專(zhuān)利名稱(chēng)：左氧氟沙星半水化合物的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開(kāi)了一種左氧氟沙星半水化合物制備過(guò)程中的制備工藝。
背景技術(shù)：
左氧氟沙星(Levofloxacm)是日本第一制藥公司開(kāi)發(fā)的高效、廣譜、低毒 的抗菌氟喹諾酮類(lèi)藥物，其化學(xué)名為(-)-(S)-9-氟-2， 3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并[1， 2， 3， -de]-[1， 4]苯并噁嗪-6-羧酸(CAS 登記號(hào)100986-85-4)。左氧氟沙星包括無(wú)水左氧氟沙星和左氧氟沙星水合物， 無(wú)水左氧氟沙星有多晶現(xiàn)象，其晶型有a型、3 (b)型和Y (g)型三種，而左 氧氟沙星水合物包括左氧氟沙星半水化合物和左氧氟沙星一水化合物，其晶 型屬于假多晶型。左氧氟沙星晶型并非固定不變，它們?cè)谝欢l件下可以相 互轉(zhuǎn)化。在連續(xù)受熱情況下，假多晶型左氧氟沙星半水化合物經(jīng)脫水會(huì)依次 先后轉(zhuǎn)化為Y (g)型、3 (b)型和a型無(wú)水左氧氟沙星，而Y (g)晶型無(wú)水左 氧氟沙星通過(guò)吸收空氣中的水分又可以轉(zhuǎn)化為假多晶型左氧氟沙星半水化合 物。左氧氟沙星常用的穩(wěn)定晶型為左氧氟沙星半水化合物，外觀為淡黃色針 狀結(jié)晶性粉末，結(jié)構(gòu)式如I所示中的結(jié)晶工藝。先將制得的左氧氟沙星粗品用鹵代烴(氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙垸)、烴(正己烷、環(huán)己烷、甲苯)、酉旨(乙酸乙酯、乙酸甲酯)中的一種
或它們的混合溶劑于30 10(TC時(shí)溶解，然后加入三乙胺和一定量的水，降溫 到3(TC時(shí)析晶。
歐洲專(zhuān)利EP145194B1也公開(kāi)了一種左氧氟沙星半水化合物制備過(guò)程中的 結(jié)晶工藝。先將合成的左氧氟沙星粗品用一種極性溶劑(如PGME、 DMA或 DMSO)于70 12(TC時(shí)溶解，然后在60 8(TC時(shí)滴加含有3~4%(v/v)水的異丙醇， 然后于0 2(TC時(shí)析晶。
W02006030452A1也公開(kāi)了一種左氧氟沙星半水化合物制備過(guò)程中的結(jié)晶 工藝。先將制得的左氧氟沙星粗品用甲苯-氯仿混合溶劑預(yù)先處理，然后減壓 濃縮至干，加異丙醇溶解，于60 9(TC時(shí)滴入一定量的水(水量為異丙醇的 12 20%， v/v)，然后降溫到15 3(TC時(shí)析晶。
此外，W02006048889、美國(guó)專(zhuān)利US20070244317A1與US20070244318A1 先后公開(kāi)了類(lèi)似的左氧氟沙星半水化合物制備過(guò)程中的結(jié)晶工藝，即先用非 水溶性有機(jī)溶劑萃取水溶液中的左氧氟沙星，然后在40'C以下、600 650mmHg 壓力下將萃取液減壓濃縮至干，加入含有1 5。/。(v/v)水的四氫呋喃，于40 7(TC 打漿均勻，再降溫到-5 15"進(jìn)行析晶。
通過(guò)對(duì)以上專(zhuān)利文獻(xiàn)的分析，歸納起來(lái)主要存在以下缺陷第一，在工 業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中操作程序比較復(fù)雜，生產(chǎn)周期較長(zhǎng)；第二，采用的有機(jī)溶劑 沸點(diǎn)較高，回收時(shí)不僅能耗大，而且難于回收；第三，采用鹵代烴、DMS0和 DMA作為有機(jī)溶劑，排入廢水中不僅微生物難降解，而且對(duì)微生物的生長(zhǎng)會(huì)起 到抑制甚至中毒作用；第四，采用極性太強(qiáng)和極性太弱的有機(jī)溶劑來(lái)結(jié)晶純 化合成的左氧氟沙星粗品，不利于左氧氟沙星半水化合物成品質(zhì)量與收率的提咼。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種 左氧氟沙星半水化合物的制備工藝，其采用極性溫和的含水溶媒體系對(duì)左氧 氟沙星粗品進(jìn)行結(jié)晶，使左氧氟沙星半水化合物的色澤好，幾何外形更為均 一、晶型更為完整。
為此，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案左氧氟沙星半水化合物的制備工藝， 左氧氟羧酸與N-甲基哌嗪發(fā)生縮哌反應(yīng)，生成左氧氟沙星粗品，其特征在于 將左氧氟沙星粗品溶解于由水和有機(jī)溶劑組成的溶媒體系中，所述的有機(jī)溶 劑選用正丁醇、異丁醇、2-丁醇和叔丁醇中的任一種或者多種，然后進(jìn)行脫 色、過(guò)濾、結(jié)晶、養(yǎng)晶、抽濾、漂洗、干燥，制得幾何外形更為均一、晶型 更為完整的針狀左氧氟沙星半水化合物晶體。采用本制備工藝不僅能將合成 得到的左氧氟沙星粗品轉(zhuǎn)變?yōu)閹缀瓮庑螢楦鼮榫?、晶型更為完整的針狀?氧氟沙星半水化合物，而且該化合物色澤好、溶解性好，制劑進(jìn)入人體后的 生物利用度高。
作為對(duì)上述技術(shù)方案的進(jìn)一步完善和補(bǔ)充，本發(fā)明采取以下技術(shù)措施 上述的制備工藝，有機(jī)溶劑優(yōu)選正丁醇，溶媒體系中水的重量百分含量
為2 30%，優(yōu)選5% 15%。
上述的制備工藝，投入反應(yīng)的左氧氟羧酸與溶解左氧氟沙星粗品的溶媒 體系的重量比為1 : 1 30。
上述的制備工藝，脫色后所得的濾液通過(guò)冷卻、溶劑揮發(fā)、噴霧干燥、 冷凍干燥或加入反溶劑方式進(jìn)行結(jié)晶，優(yōu)選冷卻結(jié)晶和加入反溶劑結(jié)晶，降 溫結(jié)晶的同時(shí)也可加入反溶劑， 一方面促使晶核的形成，避免溶液因過(guò)飽和度偏大而出現(xiàn)粘稠物的析出，另一方面可以使結(jié)晶更徹底、更完全，反溶劑 選用正丁醇、異丁醇、2-丁醇、叔丁醇中的一種或多種。降溫結(jié)晶時(shí)的最終
結(jié)晶溫度為-10 KTC，優(yōu)選-5 (TC。析晶后靜置養(yǎng)晶時(shí)間為1 15小時(shí)，優(yōu)選 5~7小日寸。
上述的制備工藝，漂洗所用的漂洗液為處于-10 1(TC下的乙醇、95%乙醇 溶液、甲醇、卜丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、2-丁醇、叔丁醇中的一種 或多種。
上述的制備工藝，左氧氟沙星半水化合物的干燥方式采用真空干燥、沸 騰干燥或常壓鼓風(fēng)干燥，優(yōu)選真空干燥，干燥溫度為40 110°C，優(yōu)選65~95°C， 干燥時(shí)間為3 18小時(shí)，優(yōu)選5 10小時(shí)。
上述的制備工藝，加熱溶解左氧氟沙星粗品的溫度為50 11CTC，左氧氟 沙星粗品溶液加活性炭脫色，脫色時(shí)溫度為40 11(TC。
上述的制備工藝，左氧氟羧酸與N-甲基哌嗪發(fā)生縮哌反應(yīng)采用的有機(jī)溶 劑為N， N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；萃取劑為甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷。
本發(fā)明具有以下有益效果操作工序簡(jiǎn)潔，生產(chǎn)周期短；使用常規(guī)有機(jī) 溶劑，沸點(diǎn)低，易回收，能耗?。粡U水中殘留的少量有機(jī)溶劑不僅易降解、 對(duì)微生物生長(zhǎng)無(wú)抑制或中毒作用，反而有利于提高廢水中B0D/C0D的比值， 增強(qiáng)微生物降解有機(jī)物的活性；產(chǎn)品純度高，HPLC峰面積歸一化純度大于 99.7%;使用的溶媒體系極性溫和，拓展了制備左氧氟沙星半水化合物結(jié)晶用 有機(jī)溶媒的范疇，且得到的左氧氟沙星半水化合物色澤好，其幾何外形為完
整、均一的針狀晶型；溶解性好，口服制劑入人體后其生物利用度高。 下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1正丁醇水(90 : 10， w/w)
將50克左氧氟羧酸(O. 1778摩爾)、36克N-甲基哌嗪(O. 3594摩爾)投入 到1000毫升配有回流裝置的反應(yīng)瓶中，然后加入500gDMF，攪拌，加熱升溫， 于90 95。C保溫反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)畢，減壓回收溶劑至千，往瓶?jī)?nèi)殘余物中加 入400毫升水，于60 65。C攪拌至體系基本澄清，加入l克活性炭，保溫脫色 0.5小時(shí)，過(guò)濾，往濾液中加入500毫升三氯甲烷，攪拌萃取l小時(shí)，水層用 液堿調(diào)pH值7.0~8.0，萃取油層用300毫升水?dāng)嚢柘礈?5分鐘，靜止1小時(shí)， 分出三氯甲烷有機(jī)層，加熱回收至干，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟沙星粗 品中加入450克正丁醇和50克水，攪拌，加熱，溶清后加入l克活性炭，于 70 75'C時(shí)保溫脫色0.5小時(shí)，趁熱過(guò)濾，緩慢攪拌與降溫結(jié)晶，于Or靜止 養(yǎng)晶3小時(shí)，過(guò)濾，用30克冷凍的乙醇漂洗，抽干后將濕品于-0.08 ~ -0.095MPa、70 75°C真空干燥6小時(shí)，得53.2克左氧氟沙星半水化合物(0.1436 摩爾)，摩爾收率80.8%。
實(shí)施例2異丁醇水(90 : 10， w/w)
將50克左氧氟羧酸(O. 1778摩爾)、45克N-甲基哌嗪(O. 4493摩爾)投入 到IOOO毫升配有回流裝置的反應(yīng)瓶中，然后加入450g DMSO，攪拌，加熱升 溫，于100 105。C保溫反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)畢，減壓回收溶劑至干，往瓶?jī)?nèi)殘余 物中加入320毫升水，于70 75'C攪拌至體系基本澄清，加入1.5克活性炭， 保溫脫色0.5小時(shí)，過(guò)濾，往濾液中加入500毫升二氯甲垸，攪拌萃取1小時(shí)， 水層用液堿調(diào)pH值7.0~8.0，萃取油層用350毫升水?dāng)嚢柘礈?5分鐘，靜止 l小時(shí)，分出二氯甲烷有機(jī)層，加熱回收至干，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟 沙星粗品中加入450克異丁醇和50克水，攪拌，加熱，溶清后加入l克活性 炭，于70 75。C時(shí)保溫脫色0.5小時(shí)，趁熱過(guò)濾，緩慢攪拌與降溫結(jié)晶，于-5°C靜止養(yǎng)晶4小時(shí)，過(guò)濾，用30克冷凍的甲醇漂洗，抽千后將濕品于-0.08 -0.095MPa、70 75'C真空干燥6小時(shí)，得55.6克左氧氟沙星半水化合物(0.1501 摩爾)，摩爾收率84.4%。
實(shí)施例3 叔丁醇水(卯IO， w/w)
將50克左氧氟羧酸(0. 1778摩爾)、60克N-甲基哌嗪(0. 5990摩爾)投入 到1000毫升配有回流裝置的反應(yīng)瓶中，然后加入550g DMSO，攪拌，加熱升 溫，于100 105。C保溫反應(yīng)3.5小時(shí)。反應(yīng)畢，減壓回收溶劑至干，往瓶?jī)?nèi)殘 余物中加入320毫升水，于70 75"C攪拌至體系基本澄清，加入1.5克活性炭， 保溫脫色0.5小時(shí)，過(guò)濾，往濾液中加入600毫升甲苯，攪拌萃取l小時(shí)，水 層用液堿調(diào)pH值7.0 8.0，萃取油層用400毫升水?dāng)嚢柘礈?5分鐘，靜止1 小時(shí)，分出甲苯有機(jī)層，加熱回收至千，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟沙星 粗品中加入630克叔丁醇和70克水，攪拌，加熱，溶清后加入l克活性炭， 于70 75"時(shí)保溫脫色0.5小時(shí)，趁熱過(guò)濾，緩慢攪拌與降溫結(jié)晶，于-7'C靜 止養(yǎng)晶4小時(shí)，過(guò)濾，用30克冷凍的95%乙醇漂洗，抽干后將濕品于-0.08 ~ -0.095MPa、70 75。C真空干燥6小時(shí)，得55.9克左氧氟沙星半水化合物(0.1509 摩爾)，摩爾收率84.9%。
實(shí)施例4 正丁醇水(95:5， w/w)
將50克左氧氟羧酸(0. 1778摩爾)、60克N-甲基哌嗪(0. 5990摩爾)投入 到IOOO毫升配有回流裝置的反應(yīng)瓶中，然后加入400g DMSO，攪拌，加熱升 溫，于85 9(TC保溫反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)畢，減壓回收溶劑至干，往瓶?jī)?nèi)殘余物 中加入550毫升水，于50 55。C攪拌至體系基本澄清，加入l克活性炭，保溫 脫色0.5小時(shí)，過(guò)濾，往濾液中加入500毫升二氯甲烷，攪拌萃取l小時(shí)，水 層用液堿調(diào)pH值7.0~8.0,萃取油層用350毫升水?dāng)嚢柘礈?5分鐘，靜止1小時(shí)，分出二氯甲烷有機(jī)層，加熱回收至干，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟
沙星粗品中加入475克正丁醇和25克水，攪拌，加熱，溶清后加入l克活性 炭，于60 65t:時(shí)保溫脫色0.5小時(shí)，趁熱過(guò)濾，緩慢攪拌與降溫結(jié)晶，于-5'C 靜止養(yǎng)晶3小時(shí)，過(guò)濾，用30克冷凍的乙醇漂洗，抽干后將濕品于-0.08 -0.095MPa、 70 75。C真空干燥6小時(shí)，得56.1克左氧氟沙星半水化合物(0.1515 摩爾)，摩爾收率85.2%。
實(shí)施例5 2-丁醇水(95 : 5， w/w)
將50克左氧氟羧酸(O. 1778摩爾)、50克N-甲基哌嗪(O. 4992摩爾)投入 到IOOO毫升配有回流裝置的反應(yīng)瓶中，然后加入400g DMSO，攪拌，加熱升 溫，于85 9(TC保溫反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)畢，減壓回收溶劑至干，往瓶?jī)?nèi)殘余物 中加入500毫升水，于60 65。C攪拌至體系基本澄清，加入l克活性炭，保溫 脫色0.5小時(shí)，過(guò)濾，往濾液中加入500毫升三氯甲垸，攪拌萃取l小時(shí)，水 層用液堿調(diào)pH值7.0~8.0，萃取油層用350毫升水?dāng)嚢柘礈?5分鐘，靜止1 小時(shí)，分出三氯甲烷有機(jī)層，加熱回收至干，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟 沙星粗品中加入570克2-丁醇和30克水，攪拌，加熱，溶清后加入l克活性 炭，于70 75r時(shí)保溫脫色0.5小時(shí)，趁熱過(guò)濾，緩慢攪拌與降溫結(jié)晶，于-6'C 靜止養(yǎng)晶4小時(shí)，過(guò)濾，用45克冷凍的異丙醇漂洗，抽干后將濕品于-0.08~ -0.095滅 &、80~85°(:真空干燥5小時(shí)，得57.3克左氧氟沙星半水化合物(0.1547 摩爾)，摩爾收率87. 0%。
實(shí)施例6 異丁醇水(95 : 5， w/w)
將50克左氧氟羧酸(O. 1778摩爾)、55克N-甲基哌嗪(O. 5491摩爾)投入 到1000毫升配有回流裝置的反應(yīng)瓶中，然后加入400gDMF，攪拌，加熱升溫， 于100 105"C保溫反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)畢，減壓回收溶劑至干，往瓶?jī)?nèi)殘余物中加入380毫升水，于80 85t:攪拌至體系基本澄清，加入l克活性炭，保溫脫 色0.5小時(shí)，過(guò)濾，往濾液中加入550毫升甲苯，攪拌萃取l小時(shí)，水層用液 堿調(diào)pH值7.0 8.0，萃取油層用460毫升水?dāng)嚢柘礈?5分鐘，靜止1小時(shí)， 分出甲苯有機(jī)層，加熱回收至千，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟沙星粗品中 加入475克2-丁醇和25克水，攪拌，加熱，溶清后加入1克活性炭，于80 85°C 時(shí)保溫脫色0.5小時(shí)，趁熱過(guò)濾，緩慢攪拌與降溫結(jié)晶，于-8。C靜止養(yǎng)晶3小 時(shí)，過(guò)濾，用35克冷凍的2-丁醇漂洗，抽干后將濕品于-0.08 -0.095MPa、 80 85。C真空干燥7小時(shí)，得56.7克左氧氟沙星半水化合物(0.1531摩爾)，摩 爾收率86. 1%。
實(shí)施例7 正丁醇2-丁醇水(56.7 : 33.3 : 10， w/w/w)
將50克左氧氟羧酸(0. 1778摩爾)、35克N-甲基哌嗪(0. 3494摩爾)投入 到IOOO毫升配有回流裝置的反應(yīng)瓶中，然后加入600g DMSO，攪拌，加熱升 溫，于90 95'C保溫反應(yīng)7小時(shí)。反應(yīng)畢，減壓回收溶劑至干，往瓶?jī)?nèi)殘余物 中加入450毫升水，于70 75t:攪拌至體系基本澄清，加入l克活性炭，保溫 脫色0.5小時(shí)，過(guò)濾，往濾液中加入350毫升三氯甲烷，攪拌萃取l小時(shí)，水 層用液堿調(diào)pH值7.0~8.0，萃取油層用350毫升水?dāng)嚢柘礈?5分鐘，靜止1 小時(shí)，分出三氯甲烷有機(jī)層，加熱回收至干，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟 沙星粗品中加入340克正丁醇和60克水，攪拌，加熱，溶清后加入l克活性 炭，于80 85"時(shí)保溫脫色0.5小時(shí)，趁熱過(guò)濾，于緩慢攪拌條件下開(kāi)始滴加 200克2-丁醇，0. 5小時(shí)滴畢，降溫、析晶，于-5。C靜止養(yǎng)晶5小時(shí)，過(guò)濾， 用35克冷凍的正丁醇漂洗，抽干后將濕品于-0.08 -0.095MPa、 90 95。C真空 干燥5.5小時(shí)，得54.9克左氧氟沙星半水化合物(0.1482摩爾)，摩爾收率 83. 4%。實(shí)施例8 正丁醇仲丁醇水(70 : 20 : 10， w/w/w)
將50克左氧氟羧酸(0. 1778摩爾)、55克N-甲基哌嗉(0. 5491摩爾)投入 到1000毫升配有回流裝置的反應(yīng)瓶中，然后加入600g甲苯，攪拌，加熱升 溫，回流10小時(shí)。反應(yīng)畢，減壓回收溶劑至干，往瓶?jī)?nèi)殘余物中加入420毫 升水，于70 75。C攪拌至體系基本澄清，加入1克活性炭，保溫脫色0.5小時(shí)， 過(guò)濾，往濾液中加入380毫升二氯甲烷，攪拌萃取l小時(shí)，水層用液堿調(diào)pH 值7.0 8.0，萃取油層用350毫升水?dāng)嚢柘礈?5分鐘，靜止1小時(shí)，分出二氯 甲烷有機(jī)層，加熱回收至干，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟沙星粗品中加入 350克正丁醇、100克正丁醇和50克水，攪拌，加熱，溶清后加入1克活性 炭，于80 85'C時(shí)保溫脫色0.5小時(shí)，趁熱過(guò)濾，于緩慢攪拌條件下降溫析晶， 當(dāng)結(jié)晶溫度降至-6'C時(shí)，再保溫靜止養(yǎng)晶8小時(shí)，過(guò)濾，用35克冷凍的混合 液[正丁醇仲丁醇水(70:20:10 ， w/w/ w)]漂洗，抽干后將濕品于 -0.08 -0.095MPa、 90 95。C真空干燥5小時(shí)，得56.6克左氧氟沙星半水化合物 (0.1525摩爾)，摩爾收率85. 8%。
以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對(duì)本發(fā)明作任何形式上 的限制。凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn)單修改、等 同變化與修飾，均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1、左氧氟沙星半水化合物的制備工藝，左氧氟羧酸與N-甲基哌嗪發(fā)生縮哌反應(yīng)，生成左氧氟沙星粗品，其特征在于將左氧氟沙星粗品溶解于由水和有機(jī)溶劑組成的溶媒體系中，所述的有機(jī)溶劑選用正丁醇、異丁醇、2-丁醇和叔丁醇中的任一種或者多種，然后進(jìn)行脫色、過(guò)濾、結(jié)晶、養(yǎng)晶、抽濾、漂洗、干燥，制得針狀左氧氟沙星半水化合物晶體。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于所述的有機(jī)溶劑選用正 丁醇。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于溶媒體系中水的重量百 分含量為2~30%。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備工藝，其特征在于溶媒體系中水的重量百 分含量為5%~15%。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于投入反應(yīng)的左氧氟羧酸 與溶解左氧氟沙星粗品的溶媒體系的重量比為1 : 1~30。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于脫色后所得的濾液通過(guò) 冷卻、溶劑揮發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥或加入反溶劑方式進(jìn)行結(jié)晶，降溫結(jié) 晶的同時(shí)也可加入反溶劑。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備工藝，其特征在于所述的反溶劑選用正丁 醇、異丁醇、2-丁醇、叔丁醇中的一種或多種。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于漂洗所用的漂洗液為處 于-10 l(TC下的乙醇、95%乙醇溶液、甲醇、1-丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁 醇、2-丁醇、叔丁醇中的一種或多種。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于左氧氟沙星半水化合物的干燥方式采用真空干燥、沸騰干燥或常壓鼓風(fēng)干燥，干燥溫度為40 11(TC， 干燥時(shí)間為3 18小時(shí)。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于左氧氟羧酸與N-甲基 哌嗪發(fā)生縮哌反應(yīng)采用的有機(jī)溶劑為N， N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；萃取 劑為甲苯、二氯甲烷或三氯甲垸。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種左氧氟沙星半水化合物的制備工藝?，F(xiàn)有方法采用極性太強(qiáng)和極性太弱的有機(jī)溶劑來(lái)純化左氧氟沙星粗品，對(duì)左氧氟沙星半水化合物成品的質(zhì)量與收率都不利；有機(jī)溶劑沸點(diǎn)較高，回收時(shí)不僅能耗大，而且難于回收。本發(fā)明將左氧氟沙星粗品溶解于由水和有機(jī)溶劑組成的溶媒體系中，所述的有機(jī)溶劑選用正丁醇、異丁醇、2-丁醇和叔丁醇中的任一種或者多種，然后進(jìn)行脫色、過(guò)濾、結(jié)晶、養(yǎng)晶、抽濾、漂洗、干燥，制得針狀左氧氟沙星半水化合物晶體。本發(fā)明采用含水的混合溶劑，極性適中，沸點(diǎn)低，易回收，能耗小，產(chǎn)品純度高，制劑入人體后其生物利用度高。
文檔編號(hào)A61P31/00GK101307060SQ200810062929
公開(kāi)日2008年11月19日 申請(qǐng)日期2008年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月4日
發(fā)明者丁偉東, 杰 劉, 源 吳, 張永塘, 施燕忠, 王小祥 申請(qǐng)人:浙江京新藥業(yè)股份有限公司;上虞京新藥業(yè)有限公司