專利名稱：協(xié)同抗牙菌斑/抗齦炎口腔組合物的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及非陽離子鹵代羥基二苯基醚抗菌劑與厚樸提取物的抗牙菌斑組合，更具體來說，涉及含有這樣的組合的口腔組合物，所述組合由于抗牙菌斑細(xì)菌的協(xié)同抗菌作用而表現(xiàn)出增強(qiáng)的抗齦炎作用。
2.現(xiàn)有技術(shù)當(dāng)摻入在給藥載體、特別是口腔組合物中時，難以預(yù)測抗菌化合物的抗牙菌斑效力。例如，牙菌斑是在牙齒上形成的軟沉積物，這與牙結(jié)石截然相反，牙結(jié)石是在牙齒上的硬的鈣化沉積物。與牙結(jié)石不同，牙菌斑可在牙齒表面的任何部分、特別是在牙齦邊緣上形成，并涉及齦炎的發(fā)生。本領(lǐng)域已在口腔組合物中使用陽離子抗菌化合物例如氯己定、benzothonium chloride和西波林作為抗牙菌斑抗菌劑。然而，當(dāng)口腔組合物中還含有為了實(shí)現(xiàn)口腔組合物例如牙膏和漱口水的有效性能所必需的陰離子表面活性劑時，這樣的抗菌劑通常是無效的。
非陽離子抗菌物質(zhì)與陰離子表面活性劑在口腔組合物中是相容的，非陽離子鹵代羥基二苯基醚例如三氯生已有效地作為抗牙菌斑劑通過與口腔組合物制劑常用的中性組分例如潤濕劑、磨擦劑和增稠劑混合而用于市售口腔組合物中。盡管鹵代羥基二苯基醚例如三氯生具有效力，但是在口腔養(yǎng)護(hù)領(lǐng)域仍然不斷地尋找能改善這樣的非陽離子鹵代羥基二苯基醚的效力的物質(zhì)。
最近，人們已對用于口腔組合物的中草藥制備物的醫(yī)藥性質(zhì)表現(xiàn)出了興趣。中草藥制備物被認(rèn)為是“更天然的”，因此對于消費(fèi)者來說是更可以接受的抗菌組分。
已知和厚樸(Magnolia Cortex)(厚樸樹皮)提取物具有抗菌效力。例如，據(jù)“通過傳統(tǒng)中藥預(yù)防齲牙”，T.Namba等人，J.MedicinalPlant Res.，卷44，100-106頁(1982)報道，經(jīng)確定是厚樸酚和和厚樸酚的這些提取物的某些活性成分在體外測試中抗變異鏈球菌(S.mutans)，但是在設(shè)計(jì)用來測定抗牙菌斑抗齦炎的治療效力的體外測試中，沒有發(fā)現(xiàn)最小抑制濃度(MIC)對于牙齒的牙菌斑粘著是抑制性的。
牙科領(lǐng)域一直在尋求使用草本組合物來協(xié)同增強(qiáng)非草本抗菌組合物例如鹵代二苯基醚的抗牙菌斑/抗齦炎活性，其中只有非草本組分具有高抗菌活性，雖然草本組分具有小的或者沒有抗牙菌斑活性，但是這兩種組分的抗牙菌斑活性比可從其單獨(dú)活性所預(yù)計(jì)的抗牙菌斑活性高得多，由此表現(xiàn)出協(xié)同作用。這樣的協(xié)同作用的優(yōu)點(diǎn)是，非草本抗牙菌斑劑的有效性大大增強(qiáng)，同時并沒有相應(yīng)地增加劑量水平或施用速度，這樣可施用較小量的非草本抗牙菌斑劑，同時仍然能夠?qū)崿F(xiàn)所需的療效。這樣的協(xié)同組合在柔弱或敏感組織例如口腔粘膜的治療中特別重要，在這樣的組織中降低口腔組合物內(nèi)非草本抗牙菌斑劑的水平的能力是有益的。
因此公認(rèn)需要、并且可高度有利的是，其中表現(xiàn)出協(xié)同抗牙菌斑活性的非草本抗牙菌斑劑與草本組分的組合導(dǎo)致增強(qiáng)的抗齦炎效力的抗牙菌斑潔齒劑。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，已出乎意料地發(fā)現(xiàn)，非離子鹵代羥基二苯基醚例如三氯生與選自從厚樸樹皮提取的厚樸酚(magholol)和和厚樸酚(honokiol)以及其混合物(在下文中稱為“厚樸提取物”)的酚類化合物的組合在抑制細(xì)菌引起的牙菌斑生長方面具有協(xié)同有效性，這些活性劑的組合表現(xiàn)出的增強(qiáng)的抗牙菌斑活性顯著超過了單獨(dú)的非陽離子鹵代羥基二苯基醚或厚樸提取物的疊加抗菌作用。
鹵代羥基二苯基醚例如三氯生已得到批準(zhǔn)來安全有效地用于口腔養(yǎng)護(hù)產(chǎn)品中，而厚樸提取物是廣泛應(yīng)用的草本提取物中，特別是用于中藥中，上述事實(shí)意味著這些化合物都可以作為可市售獲得的組分用于口腔衛(wèi)生產(chǎn)品例如潔齒劑、漱口水、口香糖和錠劑中。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述本發(fā)明的厚樸提取物是屬于木蘭科的厚樸的干燥的樹皮提取物。本文所用的固體或液體物質(zhì)的“提取”是指，將所述物質(zhì)(如果是固體的話，優(yōu)選是干燥且壓碎或磨碎的)與合適的溶劑接觸以將需要提取的物質(zhì)從該物質(zhì)中提取出來。這樣的提取可通過常規(guī)方法進(jìn)行；例如使用提取裝置如Soxhlet裝置，這樣的裝置將固體物質(zhì)保留在保持器中，并讓溶劑流經(jīng)物質(zhì)；或者將溶劑與物質(zhì)混合在一起，然后分離液相和固相或兩個不可混和的液相，例如通過過濾或者通過沉降和傾出來分離。
用于實(shí)施本發(fā)明的優(yōu)選厚樸提取物是由干燥的木蘭屬植物樹皮制得的，并且可通過使用合適的溶劑提取樹皮來制得。優(yōu)選的溶劑包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、己烷、環(huán)己烷、戊烷、石油醚、氯仿和二氯乙烷，使用提取裝置，用約5-約50份、優(yōu)選約15份-約30份溶劑提取1份植物組織(按干燥的植物組織計(jì))，在提取裝置中，使溶劑與樹皮接觸以獲得濃的膏狀物，然后在延長的時間內(nèi)、優(yōu)選用約6小時-約1至2天、更優(yōu)選約1天用不同溶劑對該膏狀物進(jìn)行一個或多個另外的提取步驟，以進(jìn)一步濃縮開始獲得的膏狀物。
在一種提取方法中，將干燥的、壓碎的粉末形式的厚樸樹皮依次與乙醇、二氯甲烷和環(huán)己烷接觸，以在每一步驟中形成濃的膏狀物，在約50-60℃將最后的膏狀物溶解在加熱的石油醚中，然后真空干燥，最后的提取獲得了含有約5-約10％重量的和厚樸酚和約15-約25％重量的厚樸酚的提取物。
厚樸酚與和厚樸酚是羥基聯(lián)苯化合物，它們的結(jié)構(gòu)如下 在實(shí)施本發(fā)明時，含有非陽離子抗牙菌斑劑例如三氯生的口腔組合物的抗牙菌斑效力被存在于口腔組合物中的一定量的厚樸提取物協(xié)同性地增強(qiáng)，該量的厚樸提取物使得口腔組合物中含有約0.001-約50％重量、優(yōu)選約0.01-約0.3重量的厚樸酚和約0.02-約0.1％重量、優(yōu)選約0.024-約20％重量的和厚樸酚。
當(dāng)厚樸提取物含有約1-約20％重量的厚樸酚和約2-約50％重量的和厚樸酚時，將使口腔組合物含有這些量的厚樸酚與和厚樸酚。
當(dāng)與厚樸提取物協(xié)同聯(lián)合使用時，從有效性、安全性和配制方面來看特別合適的非陽離子鹵代二苯基醚是2′，4，4′-三氯-2-羥基二苯基醚(三氯生)和2，2′-二羥基-5，5′-二溴二苯基醚。
厚樸提取物與非陽離子鹵代二苯基醚的協(xié)同抗牙菌斑組合可以通過溶解或懸浮在可藥用載體中來施用到口腔中。
當(dāng)聯(lián)合使用鹵代二苯基醚與厚樸提取物來制備口腔組合物例如潔齒劑和漱口水時，將非陽離子鹵代二苯基醚以無毒有效量，一般是約0.003-約2％、優(yōu)選約0.02-約1％的重量加到口腔組合物中。
為了進(jìn)一步增強(qiáng)本發(fā)明厚樸提取物與鹵代二苯基醚的組合的協(xié)同抗牙菌斑活性，可向口腔組合物中加入抗菌增強(qiáng)劑。聯(lián)合應(yīng)用這樣的抗菌增強(qiáng)劑與非陽離子抗菌化合物是本領(lǐng)域已知的，例如參見US專利5,188,821和5,192,531。
優(yōu)選用于實(shí)施本發(fā)明的抗菌增強(qiáng)劑包括分子量為約1,000-約5,000,000、優(yōu)選約30,000-約500,000的天然或合成的陰離子聚羧酸鹽。合成的陰離子聚羧酸鹽通常以其游離酸或優(yōu)選部分或更優(yōu)選完全中和的水溶性堿金屬鹽(例如鉀鹽和優(yōu)選的鈉鹽)或銨鹽的形式使用。馬來酸酐或馬來酸與另一可聚合的烯不飽和單體的1∶4-4∶1共聚物是優(yōu)選的，優(yōu)選分子量(M.W.)為約30,000-約1,000,000、最優(yōu)選約30,000-約500,000的甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物。這些共聚物可獲得，例如以GAF Corporation的商品名Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)；優(yōu)選Gantrez S-97Pharmaceutical Grade(M.W.70,000)獲得。
可用于實(shí)施本發(fā)明的其它陰離子聚羧酸鹽包括馬來酸酐與丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羥基乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、或乙烯的1∶1共聚物，后者可以以例如Monsanto EMA″No1103，M.W.10,000和Grade 61獲得，以及丙烯酸與甲基丙烯酸羥基乙酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸異丁酯、異丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。
其它可使用的聚羧酸鹽化合物包括馬來酸酐與苯乙烯、異丁烯或乙基乙烯基醚的共聚物，聚丙烯酸、聚陽離子酸和聚馬來酸，以及以商品名Uniroyal ND-2獲得的M.W.低至1000的磺基丙烯酸低聚物。
還可用于實(shí)施本發(fā)明的是例如以商品名Carbopol 934、940和941得自B.F.Goodrich的所謂的羧基乙烯基聚合物，這些聚合物由與約0.75％-約2.0％用作交聯(lián)劑的聚烯丙基蔗糖或聚烯丙基季戊四醇交聯(lián)的聚丙烯酸的膠態(tài)水溶性聚合物組成，M.W通常高達(dá)4-5百萬或更多。
當(dāng)用于口腔組合物中時，抗菌增強(qiáng)劑以約0.05-約5％、優(yōu)選約0.1-約3％的重量加入到組合物中。
口腔組合物中還可以包含氟化物離子以提供抗齲作用。這些物質(zhì)包括無機(jī)氟化物鹽例如可溶性堿金屬氟化物鹽如氟化鈉、氟化鉀、一氟磷酸鈉和六氟硅酸鈉。堿金屬和錫氟化物例如氟化鈉和氟化亞錫、一氟磷酸鈉及其混合物是優(yōu)選的。
供氟鹽在口腔組合物中的含量一般為約0.0005-約3.0％重量。可使用任意合適的最少量的這樣的鹽，但是優(yōu)選使用足夠的氟化物鹽以釋放約300-2,000ppm、更優(yōu)選約800-約1,500ppm氟離子。
本發(fā)明口腔組合物可以是組分的溶液例如漱口水，或者其可以是半固體例如牙膏或潔齒膠或口香糖或固體錠。
在本發(fā)明的這個方面，口腔組合物是凝膠或膏，其中存在口腔可接受載體，包括具有優(yōu)選為甘油或山梨醇或亞烷基二醇例如聚乙二醇或丙二醇的潤濕劑的水相，其中水分的含量一般為約15-40％重量，甘油、山梨醇和/或亞烷基二醇(優(yōu)選丙二醇)的總量一般為占口腔組合物重量的約20-75％、更通常是約25-60％重量。
當(dāng)口腔組合物的特征基本上是半固體或膏例如牙膏或凝膠時，潔齒劑載體可包含牙齒可接受的磨料例如碳酸氫鈉或水不溶性磨料例如偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、磷酸三鈣、二水合磷酸二鈣、無水磷酸二鈣、焦磷酸鈣、碳酸鈣、硅酸鋁、水合氧化鋁、煅燒氧化鋁、二氧化硅、膨潤土、和它們的混合物。
磨料一般以下述重量濃度存在于膏狀或凝膠狀組合物中在凝膠中是約10％-約60％重量、優(yōu)選約10％-約30％，在膏中是約25％-約60％。
牙膏以及潔齒劑一般含有約0.1-約10％重量、優(yōu)選約0.5-約5％重量的天然或合成增稠劑或膠凝劑。合適的增稠劑或膠凝劑包括角叉菜膠、ι-角叉菜膠、κ-角叉菜膠、西黃蓍膠、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基丙基纖維素、羥丁基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素和羧甲基纖維素鈉。
在本發(fā)明的這個方面，口腔組合物的特征基本上是液體例如漱口水或洗口水，載體一般是水-醇混合物。水與醇的重量比為約3∶1-10∶1，優(yōu)選為約4∶1-約6∶1。所述醇是無毒醇例如乙醇或異丙醇。潤濕劑例如甘油、山梨醇或亞烷基二醇如聚乙二醇或丙二醇可以以約10-30％的重量存在。漱口水一般含有約50-85％水、約0-20％重量的無毒醇和約10-40％重量的潤濕劑。
在本發(fā)明組合物中使用表面活性劑以獲得增強(qiáng)的預(yù)防作用和輔助三氯生與厚樸提取物的充分和完全分散。表面活性劑優(yōu)選是陰離子表面活性劑，合適的實(shí)例包括高級脂肪酸甘油單酯一硫酸酯的水溶性鹽例如氫化椰油脂肪酸一硫酸化甘油單酯的鈉鹽，高級烷基硫酸鹽例如十二烷基硫酸鈉，烷基芳基磺酸鹽例如十二烷基苯磺酸鈉，高級烷基磺基乙酸鹽，1，2-二羥基丙烷磺酸鹽的高級脂肪酸酯，和低級脂族氨基羧酸化合物的基本上飽和的高級脂族酰胺例如在脂肪酸、烷基或?；芯哂?2-16個碳原子的那些，和鏈烷?；；撬岬?。最后提及的酰胺和?；撬猁}的實(shí)例有N-月桂?；“彼幔蚇-月桂?；?、N-肉豆蔻?；?、或N-棕櫚酰基肌氨酸的鈉鹽、鉀鹽和乙醇胺鹽，它們應(yīng)當(dāng)基本上不含肥皂或類似的高級脂肪酸材料以及N-甲基-N-椰油基(或油?；蜃貦磅；??；撬猁}。
可使用任意合適的調(diào)味劑或甜味劑。合適的調(diào)味組分的實(shí)例有調(diào)味油，例如綠薄荷油、歐薄荷油、冬青油、黃樟油、丁香油、洋蘇草油、桉油、肉桂油、檸檬油和橙皮油，以及水楊酸甲酯。合適的甜味劑包括蔗糖、乳糖、麥芽糖、木糖醇、環(huán)磺酸鈉、perillartine、天冬氨?；交彼峒柞ァ⑻蔷?。適當(dāng)?shù)兀{(diào)味劑和甜味劑可分別或一起占制劑的約0.1％-5％或更多。
抗牙垢劑例如三聚磷酸鈉、焦磷酸四鉀、焦磷酸四鈉或其混合物可以以約0.5-約8％重量的濃度存在于本發(fā)明口腔組合物中。
用于減輕牙齒敏感性的物質(zhì)例如氯化鉀、硝酸鉀和檸檬酸鉀也可以以約0.1-約10％重量的濃度包含在本發(fā)明口腔組合物中。
本發(fā)明口腔組合物可包含多種其它物質(zhì)，包括防腐劑例如苯甲酸鈉，維生素和葉綠素化合物。當(dāng)存在時，這些助劑以基本上不給所需性質(zhì)和特征帶來不利影響的量存在于組合物中。
本發(fā)明口腔組合物可通過將組分適當(dāng)?shù)鼗旌蟻碇频?。例如，在漱口水的制備中，將非陽離子鹵代羥基苯基醚與氫化蛇麻酮抗菌劑的組合分散在組分例如醇的混合物中，然后加入潤濕劑、表面活性劑和調(diào)味劑并混合。將組分在真空下混合約15-30分鐘。將所得洗漱產(chǎn)品包裝。潔齒劑是按照類似方法制得的，只是在最后一個或倒數(shù)第二個步驟中另外加入增稠劑和摩擦劑。
本發(fā)明的抗牙菌斑組合可以摻入到錠劑、或口香糖或其它產(chǎn)品中，例如通過攪拌到溫?zé)岬臉淠z基質(zhì)內(nèi)或?qū)淠z基質(zhì)的外表面包衣來摻入，可提及的樹膠基質(zhì)的實(shí)例包括節(jié)路頓膠、橡膠膠乳和具有常規(guī)增塑劑或軟化劑、糖或其它甜味劑或糖類例如葡萄糖、山梨醇等的乙烯基(vinylite)樹脂。
片劑或錠劑中的賦形劑或載體是非生齲性固體水溶性多元醇(多元醇)例如甘露醇、木糖醇、山梨醇、malitol、氫化淀粉水解產(chǎn)物、氫化葡萄糖、氫化二糖或氫化多糖，含量為組合物總重量的約90-98％?？捎名}例如碳酸氫鈉、氯化鈉、碳酸氫鉀或氯化鉀完全或部分代替多元醇載體。可向片劑或錠劑中加入約0.1-5％重量的少量制片用潤滑劑來輔助片劑和錠劑的制備。合適的潤滑劑包括植物油例如椰子油、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、滑石粉、淀粉和聚乙二醇(Carbowax)。
錠劑含有約2％樹膠作為載體以提供有光澤的表面，這與具有光滑磨光的片劑相反。合適的非生齲性樹膠包括κ-角叉菜膠、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素等。
可任選用包衣物質(zhì)例如蠟、蟲膠、羧甲基纖維素、聚乙烯/馬來酸酐共聚物或κ-角叉菜膠將錠劑或片劑包衣來進(jìn)一步延長片劑或錠劑在口腔中溶解的時間。未包衣的片劑或錠劑溶解緩慢，活性組分的緩釋速度為約3-5分鐘。因此，本發(fā)明固體片劑和錠劑組合物實(shí)現(xiàn)了相對較長的口腔中牙齒與活性組分的接觸時間。
下述實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明，但是應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明并不限于此。除非另有說明，否則在本文和權(quán)利要求書中提及的所有量和比例都是按重量計(jì)的。
測定組合物1的FIC值(分?jǐn)?shù)抑制濃度)，以評價厚樸提取物-三氯生組合的抗菌效力是否表現(xiàn)出如下述文獻(xiàn)所述的協(xié)同活性L.B.Quesnel等人，Journal of Applied Bacteriology，1978，vol.45，397-405頁，L.O.Garrod等人，Antibiotic and Chemotherapy，282-286頁和514-518頁。FIC＝混合物中三氯生的MIC/單獨(dú)的三氯生的MIC+混合物中厚樸提取物的MIC/單獨(dú)的厚樸提取物的MICFIC暗示＜＝0.7 協(xié)同1+/-0.3 疊加＞＝1.3 拮抗厚樸提取物/三氯生組合的FIC值記錄在表I中。
為了比較，使用單獨(dú)的1％重量的厚樸提取物溶液(稱為“組合物C1”)和三氯生溶液(稱為“組合物2”)進(jìn)行MIC測定。所得結(jié)果記錄在下表I中。
表I組合物編號 溶液 變異鏈球菌 具核梭桿菌■C1 厚樸提取物 62.5±0.0 31.3±0.0■C2 三氯生 15.6±0.0 2.0±0.0■1厚樸提取物+三氯生7.8±0.01.3±0.6FIC組合物1 0.620.69表I所示結(jié)果表明，厚樸提取物與三氯生的組合表現(xiàn)出的抗變異鏈球菌和具核梭桿菌的殺菌活性顯著大于從這些物質(zhì)的疊加作用預(yù)計(jì)的活性。組合物1的FIC值顯示了出乎意料的協(xié)同的抗變異鏈球菌和具核梭桿菌的殺菌活性。
表II組合物組分 A％重量 B％重量去離子水 16.107 15.807甘油 20.0020.00羧甲基纖維素 1.1001.100角叉菜膠 0.4000.400糖精鈉 0.3000.300氟化鈉 0.2430.243二氧化鈦 0.5000.500非結(jié)晶山梨醇 20.850 20.850Gantrez S-97 15.000 15.000二氧化硅磨料 20.000 20.000二氧化硅增稠劑 1.5001.500調(diào)味劑 1.0001.000氫氧化鈉-50％溶液1.2001.200三氯生 0.3000.300厚樸提取物 0 0.300SLS 1.5001.500總計(jì) 100.000 100.000在監(jiān)測組合物A和組合物B對齦炎的影響的6周實(shí)驗(yàn)中，將40名受試者隨機(jī)分配到兩個治療組中，一組受試者每天用組合物A刷牙2次，另一組每天用組合物B刷牙2次。使用標(biāo)準(zhǔn)評分方法在臨床上評價產(chǎn)品效力。依據(jù)Gingival Index system(GI，Le 1967)，在基準(zhǔn)、3周和6周時間間隔對所有受試者進(jìn)行專業(yè)檢查，以確定齦炎的存在。評分標(biāo)準(zhǔn)如下齦炎0分 沒有炎癥1分 輕度炎癥-顏色輕微改變和質(zhì)地小的改變2分 中度炎癥-中等程度的起釉、發(fā)紅、浮腫和肥大探針出血3分 嚴(yán)重炎癥-明顯的發(fā)紅和肥大；自發(fā)出血趨勢GI評分結(jié)果作為平均/牙齒/受試者分?jǐn)?shù)記錄在表III中。
表III齦炎指數(shù)分?jǐn)?shù)經(jīng)過時間潔齒劑 N 基準(zhǔn)3周 6周 相對于基準(zhǔn)的％減輕P組合物A20 1.09 0.02 0.04 95％P＝0.002組合物B20 1.11 0.67 0.58 47％表III所示結(jié)果表明，對于用組合物A刷牙的受試者，潔齒劑組合物中存在著厚樸提取物使得齦炎顯著減輕。
權(quán)利要求
1.口腔抗齦炎組合物，其包含口腔可接受載體和抗牙菌斑有效量的非陽離子鹵代羥基二苯基醚與含有羥基聯(lián)苯酚化合物的和厚樸即厚樸樹皮的提取物的組合。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述非離子鹵代二苯基醚在口腔組合物中的含量為約0.003-約2.0％重量。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述非離子鹵代二苯基醚化合物是三氯生。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述羥基聯(lián)苯化合物選自厚樸酚、和厚樸酚及其混合物。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述厚樸提取物含有1-20％重量的和厚樸酚和2-50％重量的厚樸酚。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述厚樸提取物在組合物中的含量為約0.001-約10％重量。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物中含有合成的陰離子聚羧酸鹽。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述聚羧酸鹽是甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物。
9.抑制牙菌斑細(xì)菌生長的方法，包括使細(xì)菌與組合物接觸，所述組合物包含口腔可接受載體和抗牙菌斑有效量的非陽離子鹵代羥基二苯基醚與含有羥基聯(lián)苯化合物的厚樸提取物的組合。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述非離子鹵代二苯基醚在組合物中的含量為約0.003-約2.0％重量。
11.權(quán)利要求9的方法，其中組合物中的所述非離子鹵代二苯基醚化合物是三氯生。
12.權(quán)利要求9的方法，其中組合物中的所述厚樸提取物的羥基聯(lián)苯化合物選自厚樸酚、和厚樸酚及其混合物。
13.權(quán)利要求9的方法，其中組合物中的所述厚樸提取物含有1-20％重量的和厚樸酚和2-50％重量的厚樸酚。
14.權(quán)利要求1的組合物，其中所述厚樸提取物在組合物中的含量為約0.001-約10％重量。
15.權(quán)利要求9的方法，其中所述組合物中含有合成的陰離子聚羧酸鹽。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中所述聚羧酸鹽是甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物。
全文摘要
口腔養(yǎng)護(hù)組合物，其中含有非離子鹵代二苯基醚化合物例如三氯生與含有和厚樸酚和厚樸酚的厚樸提取物的協(xié)同抗牙菌斑/抗齦炎組合。
文檔編號A61K47/32GK1441664SQ01812584
公開日2003年9月10日 申請日期2001年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月10日
發(fā)明者D·S·舍爾, S·M·赫爾勒斯, T·徐, A·加法 申請人:高露潔-棕欖公司