專利名稱：用于經(jīng)肺部途徑遞送蛋白質(zhì)的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于經(jīng)吸入方式遞送藥用化合物的組合物和制劑，特別是涉及用于遞送蛋白質(zhì)和治療藥物的制劑。
背景技術(shù)：
提供以下的發(fā)明背景說明，以幫助了解本發(fā)明，但并不認(rèn)為是本發(fā)明的先有技術(shù)。
肺部遞送藥物對于可能疼痛的靜脈內(nèi)(IV)注射是一種無侵害的、有吸引力的替代方法。肺部遞送藥物在不能選擇。服遞藥時特別有用，例如對于在腸內(nèi)容易因酶和酸解而降解的蛋白質(zhì)和肽常會遇到的情形。物質(zhì)的吸入可能提供經(jīng)肺中肺泡進(jìn)入血流的快速而直接的通道，然而實(shí)際上，肺部遞藥的效率取決于至少兩個因素裝置及其使用者。
目前市場上的治療用蛋白質(zhì)很多是以注射法遞藥。例如，胰島素和胰島素衍生物、紅細(xì)胞生成素(EPO)，促卵泡激素(FSH)和人生長激素(hGH)本質(zhì)上都是蛋白質(zhì)，目前是以注射方式給藥。一般來說，任何藥用化合物(尤其是目前以反復(fù)注射方式給藥的化合物)都是通過肺部途徑遞送的潛在候選者，均可從本發(fā)明公開的優(yōu)越性中獲益。
當(dāng)前有三大類用于向肺遞送藥物的裝置，而這些吸入裝置中每類都有各自不同的問題，特別是就準(zhǔn)確給藥而言。
一類裝置是定量吸入器(“MDI”)。MDI使用壓縮空氣或推進(jìn)劑在吸氣期間將一股化合物或藥物送入患者口中。MDI包含與推進(jìn)劑一起包裝在加壓氣溶膠容器內(nèi)的藥物，容器上有一個在啟動時釋放出計量體積氣溶膠的閥門。這些裝置體積小，可以手提，但遞送的劑量可能因?yàn)橥七M(jìn)劑蒸汽壓變化而在數(shù)量、遞送速度和液滴大小分布方面發(fā)生改變。
第二類裝置是干粉吸入器(“DPI”)。DPI利用一股被吸入的空氣將一定劑量的粉末夾帶到支氣管中。因?yàn)槲氲牧α恳蛉硕悾越o藥的劑量也因人而異。
第三種裝置是噴霧器。噴霧器通過用壓縮空氣將液體霧化而產(chǎn)生氣溶膠，它們遞送含有藥物化合物的氣膠云。和MDI裝置一樣，使用噴霧器時可以用釋放出定量劑量的閥門來調(diào)節(jié)給藥數(shù)量。一種機(jī)械式閥門起動器可以利用患者的吸氣來開動。但是，用這些裝置提供的劑量會隨容器內(nèi)保留的氣溶膠的蒸汽壓和閥門開動的持續(xù)時間而變。
一般，上述裝置的準(zhǔn)確度差使它們的用途限于劑量容許偏差大的藥用化合物。
為了對付這些問題，已研制了使用電阻起動器技術(shù)的一類新的吸入器。美國專利5,894,841中描述了這種裝置，該專利在本文中全文引用作為參考。這樣一種吸入裝置可以將準(zhǔn)確數(shù)量的活性物質(zhì)，例如藥用化合物或制劑，噴射到吸入器的氣道中，以便被夾帶到使用者吸入的氣流中。采用電子起動器使得它可以用微型控制器或微處理機(jī)來控制。這就使該吸入器具有很多先進(jìn)的功能，從而大大提高了其操作效能。
因此，需要能有效和始終如一地經(jīng)肺部途徑向患者遞送準(zhǔn)確劑量藥用化合物的裝置和/或可靠方法。
發(fā)明概述本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案包括一種液體藥用組合物，其中含有一種治療藥物、一種表面張力調(diào)節(jié)劑和一種含有增濕劑和粘度調(diào)節(jié)劑的組分。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括一種用于向患者肺部遞送治療用蛋白質(zhì)的裝置，該裝置包含一個計算機(jī)控制的電子式氣溶膠產(chǎn)生系統(tǒng)，該系統(tǒng)與裝有液體藥用組合物的儲器以流體連接，組合物中含有治療用蛋白質(zhì)、表面張力調(diào)節(jié)劑和增濕劑。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括制造向患者肺部遞送治療用蛋白質(zhì)的裝置的方法，該方法包括使計算機(jī)控制的電子式氣溶膠產(chǎn)生系統(tǒng)與裝有液體藥用組合物的儲器以流體相連，該組合物中含有治療用蛋白質(zhì)、表面張力調(diào)節(jié)劑和增濕劑。
本文所述的本發(fā)明實(shí)施方案使用蛋白質(zhì)胰島素、促卵泡激素(FSH)和人生長激素(hGH)作為治療藥物。其它合適的蛋白質(zhì)生長激素包括人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、料細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、集落刺激因子(CSF)和黃體化激素(LH)。
根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案使用的其它合適的治療用蛋白質(zhì)包括造血生長因子、白介素、干擾素、細(xì)胞粘著蛋白、血管生成蛋白、凝血蛋白、溶栓蛋白、骨形成蛋白、胰高血糖素和胰高血糖素樣蛋白、激素、受體、抗體和酶。
本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案通過優(yōu)化以下項(xiàng)目改進(jìn)了熱噴射液滴裝置的性能(1)積垢(Kogation)和結(jié)皮，(2)流體流動、液滴大小和液滴形成，及(3)保持與治療有關(guān)的蛋白質(zhì)濃度和保持蛋白質(zhì)量在制劑霧化之前、之中和之后的完整性。
本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案有利地提供了在噴射液滴裝置中使用的尺寸和成分均一的液滴。
本發(fā)明的進(jìn)一步的特征和優(yōu)點(diǎn)及本發(fā)明各種實(shí)施方案的操作將參照附圖詳細(xì)說明。
附圖簡述本發(fā)明將用其具體實(shí)施方案并參照附圖加以說明，其中

圖1是人生長激素制劑在按照本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案霧化之前和之后的生物測定比較；圖2是胰島素在按照本發(fā)明一項(xiàng)實(shí)施方案霧化之前(上圖)、初始霧化之后(中圖)和反復(fù)霧化之后(下圖)的反相HPLC分析。
一項(xiàng)示例性實(shí)施方案的詳細(xì)描述為方便起見，在隨后的說明中采用以下術(shù)語解釋。然而，這些解釋僅供示例說明。它們并非是對在整篇說明書中描述或提到該術(shù)語時的限制。相反，這些解釋意味著包括在本文說明和提出要求的該術(shù)語的任何附加的方面和/或?qū)嵗?br> 術(shù)語“藥用化合物”或“治療藥物”應(yīng)理解為具有治療、預(yù)防或診斷效果的任何分子或分子混合物。
術(shù)語“肽”和“蛋白質(zhì)”是可交換的，在本文中使用時代表低聚肽、蛋白質(zhì)和重組蛋白及其綴合物，尤其是被確定具有治療或診斷潛力的那些物質(zhì)。與非蛋白類療效化合物綴合的非天然存在的蛋白質(zhì)和肽也屬于這些術(shù)語的范圍。
根據(jù)本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案，熱噴射液滴裝置包含一個與流體室陣列以流體相連的分送物質(zhì)的容器，各流體室均有一電阻器，各電阻器均位于一個噴嘴之后。只有在相應(yīng)的電阻器受到電脈沖的激發(fā)時，各噴嘴才從流體室中噴射液滴。在幾分之一秒內(nèi)，與電阻器接觸的液體被蒸發(fā)并形成氣泡。該蒸汽氣泡迅速長大并使氣泡之上的液體具有動量，此液體的一部分則以小滴形式從鄰近的噴嘴中被噴出。被噴出的液體在流體室中的體積由于毛細(xì)作用或作用在可收縮的氣泡上的大氣壓力，或由于活塞作用等，而被來自容器的流體自動取代。一種壓電裝置藉助向在該裝置中作為噴射工具的壓電陶瓷通道施加電壓脈沖，在流體中產(chǎn)生壓力波，從而產(chǎn)生液滴。與加熱裝置一樣，該液滴也經(jīng)由噴嘴射出。流體以液滴形式噴出，其速度取決于所施加的脈沖中包含的能量。
現(xiàn)代印刷方法，例如噴墨印刷裝置，也可以利用來自電阻器的熱能將池底處一薄層油墨蒸發(fā)，在靠近噴口處形成膨脹的蒸汽相氣泡。該蒸汽氣泡(有時稱作激發(fā)子)迫使油墨穿過噴嘴向外到達(dá)紙張。熱噴墨元件被配置成以大于10000赫芝的頻率發(fā)射液滴，而電阻器、墨池和噴嘴結(jié)構(gòu)可以以密集排列和交錯圖案的形式復(fù)制數(shù)百次，從而提供更大的印刷效率。
噴射液滴裝置和噴墨印刷裝置在幾個方面不同。例如，印刷裝置中噴嘴陣列被設(shè)計成在紙平面上沉積液滴；而吸入裝置則設(shè)計成將含制劑的液滴深入沉積到患者的至少一葉肺中。一般，用于吸入裝置的噴射液滴裝置可以比用于印刷的裝置有數(shù)目較少和/或較多的噴嘴、電阻器和流體室。另外，噴嘴不需要象噴墨印刷情形常見的排殘成具有平行的噴嘴軸線的長方形矩陣。例如，噴射液滴的噴嘴可以排列成圓圈和/或可以彼此的軸成會聚或發(fā)散的角度。
在某些情形希望噴射的液滴比用于噴墨印刷的小得多；因此，噴嘴、電阻器和流體室的結(jié)構(gòu)可以在尺寸和結(jié)構(gòu)上與噴墨印刷中使用的不同，以便產(chǎn)生所需的較小液滴。另外，噴射液滴的噴嘴的直徑可以不同，從而通過選擇用哪些噴嘴噴射液滴可以程序控制由該裝置噴射出的活性藥物的顆粒大??；顆粒大小可以隨時間段的不同而變化。
氣溶膠是懸浮在氣體介質(zhì)(例如使用者從裝置中吸出的空氣)中的固體顆?；蛞后w小滴。根據(jù)本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案，以由油墨噴口中噴出的霧化的溶液的形式提供藥物，形成一縷可以吸入的小液滴，被吸入的小液滴隨后沉積在肺的肺泡中。因此它對于液滴成分保持儲器內(nèi)的溶液成分有用。這防止了制劑組分(例如溶劑)在噴射出的液滴和兩次使用之間留在裝置內(nèi)的溶液之間的不等分配。這種分配會造成很大的溶質(zhì)濃度(最終沉淀和積垢)，或者是，一種或多種藥物在噴射出的物質(zhì)和留在裝置內(nèi)的物質(zhì)之間的貧化。這種不良的分配會由于實(shí)施劑量偏離預(yù)定劑量而影響用藥量。
另一種影響劑量的因素是液滴的大小。液滴大小本身受霧化的藥物的成分及這些成分在噴墨氣泡輸送條件下如何表現(xiàn)的影響。這類制劑的組成是本公開的題目。
噴射液滴裝置使物質(zhì)受到一定的物理力，例如熱、剪切力和表面張力。這些力可能影響制劑中較敏感的組分，例如，造成該組分沖擊準(zhǔn)確和受控的投藥方法。蛋白質(zhì)容易并且會隨升高溫度而變形和變性。電阻器產(chǎn)生的熱在一定程度上被轉(zhuǎn)移給液體和噴射出的液滴。未能有效消散的局部受熱可以對任何制劑的敏感組分產(chǎn)生有害影響。因此，象本發(fā)明一項(xiàng)實(shí)施方案中所作的減小和扣除這種影響都是有用的。
當(dāng)用于本發(fā)明的實(shí)施方案中時，表面張力和粘度調(diào)節(jié)劑促進(jìn)液體經(jīng)由裝置通道的流動。表面張力和粘度通過促進(jìn)噴射出的液體團(tuán)在脫離噴嘴后并結(jié)成尺寸均勻的液滴，影響尺寸適當(dāng)?shù)囊旱蔚目煽啃纬?。適當(dāng)?shù)囊旱纬叽缬绊懻_和受控的劑量水平，尤其是對于遞送預(yù)定滴數(shù)的吸入器。
液體表面處的分子受到內(nèi)部分子的強(qiáng)烈吸引力。合力的方向位于在特定點(diǎn)與表面相切的平面內(nèi)，其作用使液體表面盡可能變小。此力的大小被稱為表面張力，其單位是單位長度上的力(表面張力是每厘米的達(dá)因數(shù))。在本發(fā)明實(shí)施方案中采用范圍在8-75dyne/cm的表面張力?；蛘呤牵砻鎻埩?0-50dyne/cm。或者，表面張力為25-50dyne/cm?；蛘撸砻鎻埩?5-35dyne/cm?；蛘呤?，制劑的表面張力可以根據(jù)需要調(diào)節(jié)成任何數(shù)值。
表面張力是影響液體尺寸的一個因素，它可以用加入表面張力調(diào)節(jié)劑，例如表面活性劑，來控制。在本發(fā)明實(shí)施方案中使用荷電的或非離子型的表面活性劑。具體制劑中的表面活性劑用量取決于表面活性劑的本性，特別是該試劑的分子量。根據(jù)本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案，使用的液體組合物中表面張力調(diào)節(jié)劑占組合物的0.01-3％w/v?；蛘呤?，表面張力調(diào)節(jié)劑占組合物的0.05-0.15％w/v?；蛘?，表面張力調(diào)節(jié)劑可以根據(jù)需要調(diào)節(jié)至組合物的任何w/v。
粘度是一種內(nèi)摩擦，它是液體對形狀變化的阻力的量度。如果本發(fā)明的液體制劑在運(yùn)動時改變其形狀，例如當(dāng)制劑被擠出噴嘴時，粘度開始起作用。這種粘度效應(yīng)可以用諸如聚乙二醇、醇類等試劑來控制。粘度有溫度依賴性，可以以厘泊(cp)為單位表示。在本發(fā)明實(shí)施方案中使用25℃時粘度為1-10cp的制劑?；蛘呤牵梢愿鶕?jù)需要調(diào)節(jié)粘度調(diào)節(jié)劑的數(shù)量。
動力粘度是粘度的另一種表示方式，定義為流體的粘度除以其密度。本發(fā)明的液體制劑的密度范圍為0.7-2.2g/ml?；蛘撸芏确秶鸀?.5-3.0g/ml。或者是，密度可以根據(jù)需要改變。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，確保由裝置發(fā)射出的氣溶膠的成分在所有可覺察的方面均與裝入裝置中的制劑相同是很有用的。例如，保證組分濃度和/或生物活性以可控的方式變化是有好處的。
氣溶膠從中噴出的液池很小，因此制劑的總體積也小。驅(qū)動子的蒸發(fā)作用可能會隨時間在電阻器表面上留下累積的碎片，這稱為積垢(Kogation)作用。積垢還會堵塞噴口，造成噴射有時失敗或者有時會把從電阻器脫落的顆粒不規(guī)則地送到氣溶膠中。加入增濕劑(親水性試劑)可以減小積垢作用。
在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中使用增濕劑，例如聚乙二醇(PEG)和環(huán)糊精。在另一實(shí)施方案中，增濕劑還包括一種粘度調(diào)節(jié)劑，因?yàn)槭褂幂^高分子量PEG的制劑較粘?？墒褂梅肿恿糠秶鷱?00到8000道爾頓的PEG。或者是，使用其它的市售PEG或相關(guān)分子作為增濕劑。
成功的添加劑大都對于藥物成分呈惰性，例如，只是非特異性地與蛋白質(zhì)相互作用，而不形成會改變蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)的共價鍵。另一方面，已知的蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性與氫鍵數(shù)目及荷電基團(tuán)之間的離子相互作用有關(guān)。為此，增濕劑以鹽的形式加入可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)定性降低。非離子型的增濕劑的作用可能與離子型的不同。雖然認(rèn)為加入有機(jī)溶劑可能有利于形成氫鍵并因此穩(wěn)定蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)，但這些溶劑可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)不溶解，從而使實(shí)現(xiàn)均勻的制劑遞送的目的落空。
因此，適合蛋白質(zhì)藥物遞送或熱噴射液滴投藥的制劑的研制會由本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案獲益，該實(shí)施方案解決了以下一項(xiàng)或多項(xiàng)問題(1)積垢和結(jié)皮，(2)流體流動和液滴形成，和(3)如上所述的蛋白質(zhì)保護(hù)作用。此外，該實(shí)施方案提供了與特定的蛋白質(zhì)或藥物相容的制劑。
于是，本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案包括一種液體藥用組合物，其中含有一種治療藥劑、一種表面張力調(diào)節(jié)劑和一種含有增濕劑和粘度調(diào)節(jié)劑的組分。
實(shí)施例在以下實(shí)施例中列舉本發(fā)明實(shí)施方案的實(shí)例。這些實(shí)施例僅供示例說明，不意味著是對所附權(quán)利要求范圍的限制。
溶液的表面張力是用一臺應(yīng)變儀張力計以純水作為參照來估算。使用市售的表面活性劑，例如Tween20(ICI Americas Inc.)(聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯)，Tween80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯)，Cetrimide(溴化烷基三甲銨)和Brij 35(ICIAmericas Inc.)(聚氧乙烯(23)月桂基醚)。與所試的這些相關(guān)的其它表面活性劑也是候選的表面活性劑。
蛋白質(zhì)是用轉(zhuǎn)基因細(xì)胞生物測定法試驗(yàn)，向細(xì)胞中引入對試驗(yàn)蛋白質(zhì)特異性的受體。這些生物測定法適合指示蛋白質(zhì)的功能效率。進(jìn)行分子測定以指示分子的初級或三級結(jié)構(gòu)。使用的測定方法包括尺寸排阻高效液相色譜法，反相高效液相色譜法、質(zhì)譜法、等電聚焦和免疫測定。
所研制的制劑應(yīng)不出現(xiàn)積垢，而且蛋白質(zhì)的生物活性和分子結(jié)構(gòu)不受制劑霧化和冷凝的氣溶膠回收等過程的影響。每種蛋白質(zhì)以根據(jù)計算有臨床意義的濃度配制，使得一縷氣溶膠中含有所需數(shù)量的治療藥物。將增濕劑加到蛋白質(zhì)制劑中，然后裝入噴墨元件并由其中射出。
選擇增濕劑和表面活性劑的濃度，使得由裝置中噴射出的劑量不因反復(fù)噴射而減小，而且噴射出的氣溶膠云霧是始終如一的。
用掃描電子顯微鏡檢查電阻器表面和噴嘴，以確定該表面的干凈程度并隨后確定增濕劑和表面活性劑的效率。當(dāng)增濕劑和表面活性劑的濃度合適時，則收集從裝置中發(fā)射的氣溶膠，分析并與霧化前的溶液比較。
在試驗(yàn)期間，保證從裝置中噴射的氣溶膠成分在所有可覺察的方面與裝入裝置內(nèi)的制劑相同會有好處。例如，確保組分濃度和/或生物活性的變化以可控方式發(fā)生是有用的。
實(shí)施例1將人生長激素(hGH)與6％w/w PEG 8000和0.1％w/v Tween20一起配制成濃度為2mg/mL。該制劑不經(jīng)緩沖，而且不另加鹽。將此制劑用噴墨機(jī)霧化，將氣溶膠冷凝和回收，用生物測定法和HPLC進(jìn)行分析。該制劑氣溶膠的平均液滴大小用Malvern激光儀測得為8μm。表1列出了按照本發(fā)明一項(xiàng)實(shí)施方案回收的氣溶膠的生物測定結(jié)果。這些分析表明，兩個溶液之間沒有可測量的差別，這確定了該蛋白質(zhì)(以及因此該制劑)在投藥期間或之后未受很大影響。
將胰島素與6％w/v PEG 8000和0.1％w/v Tween80一起配制成濃度為10mg/mL，用熱噴墨法霧化?；厥諝馊苣z并用細(xì)胞生物測定法和反相HPLC法和初始制劑比較。圖2是根據(jù)本發(fā)明一項(xiàng)實(shí)施方案霧化前(上圖)、霧化回收后(中圖)和反復(fù)霧化后(下圖)的一個典型的HPLC描記圖。所有三個溶液的保留時間和峰形相同，表明這些溶液之間沒有可測量的差別，確定了在投藥期間和之后蛋白質(zhì)(以及因此該制劑)的完整無損。
實(shí)施例2對于配制濃度為150ng/mL的促卵泡激素進(jìn)行類似的試驗(yàn)?；厥盏臍馊苣z和初始制劑的質(zhì)譜、HPLC、等電點(diǎn)聚焦及免疫測定結(jié)果表明，在投藥期間或之后的溶液之間沒有差別。
實(shí)施例3采用與蛋白質(zhì)制劑相似的步驟，配制其它的非蛋白質(zhì)治療藥物-尼古丁、色甘酸二鈉和奈多羅米并將其霧化。尼古丁是用這一步驟在含0.1％w/v的水中配制至濃度最高達(dá)50％w/w并將其霧化。根據(jù)這些試驗(yàn)，在投藥期間或之后的溶液之間沒有可測量的差別。
在此項(xiàng)技術(shù)中可以使用其它賦形劑和溶質(zhì)。這些賦形劑包括醇類、烴類和碳氟化合物，它們還可能有利地提高或控制制劑粘度以及藥物溶解度。另外，還已發(fā)現(xiàn)，藥物不一定是溶液形式，它也可以以乳狀液或懸浮液形式存在。
本文提到的所有專利和出版物都如同各個專利或出版物在專門和個別地被指明引用作為參考時的相同程度上被結(jié)合作為參考。
本發(fā)明方法中描寫和/或使用的步驟可以按不同于所描寫和/或敘述的次序進(jìn)行。這些步驟只是它們可以進(jìn)行的次序示例。只要能完成所聲稱的發(fā)明目標(biāo)，這些步驟可以按照所希望的任何次序進(jìn)行。
本文示例說明的本發(fā)明可以適當(dāng)?shù)卦诒疚奈淳唧w公開的任何要素和限制不存在下實(shí)施。例如，術(shù)語“含有”、“包括”、“包含”等應(yīng)廣泛地和無限制地理解。另外，本文使用的術(shù)語和表達(dá)是作為描述術(shù)語而非限制術(shù)語使用，在使用這些術(shù)語和表達(dá)時無意排除將來會說明和描述的任何等價物或其一部分，而是承認(rèn)在所要要求的本發(fā)明范圍內(nèi)可以作各式各樣的修改。因此應(yīng)該理解，雖然本發(fā)明已通過優(yōu)選的實(shí)施方案和可選擇的特點(diǎn)具體說明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以采取體現(xiàn)于其中的對發(fā)明的修改和變動，這些修改和變動被認(rèn)為是在本文公開的發(fā)明范圍之內(nèi)。在此已對本發(fā)明作了概括和一般的描述。處在一般公開內(nèi)容之內(nèi)的各個較窄的物種和亞屬集團(tuán)也構(gòu)成這些發(fā)明的一部分。這包括各發(fā)明的一般描述，條件和反面限制是由類屬中除去任何主題，不管被刪除的事物是否明確地存在于其中。另外，在依據(jù)Markush基團(tuán)描述發(fā)明的特征或情況的場合，本領(lǐng)域受過訓(xùn)練的人員會認(rèn)識到，本發(fā)明也因此可以依據(jù)Markush基團(tuán)的任何個別成員或成員組來描述。
本文對發(fā)明的描述表明，可以使用各種等價物來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的概念而不偏離其范圍。另外，雖然已具體地參照一些實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會認(rèn)識到，可以在形式上和細(xì)節(jié)上進(jìn)行改變而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。所描述的實(shí)施方案在所有方面都被認(rèn)為是示例說明而不是限制性的。還應(yīng)該清楚，本發(fā)明不限于這里描述的具體的實(shí)施方案，而是能夠在不偏離本發(fā)明范圍的情況下有很多等價物、重新安排、修改和替代物。
因此，附加的實(shí)施方案是在本發(fā)明及以下權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種液體藥用組合物，其中含有一種治療藥物、一種表面張力調(diào)節(jié)劑和一種含有增濕劑和粘度調(diào)節(jié)劑的組分。
2.權(quán)利要求1的液體組合物，該組合物是水溶液。
3.權(quán)利要求1的液體組合物，其中的治療用蛋白質(zhì)是選自激素、受體、抗體和酶。
4.權(quán)利要求1的液體組合物，其中的治療用蛋白質(zhì)是選自造血生長因子、白介素、干擾素、生長激素、細(xì)胞粘著蛋白、血管生成蛋白、凝血蛋白、溶栓蛋白、骨形成蛋白。
5.權(quán)利要求1的液體組合物，其中的治療用蛋白質(zhì)是選自EPO、G-CSF、GM-CSF、M-CSF和SCF的一種造血生長因子。
6.權(quán)利要求1的液體組合物，其中的治療用蛋白質(zhì)是選自胰島素、胰高血糖素、生長激素、FSH和LH的一種激素。
7.權(quán)利要求1的液體組合物，其中的治療用蛋白質(zhì)是一種抗體或與治療化全物綴合的抗體片段。
8.權(quán)利要求1的液體組合物，其中的治療用蛋白質(zhì)是一種重組蛋白。
9.權(quán)利要求1的液體組合物，其中的治療用蛋白質(zhì)是一種非天然存在的蛋白質(zhì)。
10.權(quán)利要求1的液體組合物，其中的表面張力調(diào)節(jié)劑是表面活性劑。
11.權(quán)利要求10的液體組合物，其中的表面活性劑是選自陰離子型、非離子型、兩性離子型和陽離子型表面活性劑。
12.權(quán)利要求1的液體組合物，其中表面張力調(diào)節(jié)劑提供了表面張力為8-75dyne/cm的溶液。
13.權(quán)利要求1的液體組合物，其中表面張力調(diào)節(jié)劑占組合物的0.01-3％w/v。
14.權(quán)利要求1的液體組合物，其中粘度調(diào)節(jié)劑是一種聚合物。
15.權(quán)利要求1的液體組合物，其中粘度調(diào)節(jié)劑是聚乙二醇。
16.權(quán)利要求15的液體組合物，其中聚乙二醇的分子量為1000-20000道爾頓。
17.權(quán)利要求1的液體組合物，其中粘度調(diào)節(jié)劑提供粘度為2-10cp的溶液。
18.權(quán)利要求1的液體組合物，其中含有粘度調(diào)節(jié)劑和增濕劑的組分是PEG。
19.權(quán)利要求1的液體組合物，該組合物密度為0.7-2.2g/ml。
20.一種流體儲器，其中包含一個裝有權(quán)利要求1的液體制劑的儲器。
21.一種向患者遞送治療用蛋白質(zhì)的方法，該方法包括由權(quán)利要求1的液體組合物產(chǎn)生氣溶膠，其中該氣溶膠被患者吸入。
22.一種向患者遞送治療用蛋白質(zhì)的方法，該方法包括由權(quán)利要求1的液體組合物產(chǎn)生氣溶膠，其中氣溶膠被患者吸入，治療用蛋白質(zhì)則傳送到患者的血流中。
23.一種預(yù)防或治療疾病的方法，該方法包括由權(quán)利要求1的液體組合物產(chǎn)生氣溶膠，該氣溶膠被患者吸入以便向患者肺部遞送預(yù)防或治療數(shù)量的治療用蛋白質(zhì)。
24.一種向患者肺部遞送治療用蛋白質(zhì)的裝置，該裝置包括一個計算機(jī)控制的電子式氣溶膠產(chǎn)生系統(tǒng)，該系統(tǒng)以流體與裝有液體藥用組合物的儲器連接，組合物中含有一種治療用蛋白質(zhì)、一種表面張力調(diào)節(jié)劑和一種增濕劑。
25.權(quán)利要求24的裝置，其中增濕劑包含粘度調(diào)節(jié)劑。
26.一種制備用于向患者肺部遞送治療用蛋白質(zhì)的裝置的方法，該方法包括使計算機(jī)控制的電子式氣溶膠產(chǎn)生系統(tǒng)與裝有液體藥用組合物的儲器以流體連接，該組合物中含有一種治療用蛋白質(zhì)、一種表面張力調(diào)節(jié)劑和一種增濕劑。
27.權(quán)利要求26的裝置，其中增濕劑包含粘度調(diào)節(jié)劑。
全文摘要
公開了一種新穎的制劑，其中含有治療藥物、表面張力調(diào)節(jié)劑和一種兼含增濕劑和粘度調(diào)節(jié)劑的組分，該制劑用于熱噴射液滴裝置。所述制劑可用于保持經(jīng)由肺部遞送可靠和可控劑量的治療藥物。
文檔編號A61K9/00GK1464791SQ02802360
公開日2003年12月31日 申請日期2002年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月21日
發(fā)明者S·F·古達(dá)爾, M·J·瓦特爾斯, S·M·馬勒, H·－K·陳, N·Y·K·楚 申請人:瓦波特羅尼克斯有限公司