專利名稱：可被生物降解吸收的透皮給藥增強(qiáng)劑的制作方法
本

發(fā)明內(nèi)容
屬于化工制品的制備技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種有助于外用藥物通過人體或哺乳動(dòng)物皮膚滲透到相關(guān)組織中的透皮給藥增強(qiáng)劑。
傳統(tǒng)的外用藥給藥途徑是將藥物涂敷到病人患處，使藥物通過皮膚滲透到人體相關(guān)組織中去，以實(shí)現(xiàn)治療疾病的目的，但由于人體皮膚、粘膜具有強(qiáng)大的屏障作用，這種經(jīng)皮滲透給藥途徑的作用非常有限，因而治療所能達(dá)到的效果也很有限。近年來，本領(lǐng)域相繼發(fā)展出一些增強(qiáng)藥物經(jīng)皮滲透作用的輔助療法，其一類方法是如熱療、磁療以及電療等方法，但這些方法都要借助某種專用的輔助設(shè)備，使用不便；另一類方法是給配方中加入皮膚滲透增強(qiáng)劑，例如目前經(jīng)國(guó)家批準(zhǔn)使用的二甲基亞砜(Dimethyl Sulfoxide，DMSO)、月桂氮卓酮(Laurocapram，Azone)等，但這些目前已知的皮膚滲透增強(qiáng)劑的透皮效果都不夠理想，它們通過軟化皮膚角質(zhì)蛋白及凝固組織蛋白的方式使上皮細(xì)胞膜的通透性改變，以期增強(qiáng)藥物的滲透作用，對(duì)皮膚、粘膜組織不可避免地具有刺激和破壞作用，因而也降低了其使用的安全性。
本發(fā)明的目的在于克服本領(lǐng)域前述現(xiàn)有技術(shù)所存在的不足之處，提供一種制方科學(xué)且具有良好透皮效果和安全性能的可被生物降解吸收的透皮給藥增強(qiáng)劑。
本發(fā)明所述的透皮給藥增強(qiáng)劑為一種由長(zhǎng)鏈烷醇和氨基酸結(jié)合而成的分子結(jié)構(gòu)式為CH3(CH2)nCR3R40COCHRNR1R2的長(zhǎng)鏈烷醇雙甲氨基醋酸酯制劑，式中n代表一個(gè)從4到18的整數(shù)，R為氫、C1到C7烷基、苯甲基或4-羥基苯，R1和R2為一組物質(zhì)，包括氫或C1到C7烷基，或者是R1和R2與它們所連接的氮原子形成的各種雜環(huán)化合物，R3和R4為另一組物質(zhì)，包括氫、甲基或乙基。
本發(fā)明所述的透皮給藥增強(qiáng)劑可以通過一個(gè)簡(jiǎn)單的兩步法來合成。第一步是長(zhǎng)鏈烷基氯乙酸酯的制備，其制備過程是將長(zhǎng)鏈烷醇溶入氯仿類溶液中，在三乙胺(triethylamine)存在的條件下用氯乙酰氯(chloromethyl chloroformate)對(duì)長(zhǎng)鏈烷醇進(jìn)行氯甲基化反應(yīng)，反應(yīng)溫度可根據(jù)情況在10～200℃范圍內(nèi)進(jìn)行選擇，也可以采用逐步降溫方法，一般推薦反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為1～72小時(shí)，獲得的產(chǎn)物為長(zhǎng)鏈烷基氯乙酸酯。第二步利用長(zhǎng)鏈烷基氯乙酸酯制備長(zhǎng)鏈烷醇雙甲氨基醋酸酯的過程，其方法是將長(zhǎng)鏈烷基氯乙酸酯溶入四氫呋喃類溶液中，使二甲胺與長(zhǎng)鏈烷基氯乙酸酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)一般可在室溫下進(jìn)行，也可以根據(jù)具體情況對(duì)反應(yīng)溫度加以調(diào)整，反應(yīng)時(shí)間為1～72小時(shí)，將反應(yīng)液用傳統(tǒng)的技術(shù)提純、干燥，最后獲得可用于藥理學(xué)配方的長(zhǎng)鏈烷醇雙甲氨基醋酸酯產(chǎn)品。
由上述制備方法獲得的產(chǎn)品在0.5％～40％的濃度下可以溶解皮膚以及粘膜組織上皮細(xì)胞間隙的脂肪微粒，使藥物通過細(xì)胞間隙透至相關(guān)組織。增強(qiáng)劑進(jìn)入組織后可立即被真皮組織中分泌的酯酶(esterases)切割分解成為長(zhǎng)鏈烷醇和氨基酸，從而進(jìn)一步被組織所代謝吸收。在去除透皮增強(qiáng)劑這一作用因子后，上皮細(xì)胞間隙的脂肪微?？梢灾匦伦詣?dòng)凝固，因而不會(huì)對(duì)皮膚以及粘膜組織產(chǎn)生刺激和危害，對(duì)患者施用后不會(huì)發(fā)生過敏現(xiàn)象或因某些原因而致的皮膚、粘膜損傷，無毒副作用和不良反應(yīng)。在這種透皮增強(qiáng)劑的作用下，藥物可以以高于平常值4～5倍的速度通過皮膚和粘膜屏障而到達(dá)作用部位，從而極大地增強(qiáng)了藥物的療效。另外，這種透皮給藥增強(qiáng)劑可以使大多數(shù)單體結(jié)晶藥物以及小分子肽鏈穿透皮膚，大分子蛋白質(zhì)以及核糖核酸等物質(zhì)并不能穿透皮膚和粘膜組織，因而不會(huì)使細(xì)菌、病毒等致病因子通過皮膚粘膜屏障，使用是安全的。
根據(jù)該透皮增強(qiáng)劑可以加強(qiáng)藥物的皮膚粘膜滲透作用這一特點(diǎn)，實(shí)施應(yīng)用過程中可對(duì)其進(jìn)行許多調(diào)整，形成例如膏劑、栓劑、噴霧劑、貼敷劑、洗液、滴眼劑以及粉劑等多種臨床局部外用藥制劑，尤其在口腔內(nèi)應(yīng)用效果更佳。配方可以用來治療多種局部疾病，例如血管疾病、面部雀斑、粉刺、酒糟鼻、痤瘡、局部黑癍、疤痕、脫發(fā)等，還可以加入抗菌素以及其它中藥復(fù)方制劑，用以治療局部瘡瘍、炎癥、皮膚病、骨刺、腱鞘炎以及腳氣等，甚至可以用于治療某些全身性疾病，例如用于對(duì)藥物過敏的檢驗(yàn)和治療過敏性疾病，還可以形成化妝品、保健品、黑發(fā)產(chǎn)品以及豐乳霜等，它的實(shí)際意義等于開辟了一個(gè)實(shí)用的臨床給藥途徑，因而其產(chǎn)品也有著非常廣闊的應(yīng)用前景。
制備實(shí)施例十二烷雙甲氨基醋酸酯(dodecyl(N，N-dimethylamino)acetate)的制備1、在40ml氯仿中溶入十二烷醇10克(dodecanol，0.054mol)，氯乙酰氯6克(chloromethyl chlorofomate，0.05mol)和三乙胺5.5克(triethylamine)，室溫下攪拌16小時(shí)；產(chǎn)物用50ml水洗兩次；有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥后得到13.3克(94.4％的產(chǎn)率)的十二烷氯乙酸酯(Dodecyl Chloroacetate)液體產(chǎn)品；然后用氯仿作為洗劑將產(chǎn)品通過60至100目硅膠層析柱純化；2、用20ml四氫呋喃溶解5.5克十二烷氯乙酸酯(0.021mol)，冰??；然后將預(yù)冷的二甲胺水溶液40ml(0.1M)加入反應(yīng)瓶中；室溫下攪拌2小時(shí)，用濾紙過濾掉白色結(jié)晶體；用醋酸(ethyl acetate)作為洗液將液體產(chǎn)品過硅膠層析柱(60～100目)；純化后的產(chǎn)品放入旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器中，在減壓狀態(tài)下干燥，可以得到5.8克(100％產(chǎn)率)的分子結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式為CH3(CH2)10CH2OCOCH2N(CH3)2的十二烷雙甲氨基醋酸酯。十二烷雙甲氨基醋酸酯的慢性毒性實(shí)驗(yàn)將10％的十二烷雙甲氨基醋酸酯(dodecyl(N，N-dimethylamino)acetate)溶入0.9％的生理鹽水(W/W)，加入2％的吐溫80(V/V)，攪拌均勻。實(shí)驗(yàn)組7只小白鼠背部皮下注射7天(1g/kg/日)；對(duì)照組6只小白鼠背部皮下注射等量的2％吐溫80生理鹽水溶液7天。14天后，所有小白鼠均健康存活。
權(quán)利要求
1.一種可被生物降解吸收的透皮給藥增強(qiáng)劑，其特征在于所說的透皮給藥增強(qiáng)劑為分子結(jié)構(gòu)式為CH3(CH2)nCR3R4OCOCHRNR1R2的長(zhǎng)鏈烷醇雙甲氨基醋酸酯制劑，式中n代表一個(gè)從4到18的整數(shù)，R為氫、C1到C7烷基、苯甲基或4-羥基苯，R1和R2為一組物質(zhì)，包括氫或C1到C7烷基，R3和R4為另一組物質(zhì)，包括氫、甲基或乙基。
2.專用于制備權(quán)利要求1所述透皮給藥增強(qiáng)劑的的方法，其特征在于包括以下的制備過程2.1將長(zhǎng)鏈烷醇溶入氯仿類溶液中，在三乙胺存在的條件下用氯乙酰氯對(duì)長(zhǎng)鏈烷醇進(jìn)行氯甲基化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為10～200℃，反應(yīng)時(shí)間為1～72小時(shí)，獲得長(zhǎng)鏈烷基氯乙酸酯；2.2將長(zhǎng)鏈烷基氯乙酸酯溶入四氫呋喃類溶液中，使二甲胺與長(zhǎng)鏈烷基氯乙酸酯在室溫下進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為1～72小時(shí)，將反應(yīng)液提純、干燥，最后獲得長(zhǎng)鏈烷醇雙甲氨基醋酸酯產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明為一種有助于外用藥物通過人體或哺乳動(dòng)物皮膚滲透到相關(guān)組織中的透皮給藥增強(qiáng)劑,由分子結(jié)構(gòu)式為CH
文檔編號(hào)A61M37/00GK1339321SQ00113909
公開日2002年3月13日 申請(qǐng)日期2000年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月23日
發(fā)明者杜琳 申請(qǐng)人:杜琳