專利名稱：用于空隙填充和/或輸送系統(tǒng)的自發(fā)泡膠合劑的制作方法
用于空隙填充和/或輸送系統(tǒng)的自發(fā)泡膠合劑 相關(guān)申請的交叉參考本申請要求2006年6月8日提交的，題為"用于空隙填充和/或輸送系 統(tǒng)的自發(fā)泡膠合劑"的美國專利申請?zhí)?1/449,047的優(yōu)先權(quán)，該文件在此被 完整引入作為參考。 發(fā)明背景骨骼和其它結(jié)締組織通常從廣泛的基質(zhì)結(jié)構(gòu)中衍生出其結(jié)構(gòu)。由膠原構(gòu) 成的纖維束組成廣泛的網(wǎng)絡(luò)，其為骨骼提供抗張力的行為。其它材料也存在 于骨基質(zhì)中，例如蛋白多糖、非膠原蛋白、脂質(zhì)和酸性蛋白。這些材料與主 要包含羥磷石灰的礦物相關(guān)聯(lián)，并且該材料與羥磷石灰的組合傾向于較差地 結(jié)晶。換句話說，骨骼和牙齒的礦物質(zhì)是不純形式的羥磷石灰。 一般地，純 凈的合成磷石灰的晶體、地質(zhì)學的磷石灰和多種不純合成產(chǎn)生的磷石灰比骨 骼、牙質(zhì)、牙骨質(zhì)和軟骨的生物結(jié)晶更大且更透明。骨骼、牙質(zhì)和牙骨質(zhì)的 晶體是非常小、不規(guī)則形狀、非常薄的板，其粗略的平均尺寸約為厚度10 到50埃，寬度30到150埃，和長度200到600埃。當骨骼經(jīng)受骨折或降解時，骨組織進行改型(remodeling),這是發(fā)生 在哺乳動物中的過程，其中骨組織在那些哺乳動物的一生中持續(xù)更新。改型 的過程通過成骨細胞(形成骨的細胞)和破骨細胞(在生長的骨中，如在牙 槽管(canal)和牙洞形成中發(fā)現(xiàn)的，吸收骨組織的大多核細胞)之間的相互 作用發(fā)生。存在影響骨改型的疾病，例如骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥是整個生物體的 系統(tǒng)性疾病，其由骨形成的不平衡本質(zhì)地表達(即，破骨細胞的分解代謝途 徑相對于成骨細胞的新陳代謝途徑占優(yōu)勢)。換句話說，合成代謝和分解代 謝的骨重組過程被反轉(zhuǎn)，并且由破骨活性降解的骨材料比成骨活性生成的骨 材料多。試圖控制骨形成速率反轉(zhuǎn)的一個途徑是全身輸送有效物質(zhì)。這些包 括，例如，雙磷酸鹽和激素制劑，其可能輔助加速(或至少維持)骨形成速 率，但在該過程中也可能在患者的其他部分中引起不良的副作用。因此，要 限制這些潛在有危險的療法的使用，期望的是找到骨替代材料，其不僅發(fā)揮 骨替代物質(zhì)或填料的作用，也以這樣的方式作用于周圍骨細胞——它提高和/或引發(fā)新陳代謝過程(同時降低分解代謝過程的速率)，以便將多余的破骨 活性減弱并將成骨活性(骨的內(nèi)部生長)提高。因此，已經(jīng)進行了關(guān)于開發(fā)不同的骨填充膠合劑制劑的大量研究，以輔 助治療諸如骨質(zhì)疏松癥的骨疾病。這些骨膠合劑制劑的使用可能在進行手術(shù) 時被使用。有多種類型的手術(shù)，其中骨膠合劑制劑可能被使用。例如，背部 手術(shù)，包括但不限于脊柱成形術(shù)和/或后凸成形術(shù)，是骨膠合劑(多種骨膠 合劑)被使用的一類手術(shù)。研究人員和醫(yī)生已經(jīng)開發(fā)出含有磷酸鈣的膠合劑制劑。磷酸鈣是一種被 用于骨膠合劑的材料，所述骨膠合劑已知增強骨在非生物表面上的增殖(生 長)。當含有磷酸鈣的骨膠合劑被用過骨空隙填料時，磷酸鈣通過骨級聯(lián)(bone cascade)和改型過程替代活骨。盡管磷酸鈣膠合劑制劑提高了增殖， 但是存在這樣的實例一一其中理想的是進一步提高增殖以反轉(zhuǎn)骨分解代謝 或其中骨傷己經(jīng)發(fā)生。骨中代替和吸收的速率是多個因素的函數(shù)，包括但不限于骨膠合劑制劑的結(jié)晶度及其孔隙度。當前用作骨膠合劑的制劑可能包含必要的結(jié)晶度或空隙度的一種或另 一種，或兩者都不包含。然而，用于替換和吸收的骨膠合劑傾向于缺少足夠 的結(jié)晶度和孔隙度。也就是說，骨膠合劑制劑可能具有足夠的結(jié)晶度但孔隙 度不足，或者可能具有足夠的孔隙度但結(jié)晶度不足。然而，到現(xiàn)在還沒有研 發(fā)出具有足夠結(jié)晶度和孔隙度的骨膠合劑。具有足夠孔隙度表示具有足夠的 各種大小和密度的宏觀孔，允許有效的骨改型。此外，具有充足的各種大小 的宏觀孔可以提高骨增殖。在不被關(guān)于提高孔隙度的特定理論限定的情況 下，據(jù)信提高骨膠合劑制劑表面積可能允許成骨細胞更好地進行其新陳代謝 功能。特別地，多種尺寸宏觀孔的增加可能導(dǎo)致提高的增殖。而且，在不被 特定理論限制的情況下，據(jù)信由宏觀孔產(chǎn)生的骨瑕疵也允許血液更好的吸收 并為生長因子和BMP (骨形成蛋白)的進入提供通路。因此，具有提高結(jié)晶度和/或孔隙度的骨填充膠合劑在各種醫(yī)療應(yīng)用中 是期望的。發(fā)明簡述本發(fā)明涉及骨填充膠合劑。在本發(fā)明的一個方面，骨膠合劑包括自凝的 磷酸鈣膠合劑制劑，其包含各種大小和密度的宏觀孔，這些孔具有充足表面 積，為骨周轉(zhuǎn)(turnover)提供大量區(qū)域。發(fā)明詳述本文描述了鈣-鍶-羥磷酸鹽膠合劑(鍶-磷石灰)制劑。在一種實施方式中，該膠合劑包含粉末混合物(即干燥成分(dryelement)),其包含鈉(Na)、 鉀(K)、 l丐(Ca)、鍶(Sr)、磷酸鹽(P04)和/或碳酸鹽(C03)的組分， 含有磷酸或一些其它陰離子的堿鹽或銨鹽，并帶有水和/或水性溶液(即濕 潤成分(wetelement))。在一個變體中，粉末混合物包括作為Na-組分的 NaHC03，作為K-組分的KHC03禾口/或K2HP04，作為Ca-組分的Ca3(P04)2 (即TCP)，和作為Sr-組分的SrHP04和/或碳酸鍶(SrC03)禾口/或Sr3(P04)2。 而且，該粉末組分任選地進一步含有羥磷石灰(Ca5(P04)3(OH))。作為用于 鍶-磷石灰膠合劑形成的水性混合溶液，磷酸的堿鹽或銨鹽的水性溶液是合 適的。磷酸鈣提高骨在非生物表面上的附著，并能夠填充手術(shù)或疾病后在骨中 產(chǎn)生的空隙。當用作骨空隙粘填料時，磷酸鈣通過骨級聯(lián)和改型過程被活骨 代替。代替或吸收的速率是材料結(jié)晶度及其孔隙度兩者的函數(shù)。因此，本發(fā)明涉及骨膠合劑組合物或制劑，以及制備自凝磷酸鈣材料的 方法，所述材料含有各種大小和密度的宏觀孔，由此產(chǎn)生帶有高度增大的表 面積的發(fā)泡結(jié)構(gòu)，與不發(fā)泡類似物比較其為骨周轉(zhuǎn)提供了本質(zhì)上更多的區(qū) 域。在一種實施方式的變體中，孔尺寸典型地為直徑在4到200微米的范圍 內(nèi)。在另一變體中，孔尺寸可能為直徑在10至l」100微米范圍內(nèi)。應(yīng)該理解， 其它孔尺寸也被考慮。在一種實施方式中，存在上述范圍內(nèi)各種孔尺寸的分 布。本發(fā)明干燥成分的典型組合物包括一種或多種以下組分磷酸三鈣 (tricalcium phosphate (TCP))、磷酸氫鍶(SrHP04)、磷酸鍶(Sr3(P04)2)、 碳酸鍶(SrC03)、沉淀的羥磷石灰(precipitated hydroxyapatite (pHA))、磷 酸氫二鈉(Na2HP04)、 K2HP04禾口/或膠合促進劑(cohesionpromoter)。當存在于干燥成分中時，磷酸氫二鈉和磷酸氫二鉀可能發(fā)揮凝固加速劑的作用。 可選地，當緩沖能力被超過時，這些二代鹽可保持溶液酸性。膠合促進劑可以在混合前被加入膠合劑的濕潤成分或干燥成分。典型的 膠合促進劑包括可溶的淀粉和/或透明質(zhì)酸?？杀患尤氲钠渌M分包括(NH4)2C03、 (NH4)HC03禾口/或M2-yHyC03 (其 中M是a+l氧化態(tài)的金屬且y是0、 1或2)?？梢员患尤氲慕饘侔ㄤ?、鈉、 鉀、銣、銫和/或鈁。典型地，本發(fā)明的濕潤成分包括緩沖溶液，當與干燥成分混合時，其能7夠保持混合組分在酸性pH。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的合適緩沖溶液是磷酸鹽緩沖液，例如磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀(其具有7.2的pKa2)。磷酸鹽緩沖液是多元酸， 它的pKa之一接近中性溶液的生理pH (即pH為7)，因此容易形成緩沖溶 液是酸性的。磷酸鹽緩沖液也是合適的緩沖液，因為膠合劑中使用的一些干 燥成分中含有磷酸鹽。如果磷酸氫二鉀與磷酸二氫鉀的摩爾比(即 K2HP04/KH2P04)大于約5/3，那么該緩沖液具有酸性的pH。維持酸性pH 將允許發(fā)泡發(fā)生。盡管對緩沖液來說可能期望具有酸性pH，在某些應(yīng)用中， 也可能期望pH值為5或更高。在一種實施方式中，足夠的緩沖液應(yīng)該被使用，以便干燥組分不超過緩 沖能力。在可選的實施方式中，粉末可以超過溶液的緩沖能力，只要粉末成 分中有允許溶液保持酸性的組分。舉例來說，通過在粉末中含有酸性磷酸鈣 鹽，或合適的磷酸鉀鹽或有機酸，即使緩沖液的緩沖能力被一般超過，也可 以維持溶液的酸性特征。使用這一可選的實施方式應(yīng)該幫助我們避免過多緩 沖液的使用，以便我們獲得必須的骨填充制劑一致性，這允許恰當?shù)墓翘畛洹?盡管磷酸鹽緩沖液適合用于本發(fā)明，考慮，并且因此在本發(fā)明的范圍內(nèi)， 具有有些酸性或接近中性溶液pH的pKa的其它緩沖液也適于本發(fā)明。這些 緩沖液的實例包括但不限于醋酸鹽、丙酸鹽、蘋果酸鹽(pK2)、吡啶、哌 嗪(pKl)、卡可基酸鹽、琥珀酸鹽(pK2)、 MES (2-嗎啉代乙磺酸)、檸檬 酸鹽(pK3)、馬來酸鹽(pK2)、組氨酸、bis-tris、乙醇胺、ADA (N-[氨基 甲?；谆鵠亞氨基二乙酸)、碳酸鹽(pKl)、 ACES (N-(2-乙酰胺基)-2-氨 基乙磺酸)、PIPES (哌嗪-l，4-bis(2-乙磺酸))、MOPOS (3-(N-嗎啉代)-2-羥 基丙磺酸)、咪唑、BIS-TRIS丙垸、BES (N,N-Bis(2-羥乙基)-2-氨基乙磺酸)、 MOPS (3-(N-嗎啉代)丙磺酸)、HEPES (N-環(huán)己基-2-氨基乙磺酸)、TES (N-Tris(羥甲基)甲基-2-氨基乙磺酸)、MOBS(4-(N-嗎啉代)丁磺酸)、DIPSO (3-[N,N-bis(2-羥乙基)氨基]-2-羥基-l-丙磺酸)、TAPSO (3-[N-Tris(羥甲基) 甲基氨基]-2-羥基丙磺酸)、三乙醇胺(TEA)、焦磷酸鹽、HEPPSO (4-(2-羥乙基)哌嗪-l-(2-羥丙基磺酸))、曲辛(tricine)、肼、甘氨酰甘氨酸(pK2) 和Trizma(tris)緩沖液。如果磷酸鹽緩沖液被用作濕潤成分，干燥成分的一個實施方式包括以下 量的組分30-70g磷酸三鈣(TCP)、 10-30g磷酸氫鍶(SrHP04)、 3-15g碳 酸鍶(SrC03)、 l-5g沉淀羥磷石灰(pHA)、 0.5-5g磷酸一氫鈉(Na2HP04)、 10-30g K2HP04和/或0.5到5% w/w的膠合促進劑。如果該干燥混合物與含 有4M磷酸氫二鉀和1.5M磷酸二氫鉀(K2HP04(4M) KH2P04(1.5M))的磷8酸鉀緩沖液的1比1溶液混合，pH約為6.8。由于磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀相對高的摩爾量，緩沖溶液具有良好的緩沖能力，并且上文顯示的干燥成分 的量將允許緩沖液保持酸性。在一種實施方式中，當上述干燥組分在酸性溶液中時，產(chǎn)生二氧化碳。產(chǎn)生二氧化碳的潛在反應(yīng)是C02+H20——H2C03。當上述系統(tǒng)為酸性時，反 應(yīng)向左進行，C02被產(chǎn)生并且C02逃逸進入膠合劑中。因為緩沖液保持pH 值在相對恒定的水平(除非或直到超過緩沖能力)，C02將持續(xù)產(chǎn)生直到溶 液變得更堿性(引起反應(yīng)平衡或向右移動)。相似地，如果超過緩沖能力， 維持酸性環(huán)境的有機酸和/或鹽的存在將允許C02泡的形成。膠合劑中C02的形成將產(chǎn)生氣泡。 一些氣泡將脫離膠合劑而一些不脫 離。C02氣泡的形成會引起膠合劑發(fā)泡，產(chǎn)生多個具有不同大小和密度的不 同尺寸的宏觀孔。這些孔將為骨周轉(zhuǎn)提供大量的區(qū)域，導(dǎo)致更好地附著?；旌细稍锝M分與濕潤成分的實例被描述在，例如，授予Royer的美國專 利號6,497,901中，其出于各種目的在此被完整引入作為參考。干燥組分與 濕潤成分的其它混合實例在授予Murray的美國專利號5,462,356中描述，其 出于各種目的也在此被完整引入作為參考?？紤]，并因此在本發(fā)明的范圍內(nèi)，骨膠合劑可能含有額外的組分。這些 額外的組分可能包括一種或多種抗生素，例如慶大霉素、硫酸慶大霉素、紅 霉素、妥布霉素、萬古霉素、頭孢唑啉、苯唑西林、氨噻肟頭孢菌素、粘菌 素、克林霉素和/或梭鏈孢酸。在一個變體中，當本發(fā)明的膠合劑發(fā)泡時， 加入混合物的抗生素具有在整個膠合劑中均一分散的傾向。當其被應(yīng)用于骨 時，可以引起抗生素更均一的釋放。例如，硫酸慶大霉素可能是用于結(jié)合進 某些應(yīng)用的發(fā)泡骨膠合劑的特別合適的抗生素，由于它是可以被用于攻擊多 種細菌的廣譜抗生素?？蛇x地，和/或額外地，可以被加入本發(fā)明骨膠合劑的其它組分包括一 種或多種輻射不透劑(radiopacifier)化合物，例如硫酸鋇、2-[2',3',5'-三碘 化苯基]乙基丙烯酸酯(TIBMA)、 3,5-二碘水楊酸丙烯酸酯(DISMA)和/ 或氧化鋯(IV)。設(shè)想在熒光指引下可見的其它化合物可以用作輻射不透劑 化合物。而且，抗癌試劑可以被加入骨膠合劑，包括但不限于6-巰基嘌呤、氨 甲蝶呤和/或順鉬。可以被加入的其它組分包括加強(re-enforcing)材料，例如額外的羥磷 石灰(HA)粉末、K20-Na2-CaO-MgO-SiOrP205結(jié)晶玻璃粉末、其它生物活性玻璃、磷酸鈣、碳、石墨、芳族聚酰胺、骨顆粒、骨片、聚乙烯、鈦、 其它金屬、超高質(zhì)量聚乙烯、膠合劑基質(zhì)中的聚甲基丙烯酸酯、磷酸三鈣和 磷石灰羥基碳酸鹽等等。.
評估骨填充膠合劑強度的常見方式是使用X-射線衍射光譜(XRD)。可 選地，F(xiàn)TIR (傅立葉變換紅外光譜)可以被使用。使用XRD和FTIR測量 樣品被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知。骨膠合劑的XRD和FTIR測量的實例參 見美國專利號5,914,356，其在此出于各種目的被完整引入作為參考。XRD 和FTIR中通常使用的方法包括取外植骨材料的光譜樣本用于觀察。
本發(fā)明膠合劑的典型強度被發(fā)現(xiàn)在約0.5到約2.5MPa之間。膠合劑的 強度可以通過加入上述加強材料而被提高。加入的量取決于該骨膠合劑制劑 被使用的位置和這些骨是否是承重骨。例如，如果它被用于脊椎骨上，我們 可能加入足夠的加強材料以獲得2-12MPa的強度。
設(shè)想并因此在本發(fā)明的范圍內(nèi)，骨膠合劑可以與一個或多個骨手術(shù)螺
栓、金屬桿或板(例如鈦桿或板)、NITINOL合金結(jié)構(gòu)器械和/或為骨增加結(jié)
構(gòu)強度的其它機械結(jié)構(gòu)器械組合使用。當這些結(jié)構(gòu)器械被使用時，該膠合劑 可能在具有或不具有上述一種或多種加強試劑的條件下使用，該骨膠合劑本
質(zhì)上發(fā)揮柵格(lattice)的作用，允許骨在宏觀空隙中增殖。骨在柵格(與 骨膠合劑制劑聯(lián)合)中的增殖可能產(chǎn)生具有更高結(jié)構(gòu)強度的骨。
在該膠合劑中混合抗生素或其它生物有用的化合物將在骨增殖于宏觀 空隙時，防止感染的發(fā)生或發(fā)揮一些其它有用的生物目的。
實驗
60g磷酸三鈣(TCP)、 20g磷酸氫鍶(SrHP04)、 10g碳酸鍶(SrC03)、 3g沉淀羥磷石灰(pHA)和0.93到4.65g磷酸一氫鈉(Na2HP04)的干燥混 合物被混合。0.5到5。/ow/w (相對于干燥組分)的膠合促進劑被任選地加入 干燥混合物。該干燥混合物與含有4M磷酸氫二鉀和1.5M磷酸二氫鉀的磷 酸鉀的1比1溶液(K2HP04(4MWP KH2P04(1.5M)) pH-6.8混合。液體與粉 末的比例約為0.33到0.35ml液體比1.0克粉末。在輕微酸性混合物中從碳
酸鹽的C02除氣在該混合物中產(chǎn)生內(nèi)部氣泡，在該膠合劑凝固時產(chǎn)生發(fā)泡的
結(jié)構(gòu)。該發(fā)泡結(jié)構(gòu)隨后為用作骨填料做好準備。
在可選的實施方式中，以下組分被加入干燥成分中產(chǎn)生骨膠合劑 30g TCP 10g Sr3(P04)2 10g SrHP045g SrC03 10g K2HP04
被加入pH-6.7的K2HP04 (3M) KH2P04 (1M) l:l混合物中。
在另一實施方式中，以下組分被加入干燥成分中產(chǎn)生骨膠合劑 30g TCP 10g Sr3(P04)2 10g SrHP04 5g SrC03 10gK2HPO4
被加入pH-6.7的K2HP04 (3M) KH2P04 (1M) l:l混合物中。L/P (液體
比粉末)比例為0.22。
在可選的實施方式中，以下組分被加入干燥成分中產(chǎn)生骨膠合劑 60g TCP 12g Sr3(P04)2 6g SrHP04 3g SrC03 0.5g NaHC03
以一定的液體比粉末比例被加入pH=6.7的K2HP04 (3.5M) KH2P04 (1M) l:l混合物中。L/P (液體比粉末)比例為0.35。
在另一實施方式中，以下組分被加入干燥成分中產(chǎn)生骨膠合劑 60g TCP 16g Sr3(P04)2 3g NaHC03
被加入pH-6.7的含有磷酸二氫鈣(MCPM)的K2HP04 (3.5M) KH2P04 (1M) l:l混合物中。4。/。的Na2HP04溶液和5。/。的NaHC03溶液被使用。 因此，在一種實施方式中，本發(fā)明涉及包含干燥成分和濕潤成分的生物 活性試劑或膠合劑組合物；其中所述干燥成分包含磷酸三鈣、羥磷石灰和一 種或多種選自包含碳酸鍶和碳酸氫鈉的組分；并且所述濕潤成分包含緩沖 液，其在凝固時足以保持生物活性試劑或膠合劑組合物酸性。 一種實施方式
中的膠合劑為骨膠合劑。
該組合物可能包含碳酸鍶和碳酸氫鈉的一種或兩種。該組合物可能進一 步包含磷酸氫鍶。
在一種實施方式中，該組合物包含30-70g磷酸三鈣(TCP)、 10-30g磷 酸氫鍶(SrHP04)、3-15g碳酸鍶(SrC03)、 l-5g沉淀羥磷石灰(pHA)、 0.5-5g 磷酸一氣鈉(Na2HP04)、 10-30g的K2HP04。而且，該組合物進一步包含0.5到5% w/w的膠合促進劑。
在 種實施方式中，濕潤成分是緩沖液，該緩沖液為磷酸鹽緩沖液。該
緩沖液的pH值在6.5到6.9之間，或可選地，該緩沖液具有介于6.6到6.9 之間的pH值，或可選地，該緩沖液具有介于6.6到6.8之間的pH值。
本發(fā)明也涉及制備發(fā)泡自凝固膠合劑的方法，包括
將千燥成分與濕潤成分混合在一起；
其中所述干燥成分包含磷酸三鈣、羥磷石灰和 種或多種選自包含碳酸 鍶和碳酸氫鈉的組分；
并且其中所述濕潤組分包含在凝固時足以保持膠合劑組合物酸性的緩 沖液，以產(chǎn)生發(fā)泡自凝固膠合劑。
千燥組分包含碳酸鍶和碳酸氫鈉的一種或兩種，并任選地進一步包含磷 酸氫鍶。
在一種實施方式中，本發(fā)明的方法具有千燥成分，其包含30-70g磷酸 三鈣(TCP)、 10-30g磷酸氫鍶(SrHP04)、 3-15g碳酸鍶(SrC03)、 l-5g沉 淀羥磷石灰(pHA)、 0.5-5g磷酸 氫鈉(Na2HP04)、 10-30g的K2HP04。 該方法任選地采用0.5到5% w/w的膠合促進劑。
在一種實施方式中，該方法采用為磷酸鹽緩沖液的緩沖液，其中該緩沖 液的pH值在5.0到6.9之間，或可選地在6.0到6.9之間，或可選地在6.5 到6.9之間，或可選地該緩沖液具有介于6.6到6.9之間的pH值，或可選地， 該緩沖液具有介于6.6到6.8之間的pH值。
在 種實施方式中，本發(fā)明也涉及包含上述組合物/骨膠合劑的試劑盒。
可—選的實施方式涉及含有空隙的骨片(bonepiece)，其中所述空隙包含 ...匕述組合物/骨膠合劑。
關(guān)于若干不同的實施方式，本發(fā)明已經(jīng)在上文本描述。設(shè)想并因此在本 發(fā)明的范圍內(nèi)，....匕文討論的任何一種或多種成分可以與上文討論的任何其它 一種或多種成分混合。也應(yīng)該理解，可以對本發(fā)明進行輕微改動而不背離本 發(fā)明的范圍和精神。此外，在上述方法和步驟表明某些事件以某種順序發(fā)生 之處，木領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認識到某些步驟的順序可被改變，并且這樣的 改變符合本發(fā)明的變體。而且，當可能時，某些步驟可在平行過程中同時進 行，以及按....匕文所述順序進行。此外，當區(qū)間被公開時，考慮并因此在本發(fā) 明的范圍內(nèi)，在該區(qū)間范圍內(nèi)的任何實數(shù)被認為是端點。例如，如果給出區(qū) 間6.5到6.9，認為該區(qū)間的端點可以是6.726，即使該實數(shù)沒有被明確提及。 在任何情況下，本發(fā)明不被前述說明書限制，而被以F權(quán)利要求書限定。
1權(quán)利要求
1. 包含干燥成分和濕潤成分的組合物；其中所述干燥成分包括磷酸三鈣、羥磷石灰和一種或多種選自包含碳酸鍶和碳酸氫鈉的成分；并且其中所述濕潤成分包括緩沖液，當所述干燥成分與所述濕潤成分被混合在一起時，所述緩沖液足以保持所述組合物的酸性。
2. 權(quán)利要求l所述的組合物，其中所述組合物是骨膠合劑。
3. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物包含碳酸鍶和碳酸氫鈉 的兩者。
4. 權(quán)利要求1或3所述的組合物，進一步包含磷酸氫鍶。
5. 權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述組合物包含30-70g磷酸三鈣 (TCP)、 10-30g磷酸氫鍶(SrHP04)、 3-15g碳酸鍶(SrC03)、 l-5g沉淀羥磷石灰(pHA)、 0.5-5g磷酸一氫鈉(Na2HP04)和10-30g的K2HP04。
6. 權(quán)利要求5所述的組合物，進一步包含0.5到5% w/w的膠合促進劑。
7. 權(quán)利要求1、3或5所述的組合物，其中所述緩沖液為磷酸鹽緩沖液。
8. 權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述緩沖液的pH值在6.5到6.9之間。
9. 骨膠合劑，包括磷酸鈣膠合劑，其被配置為置于患者體內(nèi)骨中的空隙，其中所述磷酸鈣 膠合劑，當凝固時，形成具有足夠表面積的、各種大小和密度的宏觀孔，以 為骨改型提供區(qū)域。
10. 權(quán)利要求9所述的骨膠合劑，其中所述宏觀孔的直徑約為4到200 微米。
11. 權(quán)利要求9所述的骨膠合劑，其中所述磷酸鈣骨膠合劑由包含濕潤 成分和干燥成分的組合物制備，所述干燥成分包括30-70g磷酸三鈣(TCP)、 10-30g磷酸氫鍶(SrHPO4)、3-15g碳酸鍶(SrCO3)、l-5g沉淀羥磷石灰(pHA)、 0.5-5g磷酸一氫鈉(Na2HP04)禾卩10-30g的K2HP04。
12. 權(quán)利要求11所述的骨膠合劑，其中所述濕潤成分包含磷酸鹽緩沖液。
13. 權(quán)利要求12所述的骨膠合劑，其中所述磷酸鹽緩沖液被緩沖到pH 值在約6.5到6.9之間。
14. 權(quán)利要求13所述的骨膠合劑，進一步包含0.5到5% w/w的膠合促進劑。
15. 權(quán)利要求14所述的骨膠合劑，進一步包含抗生素。
16. 權(quán)利要求15所述的骨膠合劑，其中所述抗生素是選自包含慶大霉 素、硫酸慶大霉素、紅霉素、妥布霉素、萬古霉素、頭孢唑啉、苯唑西林、 氨噻肟頭孢菌素、粘菌素、克林霉素和梭鏈孢酸的組的一個或多個成分。
17. 制備骨膠合劑的方法，包括 將干燥成分與濕潤成分混合在一起；其中所述干燥成分包含磷酸三鈣、羥磷石灰和一種或多種選自包含碳酸 鍶和碳酸氫鈉的組分；并且其中所述濕潤組分包含在凝固時足以保持膠合劑組合物酸性的緩 沖液，以產(chǎn)生發(fā)泡膠合劑。
18. 權(quán)利要求17所述的方法，其中所述干燥成分包含碳酸鍶和碳酸氫 鈉的兩者。
19. 權(quán)利要求17或18所述的方法，進一步包含磷酸氫鍶。
20. 權(quán)利要求19所述的方法，其中所述所述干燥成分包括30-70g磷酸 三l丐(TCP)、 10-30g磷酸氫鍶(SrHP04)、 3-15g碳酸鍶(SrC03)、 l-5g沉 淀羥磷石灰(pHA)、 0.5-5g磷酸一氫鈉(Na2HP04)和10-30g的K2HP04。
21. 權(quán)利要求19所述的方法，進一步包含0.5至lj5y。w/w的膠合促進劑。
22. 權(quán)利要求17、 18或19所述的方法，其中所述緩沖液是磷酸鹽緩沖液。
23. 權(quán)利要求22所述的方法，其中所述緩沖液的pH值在6.5到6.9之間。
24. 權(quán)利要求23所述的方法，其中所述骨膠合劑是自凝固的。
25. 包含干燥元素和濕潤元素的試劑盒，其中當所述干燥元素和所述濕潤元素被混合在一起形成混合物時，所述 混合物的pH值保持酸性，產(chǎn)生適合用于骨改型的發(fā)泡膠合劑。
26. 權(quán)利要求25所述的試劑盒，其中所述干燥成分包含磷酸三鈣、羥 磷石灰和一種或多種選自包含碳酸鍶和碳酸氫鈉的成分。
27. 權(quán)利要求26所述的試劑盒，其中所述混合物進一步包含抗生素。
28. 權(quán)利要求27所述的試劑盒，其中所述抗生素是選自包含慶大霉素、 硫酸慶大霉素、紅霉素、妥布霉素、萬古霉素、頭孢唑啉、苯唑西林、氨噻 肟頭孢菌素、粘菌素、克林霉素和梭鏈孢酸的組的一個或多個成分。
29. 權(quán)利要求26所述的試劑盒，其中所述干燥成分包含30-70g磷酸三 l丐(TCP)、 10-30g磷酸氫鍶(SrHP04)、 3-15g碳酸鍶(SrC03)、 l-5g沉淀 羥磷石灰(pHA)、 0.5-5g磷酸一氫鈉(Na2HP04)禾卩10-30g的K2HP04。
30. 權(quán)利要求29所述的試劑盒，其中所述濕潤成分包含磷酸鹽緩沖液。
31. 權(quán)利要求30所述的試劑盒，其中所述混合物的pH值保持在6.5到 6.9之間。
32. 具有空隙的一片骨，所述空隙至少部分被骨膠合劑填充，所述骨膠 合劑含有干燥元素和濕潤元素；其中所述干燥元素包括磷酸三鈣、羥磷石灰和一種或多種選自包含碳酸 鍶和碳酸氫鈉的成分；并且其中所述濕潤成分包含緩沖液，當所述干燥成分與所述濕潤成分被 混合在一起時，所述緩沖液足以保持所述組合物的酸性。
33. 權(quán)利要求32所述的骨片，其中所述骨膠合劑進一步包含抗生素。
34. 權(quán)利要求33所述的骨片，其中所述抗生素是選自包含慶大霉素、 硫酸慶大霉素、紅霉素、妥布霉素、萬古霉素、頭孢唑啉、苯唑西林、氨噻 肟頭孢菌素、粘菌素、克林霉素和梭鏈孢酸的組的一個或多個成分。
全文摘要
本文描述了自發(fā)泡的骨膠合劑。在一種變體中，所述骨膠合劑包括自凝磷酸鈣膠合劑制劑，當凝固時，所述制劑形成具有足夠表面積的各種大小和密度的宏觀孔，以為骨周轉(zhuǎn)提供大量的區(qū)域。
文檔編號A61L27/12GK101534875SQ200780021139
公開日2009年9月16日 申請日期2007年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月8日
發(fā)明者A·A·艾迪, J·梅耶, R·溫茨 申請人:凱豐有限責任公司