專利名稱：一種環(huán)烯基在β位取代的丙氨酸的不對稱合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種不對稱制備光學(xué)純的￠-環(huán)烯基取代的丙氨酸(式I，式IA和式IB)的方法，該P -環(huán)烯基取代的丙氨酸易于轉(zhuǎn)化成為ACE抑制劑雷米普利III和培哚普利IV的主要中間體環(huán)狀氨基酸II。
權(quán)利要求
1.一種如式I所示的對映體富集的環(huán)烯基取代的丙氨酸化合物的合成方法，
2.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的過渡金屬-手性膦配體絡(luò)合物催化劑結(jié)構(gòu)如下M(L) (P*)X 其中M為Rh、Ru、Ir，或它們的鹽或絡(luò)合物； L為1，5-環(huán)辛二烯或者2，5-降冰片二烯； P*為手性膦化合物； X為陰離子。
3.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的P*為ScRp-DuanPhos，RcSp-DuanPhos, SSRR-TangPhos, BINAP,DuPhos 或 BPE。
4.如權(quán)利要求I 3任一項所述的合成方法，其特征在于X為四鹵化硼。
5.如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于X為BF4。
6.如權(quán)利要求I 5任一項所述的合成方法，其特征在于所述的催化劑為[Rh(COD)(ScRp-DuanPhos)]BF4或[Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4。
7.如權(quán)利要求I 6任一項所述的合成方法，其特征在于所述的不飽和氨基酸化合物V的制備方法包括以下步驟將不飽和醛VI轉(zhuǎn)化為吖內(nèi)酯化合物VIII ;
8.如權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征在于所述將不飽和醛轉(zhuǎn)化為吖內(nèi)酯為在Erlenmeyer反應(yīng)條件下進行。
9.如權(quán)利要求I 8任一項所述的合成方法，其特征在于=R2為氫，甲基或乙基。
10.如權(quán)利要求I 9任一項所述的合成方法，其特征在于還包括回收光學(xué)純環(huán)烯基取代的丙氨酸化合物IA或IB的步驟。
11.如權(quán)利要求I 10任一項所述的合成方法，其特征在于在[Rh(COD)(ScRp-DuanPhos) ] BF4 或[Rh (COD) (RcSp-DuanPhos) ] BF4 存在的情況下，進行不對稱氫化反應(yīng)。
12.如權(quán)利要求I 11任一項所述的合成方法,其特征在于化合物IA或IB通過進一步水解得到化合物IX，化合物X或它們的混合物；
13.如權(quán)利要求12所述的合成方法，其特征在于還包括以下步驟催化氫化化合物X合成環(huán)狀氨基酸II ;
14.如權(quán)利要求13所述的合成方法，其特征在于所述催化氫化包括金屬-載體異相或均相催化劑，所述金屬-載體異相或均相催化劑選自帶或不帶配體的Pt, Ca, Ra或Ir。
15.如權(quán)利要求I 14任一項所述的合成方法，其特征在于所述反應(yīng)介質(zhì)選自二氯甲烷、甲醇、四氫呋喃、甲苯和乙酸乙酯中的一種或多種。
16.如權(quán)利要求I 15任一項所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)溫度為10 50°C。
17.如權(quán)利要求16所述的合成方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為20 30°C。
18.如權(quán)利要求I 17任一項所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)體系中氫氣壓力為I 50baro
19.如權(quán)利要求18所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)體系中氫氣壓力為5 lObar。
20.一種如式VI所示的化合物，
21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其特征在于=R1為Cl，Br,C2-C10烷氧基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，烷基，萘氧基或環(huán)烷氧基。
22.—種如式VIII所示的化合物；
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其特征在于=R1為Cl，Br，苯氧基或烷氧基，R3為烷基或者芳基。
24.如式IA或式IB所示的化合物；
全文摘要
本發(fā)明涉及一種如式I所示的對映體富集的環(huán)烯基取代的丙氨酸的制備方法。該制備方法通過在合適的溶劑中，在過渡金屬與手性磷配體絡(luò)合成的催化劑存在條件下，對如式V所示的不飽和氨基酸進行不對稱氫化反應(yīng)，制備式IA或IB所示的對映體富集的環(huán)烯基取代的丙氨酸。式IA或IB所示的丙氨酸是ACE抑制劑雷米普利和培哚普利的主要中間體。
文檔編號A61K31/66GK102984945SQ201180020648
公開日2013年3月20日 申請日期2011年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月20日
發(fā)明者劉自軍, 林三慧, 李文革, 朱景仰, 劉新軍, 張曉娟, 陸輝, 熊飛, 田重威 申請人:凱瑞斯德生化(蘇州)有限公司