濾。
凍干(1)預(yù)凍把分裝好的藥品放入凍干箱內(nèi)隔板上，-40℃時，預(yù)凍5小時。
(2)升華干燥通過隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，從-40℃緩慢上升至0℃，升華干燥時間為32小時。
(3)再干燥再干燥階段溫度控制在40℃以下，再干燥時間為6小時。
充氮凍干結(jié)束后，向凍干室內(nèi)沖氮氣后包裝成成品。
制備實例2維生素A棕櫚酸酯(維生素A) 230萬單位鹽酸硫胺(維生素B1) 1.2g
核黃素磷酸鈉(維生素B2) 1.4g鹽酸吡多辛(維生素B6)1g氰鈷胺(維生素B12) 1mg膽骨化醇(維生素D3) 40萬單位抗壞血酸(維生素C)80g消旋α-生育酚(維生素E) 7000單位D-生物素 20mg煙酰胺 17g葉酸 140mg右泛醇 5g維生素K1200mg聚山梨酯80 70g甘露醇 380g注射用水 加至5000ml凍干后共制成 1000支預(yù)處理上述十三種維生素中，維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、維生素E、維生素K1加入處方量聚山梨酯80，加注射用水的20％，攪拌溶解；生物素、葉酸、維生素B12、鹽酸硫胺、核黃素磷酸鈉、維生素B6、煙酰胺、右泛醇加處方量甘露醇，加注射用水的50％，攪拌溶解；維生素C加注射用水的10％，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH在5.5～7.0之間。將上述三種溶液混勻，補加注射用水至全量。加入0.05％(活性炭重量占總體積的百分比)，室溫攪拌30分鐘，脫炭過濾，用0.45μm微孔濾膜過濾，再用0.22μm微孔濾膜進行精濾。
凍干
(1)預(yù)凍把分裝好的藥品放入凍干箱內(nèi)隔板上，-40℃時，預(yù)凍5小時。
(2)升華干燥通過隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，從-40℃緩慢上升至0℃，升華干燥時間為32小時。
(3)再干燥再干燥階段溫度控制在40℃以下，再干燥時間為6小時。
充氮凍干結(jié)束后，向凍干室內(nèi)沖氮氣后包裝成成品。
制備實例3維生素A棕櫚酸酯(維生素A) 200萬單位鹽酸硫胺(維生素B1) 2g核黃素磷酸鈉(維生素B2) 4g鹽酸吡多辛(維生素B6)3g氰鈷胺(維生素B12) 5mg膽骨化醇(維生素D3) 40萬單位抗壞血酸(維生素C)150g消旋α-生育酚(維生素E) 9000單位D-生物素 30mg煙酰胺 30g葉酸 300mg右泛醇 7g維生素K1100mg聚山梨酯80 70g甘露醇 380g
注射用水 加至5000ml凍干后共制成 1000支預(yù)處理上述十三種維生素中，維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、維生素E、維生素K1加入處方量聚山梨酯80，加注射用水的20％，攪拌溶解；生物素、葉酸、維生素B12、鹽酸硫胺、核黃素磷酸鈉、維生素B6、煙酰胺、右泛醇加處方量甘露醇，加注射用水的50％，攪拌溶解；維生素C加注射用水的10％，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH在5.5～7.0之間。將上述三種溶液混勻，補加注射用水至全量。加入0.05％(活性炭重量占總體積的百分比)針用活性炭，室溫攪拌30分鐘，脫炭過濾，用0.45μm微孔濾膜過濾，再用0.22μm微孔濾膜進行精濾。
凍干(1)預(yù)凍把分裝好的藥品放入凍干箱內(nèi)隔板上，-40℃時，預(yù)凍5小時。
(2)升華干燥通過隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，從-40℃緩慢上升至0℃，升華干燥時間為32小時。
(3)再干燥再干燥階段溫度控制在40℃以下，再干燥時間為6小時。
充氮凍干結(jié)束后，向凍干室內(nèi)沖氮氣后包裝成成品。
實驗例穩(wěn)定性實驗實驗設(shè)備日本島津LC-10A液相色譜儀，CR-3A記錄儀，SPD-10AV檢測器。
含量測定方法維生素A棕櫚酸酯、維生素K1、維生素D3、維生素E照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄V D)(避光操作)色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6×250mm)，以甲醇-乙腈-乙醇-水(15∶60∶25∶5)為流動相，檢測波長為265nm，理論塔板數(shù)按維生素A棕櫚酸酯峰計算應(yīng)不低于4000，采用對照品，以外標法計算峰面積。
鹽酸硫胺、核黃素磷酸鈉、維生素B6、維生素C、煙酰胺、D-泛醇色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6×250mm)，以0.005mol/L戊烷磺酸鈉的0.1％磷酸溶液為流動相A，0.005mol/L戊烷磺酸鈉的0.1％磷酸溶液-乙腈(20∶80)為流動相B，按下列程序進行梯度洗脫時間(min)流動相A(％)流動相B(％)098 2598 234 75 2537 10 9040 98 245 98 2柱溫40℃，流速1ml/min，檢測波長為210nm，采用對照品，以外標法計算峰面積。
葉酸照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)。色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6×250mm)，以流動相A以磷酸二氫鉀6.8g與0.1mol/L氫氧化鈉溶液70ml，加水稀釋成約850ml并用磷酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6.3±0.1，加甲醇80ml，用水稀釋成1000ml的溶液。流動相B甲醇梯度時間A(％) B(％)0 95510 95515 307020 95525 955檢測波長為254nm，采用對照品，以外標法計算峰面積。
維生素B12、生物素照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)。
色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6×250mm)，以(0.06mol/L庚烷磺酸鈉-0.08mol/L的醋酸銨溶液＝82∶100，再用10％磷酸調(diào)節(jié)pH值至4.8)-乙腈(93∶7)為流動相，柱溫40℃，流速1ml/min，檢測波長為210nm，理論塔板數(shù)按維生素B12峰計算應(yīng)不低于1800，采用對照品，以外標法計算峰面積。
實驗結(jié)果加速實驗結(jié)果取三批按本發(fā)明實施例制備的樣品，置40℃/相對濕度為75％的密閉干燥器中，放置6個月，分別于第1、2、3、6月取出進行檢查，按穩(wěn)定性重點考察項目進行考察，并與0月進行比較。結(jié)果見表1。
表1 加速試驗含量測定結(jié)果(％)

結(jié)論經(jīng)六個月加速試驗，各項指標與0月比較均無明顯變化，說明本發(fā)明公開的制劑，加速條件下穩(wěn)定性良好。
室溫留樣考察結(jié)果取按本發(fā)明實施例 制備的三批產(chǎn)品，于室溫下(25℃±2℃，相對濕度60％±10％)，放置12個月，分別于3、6、9、12個月取樣進行測定，按穩(wěn)定性重點考察項目進行考察，并與0月進行比較。結(jié)果見表2。
表2 室溫留樣含量測定結(jié)果(％)

結(jié)論經(jīng)12個月室溫留樣考察，各項指標與0月比較均無明顯變化，說明本發(fā)明公開的制劑在室溫條件下穩(wěn)定性良好。
權(quán)利要求
1.一種多種維生素凍干制劑，其單位劑量中各組分的含量如下維生素A棕櫚酸酯2000～4000IU鹽酸硫胺 1～10mg核黃素磷酸鈉 1～5mg鹽酸吡多辛 1～10mg氰鈷胺 1～10μg膽骨化醇 100～500IU抗壞血酸 50～300mg消旋α-生育酚 5～15IUD-生物素 10～100μg煙酰胺 10～50mg葉酸 100～700μg右泛醇 5～20mg維生素K1100～300μg
2.權(quán)利要求1所述的制劑，其單位劑量中各組分的含量優(yōu)選如下維生素A棕櫚酸酯3300IU鹽酸硫胺 6mg核黃素磷酸鈉 3.6mg鹽酸吡多辛 6mg氰鈷胺 5μg膽骨化醇 200IU抗壞血酸200mg消旋α-生育酚 10IUD-生物素60μg煙酰胺 40mg葉酸600μg右泛醇 15mg維生素K1150μg
3.權(quán)利要求1所述的制劑，其單位劑量中各組分的含量優(yōu)選如下維生素A棕櫚酸酯 2300IU鹽酸硫胺1.2mg核黃素磷酸鈉1.4mg鹽酸吡多辛 1mg氰鈷胺 1μg膽骨化醇400IU抗壞血酸80mg消旋α-生育酚 7IUD-生物素20μg煙酰胺 17mg葉酸140μg右泛醇 5mg維生素K1200μg
4.權(quán)利要求1-3任一所述的制劑，其制備方法包括預(yù)處理、凍干、充氮三個步驟。
5.權(quán)利要求4所述的制備方法，其中預(yù)處理步驟包括維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、維生素E、維生素K1加入聚山梨酯80后加水攪拌溶解；生物素、葉酸、維生素B12、鹽酸硫胺、核黃素磷酸鈉、維生素B6、煙酰胺、右泛醇加甘露醇，加水攪拌溶解；維生素C加水溶解后，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH在5.5～7.0之間。將上述三種溶液混勻，后加活性炭脫色，然后用微孔濾膜過濾兩次。
6.權(quán)利要求4所述的制備方法，其中凍干步驟包括(1)預(yù)凍把分裝好的藥品放入凍干箱內(nèi)隔板上，-40℃時，預(yù)凍5小時。(2)升華干燥通過隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，從-40℃緩慢上升至0℃，升華干燥時間為32小時。(3)再干燥再干燥階段溫度控制在40℃以下，再干燥時間為6小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種多種維生素凍干制劑及其制備方法。本發(fā)明公開的制劑解決了十三種維生素合劑不穩(wěn)定的問題，穩(wěn)定性好，使用方便。
文檔編號A61K31/352GK1879648SQ20051007875
公開日2006年12月20日 申請日期2005年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月19日
發(fā)明者吳玉柱, 寧輝, 于偉江, 寧巖, 黃永, 李娟 申請人:青島眾智醫(yī)藥科技有限公司