專利名稱：吲哚的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及對5-羥色胺(5-HT)受體起作用的吲哚衍生物。
更具體地說，本發(fā)明涉及3，5-雙取代的吲哚，它們是5-羥色胺受體的“5-HT1樣”亞型適用的選擇性興奮劑。這樣的“5-HT1樣”受體存在于頸動脈血管床中，它們的活化造成血管收縮而導致頸動脈血流減少。因此具有“5-HT1樣”興奮劑活性的化合物可用于治療那些據(jù)認為是由過多的頸動脈床擴張而引起的病癥，例如偏頭痛、走串性(Cluster)頭痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛以及和頸動脈障礙有關的頭痛。本發(fā)明的一些化合物也是對中心5-HT1受體適用的興奮劑，因此可用于治療抑郁癥、焦慮癥、吃飯障礙、肥胖癥和濫用藥物。
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)的化合物和其藥學上可接受的鹽
其中R1是(R3CO)C1-C3亞烷基;(R4O2C)C1-C3亞烷基;(R5R6NOC)C1-C3亞烷基;(R5R6NO2S)C1-C3亞烷基;[R3S(O)m]C1-C3亞烷基;(R7O)C2-C4亞烷基;(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基;(芳基)C1-C3亞烷基;(雜芳基)C1-C3亞烷基;用HO取代或未取代的C3-C7環(huán)烷基;用芳基取代或未取代C3-C6鏈烯基;C5-C7環(huán)鏈烯基;或C3-C6炔基;
R2是氫;鹵素、F3C;NC;R8R9NOC;(R8R9NOC)C1-C3亞烷基;R8R9NO2S;(R8R9NO2S)C1-C3亞烷基;R10S(O)m;[R10S(O)m]C1-C3亞烷基;R12CON(R11);[R12CON(R11)]C1-C3亞烷基;R10SO2N(R11);[R10SO2N(R11)]C1-C3亞烷基;R8R9NOCN(R11);[R8R9NOCN(R11)]C1-C3亞烷基;R10O2CN(R11);[R10O2CN(R11)]C1-C3亞烷基;R13(CH2)nCH＝CH;或R7O;
R3是C1-C6烷基;(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基;(芳基)C1-C3亞烷基;C3-C7環(huán)烷基;或芳基;
R4是C1-C6烷基;(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基;(芳基)C1-C3亞烷基;或C3-C7環(huán)烷基;R5和R6每個獨立地選自氫;C1-C6烷基;(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基;(芳基)C1-C3亞烷基;或C3-C7環(huán)烷基;
或R5和R6和與它們相連一起的氮原子形成4-7元的雜環(huán)，該雜環(huán)也可結合選自氧、S(O)m、NH、N(C1-C4烷基)和N(C1-C5鏈烷酰)的雜原子鍵;
R7是氫;C1-C6烷基;(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基;(芳基)C1-C3亞烷基;C3-C7環(huán)烷基;或芳基;
R8和R9每個獨立地選自氫;C1-C6烷基;(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基;(芳基)C1-C3亞烷基;和C3-C7環(huán)烷基;
或R8和R9連同與它們連接在一起的氮原子形成4-7元雜環(huán)，該雜環(huán)也可結合另一個選自氧、S(O)m、NH、N(C1-C4烷基)和N(C1-C5鏈烷酰)的雜原子鍵;R10是C1-C5烷基;(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基;(芳基)C1-C3亞烷基;C3-C7環(huán)烷基;或芳基;
R11和R12每個獨立選自氫;C1-C6烷基;(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基;(芳基)C1-C3亞烷基;C3-C7環(huán)烷基;和芳基;
R13選自R8R9NOC;R8R9NO2S;R10S(O)m;R12CON(R11);R10SO2N(R11);R8R9NOCN(R11);和R12O2CN(R11);其中R8、R9、R10、R11和R12是如上所定義的;
和k、m和n每個獨立地選自0、1和2。
在如上的定義中，芳基指的是用1至3個取代基取代或未取代的苯基，該取代基獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、F3C、NC、H2NOC和HO;雜芳基是指吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基;和鹵素指的是氟、氯、溴或碘。
除非另外說明，含有2個或更多的碳原子的亞烷基基團，含有3個或更多的碳原子的烷基和烷氧基基團，和含有4個或更多的碳原子的鏈烷?；?、鏈烯基及炔基基團，可以是直鏈或支鏈的。
式(Ⅰ)的化合物可含有1個或多個不對稱中心，因此可能以立體異構體存在，即以對映體或以非對映體異構體存在。而且，含有鏈烯基基團的式(Ⅰ)的化合物可以順式立體異構體或反式立體異構體存在，因此，本發(fā)明包括各個單一的立體異構體，也包括它們的混合物。
優(yōu)選的立體異構體是在氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或哌啶環(huán)的2位是具有R-構型的化合物。如式(ⅠA)所代表的
本發(fā)明還包括適合于生物研究的式(Ⅰ)的化合物的放射性標記的衍生物。
式(Ⅰ)的化合物藥學上可接受的鹽是與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，與有機羧酸或有機磺酸形成的無毒的酸加成鹽。合適的藥物鹽的綜述文獻參見J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。
優(yōu)選的式(Ⅰ)的化合物的基團是其中，R1是(R3CO)C1-C2亞烷基;(R4O2C)C1-C2亞烷基;(R5R6NOC)C1-C2亞烷基;R5R6NO2SCH2CH2;[R3S(O)m]C1-C2亞烷基;(R7O)C2-C3亞烷基;(C3-C7環(huán)烷基)CH2;(苯基)C1-C2亞烷基;(吡啶基)C1-C2亞烷基;用HO取代或未取代的C5-C6環(huán)烷基;用苯基取代或未取代的C3-C5鏈烯基;或環(huán)己烯基;R2是R9NHOC，(R9NHOC)C1-C2亞烷基;R9NHO2S;(R9NHO2S)C1-C2亞烷基;R10SO2;(R10SO2)C1-C2亞烷基;R12CONH;(R12CONH)C1-C2亞烷基;R10SO2NH;(R10SO2NH)C1-C2亞烷基;或R13CH＝CH;R3是C1-C6烷基或芳基;R4是C1-C6烷基或(芳基)C1-C3亞烷基;R5和R6每個獨立地選自氫C1-C6烷基;R7是氫或C1-C6烷基;k是1;m是1或2;和R9、R10、R12及R13是如對式(Ⅰ)的定義。
更優(yōu)選的式(Ⅰ)的化合物的基團是，其中R1是R3COCH2;R3COCH2CH2;R4O2CCH2;R4O2CCH2CH2;R5R6NOCCH2;R5R6NOCCH2CH2;R5R6NOCCH(CH3);R5R6NO2SCH2CH2;R3S(O)mCH2CH2;R7OCH2CH2;R7OCH(CH3)CH2;R7OCH2CH2CH2;環(huán)丙基CH2;環(huán)丁基CH2;環(huán)戊基CH2;芐基;苯基CH2CH2;苯基CH(CH3)，吡啶基CH2;吡啶基CH2CH2;環(huán)戊基;羥基環(huán)戊基;烯丙基;戊烯基;肉桂基;或環(huán)己烯基;R2是R10SO2CH2CH2或R9NHO2SCH＝CH;R3是甲基或苯基;R4是(CH3)3C或芐基;R5和R6每個獨立地選自氫或甲基;R7是氫或甲基;R9是氫或C1-C6烷基;R10是C1-C6烷基或芳基;k是1;和m是1或2。
最優(yōu)選的式(Ⅰ)的化合物的基團是，其中R1是CH3COCH2CH2;(CH3)3CO2CCH2CH2;芐基O2CCH2;H2NOCCH2CH2;CH3NHOCCH2CH2;(CH3)2NOCCH2CH2;H2NO2SCH2CH2;苯基SOCH2CH2;HOCH2CH2;CH3OCH2CH2;環(huán)丙基CH2;環(huán)丁基CH2;環(huán)戊基CH2;苯基CH(CH3);2-吡啶CH2;4-吡啶CH2;2-吡啶CH2CH2;環(huán)戊基;2-羥基環(huán)戊基;烯丙基;3-甲基-2-丁烯基;肉桂基;或3-環(huán)己烯基;R2是CH3CH2SO2CH2CH2;苯基SO2CH2CH2或H2NO2SCH＝CH;和k是1。
另一方面，本發(fā)明提供了制備式(Ⅰ)的化合物和它們的藥學上可接受的鹽的方法。
使用一種或多種下述的方法使式(Ⅱ)的化合物的飽和雜環(huán)進行選擇性的N-烷基化可得到式(Ⅰ)的化合物
其中R2和k是如前對式(Ⅰ)的定義。
1.在一種適宜的堿存在下以及在碘化鈉或碘化鉀存在下或不存在下在一種適宜的溶劑中，式(Ⅱ)的化合物和式R1X的化合物進行反應，其中R1如式(Ⅰ)的定義，X是一個合適的離去基團，例如鹵素(優(yōu)選氯、溴或碘)、C1-C4鏈烷磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基或芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基)，所說的堿的實例為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或三乙胺。適合的溶劑實例為C1-C4鏈烷醇、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。該反應在從約0℃至約150℃，優(yōu)選從約室溫至約100℃進行。
2.使用適當含有R1的醛、酮或羧酸前體，還原性烷基化式(Ⅱ)的化合物。在醛或酮前體情況下，在常規(guī)的催化氫化條件下或在氰基氫硼化鈉的存在下，在適當?shù)娜軇├缂状蓟蛞掖贾校诖蠹s室溫下，使底物(Ⅱ)和羰基試劑一起反應。另一種方法中，替換通過兩步法可實現(xiàn)還原性烷基化，在該法中，在常規(guī)條件下首先形成中間體烯胺，隨后被還原成所需的胺，例如在大約室溫下使用在四氫呋喃-甲醇中的氰基氫硼化鈉進行還原。
就羧酸前體來說，在適當?shù)娜軇┲性谶^量的氫硼化鈉存在下，底物(Ⅱ)和所說的酸試劑一起反應;盡可能優(yōu)選使用上述羧酸作溶劑。由于該還原性烷基化反應同時會形成相應的三酰氧基氫硼化鈉，因此明顯的代換方式是采用商購的預先形成的中間體，或者使用在適當溶劑中化學計算量的羧酸而在分別和原地步驟中形成中間體。后一方法的例子包括在大約室溫下，在無水四氫呋喃中用2個當量的氫硼化鈉處理6當量的羧酸。當所需的三酰氧基氫硼化鈉的形成結束時，在相同的溶劑中用1個當量的底物的溶液處理反應混合物，隨后的反應步驟在從大約室溫至大約70℃進行，優(yōu)選50-55℃。
3.當R1是C2-C4烷基或C3-C7環(huán)烷基且它們分別在2位被羥基取代時，在叔胺堿如三乙胺存在或不存在時以及優(yōu)選在適當?shù)娜軇┤鏑1-C4鏈烷醇中，使式(Ⅱ)的化合物和適當?shù)暮琑1的環(huán)氧化物前體進行反應。此反應在約0℃至約150℃下進行，優(yōu)選約室溫至約60℃。
當R1是2-羥乙基時，優(yōu)選使用“環(huán)氧乙烷等同物(equivalent)”。因此，在適當?shù)娜軇┤缍谆柞０分性诩s120℃下，式(Ⅱ)的化合物可和碳酸亞乙酯反應。
4.當R1是用如R3CO、R4O2C、R5R6NOC、R5R6NO2S、R3SO、R3SO2和某些芳基和雜芳基(例如2-或4-吡啶基等吸電子基團在2-位取代的C1-C4烷基時，可以在叔胺堿如三乙胺存在或不存在下使式(Ⅱ)的化合物共軛加成(邁克爾式反應)至相應的含有R1的α，β-不飽和的酮、酯、酰胺、氨磺酰、亞砜、砜、芳烴或雜芳烴前體，其中R3、R4、R5和R6是如對式(Ⅰ)的定義。此反應也可以在適當?shù)娜軇┤鏝，N-二甲基乙酰胺中，在約0℃至約100℃，優(yōu)選約100℃下進行。
5.可通過例如下面在R1取代基范圍里常規(guī)官能團的轉變從其它的式(Ⅰ)化合物制備式(Ⅰ)的某些化合物(a)從相應的式(Ⅰ)的酯即R1含有R4O2C取代基的酯通過胺R5R6NH直接胺化，可得到其中R1含有R5R6NOC取代基的式(Ⅰ)的化合物，優(yōu)選在適當?shù)娜軇┤鏑1-C4鏈烷醇中使用過量的胺，在升高的溫度如反應介質的回流溫度下進行此反應。對低沸點的胺來說，優(yōu)選在密封容器中進行該反應。
通過相應的羧酸的中間體，即其中R1含有HO2C取代基的式(Ⅰ)的化合物，可間接地進行相同的總轉變。根據(jù)酯的性質，通過酸或堿水解、質子分解(例如當R4是叔丁基)或氫解(例如當R4是芐基)可達到它的脫保護?？梢酝ㄟ^多種方法實現(xiàn)把酸向所需的酰胺的轉化。例如，通過相應的?；u如?；寤蚵鹊男纬啥顾峄钚裕S后在充當酸清除劑的的對應惰性的堿的存在或不存在下使?；u與式R5R6NH的胺反應。另的代換方式是，可使用許多形成標準酰胺鍵(肽偶合)的試劑中的任何一種。例如在1-羥基苯并三唑和對反應惰性的胺如N-甲基嗎啉的存在或不存在下，使用碳化二亞胺如1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳化二亞胺可活化酸，接下來在現(xiàn)場進行活化的酸和式R5R6NH的胺的反應;
(b)分別通過使用化學計算量的氧化劑的控制氧化或通過使用所需的過量氧化劑，從式(Ⅰ)的相應的硫化物即R1含有R3S取代基的化合物可得到R1含有R3SO或R3SO2取代基的式(Ⅰ)的化合物。例如，適當?shù)难趸瘎┦沁^酸如間氯過苯甲酸、過氧化氫或四氟硼酸硝鎓。
通過在R2取代基范圍內常規(guī)的官能團轉變還可從式(Ⅰ)的某些化合物制備式(Ⅰ)的另一些化合物。例如，在上面5(b)中對R1所述的步驟可適用于R2，這樣R10S可轉化為R10SO或R10SO2。
其它的可能性如下(c)通過控制水解，例如使用硫酸、三氟化硼或氫氧化鉀，或通過相應的亞氨醚衍生物，從相應的式(Ⅰ)的腈即R2是或含有NC取代基的化合物可獲得R2是或含有H2NOC取代基的式(Ⅰ)的化合物。
(d)從式(Ⅰ)的相應的酰胺即R2為或包含R12CON(R11)的取代基的化合物可獲得其中的R2是或含有R10SO2N(R11)、R8R9NOCN(R11)或R10O2CN(R11)取代基的式(Ⅰ)的化合物。這可通過使用標準條件水解酰胺至相應的胺來達到，接下來使胺分別和下述化合物反應(ⅰ)與式R10SO2鹵素的磺酰鹵(優(yōu)選磺酰氯)的或式(R10SO2)2O的磺酸酐反應;(ⅱ)在酸如醋酸存在下，和式ClCONR8R9的氨基甲酰氯，或當R8是氫時，和式R9NCO的異氰酸酯，或當R8和R9都是氫時，和無機異氰酸鹽例如異氰酸鉀的反應;或(ⅲ)和式ClCO2R10的氯甲酸酯的反應?？稍诔洚斔崆宄齽┑膶Ψ磻栊缘膲A的存在或不存在下進行磺化反應和不包括異氰酸鹽(或酯)的酯化反應。
(e)通過常規(guī)的催化或催化劑轉移氫化反應，優(yōu)選使用鈀為催化劑(當用鈀催化劑時用甲酸銨作為氫源)，從R2是R13(CH2)nCH＝CH，其中n＝0的式(Ⅰ)的相應的烯烴可獲得R2是R13CH2CH2的式(Ⅰ)的化合物。
從式(Ⅲ)的化合物可得到式(Ⅱ)的化合物
其中R2和k是如前對式(Ⅱ)的定義，R14構成常規(guī)的氨基酸N-保護基部分，即氨基甲酸酯，其中R14優(yōu)選芐基或叔丁基。使用標準工藝可實現(xiàn)式(Ⅲ)的化合物的N-脫保護，例如，當R14是芐基時通過鈀催化氫解;當R14是叔丁基時通過使用三氟乙酸或氯化氫質子分解。
另外，當R14是芐基時，也可以采用在文獻Tetrahedron Letters，1988，29，2983中報道的改進方法進行N-脫保護過程。在這篇報道中，在適合的溶劑如C1-C4烷醇中的鈀(Ⅱ)鹽和過量的三(低級烷基)胺存在下，用過量的三(低級烷基)硅烷處理式(Ⅲ)的化合物。優(yōu)選在大約室溫下使用三乙基硅烷，在乙醇中的乙酸鈀(Ⅱ)和三乙胺進行此反應。
當R14是芐基時，另一種有用的非氫解N-脫保護方法是采用大約0℃在冰醋酸中的溴化氫，或者是在大約室溫下，采用諸如在適合的溶劑如二氯甲烷中的三氟化硼合乙醚和過量的乙硫醇進行路易斯酸催化的親核脫保護過程。
根據(jù)R2的性質，可通過許多合成方法得到式(Ⅲ)的化合物。
1.例如，當R2是用R8R9NOC、R8R9NO2S、R10S(O)m、R12CON(R11)、R10SO2N(R11)、R8R9NOCN(R11)或R10O2CN(R11)在2位被取代的乙基時，R2是CH2CH2R13、R13和m如前對式(Ⅰ)的定義和R14和k是如前對式(Ⅲ)的定義的式(Ⅲ)的化合物可通過還原式(Ⅳ)的化合物而制得
其中R13是如前對式(Ⅰ)的定義，R14和k是如前對式(Ⅲ)的定義。上述還原過程可采用常規(guī)的催化或催化轉移氫化來實現(xiàn);優(yōu)選使用鈀為催化劑，在用鈀催化劑時，甲酸銨為氫源。
明顯地，在這些條件下，當R14芐基時，式(Ⅳ)的化合物可直接轉化為R2是CH2CH2R13的式(Ⅱ)的化合物。另外，當R14是叔丁基時，使用前面提到的質子分解條件可把式(Ⅳ)的化合物轉化為R2是CH＝CHR13的式(Ⅱ)的化合物。
使用Heck反應可從式(Ⅴ)的化合物制得式(Ⅳ)的化合物
其中Y是氯、溴或碘(優(yōu)選溴)，R14和k是如前對式(Ⅳ)的定義，該反應用式CH2＝CHR13的烯烴，其中R13是如前對式(Ⅳ)的定義。因此，所希望的偶合過程可以使用如過量的所需的烯烴，在乙酸鈀(Ⅱ)、三鄰甲苯基膦和三乙胺存在下，在一種適宜和溶劑如乙腈二甲基甲酰胺中，在約80℃～160℃下進行。
通過酮的羰基基團的選擇性或完全的還原，從式(Ⅵ)的化合物可得到式(Ⅴ)的化合物
其中R14、k和Y是如前對式(Ⅴ)的定義。該過程在從大約室溫至大約70℃下，使用在適合的溶劑如四氫呋喃中的堿金屬氫硼化鹽，優(yōu)選氫硼化鋰來實現(xiàn)。
通過?；?Ⅶ)的化合物適度活化了的衍生物可得到式(Ⅵ)的化合物
其中Y是如前對式(Ⅵ)的定義，該?；^程采用式(Ⅷ)的化合物的適度活化了的衍生物
其中R14和k是如前對式(Ⅵ)的定義。因此，通過標準工藝可將式(Ⅷ)的N-保護的α-氨基酸轉化為相應的?；寤蝓；?，優(yōu)選?；?。例如在適合的溶劑如無水二氯甲烷中，在催化量的二甲基甲酰胺存在或不存在下，使用草酰氯進行該酰化過程。通過在適合的溶劑如無水乙醚中用C1-C4烷基鹵化鎂處理，可將式(Ⅶ)的吲哚轉化為相應的1-鹵化鎂衍生物，其中上化物指的是氯化物，溴化物或碘化物，如使用乙基溴化鎂。然后在從大約-30℃至大約室溫下，在適合的溶劑如無水乙醚中，前者酰基鹵和后者1-吲哚基鹵化鎂反應。
2.當R2、R14和k是如前對式(Ⅲ)的定義，通過過渡金屬催化的式(Ⅸ)化合物的環(huán)化反應可制備所說的式(Ⅲ)化合物
其中R15是OR14、C1-C4烷基、三氟甲基或苯基，優(yōu)選三氟甲基;Z是氯、溴或碘，優(yōu)選溴或碘;和R2、R14和k是如前對式(Ⅲ)的定義。例如，在大約155℃，在適合的溶劑如二甲基甲酰胺中，在一種適當?shù)倪^渡金屬催化劑如乙酸鈀(Ⅱ)或氯化三(三苯膦)銠(Ⅰ)，一種相轉移催化劑如四(C1-C4)烷基鹵化銨，和一種堿如叔胺例如三乙基胺的存在下，進行此反應。
使用Mitsunobu偶合方法可對式(Ⅹ)的化合物進行烷基化可得到式(Ⅸ)的化合物
其中R2、R15和Z是如前對式(Ⅸ)的定義，該烷基化過程使用式(Ⅺ)的化合物
其中R14和k是如前對式(Ⅸ)的定義;上述偶合方法優(yōu)選在大約室溫下，在適合的溶劑如四氫呋喃中用三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯為所需的試劑進行。
通過式(Ⅻ)化合物的標準酰化反應可得到式(Ⅹ)的化合物
其中R2和Z是如前對式(Ⅹ)的定義，該?；磻褂檬絉15OCOCl的氯甲酸酯或式R15CO鹵的?；u(優(yōu)選?；?，其中R15是如前對式(Ⅹ)的定義，或使用式(R15CO)2O的酸酐其中R15是如前對式(Ⅹ)的定義但不是OR14。
通過選擇性還原式(ⅩⅢ)的化合物的酯基可得到式(Ⅺ)的化合物
其中R16是C1-C4烷基或芐基，和R14和k是如前對式(Ⅺ)的定義，該過程在大約-70℃，在適合的溶劑如四氫呋喃中的使用例如二異丁基氫化鋁進行。
通過式(ⅩⅣ)和醛和式(ⅩⅤ)的鏻鹽或和式(ⅩⅥ)的膦酸酯反應使用Witting或Witting-Horner的反應條件可得到式(ⅩⅢ)的化合物
其中R14和k是如前對式(ⅩⅢ)的定義，
其中R17是C1-C4烷基或苯基，優(yōu)選甲基或乙基，R16是如前對式(ⅩⅢ)的定義，Y是如前對式(Ⅴ)的定義。
本領域的技術人員將會懂得在所描述的各種方法范圍里，所采用的合成步驟的次序可以變化，該次序取決于諸多因素如存在于具體的基底物中的其它官能團的性質、關鍵中間體的可用性和采用的保護基策略(如果有的話)。明顯地，這些因素還將影響在所說的合成步驟中使用的試劑的選擇。
例如，制備R2是在2位上用R8R9NOC、R8R9NO2S、R10S(O)m、R12CON(R11)、R10SO2N(R11)、R8R9NOCN(R11)或R10O2ON(R11)取代的乙基的式(Ⅰ)的化合物。如R2是CH2CH2R13，R13如前對式(Ⅰ)的定義，及R1和k是如前對式(Ⅰ)的定義的式(Ⅰ)化合物的另一個方法包括在前面描述的(Ⅴ)轉化為(Ⅵ)的Heck反應條件下，使R2是Y，Y是如前對式(Ⅴ)的定義，及R1和k是如前對式(Ⅰ)的定義的式(Ⅰ)化合物和R13是如上定義的式CH2＝CHR13的烯烴反應;隨后也可以按式(Ⅳ)轉化為(Ⅲ)的過程氫化或不氫化該產物。
R2是如前式(Ⅴ)定義的Y且R1和k是如前對式(Ⅰ)和定義的式(Ⅰ)的化合物，可通過式(Ⅱ)化合物的選擇性N-烷基化過程制得，式(Ⅱ)化合物中R2是如前式(Ⅴ)的定義Y，k是如前對式(Ⅰ)的定義，該過程采用與前面描述的(Ⅱ)轉化為(Ⅰ)的方法類似的方法進行。
通過已描述的(Ⅲ)轉化為(Ⅱ)的標準N-脫保護工藝，可以從R14、K和Y是如前對式(Ⅴ)的定義的式(Ⅴ)的化合物制得R2是如前式(Ⅴ)定義的Y且K是如前對式(Ⅰ)的定義的式(Ⅱ)的化合物。然而，當R14是芐基時，優(yōu)選通過非氫解方法進行脫保護過程。
當式(Ⅶ)、式(Ⅷ)、式(Ⅻ)、式(ⅩⅣ)、式(ⅩⅤ)和式(ⅩⅥ)的化合物和上述過程所需的各種試劑既不能商購到又未在下文中進行過描述時，它們可以按與實施例和制備部分中所描述的反應相類似的反應得到，或者從易于得到的起始原料起，使用適當?shù)脑噭┖头磻獥l件，按常規(guī)的合成方法，根據(jù)有機化學的標準教科書或先前的文獻得到。
本領域的技術人員將會認識到，上述烯烴可以順式或反式立體異構體形式或以它們的混合物的形式得到，為了清楚和方便仍以這樣的形式來表示。本領域的技術人員還將知道在下文所描述的制備式(Ⅰ)化合物的那些反應的各種變化方式和代換方式。
還可以常規(guī)方式制備式(Ⅰ)化合物的在藥物上可接受的酸加成鹽。例如用適宜的純酸或是在適當?shù)娜軇┲械乃崽幚碛坞x堿，通過過濾或者反應溶劑的真空蒸發(fā)分離所得到的鹽。某些鹽可以使用離子交換樹脂技術互相轉變。
本發(fā)明的化合物是對5-HT(血清素)受體的“5-HT1樣”亞型適用的選擇性興奮劑，因此可用于治療或預防偏頭痛和諸如和集束性(cluster)頭痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛有關的病癥以及和血管紊亂有關的頭痛。某些該類化合物還是對中心5-HT1受體適用的興奮劑，因此可用于治療抑郁癥、焦慮癥、吃飯障礙、肥胖癥和濫用藥物。
通過測試本發(fā)明的化合物在接觸分離的狗隱靜脈的靜脈帶方面模仿Sumatriptan的程度進行本發(fā)明化合物的“5-HT1樣”受體興奮劑活性的體外評估(P.P.A.Humphrey等人，Brit.J.pharmacol.，1988.94，1123)。這個影響可被一種已知的5-HT拮抗物methiothepin阻礙。Sumatriptan是一種已知的可用于治療偏頭痛的拮抗物，它能使得在麻醉的狗的頸動脈血管抗性方面產生選擇性的增長，結果造成頸動脈的動脈血流的減少。已有文獻表明(W.Feniuk等人，Brit.J.pharmacol.1989，96，83)這是它的效能的基礎。
本發(fā)明化合物的5-HT1興奮劑活性可以結合下述文獻所述的內容對體外受體進行測量，結合對5-HT1A受體的描述，使用大鼠此層為受體源，[3H]8-OH-DPAT為放射性配體(D.Hoyer等人，Europ.J.pharmacol.，1985，118，13);對5-HT1D受體的描述，使用牛尾為受體源和[3H]5-HT為放射性配體(R.E.Heuring和S.J.Peroutka，J.Neuroscience，1987，7，894)。
在治療中，可單獨用式(Ⅰ)的化合物和它們的在藥物上可接受的鹽給藥，但考慮到預計的給藥路線和標準的藥物應用手段，通常是以其與所選擇的藥物載體的混合物給藥。例如，它們可以以下列形式口服給藥含有賦形劑如淀粉或乳糖的片劑或以單獨或和賦形劑混合的膠囊劑或微膠囊(Ovules)劑或以含有香料或著色劑的酏劑、溶液或懸浮液。也可以腸胃外注射它們，例如靜脈注射、肌肉注射或皮下注射。對腸胃外給藥來說，最好以消毒水溶液的形式使用它們，水溶液含有其它物質，例如足夠的鹽或葡萄糖，以使溶液和血液等張，對頰的或舌下給藥來說，可以用常規(guī)方式配制的片劑或錠劑形式給藥。
對病人口的、腸胃外的、頰的和舌下的給藥來說，式(Ⅰ)的化合物和它們的在藥物上可接受的鹽的每日劑量是0.01-20mg/Kg(單一劑量或均分劑量)。因此，片劑、膠囊劑將含有5mg至0.5g的活性化合物，如果需要的話可以每次一個劑量、兩個劑量或多個劑量給藥?？傊?，醫(yī)生將確定對各個病人最合適的實際劑量，而該劑量將隨具體的病人的年齡、體重和敏感度的不同而的所變化。上述的劑量是就一般情況而言的。當然劑量的范圍高一些或低一些也是允許的，這也在本發(fā)明的范圍內。
另外，可以栓劑或陰道栓劑的形式對式(Ⅰ)的化合物和它們的藥物上可接受的鹽給藥，或可以洗液、溶液、乳液、軟膏或噴粉的形式局部地應用它們。例如它們可以摻入進含水乳濁液或聚乙烯醇或液體石蠟組成的乳劑中，或者以1至10%的濃度摻入進由白蠟或白軟石蠟基連同如當需要時的穩(wěn)定劑和防腐劑組成的軟膏中。
也可以將式(Ⅰ)的化合物和它們的在藥物上可接受的鹽通過鼻內給藥或通過吸入法給藥，這些化合物及其鹽可以溶液或懸浮液的形式從泵噴霧容器由病人擠壓或抽泵而壓出而方便地提供，或者以一種從加壓的容器或從使用諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適氣體的適合的推進劑的噴霧器而來的氣溶膠噴霧形式方便地提供。在加壓的氣溶膠情況下，通過裝備一個閥門可確定劑量單位從而提供計量的量。加壓的容器或噴霧器可含有活性化合物的溶液或懸浮液。用在吸入器或吹入器中的膠囊和藥筒(例如從明膠制得)可配制成含有本發(fā)明化合物的粉末混合物和適合的粉末基如乳糖或淀粉。
氣溶膠制劑最好設置成使得每一次對病人給藥的一次計量劑量或一次噴藥劑量含有20μg至1000μg的式(Ⅰ)的化合物或其藥物上可接受的鹽。帶有氣溶膠的日總劑量為100μg至10mg，日劑量可以一個劑量給藥或更為普遍的是以均分劑量多次給藥。
因此，本發(fā)明提供了含有式(Ⅰ)的化合物或它的藥物上可接受的鹽，以及藥物上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了用在醫(yī)藥是的式(Ⅰ)的化合物，或它的藥物上可接受的鹽，或含有兩者之一的藥物組合物。
本發(fā)明進一步包括式(Ⅰ)的化合物、它的藥物上可接受的鹽或含有兩者之一的藥物組合物的應用，它們都用于制造可治療或預防偏頭痛或諸如集束性頭痛、慢性陣發(fā)性頭痛有關的病癥、或和血管紊亂有關的頭痛的藥物，治療和預防抑郁癥、焦慮癥、吃飯障礙、肥胖癥或濫用藥物的藥物，還用于制造或預防“5-HT1樣”受體的選擇性興奮劑適用的病癥的藥物。
另一方面，本發(fā)明提供了對人體治療的方法，其一是治療或預防偏頭痛或和諸如集束性頭痛、慢性陣發(fā)性頭痛有關的病癥、或和血管紊亂有關的頭痛、或抑郁癥、焦慮癥、吃飯障礙、肥胖癥或濫用藥物;其二是治療或預防“5-HT1樣”受體的選擇性興奮劑適用的病癥，該方法包括用有效量的式(Ⅰ)的化合物、或它的藥物上可接受的鹽?；騼烧咧坏乃幬锝M合物對人們進行治療。
本發(fā)明還包括本發(fā)明公開的式(Ⅱ)的任何新的中間體。
下面的實施例和制劑表明了本發(fā)明作用的化合物和中間體的合成方法。通過使用Merck Kieselgel 60F254板的薄層色譜法(Rf)和下列溶劑系統(tǒng)(SS)常可對化合物的純度進行常規(guī)標定1.二氯甲烷;
2.二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨水為90∶10∶1;
3.己烷∶乙酸乙酯為1∶1;
4.二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水為90∶10∶1;
5.甲醇;
6.乙酸乙酯∶二乙胺為95∶5;
7.二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水為90∶10∶0.5。
使用Nicolet QE-300或Bruker AC-300分光計記錄1H核磁共振(NMR)光譜，該光譜在所有例子中和提出的結構是一致的。化學位移(δ)表示四甲基硅烷作內標低磁場的百分之幾，使用常規(guī)的縮寫表示主要的峰s代表單峰;d代表雙峰;dd代表雙峰;t代表三重峰;m代表多重峰;br代表寬的。
LRMS指的是低分辨質譜。
室溫指的是20-25℃。
實施例15-(2-乙基磺?；一?-3-[N-(2-吡啶基甲基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚在氮氣、室溫下，往在無水二甲基甲酰胺(4ml)中的5-(2-乙基磺?；一?-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(制劑5;150mg，0.47mmol)的攪拌中的溶液中連續(xù)地加入無水碳酸鈉(110mg，1.04mmol)、2-吡啶基甲基氯氫氯化物(85mg，0.52mmol)和碘化鈉(10mg)。在100℃下加熱所得混合物18小時，然后冷卻至室溫。接下來使其在乙酸乙酯和水之間分配，分離有機相，用水洗(3×)、干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發(fā)給出一種油。通過硅膠柱色譜純化，用在二氯甲烷中的乙醇梯度為(0-5%乙醇)洗脫，制得標題化合物，為一種膠(62mg)。[α]25D+22°(C＝0.1，CH3OH).
實驗值C，59.89;H，6.44;N，9.07.C23H29N3O2S;0.75CH2Cl2理論值C，60.02;H，6.47;N，8.84%.
δ(CDCl3)1.35(3H，t)，1.50-1.90(4H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.65-2.75(1H，m)，2.90(3H，q and m)，3.00-3.20(2H，m)，3.20-3.30(4H，m)，3.60(1H，d)，4.28(1H，d)，5.30(1.5H，s，CH2Cl2)，7.02(1H，d)，7.05(1H，s)，7.16-7.20(1H，dd)，7.30(1H，d)，7.40(1H，s)，7.50(1H，d)，7.70(1H，dd)，8.14(1H，br s)，8.58(1H，d).
通過類似于在實施例1中描述的方法，使用適當?shù)耐榛噭?，所需量的酸清除劑和合適的溶劑如二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1，2-二甲氧基乙烷，由用作游離堿或鹽酸鹽的制劑5、6或7可得到下面二十七個化合物。
實施例23-(N-芐基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-乙基磺?；一?-1H-吲哚使用制劑5和芐基溴得到一種膠。
Rf 0.70(SS 2).[α]25D+33°(c＝0.1，CH3OH).
實驗值C，66.87;H，7.10;N，6.57.C24H30N2O2S;0.125H2O;0.25CH2Cl2理論值 C，67.10;H，7.14;N，6.45%. δ(CDCl3)1.35(3H，t)，1.50-1.90(4H，m)，2.25(1H，m)，2.65-3.40(9H，m)，2.90(2H，q)，4.15(1H，d)，5.30(0.5H，s，CH2Cl2)，7.00(1H，d)，7.05(1H，s)，7.25-7.40(7H，m)，8.00(1H，br s).
實施例33-(N-烯丙基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-乙基磺?；一?-1H-吲哚使用制劑5和烯丙基溴得到一種膠。
Rf 0.70(SS 2).[α]25D+53°(C＝0.1，CH3OH).實驗值C，63.98;H，7.92;N，7.48.C20H28N2O2S;0.50 H2O;0.125 CH2Cl2理論值 C，63.58;H，7.75;N，7.37%. δ(CDCl3)1.38(3H，t)，1.50-1.90(4H，m)，2.20-2.35(1H，m)，2.60-2.80(2H，m)，2.90-3.00(3H，m)，3.10-3.40(6H，m)，3.65(1H，dd)，5.15(1H，d)，5.25(1H，d)，5.30(0.25H，s，CH2Cl2)，5.95-6.10(1H，m)，7.05(1H，d)，7.08(1H，s)，7.30(1H，d)，7.42(1H，s)，8.05(1H，br s).
實施例45-(2-乙基磺?；一?-3-[N-甲氧基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚使用制劑5和2-甲氧基乙基溴得到一種膠。
Rf 0.35(ss 2)。[α)25D+49°(C＝0.1，CH3OH).實驗值C，58.81;H，7.45;N，6.58.C20H30N2O3S;0.50 CH2Cl2理論值 C，58.48;H，7.42;N，6.65%. δ(CDCl3)1.38(3H，t)，1.50-1.90(4H，m)，2.20-2.35(1H，m)，2.45-2.55(1H，m)，2.60-2.80(2H，m)，2.92(2H，q)，3.10-3.35(7H，m)，3.40(3H，s)，3.65-3.70(2H，m)，5.30(1H，s，CH2Cl2)，7.04(1H，d)，7.08(1H，s)，7.30(1H，d)，7.45(1H，s)，8.05(1H，br s).
實施例55-(2-乙基磺?；一?-3-[N-(2-(氧代丙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚使用制劑5和氯丙酮，得到一種膠。
Rf 0.60(ss4).[α)25D+28°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，62.41;H，7.40;N，7.20.C20H28N2O3S;0.10 CH2Cl2re理論值es C，62.70;H，7.38;N，7.28%. δ(CDCl3)1.38(3H，t)，1.50-1.90(4H，m)，2.15(3H，s)，2.20-2.30(1H，m)，2.68-2.75(1H，m)，2.80-3.08(5H，m)，3.15(1H，d)，3.20-3.38(4H，m)，3.68(1H，d)，5.30(0.20H，s，CH2Cl2)，7.02(2H，m)，7.30(1H，d)，7.42(1H，s)，8.00(1H，br s).
實施例63-(N-肉桂基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-1H-吲哚使用制劑5和肉桂基溴，得到一種泡沫物。
Rf 0.80(ss4)。[α)25D-27°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，63.73;H，6.66;N，5.78.C26H32N2O2S;H2O;0.50 CH2Cl2理論值 C，64.02;H，6.49;N，5.64%. δ(CDCl3)1.30(3H，t)，1.70-2.08(4H，m)，2.60(1H，m)，2.84-2.95(3H，m)，3.10-3.50(8H，m);3.68(1H，dd)，5.30(1H，s，CH2Cl2)，6.28-6.38(1H，m)，6.48(1H，d)，7.00(1H，d)，7.18-7.35(7H，m)，7.42(1H，s)，8.62(1H，br s).
實施例73-[N-(3-環(huán)己烯基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-5-(2-乙基磺酰基乙基)-1H-吲哚使用制劑5和3-溴環(huán)己烯，得到一種泡沫物。
Rf 0.70(ss4)。[α)25D+3°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，64.33;H，7.51;N，6.76.C23H32N2O2S;0.25 H2O;0.33 CH2Cl2理論值 C，64.66;H，7.71;N，6.46. δ(CDCl3)1.38(3H，t)，1.50-2.30(11H，m)，2.80-3.00(3H，m)，3.10-3.60(7H，m)，3.70-3.84(1H，m)，5.30(0.67H，s，CH2Cl2)，5.68-6.10(2H，m)，7.05(1H，d)，7.20(1H，br s)，7.34(1H，d)，7.42(1H，s)，8.22(1H，br s).
實施例85-(3-乙基磺?；一?-3-[N-(3-甲基-2-丁烯基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚使用制劑5和3-甲基-2-丁烯基溴，得到一種膠。
Rf 0.55(ss4)。[α)25D+36°(C＝0.1，CH3OH).實驗值C，64.72;H，8.05;N，6.91.C22H32N2O2S;0.50 H2O;0.14 CH2Cl2理論值 C，64.91;H，8.19;N，6.84.δ(CDCl3)1.38(3H，t)，1.50-1.90(10H，m)，2.30(1H，m)，2.75(1H，m)，2.90-3.02(4H，m)，3.10-3.35(6H，m)，3.55(1H，m)，5.38(1H，br t)，7.00-7.10(2H，m)，7.30(1H，d)，7.42(1H，s)，8.00(1H，br s).
實施例93-(N-環(huán)戊基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-乙基磺?；一?-1H-吲哚使用制劑5和環(huán)戊基碘，得到一種泡沫物。
Rf 0.36(ss4)。[α)25D+29°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，64.28;H，7.80;N，6.40.C22H32N2O2S;0.80 H2O;0.10 CH2Cl2理論值 C，64.49;H，8.27;N，6.81%. δ(CDCl3)1.38(3H，t)，1.50-2.10(12H，m)，2.60-2.90(2H，m)，2.90(2H，q)，3.10-3.50(8H，m)，5.30(0.20H，s，CH2Cl2)，7.04(1H，d)，7.10(1H，s)，7.32(1H，d)，7.40(1H，s)，8.18(1H，br s).
實施例103-(N-環(huán)丙基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-乙基磺?；一?-1H-吲哚使用制劑5和環(huán)丙基甲基溴，得到一種泡沫物。
Rf 0.44(ss4)。[α)25D+47°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，65.05;H，8.27;N，7.27.C21H30N2O2S;0.40 H2O;0.05 CH2Cl2理論值 C，65.34;H，8.05;N，7.24%. δ(CDCl3)0.22(2H，m)，0.60(2H，m)，1.05(1H，m)，1.38(3H，t)，1.96-2.55(4H，m)，2.10(1H，m)，2.38(1H，m)，2.78(1H，m)，2.90-3.05(4H，m)，3.15-3.35(5H，m)，3.52(1H，m)，5.30(0.10H，s，CH2Cl2)，7.04(1H，d)，7.10(1H，br s)，7.30(1H，d)，7.40(1H，s)，8.05(1H，br s).
實施例113-(N-氨基甲酰甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-乙基磺?；一?-1H-吲哚使用制劑5和2-溴乙酰胺，得到一種泡沫物。
Rf 0.50(ss4)。[α)25D+25°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，58.94;H，6.81;N，10.70.C19H27N3O3S;0.17 CH2Cl2理論值 C，58.77;H，7.03;N，10.73%. δ(CDCl3)1.40(3H，t)，1.50-1.95(5H，m)，2.35(1H，m)，2.70(1H，m)，2.85-3.00(4H，m)，3.10-3.35(5H，m)，3.42(1H，d)，5.30(0.33H，s，CH2Cl2)，5.55(1H，br s)，6.98(1H，s)，7.04(1H，d)，7.10(1H，br s)，7.30(1H，d)，7.60(1H，s)，8.10(1H，br s).
實施例125-(2-乙基磺?；一?-3-[N-(4-吡啶基甲基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚使用制劑5和4-吡啶基甲基氯氫氯化物，得到一種膠。
Rf 0.75(ss4)。[α)25D+13°(C＝0.1，CH3OH)。 實驗值C，59.60;H，6.45;N，9.00.C23H29N3O2S;0.80 CH2Cl2理論值C，59.61;H，6.43;N，8.76%. δ(CDCl3)1.35(3H，t)，1.55-1.92(5H，m)，2.20(1H，m)，2.70-3.25(5H，m)，3.28(4H，s)，3.35(1H，d)，4.15(1H，d)，5.30(1.60H，s，CH2Cl2)，7.12-7.18(2H，m)，7.32(3H，m)，7.40(1H，s)，8.15(1H，br s)，8.55(2H，d).
實施例135-(2-乙基磺?；一?-3-｛N-[1(R，S)-苯基乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-1H-吲哚使用制劑5和α-甲基芐基溴，得到一種泡沫物。
Rf 0.80和0.90(ss 4)，0.30和0.40(SS 5).[α]25D-14°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，69.15;H，7.44;N，6.42.C25H32N2O2S;0.50 H2O 理論值C，69.25;H，7.67;N，6.46%. δ(CDCl3)-1∶1 兩種異構體的混合物1.30-2.00(10H，m)，2.40-2.90(3H，m)，2.90(2H，2xq)，3.05-3.40(6H，m)，3.65 and 4.04(1H，m)，6.80-7.00(2H，m)，7.10-7.60(7H，m)，7.96和8.02(1H，br s).
實施例13A和13B5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-｛N-[1(R)-苯基乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-1H-吲哚和5-(2-乙基磺?；一?-3-｛N-[1(S)-苯基乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-1H-吲哚通過常規(guī)的硅膠柱色譜解析實施例13的非對映異構體的混合物，得到非對映異構體1和非對映異構體2的標題化合物。但并未能確定哪個非對映異構體和哪個標題化合物相對應。
非對映異構體1得到一種泡沫物。Rf0.40(ss5)。[α]25D+33°(C＝0.1，CH3OH).實驗值C，69.60;H，7.40;N，6.85.C25H32N2O2S;0.33 H2O 理論值 C，69.73;H，7.64;N，6.51%.δ(CDCl3)1.38(3H，t)，1.50-1.90(7H，m)，2.50-3.00(5H，band m)，3.05-3.31(6H，m)，4.06(1H，m)，6.84-7.10(2H，m)，7.30(1H，m)，7.42(6H，m)，7.98(1H，br s).
非對映異構體2得到一種泡沫物。Rf0.30(ss5)。[α]25D-53°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，69.63;H，7.70;N，6.34.C25H32N2O2S;0.33 H2O 理論值 C，69.73;H，7.64;N，6.51%.δ(CDCl3)1.30-1.90(10H，t and m)，2.30-3.00(5H，q和m)，3.10-3.20(6H，m)，3.68(1H，m)，6.90(1H，s)，6.95(1H，d)，7.25(1H，m)，7.30-7.60(6H，m)，7.90(1H，br s).
實施例145-(2-乙基磺?；一?-3-[N-(2-苯基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚使用制劑5和2-苯基乙基碘，得到一種泡沫物。
Rf 0.83(ss 4)。[α]25D+33°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，68.39;H，7.55;N，6.30.C25H32N2O2S;0.20 CH2Cl2理論值 C，68.54;H，7.40;N，6.34% δ(CDCl3)1.40(3H，t)，1.60-2.00(5H，m)，2.45(1H，m)，2.60(1H，m)，2.70-2.98(5H，m)，3.15-3.34(6H，m)，3.45(1H，m)，5.30(0.40H，s，CH2Cl2)，7.05-7.10(2H，m)，7.15-7.36(6H，m)，7.45(1H，s)，8.08(1H，br s).
實施例153-(N-芐氧基羰基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-乙基磺?；一?-1H-吲哚使用制劑5和溴乙基芐酯，得到一種膠。
Rf 0.80(ss4)。[α]25D+30°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，66.01;H，6.82;N，5.74.C26H32N2O4S;0.25 H2O 理論值 C，66.00;H，6.92;N，5.92%. δ(CDCl3)1.36(3H，t)，1.44-2.04(5H，m)，2.64(1H，m)，2.80(1H，m)，2.92(2H，q)，3.02-3.44(7H，m)，3.70(1H，d)，5.10(2H，q)，7.03(1H，d)，7.10(1H，br s)，7.22-7.40(6H，m)，7.42(1H，s)，7.94(1H，br s).
實施例16A和16B3-｛N-[1(R)-氨基甲酰乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-5-(2-乙基磺?；一?-1H-吲哚和3-｛N-[1(R)-氨基甲酰乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-5-(2-乙基磺酰基乙基)-1H-吲哚通過常規(guī)的硅膠柱色譜解析使用制劑5和2-溴丙酰胺得到的非對映異構體的混合物，得到如非對映異構體1和非對映異構體2的標題化合物。但并未能確定哪個非對映異構體和哪個標題化合物相對應。
非對映異構體1得到一種泡沫物。Rf0.55(ss4).[α]25D+24°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，59.56;H，7.42;N，10.18. C20H29N3O3S;0.25 H2O;0.10 CH2Cl2理論值 C，59.68;H，7.40;N，10.39%. δ(CDCl3)1.24(3H，d)，1.35(3H，t)，1.52-1.90(4H，m)，2.58-2.72(2H，m)，2.82(1H，m)，2.85-3.10(4H，m)，3.15-3.35(4H，m)，3.50(1H，q)，5.30(0.20H，CH2Cl2)，5.65(1H，br s)，7.00-7.08(2H，m)，7.20(1H，br s)，7.28(1H，d)，7.40(1H，s)，8.30(1H，br s).
非對映異構體2得到一種泡沫物。Rf 0.50(ss4).[α]25D+26°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，59.25;H，7.20;N，10.11.C20H29N3O3S;0.25 CH2Cl2理論值 C，58.92;H，7.20;N，10.18%. δ(CDCl3)1.35-1.40(6H，d和t)，1.56-1.85(4H，m)，2.56(1H，m)，2.70(1H，m)，2.86-3.00(3H，m)，3.10(1H，m)，3.22-3.35(5H，m)，3.40(1H，q)，5.30(0.50H，s，CH2Cl2)，5.80(1H，br s)，6.85(1H，br s)，6.96-7.02(2H，m)，7.30(1H，d)，7.40(1H，d)，8.35(1H，br s).
實施例175-(2-乙基磺?；一?-3-[N-(3-甲氧基-1-丙基)-(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚使用制劑5和3-甲氧基-1-丙基溴，得到一種泡沫物。
Rf 0.47(ss 4)。[α]25D+58°(C＝0.1，CH3OH).實驗值C，62.78;H，8.25;N，6.99.C21H32N2O3S;0.125 CH2Cl2理論值 C，62.92;H，8.06;N，6.95%. δ(CDCl3)1.40(3H，t)，1.55-1.95(6H，m)，2.24-2.45(2H，m)，2.65-2.85(2H，m)，2.96(2H，q)，3.08-3.38(10H，m)，3.50(2H，m)，5.30(0.25H，s，CH2Cl2)，7.05(1H，d)，7.10(1H，s)，7.35(1H，d)，7.45(1H，s)，8.10(1H，br s).
實施例183-(N-環(huán)丁基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-乙基磺?；一?-1H-吲哚還可通過另一種方法(b)制備這個化合物。
(a)使用制劑5和環(huán)丁基甲基溴，得到一種泡沫物。
Rf 0.40(ss 4)。[α]25D+25°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，65.88;H，8.58;N，7.16.C22H32N2O2S;0.10 CH2Cl2;0.30 H2O 理論值 C，65.86;H，8.22;N，6.95%. δ(CDCl3)1.35(3H，t)，1.52-2.00(8H，m)，2.16-2.22(2H，m)，2.25-2.50(2H，m)，2.60-3.02(5H，m)，3.06-3.12(1H，m)，3.16-3.40(6H，m)，5.30(0.20H，s，CH2Cl2)，7.02(1H，d)，7.10(1H，s)，7.32(1H，d)，7.44(1H，s)，8.35(1H，br s).
(b)在氮氣、室溫下，往攪拌中的無水四氫呋喃(10ml)中的環(huán)丁烷羧酸(600mg，60mmol)的溶液中多次少量地加入氫硼化鈉(76mg，2.0mmol)。2.5小時后，當氣體釋放停止后，加入在無水四氫呋喃(5ml)中的5-(3-乙基磺?；一?-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(制劑5;320mg，1.0mmol)的溶液，在50-55℃下加熱所得反應混合物2天。然后用0.5M氫氧化鈉水溶液處理冷卻后的反應混合物直至堿性并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌合并的萃取液(2×)，干燥(Na2SO4)和在減壓下蒸發(fā)，接下來通過硅膠柱色譜純化所得的殘余物，使用在二氯甲烷中的乙醇的梯度洗脫(0-10%乙醇)得到一種泡沫物(145mg)。Rf 0.40(ss 4).
實驗值C，66.41;H，8.20;N，7.16.C22H32N2O2S;0.15 CH2Cl2理論值 C，66.29;H，8.11;N，6.97%. δ(CDCl3)1.37(3H，t)，1.60-2.00(8H，m)，2.03-2.20(2H，m)，2.30-2.48(2H，m)，2.62-2.98(5H，m)，3.05-3.16(1H，m)，3.18-3.44(6H，m)，5.30(0.30 H，s，CH2Cl2)，7.00(1H，d)，7.10(1H，s)，7.32(1H，d)，7.38(1H，s)，8.60(1H，br s).
實施例193-[N-(2-甲氧基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-5-(2-苯磺?；一?-1H-吲哚使用制劑6和2-甲氧基乙基溴，得到一種膠。
Rf 0.60(ss4)。[α]25D+23°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，67.58;H，6.90;N，6.61.C24H30N2O3S 理論值 C，67.57;H，7.09;N，6.57%. δ(CDCl3)1.50-1.85(4H，m)，2.25(1H，m)，2.50(1H，m)，2.55-2.80(2H，m)，3.08-3.30(6H，m)，3.35-3.45(4H，m)，3.50-3.60(2H，m)，6.90(1H，d)，7.02(1H，br s)，7.24(1H，d)，7.30(1H，s)，7.56-7.68(3H，m)，7.90-8.00(3H，m).
實施例203-[N-環(huán)丙基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺?；一?-1H-吲哚使用制劑6和環(huán)丙基甲基溴，得到一種泡沫物。
Rf 0.54(ss4)。[α]25D+5°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，67.54;H，7.13;N，6.26.C25H30N2O2S;H2O;0.05 CH2Cl2理論值 C，67.63;H，7.27;N，6.30%. δ(CDCl2)0.28(2H，m)，0.65(2H，m)，1.14(1H，m)，1.70-2.15(4H，m)，2.30(1H，m)，2.62(1H，m)，2.80-3.12(2H，m)，3.15-3.20(2H，m)，3.30-3.50(4H，m)，3.70(1H，m)，5.30(0.10H，s，CH2Cl2)，6.94(1H，d)，7.20(1H，s)，7.28-7.34(2H，m)，7.60-7.75(3H，m)，8.00(2H，d)，8.20(1H，brs).
實施例213-(N-環(huán)戊基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺酰基乙基)-1H-吲哚使用制劑6和環(huán)戊基碘，得到一種泡沫物。
Rf 0.52(ss4)。[α]25D+105°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，66.95;H，7.25;N，6.27;C26H32N2O2S;1.67 H2O 理論值 C，66.91;H，7.63;N，6.00%.δ(CDCl3)1.50-2.20(12H，m)，2.80-3.05(3H，m)，3.10-3.20(3H，m)，3.30-3.60(6H，m)，6.94(1H，d)，7.10(1H，s)，7.28(1H，d)，7.55-7.70(3H，m)，7.96(1H，d)，8.35(1H，br s).
實施例223-[N-(3-甲基-2-丁烯基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-5-(2-苯磺酰基乙基)-1H-吲哚使用制劑6和3-甲基-2-丁烯基溴，得到一種膠。
Rf 0.60(ss 4)。[α]25D+6°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，70.75;H，7.55;N，6.30.C26H32N2O2S;0.10 CH2Cl2理論值 C，70.43;H，7.29;N，6.29%.δ(CDCl3)1.50-1.85(10H，m)，2.22(1H，m)，2.50-2.70(2H，m)，2.92(1H，m)，3.10-3.22(4H，m)，3.40-3.50(3H，m)，5.30(0.20H，s，CH2Cl2)，5.38(1H，m)，6.88(1H，d)，7.00(1H，s)，7.25(1H，d)，7.30(1H，s)，7.56-7.70(3H，m)，7.95-8.00(3H，m).
實施例235-溴-3-(N-環(huán)丙基甲基-2(R′)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚使用制劑7和環(huán)丙基甲基溴，得到一種泡沫物。
Rf 0.24(ss6)。[α]25D+72°(C＝0.1，CH3OH)。實驗值C，61.22;H，6.40;N，8.39。C17H26BrN2理論值 C，61.26;H，6.35;N，8.41%. δ(CDCl3)0.12-0.20(2H，m)，0.50-0.58(2H，m)，0.92-1.08(1H，m)，1.50-1.92(4H，m)，1.98-2.08(1H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.55-2.68(2H，m)，2.90-2.98(1H，m)，3.08-3.18(1H，m)，3.38-3.50(1H，m)，7.04(1H，s)，7.20-7.28(2H，m)，7.70(1H，s)，8.10(1H，br s).
實施例245-溴-3-[N-(2-甲氧基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚使用制劑7和2-甲氧基乙基溴，得到一種油。
Rf 0.45(ss 4)。實驗值C，57.25;H，6.41;N，8.14. C16H21Br N2O 理論值 C，56.98;H，6.28;N，8.31%.δ(CDCl3)1.46-1.90(4H，m)，2.18-2.31(1H，m)，2.42-2.52(1H，m)，2.55-2.75(2H，m)，3.05-3.30(3H，m)，3.40(3H，s)，3.52-3.65(2H，m)，7.05(1H，s)，7.21-7.31(2H，m)，7.74(1H，s)，8.04(1H，brs).
實施例255-溴-3-[N-(2-丙基)-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚使用制劑7和2-碘丙烷，得到一種泡沫物。
Rf 0.24(ss 7)。[α]25D+66°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，59.81;H，6.99;N，8.50. C16H21BrN2理論值 C，59.82;H，6.59;N，8.72%. δ(CDCl3)1.08(3H，d)，1.22(3H，d)，1.48-1.86(4H，m)，2.45-2.63(2H，m)，2.90-3.18(4H，m)，7.02(1H，s)，7.18-7.32(2H，s)，7.75(1H，s)，8.02(1H，br s).
實施例265-(2-乙基磺?；一?-3-[N-(2-羥乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚在氮氣、室溫下，往攪拌中的無水二甲基甲酰胺(10ml)中的5-(2-乙基磺?；一?3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(制劑5;350mg，1.1mmol)的溶液中加入碳酸亞乙酯(160mg，1.8mmol)。在120℃下加熱混合物18小時，冷卻，然后在乙酸乙酯和水之間分配。分離出有機相，用水洗滌(3×)，干燥(Na2SO4)和在減壓下蒸發(fā)，得到一種泡沫物。通過硅膠柱色譜純化，開始二氯甲烷洗脫，接下來用梯度為(0∶10∶90-0.5∶10∶90)的0.880氨水∶乙醇∶二氯甲烷洗脫，得到一種膠。
Rf 0.35(ss4).實驗值C，62.29;H，7.73;N，7.23。C19H28N2O3S;0.05CH2Cl2理論值C，62.04;H，7.68;N，7.60%。δ(CDCl3)1.35(3H，t)，1.50-1.90(5H，m)，2.30(1H，m)，2.50(1H，m)，2.70(1H，m)，2.80-3.35(10H，m)，3.60-3.75(2H，m)，5.30(0.10H，s，CH2Cl2)，7.00(1H，d)，7.05(1H，s)，7.25(1H，d)，7.40(1H，s)，8.25(1H，br s).
實施例275-(2-乙基磺?；一?-3-｛N-[2(S)-羥基-1-丙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-1H-吲哚在氮氣、室溫下，往攪拌中的在甲醇(2ml)中的5-(2-乙基磺?；一?-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚氫氯化物(制劑5;200mg，0.56mmol)溶液中加入三乙胺(0.09ml)。10分鐘后，加入S-(-)-氧化丙烯(0.05ml，0.71mmol)，然后加水(12ml)，在50℃加熱反應混合物18小時。在減壓下蒸發(fā)冷卻的反應混合物，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機相，用水洗，干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發(fā)得到一種油。通過硅膠柱色譜純化，用在二氯甲烷中的乙醇洗脫梯度為(0-10%乙醇)，得到一種膠(48mg)。
Rf 0.50(ss 4)。[α]25D+58。(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，57.44;H，7.58;N，6.39.C20H30N2O3S;0.50 H2O;0.50 CH2Cl2理論值 C，57.26;H，7.50;N，6.52%. δ(CDCl3)1.15(3H，d)，1.38(3H，t)，1.50-1.90(4H，m)，2.20-2.38(2H，m)，2.60-2.75(2H，m)，2.85-2.95(3H，m)，3.10(1H，m)，3.20-3.38(5H，m)，3.60-3.90(2H，m)，5.30(1H，s，CH2Cl2)，7.02(1H，d)，7.05(1H，s)，7.32(1H，d)，7.40(1H，s)，8.10(1H，br s).
通過類似于在實施例27中描述的步驟，使用適當?shù)沫h(huán)氧化物烷基化劑和所需量的作為酸清除劑的三乙胺。由作為游離堿或鹽酸鹽的制劑5得到下面兩個化合物。
實施例285-(2-乙基磺?；一?-3-｛N-[2(R)-羥基-1-丙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-1H-吲哚使用(R)-(+)-氧化丙烯，得到一種膠。
Rf 0.50(SS 4).[α]25D+36°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，59.92;H，7.80;N，6.97. C20H30N2O3S;0.67 H2O;0.17 CH2Cl2理論值 C，59.85;H，7.88;N，6.92%. δ(CDCl3)1.10(3H，d)，1.35(3H，t)，1.50-2.00(4H，m)，2.55(1H，m)，2.70-2.86(3H，m)，2.90(2H，q)，3.15-3.45(6H，m)，3.95(1H，m)，3.80-4.60(1H，br s)，5.30(0.33H，s，CH2Cl2)，7.02(1H，d)，7.10(1H，s)，7.32(2H，d)，7.40(1H，s)，8.50(1H，br s).
實施例295-(2-乙基磺?；一?-3-[N-(反式-2-羥基環(huán)戊基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚使用氧化環(huán)戊烯，得到一種膠。
Rf 0.30(ss4)。[α]25D+11°(C＝0.1，CH3OH)。實驗值C，58.81;H，7.05;N，6.22。C22H32N2O3S;0.50 H2O;0.50CH2Cl2理論值C，59.25;H，7.51;N，6.14%。δ(CDCl3)-1∶1兩對非對映異構體的混合物1.34和1.36(3H，2 x t)，1.50-2.20(10H，m)，2.70-3.04(5H，m)，3.10-3.65(8H，m)，4.22-4.42(1H，m)，5.30(1H，s，CH2Cl2)，6.98-7.05 and 7.18(2H，m and s)，7.30 and 7.32(1H，2 x d)，7.45 and 7.55(1H，2 x s)，8.50 and 8.55(1H，2 x s).
實施例305-(2-乙基磺?；一?-3-[N-(2-甲基磺酰基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚在氮氣、室溫下，把5-(2-乙基磺?；一?-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚氫氯化物(制劑5;200mg，0.56mmol)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(4ml)中，然后加入甲基·乙烯基砜(0.06ml，0.69mmol)和三乙胺(0.2ml)。在100℃下加熱所得混合物18小時，使之冷卻，然后在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機相，用水洗，干燥(Na2SO4)和在減壓下蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜純化所得的粗產物，用在二氯甲烷中的乙醇，梯度為(0-5%乙醇)，得到一種膠。Rf 0.70(SS 4).[α]25D+43°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，55.38;H，7.12;N，6.50. C20H30N2O4S2;0.10 CH2Cl2理論值 C，55.48;H，7.00;N，6.44%. δ(CDCl3)1.38(3H，t)，1.50-1.90(5H，m)，2.22(1H，m)，2.60-2.80(3H，m)，2.90-3.35(12H，m)，3.48(1H，m)，5.30(0.20H，s，CH2Cl2)，6.98-7.10(2H，m)，7.30(1H，d)，7.44(1H，s)，8.22(1H，br s).
通過類似于在實施例30中描述的步驟，使用適當?shù)淖鳛橥榛瘎┑摹斑~克爾受體”，所需量的作為酸清除劑的三乙胺和合適的溶劑如二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1，2-二甲氧基乙烷，由作為游離堿或氫氯化物的制劑5、6或7得到下面12個化合物。
實施例315-(2-乙基磺?；一?-3-[N-(3-氧代-1-丁基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚使用制劑5和甲基·乙烯基酮，得到一種膠。
Rf 0.21(ss4)。[α]25D+19°(C＝0.1CH3OH). 實驗值C，65.01;H，6.58;N，6.88. C21H30N2O3S 理論值 C，64.58;H，7.74;N，7.17%. δ(CDCl3)1.35(3H，t)，1.50-1.80(4H，m)，2.18(3H，s)，2.45-2.76(6H，m)，2.95(2H，q)，3.10-3.38(7H，m)，6.98-7.03(2H，m)，7.30(1H，d)，7.40(1H，s)，8.22(1H，br s).
實施例323-[N-(2-叔丁氧基羰基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-5-(2-乙基磺酰基乙基)-1H-吲哚使用制劑5和丙烯酸叔丁酯，得到一種膠。
Rf 0.60(ss 4)。[α]25D+42°(C＝0.1，CH3OH)。
實驗值C，61.97;H，7.67;N，5.93. C24H36N2O4S;0.25 CH2Cl2re理論值es C，61.99;H，7.83;N，5.96%. δ(CDCl3)1.36(3H，t)，1.40-1.80(13H，m)，2.20(1H，m)，2.45-2.65(5H，m)，2.92(2H，q)，3.10-3.35(7H，m)，5.30(0.50H，s，CH2Cl2)，6.96-7.04(2H，m)，7.30(1H，d)，7.42(1H，s)，8.35(1H，br s).
實施例335-(2-乙基磺酰基乙基)-3-｛N-[2-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-1H-吲哚使用制劑5和N，N-二甲基丙烯酰胺，得到一種泡沫物。
Rf 0.46(ss4)。[α]25D+39°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，60.49;H，8.02;N，9.77.C22H33N3O3S;0.33 H2O;0.125 CH2Cl2理論值 C，60.92;H，7.84;N，9.63%. δ(CDCl3)1.42(3H，t)，1.58-1.90(4H，m)，2.35(1H，m)，2.62-2.75(4H，m)，2.84(1H，m)，2.90-3.05(9H，m)，3.15-3.48(6H，m)，5.30(0.25H，s，CH2Cl2)，7.04-7.10(2H，m)，7.32(1H，d)，7.44(1H，s)，8.22(1H，br s).
實施例343-[N-(2-氨基甲?；一?-2(R)-吡咯烷基甲基]-5-(2-乙基磺?；一?-1H-吲哚使用制劑5和丙烯酰胺，得到一種泡沫物。
Rf 0.35(ss4)。[α]25D+55°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，59.32;H，7.38;N，9.85. C20H29N3O3S;0.40 H2O;0.083 CH2Cl2;0.25 C2H5OH 理論值 C，59.27;H，7.60;N，10.07%. δ(CDCl3)1.27(0.75H，t，C2H5OH)，1.38(3H，t)，1.60-2.00(5H，m)，2.28(1H，m)，2.40(1H，m)，2.55(2H，m)，2.70(1H，m)，2.84(1H，m)，2.95(2H，q)，3.25-3.38(6H，m)，3.65(0.5H，q，C2H5OH)，5.28(0.17H，s，CH2Cl2)，5.38(1H，br s)，7.04-7.06(2H，m)，7.35(1H，d)，7.45(1H，s)，8.15(2H，br s).
實施例355-(2-乙基磺?；一?-3-[N-(2-氨磺酰乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚使用制劑5和乙烯基磺酰胺，得到一種泡沫物。
Rf 0.37(ss4)。[α]25D+48°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，52.67;H，6.92;N，9.39. C19H29N3O4S2;0.10 CH2Cl2理論值 C，52.60;H，6.75;N，9.64%. δ(CDCl3)1.42(3H，t)，1.55-1.95(5H，m)，2.30(1H，m)，2.70-2.87(2H，m)，2.95(2H，q)，3.14-3.40(7H，m)，3.62(2H，m)，5.10-5.70(2H，br s)，5.30(0.20H，s，CH2Cl2)，7.06(1H，d)，7.15(1H，s)，7.35(1H，d)，7.48(1H，s)，8.10(1H，br s).
實施例365-(2-乙基磺?；一?-3-｛N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-1H-吲哚使用制劑5和2-乙烯基吡啶，得到一種泡沫物。
Rf 0.57(ss4)。[α]25D+28°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，65.97;H，7.34;N，9.62. C24H31N3O2S;0.67 H2O 理論值 C，65.86;H，7.45;N，9.60%.δ(CDCl3)1.42(3H，t)，1.65-2.00(4H，m)，2.55(1H，m)，2.75-3.05(5H，m)，3.14-3.35(7H，m)，3.42-3.54(2H，m)，7.05-7.10(2H，m)，7.15-7.28(2H，m)，7.35(1H，d)，7.46(1H，s)，7.65(1H，dd)，8.20(1H，br s)，8.56(1H，d).
實施例37A和37B5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-｛N-[2(R)-苯亞磺?；一鵠-2(R)-吡咯烷基甲基｝-1H-吲哚和5-(2-乙基磺?；一?-3-｛N-[2(S)-苯亞磺?；一鵠-2(R)-吡咯烷基甲基｝-1H-吲哚通過常規(guī)的硅膠柱色譜，把使用制劑5和苯基·乙烯基亞砜得到的非對映異構體的混合物解析，從而得到如非對映異構體1和非對映異構體2的標題化合物。但并未能確定哪個對映異構體和哪個標題化合物相對應。
非對映異構體1得到一種泡沫物。Rf 0.52(ss4)。[α]25D+117°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，63.74;H，6.57;N，5.72. C25H32N2O3S2理論值 C，63.53;H，6.82;N，5.93%. δ(CDCl3)1.42(3H，t)，1.60-1.95(5H，m)，2.30(1H，m)，2.65(1H，m)，2.85(1H，m)，2.94-3.10(4H，m)，3.20-3.40(6H，m)，3.60(1H，m)，7.05(1H，d)，7.20(1H，br s)，7.32(1H，d)，7.48(1H，s)，7.55-7.60(3H，m)，7.66-7.70(2H，m)，8.13(1H，br s).
非對映異構體2得到一種泡沫物。Rf 0.48(ss4)。[α]25D-37°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值62.39;H，6.29;N，5.34. C25H32N2O3S2;0.14 CH2Cl2理論值 C，62.28;H，6.66;N，5.78.δ(CDCl3)1.42(3H，t)，1.55-1.95(4H，m)，2.35(1H，m)，2.65(1H，m)，2.70(1H，m)，2.94-3.20(6H，m)，3.25-3.40(6H，m)，5.30(0.28H，s，CH2Cl2)，7.05-7.10(2H，m)，7.35(1H，d)，7.40(1H，s)，7.56(3H，m)，7.65-7.70(2H，m)，8.19(1H，br s).
實施例383-[N-(3-氧代-1-丁基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-5-(2-苯磺酰乙基)-1H-吲哚使用制劑6和甲基·乙烯基酮，得到一種膠。
Rf 0.60(ss 4)。[α]25D+6°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，67.64;H，6.86;N，6.20. C25H30N2O3S;0.10 CH2Cl2理論值 C，67.43;H，6.81;N，6.27%. δ(CDCl3)1.45-1.80(4H，m);2.20(3H，s)，2.42-2.74(5H，m)，3.15-3.20(5H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.40-3.42(2H，m)，5.30(0.20H，s，CH2Cl2)，6.92(1H，d)，7.00(1H，d)，7.22-7.38(2H，m)，7.55-7.70(3H，m)，7.96(2H，d)，8.08(1H，br s).
實施例393-｛N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-5-(2-苯磺酰乙基)-1H-吲哚。
使用制劑6和N，N-二甲基丙烯酰胺，得到一種泡沫物。
Rf 0.40(ss 4)。[α]25D+33°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，65.75;H，7.07;N，8.83. C26H33N3O3;0.05 CH2Cl2;0.25 H2O 理論值 C，65.68;H，7.11;N，8.82%.δ(CDCl3)1.48-1.96(4H，m)，2.20-2.35(1H，m)，2.50-2.80(5H，m)，2.98(3H，s)，3.04(3H，s)，3.10-3.48(7H，m)，5.30(0.10H，s，CH2Cl2)，6.92(1H，d)，7.02(1H，s)，7.22(1H，d)，7.30(1H，s)，7.52-7.70(3H，m)，7.94-8.05(3H，m).
實施例405-溴-3-｛N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-1H-吲哚使用制劑7和N，N-二甲基丙烯酰胺，得到一種泡沫物。
Rf 0.58(ss 4)。實驗值C，55.53;H，6.18;N，10.66. C18H24BrN3O;0.20 CH2Cl2re理論值es C，55.30;H，6.22;N，10.63%. δ(CDCl3)1.52-1.90(4H，m)，2.24-2.43(1H，m)，2.55-2.90(5H，m)，2.95(3H，s)，3.02(3H，s)，3.08-3.20(1H，s)，3.24-3.43(2H，m)，5.30(0.40H，s，CH2Cl2)，7.05(1H，s)，7.22-7.28(2H，m)，7.70(1H，s)，8.30(1H，br s).
實施例415-溴-3-｛N-[2-(N-甲基氨基甲?；?乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-1H-吲哚使用制劑7和N-甲基丙烯酰胺，得到一種泡沫物。
Rf 0.54(ss4)。[α]25D+66°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，55.53;H，5.96;N，11.42. C17H22BrN3O 理論值 C，56.05;H，6.09;N，11.53%. δ(CDCl3)1.53-1.90(4H，m)，2.16-2.30(1H，m)，2.32-2.64(5H，m)，2.74(3H，d)，3.03-3.15(1H，m)，3.17-3.30(2H，m)，7.02(1H，d)，7.16-7.31(2H，m)，7.69(1H，s)，8.08-8.30(2H，br m).
實施例423-(N-環(huán)戊基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-乙基磺?；一?-1H-吲哚使用制劑5和環(huán)丙烷羧酸，通過類似于在實施例18(b)中描述的方法得到一種泡沫物。Rf 0.60(ss 4)。實驗值C，67.74;H，8.55;N，6.81. C23H34N2O2S;0.10 CH2Cl2理論值 C，67.59;H，8.36;N，6.79. δ(CDCl3)1.10-1.95(14H，m)，2.08-2.22(1H，m)，2.30-2.42(2H，m)，2.70-2.98(6H，m)，3.16-3.50(6H，m)，5.30(0.20H，s)，7.02(1H，d)，7.10(1H，s)，7.32(1H，d)，7.42(1H，s)，8.35(1H，br s).
實施例435-(2-乙基磺?；一?-3-｛N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-1H-吲哚往攪拌中且冰冷卻下的3-[N-(2-叔丁氧基羰基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-5-(2-乙基磺?；一?-1H-吲哚(實施例32;250mg)的溶液中加入在二氯甲烷(2ml)中的三氟乙酸(0.25ml)的溶液。1小時后，移去冷浴，在室溫下繼續(xù)攪拌18小時。再加入三氟乙酸(0.5ml)，再8小時，繼續(xù)攪拌，然后在減壓下進行蒸發(fā)。通過順序使用二氯甲烷、乙酸乙酯和二氯甲烷在減壓下的共沸蒸發(fā)，從粗產物中除去殘余的三氟乙酸，從而得到一種膠。
在冰浴冷卻下，對該粗羧酸(100mg)樣品和在二氯甲烷中的1-羥基苯并三唑(30mg)、N-甲基嗎啉(0.1ml)和1-乙基-3-二甲基氨丙基碳化二亞胺氫氯化物(50mg)進行攪拌。10分鐘后加入鹽酸甲胺(15mg)并在0℃下連續(xù)攪拌1小時，然后在室溫下繼續(xù)攪拌18小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物，經(jīng)水洗(2×)，干燥(Na2SO4)和在減壓下蒸發(fā)得到一種油狀粗產物。通過硅膠柱色譜進行純化，用在二氯甲烷中的乙醇溶液進行洗脫(0-10%乙醇)，得到一種膠狀標題化合物(32mg)。
Rf 0.35(ss 4)。[α]25D+34°(C＝0.1，CH3OH) 實驗值C，60.58;H，7.39;N，9.36. C21H31N3O3S;0.20 CH2Cl2理論值 C，60.26;H，7.49;N，9.94%. δ(CDCl3)1.35(3H，t)，1.55-1.94(4H，m)，2.20-2.85(9H，m)，2.90(2H，q)，3.08-3.44(6H，m)，3.65(1H，m)，5.30(0.40H，s，CH2Cl2)，7.00-7.08(2H，m)，7.32(1H，d)，7.40(1H，s)，8.15(1H，br s)，8.44(1H，m).
實施例443-(N-環(huán)丙基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-氨磺酰乙烯基)-1H-吲哚使用實施例23和乙烯基磺酰胺，通過類似于在制劑3中描述的方法得到一種泡沫物。
Rf 0.19(ss6)。[α]25D+59°(C＝0.1，CH3OH).實驗值C，61.47;H，7.11;N，11.18. C19H25N3O2S;0.18 CH2Cl2理論值 C，61.47;H，6.82;N，11.20%.δ(CDCl3/CD3OD)0.06-0.15(2H，m)，0.42-0.54(2H，m)，0.80-0.90(1H，m)，1.42-1.80(4H，m)，1.88-2.00(1H，m)，2.16-2.30(1H，m)，2.42-2.65(2H，m)，2.84-2.94(1H，m)，3.04-3.10(1H，m)，3.28-3.40(1H，m)，5.20(0.36H，s，CH2Cl2)，6.78(1H，d)，6.98(1H，s)，7.18-7.32(2H，m)，7.48(1H，d)，7.55(1H，s).
制劑13-(N-芐氧基羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-溴-1H-吲哚按下述過程分別制備兩種含有反應劑的溶液。向攪拌中的在無水二氯甲烷(2ml)和二甲基甲酰胺(1滴)中的N-芐氧基羰基-R-脯氨酸(1.0g)的溶液中加草酰氯(0.5ml)，并在室溫下攪拌所得溶液1.5小時。在減壓下蒸發(fā)溶液和在高真空下除去剩余的溶劑得到N-芐氧基羰基-R-脯氨酸酰基氯。與此同時，在5分鐘內向攪拌中的在無水乙醚(18ml)中的5-溴吲哚(0.75g)溶液中滴加溴化乙基鎂溶液(1.4ml，3M的乙醚溶液)。在室溫下攪拌混合物10分鐘，在回流下加熱2小時，冷卻至-30℃，然后將其滴加至在無水乙醚(4ml)中的上述N-芐氧基羰基-R-脯氨酸?；鹊娜芤褐?。滴加完后，繼續(xù)攪拌1小時。然后加入乙醚(12.5ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(6.5ml)，使溫度升至室溫。繼續(xù)攪拌10分鐘，在減壓下過濾混合物。用乙酸乙酯洗滌得到的固體濾渣，然后用水和食鹽水洗滌合并的濾液和洗滌液，接下來干燥(MgSO4)。經(jīng)減壓下蒸發(fā)出溶劑得到一種油。經(jīng)硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫得到標題化合物，它為一種泡沫物(0.82g)。[α]25D+89°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，58.85;H，4.51;N，6.38. C21H19BrN2O3理論值 C，59.02;H，4.48;N，6.56%. LRMSm/z 相對強度)428(M+with81Br，5)，426(M+with79Br，5)，224(19)，222(21)，204(62)，160(68)，91(100).
制劑23-(N-芐氧基羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-溴-1H-吲哚把3-(N-芐氧基羰基-2-(R)-吡咯烷基甲基)-5-溴-1H-吲哚(制劑1;0.67g，1.57mmol)溶解在無水四氫呋喃(20ml)中，并在氮氣、室溫下加入氫硼化鋰(在四氫呋喃中的2M溶液;1.2ml，2.4mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，在回流下加熱16小時，然后冷卻至室溫。向反應混合物中滴加2N鹽酸(10ml)，然后使其在乙酸乙酯和水之間的分配。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌分離和有機相(2×)和用鹽水洗(1X)，干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發(fā)得到一種無色油。通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到標題化合物，為一種油(0.32g)。
Rf 0.20(ss1)。實驗值C，59.94;H，5.07;N，6.58. C21H21BrN2O2;0.10 CH2Cl2理論值 C，60.08;H，5.07;N，6.64%.δ(CDCl3)-旋轉異構體混合物1.63-1.90(4H，m)，2.60-2.82(1H，m)，3.10-3.28(1H，m)，3.30-3.54(2H，m)，4.18(1H，m)，5.15-5.25(2H，m)，5.30(0.2H，s，CH2Cl2)，6.90 and 6.95(1H，2 x s)，7.05-7.50(7H，m)，7.70 and 7.85(1H，2 x s)，8.25(1H，br s).
制劑33-(N-芐氧基羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-乙基磺?；蚁┗?-1H-吲哚在氮氣下，把3-(N-芐氧基羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-溴-1H-吲哚(制劑2;0.43g，1.04mmol)、乙基·乙烯基砜(0.17g，1.4mmol)、三鄰甲苯基膦(91mg)、乙酸鈀(Ⅱ)(16mg)、三乙胺(0.31ml)和乙腈(4ml)的混合物在回流下加熱18小時，冷卻，然后在減壓下蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用梯度為二氯甲烷至二氯甲烷∶乙醇(99∶1)進行洗脫，得到標題化合物，為一種泡沫物(0.34g)。
Rf 0.80(ss 2)。[α]25D-50°(C＝0.1，CH3OH)實驗值C，65.16;H，6.17;N，5.97. C25H28N2O4S;0.125 CH2Cl2理論值 C，65.15;H，6.15;N，6.05%. δ(CDCl3)-旋轉異構體混合物1.42(3H，t)，1.70-1.88(4H，m)，2.78(1H，m)，3.05-3.48(5H，m)，4.20(1H，m)，5.16-5.28(2H，br q)，5.30(0.25H，s，CH2Cl2)，6.64-7.82(1H，m)，6.96 and 7.05(1H，2 x s)，7.30-7.45(7H，m)，7.55-7.80 and 8.00(2H，m and s)，8.32(1H，br s).
制劑43-(N-芐氧基羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-苯磺?；蚁┗?-1H-吲哚通過類似于在制劑3中描述的方法得到該標題化合物，只是使用苯基·乙烯基砜代替乙基·乙烯基砜。通過硅膠柱色譜純化粗產物，用在己烷的乙酸乙酯洗脫，梯度為(20-60%乙酸乙酯)，得到標題化合物，為一種泡沫物。
Rf 0.30(ss3)。[α]25D-57°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，69.62;H，5.62;N，5.58. C29H28N2O4S 理論值 es C，69.58;H，5.64;N，5.59%. δ(CDCl3)-旋轉異構體混合物rs1.70-1.90(4H，m)，2.72(1H，m)，3.16-3.50(3H，m)，4.18(1H，m)，5.18(2H，q)，6.70-7.00(2H，m)，7.28-7.60(10H，m)，7.68-8.00(4H，m)，8.25(1H，br s).
制劑55-(2-乙基磺?；一?-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚在15磅/平方英寸(1.04bar)和室溫下，通過10%鈀/活性碳氫化在乙醇(5ml)中的3-(N-芐氧基羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-乙基磺?；蚁┗?-1H-吲哚(制劑3;160mg，0.35mmol)的溶液18小時，然后過濾。在減壓下蒸發(fā)濾液產生一種泡沫物，該泡沫體由硅膠柱色譜純化，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶10∶90-1∶10∶90)的梯度洗脫，得到標題化合物，為一種泡沫物。
Rf 0.30(ss4)。[α]25D-11°(C＝0.1，CH3OH)。實驗值C，63.13;H，7.37;N，8.55。C17H24N2O2S;0.05CH2Cl2理論值C，63.07;H，7.48;N，8.63%. δ(CDCl3)1.35(3H，t)，1.65-1.90(5H，m)，2.70-3.10(6H，m)，3.25(4H，m)，3.35(1H，m)，5.25(0.10H，s，CH2Cl2)，6.98-7.04(2H，m)，7.22(1H，d)，7.45(1H，s)，8.12(1H，br s).
在乙酰氯(1.1當量)的存在下，進行上面的氫化反應得到鹽酸鹽，過濾反應混合物，對濾液進行減壓蒸發(fā)，該粗鹽具有足夠的純度，可用于隨后的反應中。
制劑65-(2-苯磺?；一?-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚通過類似于在制劑5中描述的方法，使用3-(N-芐氧基羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺?；蚁┗?-1H-吲哚(制劑4;2.81g，5.6mmol)，得到標題化合物粗的鹽酸鹽(2.2g)，該鹽酸鹽足夠純，可用于隨后的反應中。
將樣品(300mg)在乙酸乙酯和2M碳酸鈉水溶液之間分配。用鹽水洗滌分離的有機相，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)得到一種白色泡沫物(270mg)。通過硅膠柱色譜純化粗游離堿，開始用二氯甲烷洗脫，接下來用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶10∶90-1∶10∶90)的梯度洗脫，得到標題化合物，為一種泡沫物。
Rf 0.15(ss 4)。[α]25D-7°(C＝0.1，CH3OH)。 實驗值C，66.66;H，6.27;N，7.40。 C21H24N2O2S;0.50 H2O 理論值 C，66.81;H，6.68;N，7.42%.δ(CDCl3)1.42(1H，m)，1.65-1.95(3H，m)，2.60(2H，br s，包括0.50 H2O)，2.75-3.20(6H，m)，3.30-3.45(3H，m)，6.84(1H，d)，7.02(1H，s)，7.25(1H，d)，7.30(1H，s)，7.52-7.70(3H，m)，7.92(2H，d)，8.30(1H，br s).
包括制劑75-溴-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚通過下列方法之一制備標題化合物。
(a)在大約0℃將制劑2的標題化合物(10.0g，24.2mmol)和在冰醋酸(36% W/W;17ml)中的溴化氫的溶液的混合物攪拌1小時，在減壓下除去溶劑，然后殘余物和甲苯共沸。把所得的油在二氯甲烷和2M碳酸鈉水溶液之間分配，然后分離出有機相，將有機相和水相的二氯甲烷萃取液合并，對其進行干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜純化，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶5∶95-2∶5∶95)的溶劑梯度洗脫，得到標題化合物，為一種油(2.01g)。
Rf 0.10(ss 4)。[α]25D-9°(C＝0.1，CH3OH)。 實驗值C，54.75;H，5.41;N，9.63。
C13H15BrN2;0.20 CH2Cl2理論值 C，54.84;H，5.37;
N，9.67%. δ(CDCl3)1.35-1.50(1H，m)，1.68-1.98(3H，m)，2.45(1H，br s)，2.72-2.92(3H，m)，2.96-3.08(1H，m)，3.28-3.43(1H，m)，5.28(0.40H，s，CH2Cl2)，7.06(1H，s)，7.18-7.26(2H，m)，7.72(1H，s)，8.52(1H，br s).
(b)在氮氣、室溫下，向攪拌中的三氟化硼合乙醚(17.15g，14.9ml，12.1mmol)和乙硫醇(21.4g，25.5ml，344mmol)和混合物中滴加在二氯甲烷中的制劑2的標題化合物(5.0g，12.1mmol)的溶液。68小時后，把反應混合物倒進10%碳酸鈉水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取(3×400ml)。在減壓下蒸發(fā)合并的萃取液，干燥(Na2SO4)，接下來通過硅膠柱色譜純化粗產物，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(1∶10∶90)洗脫，得到標題化合物，為一種泡沫物。
Rf 0.10(ss 4)。[α]25D-12°(C＝0.1，CH3OH). 實驗值C，55.04;H，5.29;N，9.83. C13H15BrN2;0.06 CH2Cl2理論值 C，55.10;N，5.35;N，9.83%.
δ(CDCl3)1.38-1.50(1H，m)，1.68-1.98(3H，m)，2.32(1H，br s)，2.76-2.90(3H，m)，3.00-3.10(1H，m)，3.32-3.41(1H，m)，5.30(0.12H，s，CH2Cl2)，7.06(1H，s)，7.22-7.30(2H，m)，7.75(1H，s)，8.37(1H，br s).
生物活性下表說明本發(fā)明的一系列化合物對于經(jīng)分離隱靜脈的靜脈帶的狗的體外活性。EC50代表由化合物產生的造成50%最大收縮的化合物的濃度。
表
安全性對本發(fā)明的一些化合物已在清醒的狗中做了實驗，例如實施例8和13，在體外高至1mg/Kg的劑量沒有顯示出有害的敏銳的毒性跡象。
權利要求
1.式(Ⅰ)的化合物或它的在藥物上可接受的鹽
其中R1是(R3CO)C1-C3亞烷基；(R4O2C)C1-C3亞烷基；(R5R6NOC)C1-C3亞烷基；(R5R6NO2S)C1-C3亞烷基；[R3S(O)m]C1-C3亞烷基；(R7O)C2-C4亞烷基；(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；(芳基)C1-C3亞烷基；(雜芳基)C1-C3亞烷基；用HO取代或未取代的C3-C7環(huán)烷基；用芳基取代或未取代C3-C6鏈烯基；C5-C7環(huán)鏈烯基；或C3-C5炔基；R2是氫；鹵素、F3C；NC；R8R9NOC；(R8R9NOC)C1-C3亞烷基；R8R9NO2S；(R8R9NO2S)C1-C3亞烷基；R10S(O)m；[R10S(O)m]C1-C3亞烷基；R12CON(R11)；[R12CON(R11)]C1-C3亞烷基；R10SO2N(R11)；[R10SO2N(R11)]C1-C3亞烷基；R8R9NOCN(R11)；[R8R9NOCN(R11)]C1-C3亞烷基；R10O2CN(R11)；[R10O2CN(R11)]C1-C3亞烷基；R13(CH2)nCH=CH；或R7O2；R3是C1-C6烷基；(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；(芳基)C1-C3亞烷基；C3-C7環(huán)烷基；或芳基；R4是C1-C6烷基；(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；(芳基)C1-C3亞烷基；或C3-C7環(huán)烷基；R5和R6每個獨立地選自氫C1-C6烷基；(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；(芳基)C1-C3亞烷基；和C3-C7環(huán)烷基；或R5和R6和與它們相連一起的氮原子形成4-7元的雜環(huán)，該雜環(huán)也可結合選自氧、S(O)m、NH、N(C1-C4烷基)和N(C1-C5鏈烷酰)的雜原子鍵；R7是氫；C1-C6烷基；(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；(芳基)C1-C3亞烷基；C3-C7環(huán)烷基；或芳基；R8和R9每個獨立地選自氫；C1-C5烷基；(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；(芳基)C1-C3亞烷基；和C3-C7環(huán)烷基；或R8和R9連同與它們連接在一起的氮原子形成4-7元雜環(huán)，該雜環(huán)也可結合另一個選自氧、S(O)m、NH、N(C1-C4烷基)和N(C1-C5鏈烷酰)的雜原子鍵；R10是C1-C6烷基；(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；(芳基)C1-C3亞烷基；C3-C7環(huán)烷基；或芳基；R11和R12每個獨立選自氫；C1-C5烷基；(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；(芳基)C1-C3亞烷基；C3-C7環(huán)烷基；和芳基；R13選自R8R9NOC；R8R9NO2S；R10S(O)m；R12CON(R11)；R10SO2N(R11)；R8R9NOCN(R11)；和R10O2CN(R11)；其中R8、R9、R10、R11和R12是如上所定義的；和k、m和n每個獨立地選自0、1和2。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1是(R3CO)C1-C2亞烷基;(R4O2C)C1-C2亞烷基;(R5R6NOC)C1-C2亞烷基;R5R6NO2SCH2CH2;[R3S(O)m]C1-C2亞烷基;(R7O)C2-C3亞烷基;(C3-C7環(huán)烷基)CH2;(苯基)C1-C2亞烷基;(吡啶基)C1-C2亞烷基;用HO取代或未取代的C5-C6環(huán)烷基;用苯基取代或未取代的C3-C5鏈烯基;或環(huán)己烯基;R2是R9NHOC，(R9NHOC)C1-C2亞烷基;R9NHO2S;(R9NHO2S)C1-C2亞烷基;R10SO2;(R10SO2)C1-C2亞烷基;R12CONH;(R12CONH)C1-C2亞烷基;R10SO2NH;(R10SO2NH)C1-C2亞烷基;或R13CH＝CH;R3是C1-C6烷基或芳基;R4是C1-C6烷基或(芳基)C1-C3亞烷基;R5和R6每個獨立地選自氫C1-C6烷基;R7是氫或C1-C6烷基;k是1;m是1或2。
3.根據(jù)權利要求2的化合物，其中R1是R3COCH2;R3COCH2CH2;R4O2CCH2;R4O2CCH2CH2;R5R6NOCCH2;R5R6NOCCH2CH2;R5R6NOCCH(CH3);R5R6NO2SCH2CH2;R3S(O)mCH2CH2;R7OCH2CH2;R7OCH(CH3)CH2;R7OCH2CH2CH2;環(huán)丙基CH2;環(huán)丁基CH2;環(huán)戊基CH2;芐基;苯基CH2CH2;苯基CH(CH3)，吡啶基CH2;吡啶基CH2CH2;環(huán)戊基;羥基環(huán)戊基;烯丙基;戊烯基;肉桂基;或環(huán)己烯基;R2中R10SO2CH2CH2或R9NHO2SCH＝CH;R3是甲基或苯基;R4是(CH3)3C或芐基;R5和R6每個獨立地選自氫或甲基;R7是氫或甲基;R9是氫或C1-C6烷基;R10是C1-C6烷基或芳基。
4.根據(jù)權利要求3的化合物其中R1是CH3COCH2CH2;(CH3)CO2CCH2CH2;芐基O2CCH2;H2NOCCH2CH2;CH3NHOCCH2CH2;(CH3)2NOCCH2CH2;H2NO2SCH2CH2;苯基SOCH2CH2;HOCH2CH2;CH3OCH2CH2;環(huán)丙基CH2;環(huán)丁基CH2;環(huán)戊基CH2;苯基CH(CH3);2-吡啶基CH2;4-吡啶基CH2;2-吡啶基CH2CH2;環(huán)戊基;2-羥基環(huán)戊基;烯丙基;3-甲基-2-丁烯基;肉桂基;或3-環(huán)己烯基;R2是CH3CH2SO2CH2CH2;苯基SO2CH2CH2或H2NO2SCH＝CH。
5.根據(jù)權利要求1-4的任何一個權利要求的化合物，其中優(yōu)選的立體異構體具有式(ⅠA)的2R-構型
6.一種藥物組合物，含有一種如權利要求1-5的任何一個權利要求所要求的式(Ⅰ)的化合物或它的藥物上可接受的鹽，和一種藥物上可接受的稀釋劑或載體。
7.如權利要求1-6的任何一個權利要求所要求的式(Ⅰ)的化合物或它的藥物上可接受的鹽、或含有兩者之一的藥物組合物用作藥物。
8.權利要求1-6的任何一個權利要求所要求的式(Ⅰ)的化合物或它的藥物上可接受的鹽、或含有兩者之一的藥物組合物的應用，它們可用于制造一種藥物，該藥物可治療或預防偏頭痛或諸如集束性頭痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛等病癥或與血管紊亂有關的頭痛;或者抑郁癥、焦慮癥、吃飯障礙、肥胖癥或濫用藥物。
9.權利要求1-6的任何一個權利要求所要求的式(Ⅰ)的化合物或它的藥物上可接受的鹽、或含有兩者之一的藥物組合物的應用，它們可用于制造一種藥物，該藥物可治療或預防5-HT1樣受體的選擇性興奮劑適用的病癥。
10.一種對人類進行治療的方法，該方法可治療或預防偏頭痛和諸如集束性頭痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛有關的病癥或與血管紊亂有關的頭痛，或抑郁癥、焦慮癥、吃飯障礙、肥胖癥、濫用藥物，該方法包括用有效量的如權利要求1-6的任何一個權利要求所要求的式(Ⅰ)的化合物或它的藥物上可接受的鹽、或含有兩者之一的藥物組合物對人類進行治療。
11.一種對人類進行治療的方法，該方法可治療或預防5-HT1樣受體的選擇性興奮劑適用的病癥，該方法包括用有效量的如權利要求1-6的任何一個權利要求所要求的式(Ⅰ)的化合物或它的藥物上可接受的鹽、或含有兩者之一的藥物組合物對人類進行治療。
12.一種制備式(Ⅰ)化合物或它的藥物上可接受的鹽的方法，
其中R1是(R3CO)C1-C3亞烷基;(R4O2C)C1-C3亞烷基;(R5R6NOC)C1-C3亞烷基;(R5R6NO2S)C1-C3亞烷基;[R3S(O)m]C1-C3亞烷基;(R7O)C2-C4亞烷基;(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基;(芳基)C1-C3亞烷基;(雜芳基)C1-C3亞烷基;用HO取代或未取代的C3-C7環(huán)烷基;用芳基取代或未取代C3-C5鏈烯基;C5-C7環(huán)鏈烯基;或C3-C5炔基;R2是氫;鹵素、F3C;NC;R8R9NOC;(R8R9NOC)C1-C3亞烷基;R8R9NO2S;(R8R9NO2S)C1-C3亞烷基;R10S(O)m;[R10S(O)m]C1-C3亞烷基;R12CON(R11);[R12CON(R11)]C1-C3亞烷基;R10SO2N(R11);[R10SO2N(R11)]C1-C3亞烷基;R8R9NOCN(R11);[R8R9NOCN(R11)]C1-C3亞烷基;R10O2CN(R11);[R10O2CN(R11)]C1-C3亞烷基;R13(CH2)nCH＝CH;或R7O2;R3是C1-C6烷基;(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基;(芳基)C1-C3亞烷基;C3-C7環(huán)烷基;或芳基;R4是C1-C6烷基;(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基;(芳基)C1-C3亞烷基;或C3-C7環(huán)烷基;R5和R6每個獨立地選自氫;C1-C6烷基;(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基;(芳基)C1-C3亞烷基;和C3-C7亞烷基;或R5和R6和與它們相連一起的氮原子形成4-7元的雜環(huán)，該雜環(huán)也可結合選自氧、S(O)m、NH、N(C1-C4烷基)和N(C1-C5鏈烷酰)的雜原子鍵;R7是氫;C1-C6烷基;(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基;(芳基)C1-C3亞烷基;C3-C7環(huán)烷基;或芳基;R8和R9每個獨立地選自氫;C1-C6烷基;(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基;(芳基)C1-C3亞烷基;和C3-C7環(huán)烷基;或R8和R9連同與它們連接在一起的氮原子形成4-7元雜環(huán)，該雜環(huán)也可結合另一個選自氧、S(O)m、NH、N(C1-C4烷基)和N(C1-C5鏈烷酰)的雜原子鍵;R10是C1-C6烷基;(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基;(芳基)C1-C3亞烷基;C3-C7環(huán)烷基;或芳基;R11和R12每個獨立選自氫;C1-C6烷基;(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基;(芳基)C1-C3亞烷基;C3-C7環(huán)烷基;和芳基;R13選自R8R9NOC;R8R9NO2S;R10S(O)m;R12CON(R11);R10SO2N(R11);R8R9NOCN(R11);和R10O2CN(R11);其中R8、R9、R10、R11和R12是如上所定義的;和k、m和n每個獨立地選自0、1和2。該方法包括選擇性烷基化式(Ⅱ)化合物的飽和雜環(huán)
其中R2和k是如在本權利要求中所定義的，通過下列反應(A)在堿存在下，也可以在碘化鈉或碘化鉀存在或不存在下，使式(Ⅱ)的化合物與式R1X的化合物反應，其中R1是如在本權利要求中定義的，X是鹵素，C1-C4鏈烷磺?；趸⑷淄榛酋；趸?、苯磺?；趸驅妆交酋；趸?(B)使式(Ⅱ)的化合物與含有R1的醛、酮或羧酸前體反應，該反應在還原劑存在下進行或隨后(醛或酮時)用還原劑處理;(C)在叔胺堿的存在下，使式(Ⅱ)的化合物與含有R1的環(huán)氧化物前體反應;使式(Ⅱ)的化合物與環(huán)氧乙烷的等價物反應;或(D)在叔胺堿存在或不存在下，使式(Ⅱ)的化合物與含R1的α，β-不飽和的含有R3CO、R4O2C、R5R6NOC、R5R6NO2S、R3SO、芳基或雜芳基前體反應，其中R3、R4、R5和R6如在本權利要求中前面定義的;隨后在每種情況下，也可以形成所需產物的藥物上可接受的鹽。
13.根據(jù)權利要求12的方法，其中，(A)中X是氯、溴、或碘;堿是碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或三乙胺;(B)中，與含有R1的醛或酮前體反應時，還原劑是氰基氫硼化鈉;與含有R1羧酸前體反應時，還原劑是氫硼化鈉;(C)中，叔胺堿是三乙胺;“環(huán)氧乙烷等價物”是碳酸亞乙酯;和(D)叔胺堿是三乙胺。
14.根據(jù)權利要求13和14的方法，其中R1是(R3CO)C1-C2亞烷基;(R4O2C)C1-C2亞烷基;(R5R6NOC)C1-C2亞烷基;R5R6NO2SCH2CH2;[R3S(O)m]C1-C2亞烷基;(R7O)C2-C3亞烷基;(C3-C7環(huán)烷基)CH2;(苯基)C1-C2亞烷基;(吡啶基)C1-C2亞烷基;用HO取代或未取代的C5-C6環(huán)烷基;用苯基取代或未取代的C3-C5鏈烯基;或環(huán)己烯基;R2是R9NHOC，(R9NHOC)C1-C2亞烷基;R9NHO2S;(R9NHO2S)C1-C2亞烷基;R10SO2;(R10SO2)C1-C2亞烷基;R12CONH;(R12CONH)C1-C2亞烷基;R10SO2NH;(R10SO2NH)C1-C2亞烷基;或R13CH＝CH;R3是C1-C6烷基或芳基;R4是C1-C6烷基或(芳基)C1-C3亞烷基;R5和R6每個獨立地選自氫C1-C6烷基;R7是氫或C1-C6烷基;k是1;m是1或2。
15.根據(jù)權利要求14的方法，其中R1是R3COCH2;R3COCH2CH2;R4O2CCH2;R4O2CCH2CH2;R5R6NOCCH2;R5R6NOCCH2CH2;R5R6NOCCH(CH3);R5R6NO2SCH2CH2;R3S(O)mCH2CH2;R7OCH2CH2;R7OCH(CH3)CH2;R7OCH2CH2CH2;環(huán)丙基CH2;環(huán)丁基CH2;環(huán)戊基CH2;芐基;苯基CH2CH2;苯基CH(CH3)，吡啶基CH2;吡啶基CH2CH2;環(huán)戊基;羥基環(huán)戊基;烯丙基;戊烯基;肉桂基;或環(huán)己烯基;R2中R10SO2CH2CH2或R9NHO2SCH＝CH;R3是甲基或苯基;R4是(CH3)3C或芐基;R5和R6每個獨立地選自氫或甲基;R7是氫或甲基;R9是氫或C1-C6烷基;R10是C1-C6烷基或芳基。
16.根據(jù)權利要求15的方法，其中R1是CH3COCH2CH2;(CH3)3CO2CCH2CH2;芐基O2CCH2;H2NOCCH2CH2;CH3NHOCCH2CH2;(CH3)2NOCCH2CH2;H2NO2SCH2CH2;苯基SOCH2CH2;HOCH2CH2;CH3OCH2CH2;環(huán)丙基CH2;環(huán)丁基CH2;環(huán)戊基CH2;苯基CH(CH3);2-吡啶基CH2;4-吡啶基CH2;2-吡啶基CH2CH2;環(huán)戊基;2-羥基環(huán)戊基;烯丙基;3-甲基-2-丁烯基;肉桂基;或3-環(huán)己烯基;R2是CH3CH2SO2CH2CH2;苯基SO2CH2CH2或H2NO2SCH＝CH;K是1。
17.一種制備式(Ⅰ)化合物或它的藥物上可接受的鹽的方法，其中R1和K如權利要求1中定義;R2是CH2CH2R13，其中R13如權利要求1中定義，該方法包括使R1和K如在本權利要求前面所定義，R2是氯、溴或碘的式(Ⅰ)的化合物與R13如在權利要求中前面所定義的式CH2＝CHR13的烯烴反應;接下來也可以還原該產物;也可以形成未經(jīng)還原或經(jīng)還原的產物的藥物上可接受的鹽。
18.根據(jù)權利要求17的方法，其中反應中在使用三鄰甲苯基膦、乙酸鈀(Ⅱ)和三乙胺，在Heck反應條件下進行，隨后的還原反應通過常規(guī)的使用鈀為催化劑的催化或催化轉移氫化反應進行，使用鈀催化劑時，甲酸銨為氫源。
19.根據(jù)權利要求17和18的方法，其中R13是CH3CH2SO2、苯基SO2或H2NO2S。
20.根據(jù)權利要求12-19的任何一個方法，其中所產生的所說的式(Ⅱ)化合物是具有式(ⅠA)的2-R-構型的立體異構體
全文摘要
式(I)的化合物和它的在藥物上可接受的鹽是選擇性5-HT
文檔編號A61P25/20GK1082039SQ9310571
公開日1994年2月16日 申請日期1993年4月10日 優(yōu)先權日1992年4月10日
發(fā)明者M·J·懷思 申請人:輝瑞研究及發(fā)展公司