專利名稱：用于治療干咳的來自羅望子樹種子的多糖聚合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及獲自羅望子樹種子的多糖聚合物在治療干咳中的應用。本發(fā)明特別涉及兒童干咳的治療方法。
背景技術(shù)：
干咳通常出現(xiàn)在侵害上呼吸氣道的病毒感染結(jié)束時，例如感冒和流感，或接觸各種刺激因素，包括過敏原、粉塵、煙霧、清潔劑、化學氣體污染物和沾染物之后，在干燥環(huán)境中停留延長和身體創(chuàng)傷。干咳典型地不會持續(xù)2-3周以上。典型地,患有干咳的人經(jīng)歷高位呼吸氣道(high respiratory airway)燒灼和干 燥的不舒適感和咽喉中的不舒服撩癢，通常開始咳嗽發(fā)作。在大部分情況中，干咳在白天自始至終是輕度的，而通常在夜間變得更為強烈，從而阻礙了人睡眠或休息。有時，干咳僅出現(xiàn)在夜間，在人進入睡眠之后。干咳在兒童中極為常見。在夜間過程中咳嗽的兒童可能存在睡眠問題，并且這種問題可能還牽連其父母。此外，如果長期保持不治療，則干咳可能出現(xiàn)并發(fā)癥，導致慢性干咳，或還導致并發(fā)臨床后果的細菌感染，從而延長恢復所需的時間。大批傳統(tǒng)的自制藥物和非處方藥常用于干咳的一線治療。傳統(tǒng)的自制藥物包括，例如新鮮生姜、鹽水溶液和蜂蜜。 常用的非處方藥包括，例如右美沙芬和苯海拉明。然而，一般被視為安全的傳統(tǒng)的自制藥物通常對緩解咳嗽無效，而已知非處方藥可能產(chǎn)生副作用，例如過敏反應、對睡眠的作用或幻覺，且不將它們推薦給兒童，尤其是6歲以下的兒童，因為其效力沒有清楚的證明。因此，對干咳有效治療、而沒有常用于該目的的藥物的不良副作用存在需求?？刂苾和归g咳嗽特別受到期待，由此對雙親睡眠得到無可置辯的有益效果。羅望子樹遍布于印度、非洲和東南亞。在中東國家中，來自酸豆的羅望子汁液可以是通過灌注干燥的酸角制備的飲料。羅望子還可以用于給食品防腐和作為烹飪中的調(diào)味料。一旦研磨成粉末形式(稱作〃羅望子膠〃或〃羅望子仁粉(tamarind kernelpowder)")，則發(fā)現(xiàn)羅望子種子具有不同應用。商購的羅望子仁粉可以用作植物和紙張工業(yè)中的增稠劑和膠黏劑；并且作為食品和藥物工業(yè)中的增稠劑、膠凝劑、穩(wěn)定劑和粘合劑。羅望子仁粉和羅望子種子多糖的一般特性、化學組成和化學結(jié)構(gòu)可以在如下文獻中找至丨J Gupta V, Puri R, Gupta S，Jain S，Rao GK. ; Tamarind kernel gum:An upcomingnatural polysaccharide. Syst Rev Pharm;2010;1:50—4。目前令人意外地發(fā)現(xiàn)，獲自羅望子樹種子的多糖聚合物提供干咳緩解并且維持這種緩解延長的時間期限，該時間期限足夠長至使得例如成年人和兒童入睡和享受令人滿意的睡眠時間。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的第一個目的在于獲自羅望子樹種子的多糖聚合物(羅望子樹種子多糖)，其用于治療干咳。羅望子樹種子多糖是非離子型中性支鏈多糖，其包含被木糖(α I — 6)和半乳(β I — 2)木糖(α I — 6)取代基取代的纖維素樣骨架(Lang P.等人，Macromolecules, I993，26，3992-3998)。可以根據(jù)本領域公知的任意方法，優(yōu)選按照WO 97/28787中所述的方法得到適合于本發(fā)明制劑的羅望子樹種子多糖。本發(fā)明的羅望子樹種子多糖特別有效地治療兒童干咳，尤其是夜間的兒童干咳，此時咳嗽特別令人厭煩，因為它破壞了睡眠。 為了得到期望的效果，將本發(fā)明獲自羅望子樹種子的多糖聚合物作為霧化液體制齊U、經(jīng)適合的商購吸入裝置局部給予患有干咳的受試者的高位呼吸氣道粘膜。因此，本發(fā)明的另ー個目的在于用于霧化局部應用的液體劑型的制劑，其包含獲自羅望子樹種子的多糖聚合物，該制劑用于治療干咳、尤其是兒童干咳。本發(fā)明的制劑包含O. 25-0. 5w/v%(為簡單起見，下文的単位“ w/v%”稱作“ ％”)的獲自羅望子樹種子的多糖聚合物。優(yōu)選本發(fā)明的制劑包含O. 3%的獲自羅望子樹種子的多糖聚合物。本發(fā)明的制劑還可以包含本領域技術(shù)人員眾所周知的pH調(diào)節(jié)劑、包括藥學可接受的酸或堿和緩沖劑。例如，酸可以包括一種或多種無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸；或一種或多種有機酸，例如こ酸、琥珀酸、酒石酸、抗壞血酸、檸檬酸、谷氨酸、苯甲酸、甲磺酸、こ磺酸和三氟こ酸。堿可以包括無機堿和有機堿，例如堿金屬(alkaline)碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物。例如，無機堿可以是堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化銫或氫氧化鈉；堿金屬碳酸鹽可以是碳酸鈣或碳酸鈉；堿金屬碳酸氫鹽可以是碳酸氫鈉。例如，緩沖劑包括磷酸鹽緩沖液，例如常稱作磷酸ー鈉的磷酸ニ氫鈉(NaH2PO4)和常用稱作磷酸ニ鈉的磷酸氫ニ鈉(Na2HPO4)、こ酸鹽緩沖液(こ酸鈉-こ酸系統(tǒng))、檸檬酸鹽緩沖液(檸檬酸鈉-檸檬酸系統(tǒng))及其混合物。在本發(fā)明的ー個具體的方面中，緩沖劑優(yōu)選選自磷酸ニ氫鈉(NaH2PO4)、磷酸氫ニ鈉(Na2HPO4)或其混合物和朽1檬酸鈉-朽1檬酸系統(tǒng)。適用于所公開的制劑的pH調(diào)節(jié)劑的類型和濃度取決于期望的pH值，其范圍在6. 0-8. 0，優(yōu)選 6. 8-7. 5。制劑媒介物的等滲性優(yōu)選由氯化鈉調(diào)節(jié)。對患有干咳的受試者的高位呼吸氣道粘膜局部給予本發(fā)明的制劑通過氣霧劑遞送系統(tǒng)進行；霧化的液體制劑由此是充分活動的，以覆蓋上呼吸道的粘膜表面的寬闊的面積，由此對干咳提供有效的緩解。優(yōu)選氣霧劑遞送系統(tǒng)是商購的噴霧器，例如噴射霧化器，其接受液體制劑并且將該液體制劑轉(zhuǎn)化成細液滴，使得它容易通過接ロ(mouthpiece)或面罩吸入。
作為實例，當開啟噴射霧化器時，空氣射流被壓迫通過本發(fā)明的制劑，將其轉(zhuǎn)化成細液滴，這些液滴沿管運動。受試者通過接口或面罩吸入該制劑。面罩優(yōu)選用于兒科受試者。可以將本發(fā)明的制劑根據(jù)需要或基于期望給予患有干咳的受試者，例如每日至少一次且優(yōu)選多次，例如每日2或3次。制劑對受試者的給藥量取決于各種因素，包括受試者一般健康性質(zhì)、年齡、性別、體重或干咳的嚴重性。例如，可以對有此需要的受試者給予6-18mg/天羅望子種子多糖?？梢愿鶕?jù)本領域技術(shù)人員眾所周知的方法實施如上所述制劑的制備方法；例如，該方法包括將羅望子種子多糖溶于純水例如注射用水并且添加PH調(diào)節(jié)劑，直到達到期望的pH為止。除非上下文中另有清楚地說明，否則本文所用的單數(shù)形式〃一個(a)〃、〃一種 (an)"和〃該(the)"包括復數(shù)對應物。因此，例如，所涉及的〃獲自羅望子樹種子的多糖聚合物"包括獲自羅望子樹種子的多糖聚合物的混合物。本文所用的術(shù)語“高位呼吸道”包括鼻、竇、咽(pharyngeal)、喉(laryngeal)、氣
管和支氣管隔室。本文所用的術(shù)語〃吸入〃或〃通過吸入給藥〃指導入呼吸器官，尤其是導入氣道和/或通過氣道，優(yōu)選導入鼻腔和口腔和/或通過鼻腔和口腔。本文所用的術(shù)語“噴霧器”包括噴射霧化器。本文所用的術(shù)語“獲自羅望子樹種子的多糖聚合物”可與〃羅望子種子多糖〃互換使用并且縮寫為“TSP”，其指的是可獲自目前市售可得到的羅望子仁粉的任意富含多糖的級分。羅望子膠的部分純化的多糖級分例如由日本Osaka的Dainippon Pharmaceutical
Co.LTD在商品名Glyloid 下銷售。然而，就本發(fā)明的目的而言，優(yōu)選按照本領域公知的任
意方法得到所關(guān)注的多糖，從商購羅望子膠源得到部分純化的羅望子種子多糖。本文所用的術(shù)語〃制劑〃預以在較寬含義上不僅包括所有常規(guī)的藥物制劑，而且包括用作膳食補充劑、醫(yī)療裝置和食品添加劑的制品。本文所用的術(shù)語〃受試者〃指患有干咳的成年人或兒童。本文所用的術(shù)語“治療”指緩解、抑制、減輕、減少、延遲、改善、治療或預防干咳發(fā)作、進展、嚴重性、期限、頻率，但不一定表示完全消除它們。
具體實施例方式實施例I示例本發(fā)明的一些制劑。實施例I將羅望子種子多糖(TSP)的必需量稱重入適合的容器，加入注射用水至最終體積(100%)，直到TSP完全溶解為止。用NaCl調(diào)節(jié)制劑的等滲性，然后加入pH調(diào)節(jié)劑，以維持pH在生理pH范圍內(nèi)(6. 8-7.5)。由此得到的制劑具有如下組成；TSP0.3%
NaCI0.9%,
Na2HPO40.9%,
NaH2PO40.09%
注射用水至100 ml根據(jù)類似方法，得到下列制劑
ISP 0.3%
NaCl0.9%,
檸檬酸 0.03%，
檸檬酸鈉 0.5%
注射用水至100 mi實施例2示例第一種實施例I制劑在一位成年受試者中的應用。實施例2選擇上氣道炎癥后具有咳嗽的I位受試者測試實施例I的制劑。通過噴霧器Fluirespira Professional (Zambon)進行的噴霧法局部給予制劑。施用該制劑鼻鹽水溶液對緩解咳嗽更有效。此外，受試者聲稱有令人愉快的吸水和緩解感覺且上氣道中不適感緩解。
權(quán)利要求
1.獲自羅望子樹種子的多糖聚合物在治療干咳中的應用。
2.權(quán)利要求I的應用，其中將所述的聚合物作為霧化液體制劑局部地給予患有干咳的受試者的高位呼吸氣道粘膜。
3.權(quán)利要求2的應用，其中患有干咳的受試者是兒童。
4.用于霧化局部用的液體劑型的制劑，包含獲自羅望子樹種子的多糖聚合物。
5.權(quán)利要求4的制劑，將其局部地給予患有干咳的受試者的高位呼吸氣道粘膜。
6.權(quán)利要求5的制劑，其中通過純化自商購羅望子膠來源得到所述的多糖。
7.權(quán)利要求5的制劑，包含O.25-0. 5%的獲自羅望子樹種子的多糖聚合物。
8.權(quán)利要求7的制劑，包含O.3%的獲自羅望子樹種子的多糖聚合物。
9.權(quán)利要求5的制劑，還包含pH調(diào)節(jié)劑。
10.權(quán)利要求9的制劑，其中所述的pH調(diào)節(jié)劑是緩沖劑，其選自磷酸ニ氫鈉(NaH2PO4).磷酸氫ニ鈉(Na2HPO4)、檸檬酸鈉系統(tǒng)或其混合物。
全文摘要
獲自羅望子樹種子的多糖聚合物在治療干咳中的應用；將所述的多糖作為霧化液體制劑、例如通過適合的商購吸入裝置局部給予患有干咳的受試者的高位呼吸氣道粘膜。
文檔編號A61P11/14GK102686232SQ201180004954
公開日2012年9月19日 申請日期2011年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月12日
發(fā)明者E·米洛尼, M·薩爾迪納 申請人:薩寶公司