專利名稱：：口服給藥的雷怕霉素制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有雷怕霉素或雷怕霉素的藥學(xué)上可接受的鹽的口服給藥制劑，該制劑用于誘導(dǎo)免疫抑制作用及用于治療移植排斥反應(yīng)、宿主抗移植物的疾病、自體免疫疾病、炎癥、固體瘤、真菌感染、成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤和過度增生性血管功能障礙。雷怕霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素，產(chǎn)生于吸濕鏈霉菌，人們首先發(fā)現(xiàn)的是其作為抗真菌劑的活性。它對(duì)真菌、如白色念珠菌和石膏樣小孢霉的生長(zhǎng)具有不利影響。SurendraSehgal等人在1975年12月30日公開的美國(guó)專利3,929,992號(hào)中對(duì)雷怕霉素及其制劑和抗菌活性進(jìn)行了描述。1977年，Martel，R.R.等人在《加拿大生理藥理學(xué)雜志》55，48-51(1977)中報(bào)道了雷怕霉素對(duì)實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦炎及佐劑關(guān)節(jié)炎具有免疫抑制活性。1989年，Calne，R.Y等人在《柳葉刀》1989(2)227、Morris，R.E.與Meiser，B.M.在《醫(yī)藥科學(xué)研究》1989(17)609-610中分別報(bào)道了雷怕霉素對(duì)體內(nèi)同種移植排斥反應(yīng)的抑制作用。以后還有大量文章論述了雷怕霉素的免疫抑制作用和排斥抑制活性，而對(duì)雷怕霉素在抑制人體移植排斥反應(yīng)中的用途也已展開了臨床研究。單用雷怕霉素(美國(guó)專利4,885,171)或與溶鏈菌結(jié)合使用(美國(guó)專利4,401,653)已表明具有抗腫瘤活性。R.Martel等人(《加拿大生理藥理學(xué)雜志》55，48(1977))公開了雷怕霉素對(duì)實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦脊髓炎模型有效(一種多發(fā)性硬化癥模型)；對(duì)佐劑關(guān)節(jié)炎模型有效(一種類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型)；以及可有效抑制Ig-E樣抗體的生成。雷怕霉素的免疫抑制作用已公開在FASEB3，3411(1989)中。其它的大環(huán)分子環(huán)孢菌素A與FK-506也已表明是有效的免疫抑制劑，因此用于預(yù)防移植物排斥反應(yīng)(FASEB3，3411(1989)；FASEB3，5256(1989)；R.Y.Calne等，《柳葉刀》1183(1978))。雷怕霉素已表明可抑制哺乳動(dòng)物移植排斥反應(yīng)(美國(guó)專利5,100,899)。雷怕霉素及其衍生物和藥物前體也已表明可用于治療肺部炎癥(美國(guó)專利5080899)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(美國(guó)專利5078899)，免疫性炎性皮膚病、如牛皮癬(美國(guó)專利5286730)，免疫性腸部炎癥(美國(guó)專利5286731)、眼部炎癥(美國(guó)專利5387589)，過度增生性血管功能障礙、如心瓣再狹窄(美國(guó)專利5512781與5288711)，癌癥(美國(guó)專利5206018與4885171)，和心臟炎癥(美國(guó)專利5496832)；還可用于預(yù)防胰島素依賴型糖尿病的發(fā)病(美國(guó)專利5321009)。此外，雷怕霉素已表明還可用于治療成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤(歐洲專利申請(qǐng)525960A)及用于治療眼部炎癥(美國(guó)專利5387589)。由于其油性小及其所具有的水溶性，僅有少量雷怕霉素制劑已被證實(shí)是令人滿意的。美國(guó)專利5516770與5530006公開了雷怕霉素的靜脈內(nèi)給藥制劑，美國(guó)專利5536729與5559121公開了雷怕霉素的液體口服制劑。雷怕霉素的單?；锛岸；?在28及43位酯化)已表明可用作抗真菌劑(美國(guó)專利4316885)，可用于制備雷怕霉素的水溶性藥物前體(美國(guó)專利4650803)。最近，雷怕霉素的位次編排規(guī)定發(fā)生了變化；因此按照《化學(xué)文摘》的命名原則，上述酯位于31和42位。美國(guó)專利5118678公開了雷怕霉素的氨基甲酸酯可用作免疫抑制劑、抗炎劑、抗真菌劑和抗腫瘤劑。美國(guó)專利5100883公開了雷怕霉素的氟代酯。美國(guó)專利5118677公開了雷怕霉素的酰胺酯。美國(guó)專利5130307公開了雷怕霉素的氨基酯。美國(guó)專利5117203公開了雷怕霉素的磺酸酯和氨基磺酸酯。美國(guó)專利5194447公開了雷怕霉素的磺酰氨基甲酸酯。目前在人體器官同種移植術(shù)中主要用來抑制排斥反應(yīng)的免疫抑制劑是SANDIMMUNE(環(huán)孢菌素)。環(huán)孢菌素是一種由11個(gè)氨基酸組成的環(huán)多肽。SANDIMMUNE(IV)的靜脈注射劑是一種無菌安瓿，每ml含有50mg環(huán)孢菌素、650mgCremophorEL和乙醇PhHelv.(32.9體積％)(氮?dú)庀?。該混合物在給藥前進(jìn)一步用0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液稀釋。(《醫(yī)師案頭參考》45版1991，1962-1964，醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)公司)被命名為FK506的大環(huán)內(nèi)酯分子在結(jié)構(gòu)上與雷怕霉素具有一定的相似性，對(duì)其在人體同種器官移植術(shù)中的排斥抑制作用目前也進(jìn)行著臨床研究。FK506是從Streptomycestsuskubaensis中分離得到的，Okuhara等人在1990年1月16日公開的美國(guó)專利4894366中公開了FK506。R.Venkataramanan等人在《移植方法》22(1)增刊1，52-56(1990年2月)中報(bào)道了FK506的靜脈注射劑是FK506在聚氧乙烯化的蓖麻油(HCO60，一種表面活性劑)與乙醇中的10mg/ml溶液。靜脈內(nèi)給藥制劑必須用鹽水或葡萄糖溶液稀釋，才能輸注1至2小時(shí)進(jìn)行給藥。《醫(yī)師案頭參考》(45版1991，P2119，醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)公司)中列出了SANPIMMUNE(環(huán)孢菌素)的25mg與100mg濃度的膠束和50ml瓶裝口服液。25mg膠束含有25mg環(huán)孢菌素(美國(guó)藥典)和最多至12.7體積％的無水乙醇(美國(guó)藥典)。100mg膠束含有100mg環(huán)孢菌素(美國(guó)藥典)和最多至12.7體積％的無水乙醇(美國(guó)藥典)?？诜z束中的非活性成分為玉米油、明膠、甘油、油酸甘油酯2125CS(聚氧乙烯化的糖解甘油酯)、鐵紅、山梨糖醇、二氧化鈦、及其它成分。50ml瓶裝口服液含有100mg環(huán)孢菌素(美國(guó)藥典)和12.5體積％的Ph.Helv.乙醇，溶于橄欖油Ph.Helv./油酸甘油酯1944CS(聚氧乙烯化的油酸甘油酯)載體中，在口服給藥前必須進(jìn)一步用牛奶、巧克力奶或橙汁稀釋。IMURAN(硫唑嘌呤，來自BurroughsWellcomeCo.，ResearchTrianglePark，N.C.)是另一種口服給藥的免疫抑制劑，單用或與其它免疫抑制劑結(jié)合使用?！夺t(yī)師案頭參考》(45版1991，785-787，醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)公司)中列出了硫唑嘌呤、即6-[1-甲基-4-硝基咪唑-5-基)硫代]嘌呤的用于口服給藥的計(jì)量片，含有50mg硫唑嘌呤和非活性成分乳糖、硬脂酸鎂、馬鈴薯淀粉、聚乙烯吡咯烷酮及硬脂酸。藥物釋放的方法指的是使可接受劑量的藥物釋放給病人。在口服給藥的情況下，迫切需要提供一種劑型能滿足上述要求，并能在臨床或非臨床條件下有效給藥，優(yōu)選能自我給藥。本發(fā)明涉及用于口服給藥的雷怕霉素制劑。雷怕霉素已表明體內(nèi)具有免疫抑制、抗排斥、抗真菌及抗炎活性，體外能抑制胸腺細(xì)胞增生。因此，這些制劑可用于治療或抑制移植排斥反應(yīng)，如腎、心、肝、肺、骨髓、胰(島細(xì)胞)、角膜、小腸及皮膚的同種移植，和心瓣的異種移植；用于治療或抑制移植物對(duì)抗宿主的疾??；用于治療或抑制自體免疫疾病，如狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、重癥肌無力和多發(fā)性硬化；和炎癥，如牛皮癬、皮炎、濕疹、脂溢性皮炎、腸部炎站、肺部炎癥(包括哮喘、慢性肺梗塞、肺氣腫、急性呼吸窘迫綜合征、支氣管炎、等諸如此類)及眼色素層炎。雷怕霉素也已表明具有抗腫瘤、抗真菌和抗增生活性。因此，本發(fā)明的制劑也用于治療固體瘤，包括肉瘤和癌，如星形細(xì)胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、和卵巢癌；成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤；真菌感染；和過度增生性血管疾病，如心瓣再狹窄與動(dòng)脈粥樣硬化。本發(fā)明也提供了用于在需要免疫抑制作用時(shí)誘導(dǎo)其產(chǎn)生的制劑。一般來說，本發(fā)明制劑提供了雷怕霉素的口服片劑，該片劑組成包括用雷怕霉素包衣的內(nèi)核和糖衣，該糖衣含有一種或多種表面改性劑與一種或多種糖。優(yōu)選在糖衣中還含有一種或多種粘合劑。優(yōu)選在該片劑中含有0.05-20mg雷怕霉素，更優(yōu)選在該片劑中含有0.5-10mg雷怕霉素。在按照本發(fā)明的雷怕霉素口服片劑的制備中，多種表面改性劑適于與用在包衣中的雷怕霉素形成分散系。這些表面改進(jìn)劑可選自已知的藥物賦形劑，包括各種聚合物、小分子最低聚物、天然產(chǎn)物和表面改進(jìn)劑。表面改性劑的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)氧乙烷環(huán)氧丙烷嵌段共聚物PluronicF68、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、十八醇十六醇混合物、聚西托醇乳化蠟、脫水山梨糖醇酯、膠體二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、硅酸鋁鎂和三乙醇胺。更優(yōu)選將環(huán)氧乙烷環(huán)氧丙烷嵌段共聚物PluronicF68(來自巴斯夫公司)用作表面改性劑。制備如本發(fā)明所述糖衣所用的糖是一種糖類產(chǎn)品，如蔗糖，來自甜菜或甘蔗來源或者來自淀粉，糖化物或多糖轉(zhuǎn)化的來源，蔗糖被認(rèn)為是適合于制備糖衣的。當(dāng)被用來制備本發(fā)明的固體劑型時(shí)，糖優(yōu)選用蔗糖。若在制備雷怕霉素口服片劑時(shí)使用粘合劑，可選用阿拉伯膠、膽甾醇、黃蓍膠、硬脂酸、明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂類)、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯、微晶纖維素、非晶性纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、十八醇十六醇混合物、十六烷醇、十六烷基酯蠟、葡聚糖酯(dextrates)、糊精、乳糖、葡萄糖、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、硬脂酸聚氧乙烯酯、和聚乙烯醇。本文所述的片劑在包裹內(nèi)核的糖衣中含有雷怕霉素。內(nèi)核既可以是藥學(xué)上惰性的試劑，也可以是藥學(xué)上活性的試劑。用于描述本發(fā)明的術(shù)語“糖衣”指的是雷怕霉素、表面改性劑、和糖，包裹著內(nèi)核。如果在藥物組成中還包含一種或多種粘合劑，它們也被認(rèn)為是糖衣的組成部分。下面給出含有0.05-20mg雷怕霉素的固體片劑的糖衣的優(yōu)選組成。a)0.05-20mg的雷怕霉素b)0.008-10mg的PluronicF68c)占糖衣重量40-99％的蔗糖在本發(fā)明所述的組成中，成分的具體百分含量取決于糖衣的重量。本發(fā)明所述糖衣一般重約50-200mg。因此在上述組成中，50mg糖衣中將含有約20mg蔗糖(約占糖衣重量的40％)，糖衣中另外含有20mg雷怕霉素和10mgPluronicF68。類似地，若200mg糖衣中含有0.05mg雷怕霉素和0.008mgPluronicF68，蔗糖在糖衣中所占的重量百分比可達(dá)99％以上。下面給出含有0.05-20mg雷怕霉素的固體片劑的糖衣的優(yōu)選組成，其中糖衣含有聚乙烯吡咯烷酮和微晶纖維素。a)0.05-20mg的雷怕霉素b)0.008-10mg的PluronicF68b)占最終包衣重量35-99％的蔗糖c)占最終包衣重量0.2-1.0％的聚乙烯吡咯烷酮d)占最終包衣重量0.1-3.0％的微晶纖維素含有上述成分的雷怕霉素口服片劑可按下列方法進(jìn)行制備。簡(jiǎn)單來說，按照結(jié)合在此作為參考的美國(guó)專利5145684的方法，制得雷怕霉素在一種表面改性劑、如PluronicF68中的分散系。該分散系的平均粒徑一般小于400nm。一般所需的雷怕霉素PluronicF68之比為6∶1至2∶1，優(yōu)選為2∶1。若使用2∶1的比例，所制得的分散系濃度一般為150mg/ml，它可用于制備0.05-20mg雷怕霉素的固體口服片劑。對(duì)于濃度較高的片劑(即15-20mg雷怕霉素)來說，可能需要提高分散系的濃度，例如達(dá)到約300mg/ml。將蔗糖加入雷怕霉素/PluronicF68分散系中混合直至溶解。加入聚乙烯吡咯烷酮并混合，直至充分潤(rùn)濕。將混合物進(jìn)行劇烈混合使其溶解。加入微晶纖維素并充分混合，直至潤(rùn)濕。加入水(約2-55mg)并充分混合，將此混合物少量噴涂在藥學(xué)惰性的內(nèi)核上，在兩部分之間進(jìn)行空氣干燥，直至形成所需的片劑濃度。在制備過程中，大部分水被除去，因此每片殘余大約不到5％的水。一般每片殘留不到2％的水分。如有必要，含雷怕霉素的口服片劑可選地進(jìn)行彩色包衣，再進(jìn)行燈光包衣。彩色包衣一般含有一種糖、如蔗糖，和一種色素、如二氧化鈦，打光包衣含有Camuba蠟，后者可使用其分散系的形式，分散系溶劑如礦物油醑溶劑。若內(nèi)核是藥學(xué)惰性的，它一般是一種空白對(duì)照核，其中可含有乳糖、微晶纖維素、PEG-6000和其它粘合劑及填充劑。內(nèi)核可用紫膠進(jìn)行密封，以防止在包衣過程中發(fā)生崩解。也可以在包衣過程之前將蔗糖包衣置于紫膠包衣之上。本發(fā)明所述糖衣一般可被制成50-200mg。在使用本文所述的方法時(shí)，按照上述方法可由下列成分制得含0.05-20mg雷怕霉素的100mg糖衣a)0.05-20mg的雷怕霉素b)0.008-10mg的PluronicF68b)35-99mg的蔗糖c)0.2-1.0mg的聚乙烯吡咯烷酮d)0.1-3.0mg的微晶纖維素e)2-55mg的水(在制備過程中大部分被除去)當(dāng)本發(fā)明制劑被用作免疫抑制劑或抗炎劑時(shí)，它們據(jù)認(rèn)為是可與一種或多種免疫調(diào)節(jié)劑結(jié)合給藥。其它這樣的抗排斥化學(xué)治療劑包括但不限于硫唑嘌呤，皮質(zhì)類甾醇、如潑尼松及甲基潑尼松龍，環(huán)磷酰胺，環(huán)孢菌素A，F(xiàn)K-506，OKT-3和ATG。通過將一種或多種本發(fā)明制劑與這些其它藥物或試劑組合用來誘導(dǎo)免疫抑制作用或治療炎癥，每種試劑只需較少劑量即可達(dá)到所需效果。Stepkowski建立了這種組合療法的基礎(chǔ)，他的結(jié)果表明，雷怕霉素與環(huán)孢菌素A以亞治療劑量組合使用顯著延長(zhǎng)了心臟同種移植物的存活時(shí)間(《移植方法》23507(1991))。劑量規(guī)格會(huì)改變，這取決于所表現(xiàn)出來的癥狀嚴(yán)重程度和具體受治療的對(duì)象。雷怕霉素的每日設(shè)計(jì)口服量為0.05-25mg，優(yōu)選的每日設(shè)計(jì)劑量在雷怕霉素用于組合療法中時(shí)為0.5-10mg，在單用雷怕霉素治療時(shí)為1-25mg。更優(yōu)選的每日設(shè)計(jì)劑量在雷怕霉素用于組合療法中時(shí)2-5mg，在單用雷怕霉素治療時(shí)為5-15mg。在治療的開始階段通常使用較小劑量化合物，低于其最佳劑量。然后升高劑量直到達(dá)到最佳療效。給藥的醫(yī)師根據(jù)受治療個(gè)體的實(shí)際情況來決定精確的劑量。一般來說，本發(fā)明制劑最需要其給藥濃度能產(chǎn)生通常的治療效果，而又不會(huì)引起任何有害的副作用。本發(fā)明的口服片劑組成也可用于制備含有雷怕霉素衍生物的口服片劑，該衍生物包括但不限于雷怕霉素的酯、氨基甲酸酯、硫酸鹽、醚、肟、碳酸鹽等等，這些在專利文獻(xiàn)中已被充分公開。下面給出雷怕霉素固體片劑的代表性實(shí)例的制備方法及濃度測(cè)定。例1如下所示為含有100mg糖衣的1mg雷怕霉素口服片劑的制備方法及濃度測(cè)定。配方成分*用量雷怕霉素1mgPluronicF680.5mg蔗糖98.940mg聚乙烯吡咯烷酮0.510mg微晶纖維素1.020mg水49.653mg*考慮到制備中的損失，用量中包括了2％的超出部分。制備指導(dǎo)1、按照美國(guó)專利5145684的方法，使用雷怕霉素PluronicF68為2∶1的比例，制得雷怕霉素與PluronicF68的分散系，其粒徑小于400nm。所用分散系濃度為150mg雷怕霉素/ml。2、加入蔗糖并混合，直至蔗糖被溶解。3、加入聚乙烯吡咯烷酮并混合，直至充分潤(rùn)濕。繼續(xù)進(jìn)行劇烈混合直至聚乙烯吡咯烷酮被溶解。4、加入微晶纖維素并充分混合，直至潤(rùn)濕。5、加入水并充分混合。6、所得溶液分批噴涂在藥學(xué)惰性的內(nèi)核上，并在兩部分之間進(jìn)行空氣干燥。濃度測(cè)定將上述制劑對(duì)六只Cynomolgus猴給藥，即下列A-F，給藥劑量為每只猴3mg雷怕霉素，在給藥后如下所示時(shí)間測(cè)定雷怕霉素的血清濃度。</tables>所得結(jié)果證明，將本發(fā)明代表性的口服片劑給藥后觀測(cè)到了雷怕霉素的血清濃度。例2按照例1所述的方法制得含有100mg糖衣的0.5mg雷怕霉素口服片劑。分散系中雷怕霉素與PluronicF68之比為2∶1，所用濃度為150mg雷怕霉素/ml。下面列出各成分的用量。配方成分*用量雷怕霉素0.5mgPluronicF680.25mg蔗糖99.705mg聚乙烯吡咯烷酮0.510mg微晶纖維素1.020mg水52.288mg*考慮到制備中的損失，用量中包括了2％的超出部分。例3按照例1所述的方法制得含有100mg糖衣的3.0mg雷怕霉素的口服片劑。分散系中雷怕霉素與PluronicF68之比為2∶1，所用濃度為150mg雷怕霉素/ml。下面列出各成分的用量。配方成分*用量雷怕霉素3.0mgPluronicF681.5mg蔗糖95.880mg聚乙烯吡咯烷酮0.510mg微晶纖維素1.020mg水39.113mg*考慮到制備中的損失，用量中包括了2％的超出部分。例4按照例1所述的方法制得含有100mg糖衣的5.0mg雷怕霉素的口服片劑。發(fā)散系中雷怕霉素與PluronicF68之比為2∶1，所用濃度為150mg雷怕霉素/ml。下面列出各成分的用量。配方成分*用量雷怕霉素5.0mgPluronicF682.5mg蔗糖92.820mg聚乙烯吡咯烷酮0.510mg微晶纖維素1.020mg水28.573mg*考慮到制備中的損失，用量中包括了2％的超出部分。例5按照例1所述的方法制得含有100mg糖衣的7.5mg雷怕霉素口服片劑。分散系中雷怕霉素與PluronicF68之比為2∶1，所用濃度為150mg雷怕霉素/ml。下面列出各成分的用量。配方成分*用量雷怕霉素7.5mgPluronicF683.75mg蔗糖88.995mg聚乙烯吡咯烷酮0.510mg微晶纖維素1.020mg水15.398mg*考慮到制備中的損失，用量中包括了2％的超出部分。例6按照例1所述的方法制得含有100mg糖衣的10mg雷怕霉素口服片劑。分散系中，雷怕霉素與PluronicF68之比為2∶1，所用濃度為150mg雷怕霉素/ml。下面列出各成分的用量。配方成分*用量雷怕霉素10mgPluronicF685mg蔗糖85.170mg聚乙烯吡咯烷酮0.510mg微晶纖維素1.020mg水2.223mg*考慮到制備中的損失，含量中包括了2％的超出部分。權(quán)利要求1.一種雷怕霉素固體劑量單位，該劑量單位含有一個(gè)內(nèi)核和一層糖衣，所述糖衣含有(a)雷怕霉素，(b)一種或多種表面改性劑，和(c)一種或多種糖。2.根據(jù)權(quán)利要求1的劑量單位，該劑量單位進(jìn)一步含有一種或多種粘合劑。3.一種雷怕霉素固體劑量單位，該劑量單位含有一個(gè)內(nèi)核和一層糖衣，所述糖衣含有(a)0.05-20mg的雷怕霉素，(b)0.008-10mg的PluronicF68，和(c)至多約占糖衣重量99％的蔗糖。4.根據(jù)權(quán)利要求3的劑量單位，其中蔗糖約占糖衣重量的40-99％。5.一種雷怕霉素固體劑量單位，該劑量單位含有一個(gè)內(nèi)核和一層糖衣；所述糖衣含有(a)0.05-20mg的雷怕霉素，(b)0.008-10mg的PluronicF68，(c)約占所述糖衣重量0.2-1.0％的聚乙烯吡咯烷酮，(d)約占所述糖衣重量0.1-3％的微晶纖維素，和(e)約占所述糖衣重量35-99％的蔗糖。6.根據(jù)權(quán)利要求5的劑量單位，其中所含有的PluronicF68的量約為0.25-10mg。7.根據(jù)權(quán)利要求6的劑量單位，其中所含有的聚乙烯吡咯烷酮約占所述糖衣重量的0.5％。8.根據(jù)權(quán)利要求7的劑量單位，其中的微晶纖維素約占所述糖衣重量的1％。9.根據(jù)權(quán)利要求5的劑量單位，其中(a)所含有的雷怕霉素的量約為1mg，(b)所含有的PluronicF68的量約為0.5mg，(c)所含有的聚乙烯吡咯烷酮約占所述糖衣重量的0.5％，(d)所含有的微晶纖維素約占所述糖衣重量的1％，和(e)所含有的蔗糖約占所述糖衣重量的95-99％。10.根據(jù)權(quán)利要求5的劑量單位，其中(a)所含有的雷怕霉素的量約為0.5mg，(b)所含有的PluronicF68的量約為0.25mg，(c)所含有的聚乙烯吡咯烷酮約占所述糖衣重量的0.5％，(d)所含有的微晶纖維素約占所述糖衣重量的1％，和(e)所含有的蔗糖約占所述糖衣重量的96-99％。11.根據(jù)權(quán)利要求5的劑量單位，其中(a)所含有的雷怕霉素的量約為3mg，(b)所含有的PluronicF68的量約為1.5mg，(c)所含有的聚乙烯吡咯烷酮約占所述糖衣重量的0.5％，(d)所含有的微晶纖維素約占所述糖衣重量的1％，和(e)所含有的蔗糖約占所述糖衣重量的90-96％。12.根據(jù)權(quán)利要求5的劑量單位，其中(a)所含有的雷怕霉素的量約為5mg，(b)所含有的PluronicF68的量約為2.5mg，(c)所含有的聚乙烯吡咯烷酮約占所述糖衣重量的0.5％，(d)所含有的微晶纖維素約占所述糖衣重量的1％，和(e)所含有的蔗糖約占所述糖衣重量的80-96％。13.根據(jù)權(quán)利要求5的劑量單位，其中(a)所含有的雷怕霉素的量約為7.5mg，(b)所含有的PluronicF68的量約為3.75mg，(c)所含有的聚乙烯吡咯烷酮約占所述糖衣重量的0.5％，(d)所含有的微晶纖維素約占所述糖衣重量的1％，和(e)所含有的蔗糖約占所述糖衣重量的75-90％。14.根據(jù)權(quán)利要求5的劑量單元，其中，(a)所含有的雷怕霉素的量約為10mg，(b)所含有的PluronicF68的量約為5mg，(c)所含有的聚乙烯吡咯烷酮約占所述糖衣重量的0.5％，(d)所含有的微晶纖維素約占所述糖衣重量的1％，和(e)所含有的蔗糖約占所述糖衣重量的65-90％。15.一種雷怕霉素口服片劑的制備方法，該方法包括先經(jīng)下列步驟制得糖衣，(a)制備雷怕霉素在一種或多種表面改性劑中的分散系，(b)向該分散系加入一種或多種糖并攪拌，直至糖被溶解，(c)向該混合物中加入水并攪拌，直至溶解，然后將該包衣噴涂在內(nèi)核上并干燥，直至所需量的雷怕霉素被噴涂在內(nèi)核上。16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，該方法進(jìn)一步包括在向該分散系中加入糖之前或之后向該分散系中加入一種或多種粘合劑。17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中的表面改性劑為PluronicF68。18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中雷怕霉素與PluronicF68的重量比在約2∶1至約6∶1之間。19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中雷怕霉素與PluronicF68的重量比約為2∶1。20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中的糖為蔗糖。21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮和微晶纖維素。22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中的蔗糖含量約占干燥包衣重量的35-99％。23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中的聚乙烯吡咯烷酮約占干燥包衣重量的0.2-1％。24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中的微晶纖維素約占干燥包衣重量的0.1-3％。全文摘要本發(fā)明提供了雷怕霉素固體劑量單位,該劑量單位含有一個(gè)內(nèi)核和一層糖衣,所述糖衣含有雷怕霉素、一種或多種表面改性劑、一種或多種糖、以及可選的一種或多種粘合劑。文檔編號(hào)A61K9/28GK1197639SQ9810824公開日1998年11月4日申請(qǐng)日期1998年3月13日優(yōu)先權(quán)日1997年3月14日發(fā)明者A·S·納吉申請(qǐng)人:美國(guó)家用產(chǎn)品公司