專利名稱：含有抗氣脹藥的軟明膠藥物劑型的填充物質(zhì)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及填充有含治療有效量抗氣脹藥的半固體的軟明膠膠囊。
本發(fā)明也涉及普通轉(zhuǎn)讓的美國專利申請系列號08/366945(1994年12月29日申請、題目為“軟明膠藥物劑型”)；08/366271(1994年12月29日申請、題目為“聚乙二醇的膠凝劑”)；系列號(代理人檔案號MCP-155)，申請日＿＿，題目為“軟明膠藥物劑型的填充物質(zhì)”；系列號(代理人檔案號MCP-166)，申請日＿＿，題目為“多相軟明膠劑型”，將所有這些在此引作參考。
近年來，軟明膠或軟彈性明膠膠囊成為治療劑(特別是憑付款傳票購買的藥物)口服給藥的普遍劑型。這些膠囊一般填充有含活性成分的液體。因其軟、彈性特性，一些病人認(rèn)為這些膠囊比常規(guī)片劑或硬明膠膠囊更易于吞咽。因?yàn)檫@種劑型一般是吞咽的，不需要矯正或掩蓋藥物常有的令人不愉快的味道。軟明膠膠囊也優(yōu)于大量液體，因?yàn)檫@樣易于運(yùn)輸且避免了要求患者服藥前衡量處方規(guī)定的液體量。
用于軟明膠膠囊的填充物質(zhì)一般含有溶解或分散于與膠囊壁相容的載體中的藥物。除了液體外，美國專利4935243(L.Borkan等)建議填充物質(zhì)可以為半固體、固體或凝膠形式。含有活性成分的常規(guī)片劑或丸劑是固體填充物質(zhì)的實(shí)例，可將其包封于軟明膠膠囊內(nèi)。
半固體(分散液)填充物質(zhì)在D.Shah等的美國專利4486412中已討論。含有口服給藥抗酸鹽的填充物分散于含一大部分一種或多種聚二醇及一小部分C2-C5多元醇(如丙二醇或甘油)的無水、液體載體中。此載體形成抗酸鹽的穩(wěn)定分散液并包被抗酸顆粒，以便使其與軟明膠膠囊不反應(yīng)。分散液可以含有聚硅氧烷脹氣釋放劑(如聚二甲硅氧烷)作為任選的組份。這種任選組份含量占總分散液重量的約0-5％。
Cohen等的美國專利專利4708834提出了一種控釋藥物劑型，其中包含包封水溶性或在水中可分散的凝膠狀聚合物基質(zhì)的軟明膠膠囊。填充物包含多糖膠的水溶液或分散液、藥物活性成分及任選的醇。液體填充物被引入含陽離子膠凝劑的軟明膠膠囊內(nèi)，液體填充物摻混入膠囊殼內(nèi)后，此陽離子將該液體填充物凝膠化。用于填充物中的醇包括液體聚乙二醇、低級烷醇、C2-C4多元醇及其混合物。
M.Yu等的美國專利5071643也討論了聚乙二醇(PEG)作為軟明膠劑型中填充物的用途。平均分子量在400-600之間、800-10000之間、10000-100000之間的PEGs分別是優(yōu)選的液體、半固體和固體填充物。
Reminton′s Pharmaceutical Sciences，18版，第83章，1539-40頁(1990)報(bào)告用于制備藥物或化妝品用凝膠的膠凝劑包括藻酸鈉和三乙醇胺。
PCT申請WO91/07950描述了一種含有溶于或混懸于凝膠中的苯并二氮雜的軟或兩節(jié)硬明膠膠囊殼。該凝膠含有至少63％(重量)的聚乙二醇600、至少4％(重量)的聚乙二醇4000或6000及至少21％(重量)聚乙二醇600-4000。此凝膠填充物在室溫不易被注射器抽出，因而避免了所報(bào)道的靜脈吸毒者對液體填充膠囊的濫用。
一般通過將油狀物如聚二甲硅氧烷(simethicone)與標(biāo)準(zhǔn)片劑賦形劑在制片前混合將抗氣脹藥摻混進(jìn)壓制的片劑中。Valentine等的美國專利5073384描述了一種含有聚二甲硅氧烷和一種水溶性麥芽糖糊精附聚物的適于壓片的組合物。據(jù)稱所得結(jié)合物可自由流動并具有消泡活性。
1991年1月28日公開的匈牙利專利203477描述了一種抗氣脹藥，在一種水溶性載體中含有聚(二甲基硅氧烷)作為分散相的固體分散液。此分散液也含有一種晶格形成和/或一種交聯(lián)的、增加粘度的大分子輔劑如聚氯乙烯、聚丙烯酸或聚乙烯吡咯烷酮和/或無機(jī)固化劑如磷酸三鈣、硫酸鈣半水合物或磷酸氫鈣。實(shí)施例1報(bào)告了一種含有60g聚乙二醇6000、15g聚氯乙烯和25g活化聚二甲硅氧烷的固體物質(zhì)，可將其研磨并填充入固體明膠膠囊中或?qū)⑵渲瞥善瑒?br> 1989年6月9日公開的法國專利申請2624012涉及一種在高粘度惰性載體中含有水合氯醛混懸液或溶液的軟明膠膠囊。用于該膠囊中的適宜的載體包括礦物或植物油的油性溶劑，如橄欖油、花生油、石蠟油、凡士林油或幾種油的混合物；液體硅油如二甲硅油(dimethicone)或聚二甲硅氧烷(simethicone)；二元醇聚合物如聚乙二醇600、800或1200；及多元醇如乙二醇、丙二醇或甘油。
聚二甲硅氧烷以被用于糖漿或澄明基質(zhì)液體口服制劑中。A.Banga等在“聚二甲硅氧烷摻混入糖漿或澄明基質(zhì)液體口服液中(Incorporation ofSimethicone into Syrup or Clear Base Liquid Orals)”DrugDevelopment and Industrial Pharmacy，15(5)，691-704頁(1989)描述了聚二甲硅氧烷的多種載體，但是報(bào)告與中和的CARBOPOLò(羧基聚亞甲基)樹脂與甘油和丙二醇合用得到最好的結(jié)果。
存在對適用于軟明膠膠囊制備的含抗氣脹藥的半固體填充物的需求。該填充物也應(yīng)足夠粘稠以防止用注射器將其由膠囊殼中抽出以將產(chǎn)品的損害降至最小。該填充物也應(yīng)不影響抗氣脹藥的消泡性質(zhì)。
本發(fā)明提供了一種含有聚二醇和抗氣脹藥的軟明膠膠囊填充物。此半固體是足夠粘稠的以便在室溫下用注射器不能容易地將其由膠囊中抽出，注射器優(yōu)選具有16號或更小針頭的。在本發(fā)明另一實(shí)施方案，此填充物粘度為約10000至2500000厘泊(cP)。此半固體填充物對抗氣脹藥(如聚二甲硅氧烷)的消泡活性沒有有害作用。
本發(fā)明涉及含有用來填充軟明膠膠囊藥物制劑的含抗氣脹藥的半固體。該半固體也可用于填充兩節(jié)硬明膠膠囊。半固體的粘度也被控制，以便不易用注射器在室溫將填充物容易地取出。此性質(zhì)有利于防止可能的藥物靜脈濫用及產(chǎn)品的損壞。
在本發(fā)明中，所謂半固體是由被液體包封、滲透的濃縮物質(zhì)組成的至少兩種成分的系統(tǒng)。該半固體填充物足夠粘稠以便顯著量的填充物(小于約1g，優(yōu)選小于約0.5g)在室溫不被16號或更小號針頭的注射器抽出。在25℃半固體優(yōu)選的粘度為約10000至約2500000，更優(yōu)選約400000至約2000000厘泊(cP)。
本發(fā)明的半固體含有聚二醇。適宜的聚二醇包括平均分子量約400至約20000(優(yōu)選約400至約3350)的聚乙二醇(PEG)。此半固體一般含有約30％至約70％，優(yōu)選約40％至60％(重量)的聚二醇。除非另外說明，本文引述的百分?jǐn)?shù)是占半固體填充物(即半固體和抗氣脹藥)總重量的重量百分?jǐn)?shù)。
不同分子量的PEGs混合物也可用于本發(fā)明的半固體填充物。此混合物一般含有平均分子量約600或更低的低分子量PEGs并混合有平均分子量大于約600至約10000的高分子量PEGs，其用量足以制備一種半固體。優(yōu)選這種混合物含有約0.25至約5％的低分子量PEG和約45至約50％的高分子量PEG。
除液體聚二醇外，此半固體可含有一種或多種半固體形成輔劑，用量如下(占半固體重量的％)％組份0.05-10 丙二醇0.05-15 Plurol Stearic(聚二硬脂酸-6-甘油酯)0.05-10 Peceol(油酸甘油酯)0.05-5羥丙基纖維素，NF(KLUCEL HF；115000MW)此半固體可以含有0至約10％的水。
抗氣脹藥以治療有效量存在于劑型中，此量指口服產(chǎn)生所需治療反應(yīng)的量，本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定。在確定該用量時(shí)，必須考慮使用的具體化合物、該化合物的生物利用度、給藥方案、患者的年齡及體重以及其它因素。適用于本發(fā)明的抗氣脹藥包括聚二甲硅氧烷(simethicone)和二甲硅油(dimethicone)。一般此抗氣脹藥在總半固體填充物重量的約30至70％，優(yōu)選約40至約60％。含有抗氣脹藥的半固體填充物的消泡時(shí)間優(yōu)選少于15秒，更優(yōu)選小于9秒。
在該半固體填充物中可以包含多種其它藥用賦形劑，例如，防腐劑如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯、著色劑、矯味劑、潤滑劑、助流劑、抗氧劑、濕潤劑(甘油)、表面活性劑、增塑劑、填充助劑及其它制備所需最終產(chǎn)品的化合物、試劑以及組份。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，含有547mg/ml聚二甲硅氧烷的軟明膠膠囊半固體填充物中含有約40至60％(重量)聚二甲硅氧烷、約1至約3％平均分子量約300至約400的液體聚乙二醇和約40至約60％的平均分子量約1450至約4600的固體聚乙二醇。此半固體在25℃優(yōu)選粘度為約900000至約1000000厘泊，消泡時(shí)間小于約8秒(通過下述USP方法檢測)而可注射能力小于0.5g(按照下述方法檢測)。
本發(fā)明的填充物可以使用市售軟明膠膠囊，如購自R.P.Scherer或Banner Pharmacaps的?？梢允褂貌煌拇笮?、形狀及顏色的膠囊來適合不同水平的活性成分。膠囊壁具有基本上半透明或澄明的外觀。當(dāng)本發(fā)明的填充物引入膠囊形成半固體時(shí)，所得劑型具有白色不透明外觀，或者可加入著色劑以得到任何需要的顏色。
填充物在裝入膠囊前需加熱，因?yàn)樗诘陀?0℃下很粘稠。可使用注射器對充氣的軟明膠膠囊進(jìn)行手工填充，使充有填充物的膠囊冷卻，也可以使用本領(lǐng)域已知的包囊設(shè)備將填充物引入此軟明膠膠囊中，如Moreland的美國專利4028024描述的，在此將其引作參考。如上所述的手工填充技術(shù)，在填充操作中填充物的溫度必須保持在約40℃以上以便它們?nèi)菀椎亓魅肽z囊中。因此，填充物可以存儲在包有護(hù)套的容器中并通過恒溫控制的填料管輸入包囊設(shè)備中。
本發(fā)明的具體實(shí)施例通過以下實(shí)施例舉例說明。本發(fā)明不限于在這些實(shí)施例中給出的具體界限，而是限定于后面權(quán)利要求的范圍。除非另有聲明，以下的百分比和比率按照占總組合物的重量計(jì)。
在下列實(shí)施例中用流變測定流體分光計(jì)(Rheometrics FluidsSpectrometer)8400在25℃測量粘度。用25mm平行盤和10％的固定張力，進(jìn)行頻率掃描。在1.0弧度/秒的頻率記錄粘度。
使用美國藥典(23修訂本)國家處方集(18版)的說明書和步驟在下列實(shí)施例中進(jìn)行消泡試驗(yàn)。消泡溶液由1％辛基聚醇-9(Octoxynal-9)和0.0005％FD&C Blue#1水溶液組成。試驗(yàn)設(shè)備包括半徑在13.3±0.4mm(由軸心至底部中央)的重力混合器。將一份20mg聚二甲硅氧烷移至裝有100ml消泡溶液的預(yù)先加熱至37℃的瓶中。將該瓶蓋住并以10度弧度和300±30沖程/分鐘的頻率搖動10秒。記錄出現(xiàn)無泡沫液體部分所需的時(shí)間。USP限值為NMT15秒。
在下列實(shí)施例中進(jìn)行的注射能力試驗(yàn)檢測在一定時(shí)期內(nèi)注射每種制劑的能力。此試驗(yàn)被當(dāng)作堵塞物阻力的標(biāo)準(zhǔn)。使用帶16號針頭的1.5英寸長的10cc注射器。將此注射器置于制劑中，將向外拉栓并保持10秒。記錄抽入注射器中填充物的重量。
本實(shí)施例公開了含547mg/ml聚二甲硅氧烷的本發(fā)明半固體填充物。制備了下列樣品量(％w/w)組份A BCDEPEG 145050.0----PEG 3350- 50.0 ---PEG 4600- -50.0 --PEG 8000- --50.0 -PEG 20000 - ---50.0聚二甲硅氧烷50.050.0 50.0 50.0 50.0(Dow Corning)此樣品的制備如下1) 稱量PEG。2) 在約80℃加熱板熔化并攪拌PEG至澄明。3) 緩慢加入聚二甲硅氧烷并高速攪拌約20分鐘。4) 除去熱源并在不攪拌情況下讓其冷卻。所得樣品是不透明的半固體。實(shí)施例2本實(shí)施例公開了含547mg/ml聚二甲硅氧烷的本發(fā)明半固體填充物。制備了下列樣品量(％w/w)組份ABCDPEG 400 0.5 0.5 0.5 0.5PEG 145049.5 ---PEG 3350-49.5 --PEG 4600--49.5 -PEG 8000---49.5聚二甲硅氧烷50.0 50.0 50.0 50.0(Dow Corning)
此樣品的制備如下1) 稱量PEG。2) 在約80℃加熱板熔化并攪拌PEG至澄明。3) 緩慢加入聚二甲硅氧烷并高速攪拌約20分鐘。4) 除去熱源并在不攪拌情況下讓其冷卻。所得樣品是不透明的半固體。實(shí)施例3本實(shí)施例公開了含547mg/ml聚二甲硅氧烷的本發(fā)明半固體填充物。制備了下列樣品量(％w/w)組份A B C DPEG 400 3.0 3.0 3.0 3.0PEG 145047.0- - -PEG 3350- 47.0- -PEG 4600- 47.0- -PEG 8000- - - 47.0聚二甲硅氧烷50.050.050.050.0(Dow Corning)使用實(shí)施例2的方法制備制備這些樣品。所得樣品為不透明半固體。實(shí)施例4本實(shí)施例公開了含547mg/ml聚二甲硅氧烷的本發(fā)明半固體填充物。制備了下列樣品組份量(％w/w)PEG 400 2.5PEG 335047.5聚二甲硅氧烷(Dow Corning) 50.0
使用實(shí)施例2的方法制備這些樣品。所得樣品為不透明半固體。
下面概括了實(shí)施例1-4和聚二甲硅氧烷對照樣品試驗(yàn)結(jié)果樣品注射能力(g) 消泡時(shí)間(秒) 粘度(cps)1A 0.0471130090001B 0.0915 14205661C 0.1809 3317001D 0.2165 2134201E 0.0308 90692A -- -2B 0.0546 28560002C -- -2D -- -3A -- -3B 0.039103010003C -- -3D 0.1657 1163504 0.3476 1025633聚二甲硅氧烷1.6759 612(Dow Corning)如果對同一制劑進(jìn)行了重復(fù)試驗(yàn)，則上述數(shù)據(jù)是該制劑測量值的平均值。本發(fā)明的半固體消泡時(shí)間等于或快于聚二甲硅氧烷對照。此外，本發(fā)明的半固體的注射能力明顯小于聚二甲硅氧烷對照而消泡時(shí)間小于或基本上等于聚二甲硅氧烷對照。實(shí)施例8本實(shí)施例公開了含547mg/ml聚二甲硅氧烷的本發(fā)明半固體填充物。制備了下列樣品組份 量(％w/w)PEG 400 2.5PEG 3350 47.5聚二甲硅氧烷(Dow Corning) 50.0樣品如下制備1) 稱量PEG。2) 在約80℃的加熱板上熔化并攪拌。3) 緩慢加入聚二甲硅氧烷并高速攪拌。4) 除去加熱源并冷卻。
所得制劑為消泡時(shí)間為約6秒而粘度為3000000cp的不透明半固體。將此半固體加熱使其能夠流動，然后將其按照如下步驟注入疏水和親水軟明膠膠囊中1) 將聚二甲硅氧烷制劑充入一個(gè)10cc注射針管(不帶針頭)。2) 裝上16號針頭并將其刺入已稱重的充氣軟明膠膠囊中。3) 將125mg聚二甲硅氧烷小心地注入充氣膠囊。4) 用烙鐵將膠囊頂密封。
所得軟明膠膠囊具有不透明外觀。
在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，上述實(shí)施例可以作很多變化。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其中含有含一種平均分子量約400至約200000的聚二醇及置于所述半固體中的治療有效量的抗氣脹藥的半固體。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中聚二醇是聚乙二醇。
3.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征是在25℃粘度為約10000至約2500000厘泊。
4.權(quán)利要求1所述的組合物，其中進(jìn)一步含有選自丙二醇、聚二硬脂酸-6-甘油酯、油酸甘油酯和羥丙基纖維素的半固體形成輔劑。
5.權(quán)利要求1所述的組合物，按照重量計(jì)含有約30至約70％的聚乙二醇；約30至約70％抗氣脹藥。
6.權(quán)利要求1所述的組合物，其中含有占組合物重量約0.25至約5％平均分子量約600或更低的聚乙二醇和約45至約50％平均分子量大于約600至約10000的聚乙二醇。
7.權(quán)利要求1所述的組合物，其消泡時(shí)間小于約15秒。
8.權(quán)利要求1所述的組合物，其注射能力小于約0.5g。
9.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述抗氣脹藥選自聚二甲硅氧烷和二甲硅油。
10.權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述抗氣脹藥是聚二甲硅氧烷。
11.權(quán)利要求1所述的組合物，按重量計(jì)含有約40至60％平均分子量約400至約3350的聚乙二醇和約40至約60％聚二甲硅氧烷。
12.權(quán)利要求11所述的組合物，其特征是在25℃粘度約400000至約2000000厘泊。
13.權(quán)利要求1所述的組合物，按重量計(jì)含有約40至約60％聚二甲硅氧烷；約1至約3％平均分子量約300至約400的聚乙二醇；和約40至約60％平均分子量約1450至約4600的聚乙二醇。
14.權(quán)利要求13所述的組合物，其在25℃粘度為約900000至約1000000厘泊，消泡時(shí)間小于約8秒，注射能力小于約0.5g。
15.一種藥物劑型，其中包括一種填充有聚二醇和治療有效量抗氣脹藥的半固體的明膠膠囊殼。
16.權(quán)利要求15所述的藥物劑型，其中所述聚二醇是聚乙二醇。
17.權(quán)利要求15所述的藥物劑型，其特征是所述的半固體在25℃粘度為約10000至約2500000厘泊。
18.權(quán)利要求15所述的藥物劑型，其中進(jìn)一步含有選自丙二醇、聚二硬脂酸-6-甘油酯、油酸甘油酯和羥丙基纖維素的半固體形成輔劑。
19.權(quán)利要求15所述的藥物劑型，按照重量計(jì)含有約30至約70％的聚乙二醇；約30至約70％抗氣脹藥。
20.權(quán)利要求15所述的藥物劑型，其中含有占組合物重量約0.25至約5％平均分子量約600或更低的聚乙二醇和約45至約50％平均分子量大于約600至約10000的聚乙二醇。
21.權(quán)利要求15所述的藥物劑型，其中半固體的消泡時(shí)間小于約15秒。
22.權(quán)利要求15所述的藥物劑型，其半固體的注射能力小于約0.5g。
23.權(quán)利要求15所述的藥物劑型，其中所述抗氣脹藥選自聚二甲硅氧烷和二甲硅油。
24.權(quán)利要求15所述的藥物劑型，其中所述抗氣脹藥是聚二甲硅氧烷。
25.權(quán)利要求24所述的藥物劑型，按重量計(jì)含有約40至60％平均分子量約400至約3350的聚乙二醇和約40至約60％聚二甲硅氧烷。
26.權(quán)利要求25所述的藥物劑型，其特征是在25℃粘度為約400000至約2000000厘泊。
27.權(quán)利要求15所述的藥物劑型，按重量計(jì)含有約40至約60％聚二甲硅氧烷；約1至約3％平均分子量約300至約400的聚乙二醇；和約40至約60％平均分子量約1450至約4600的聚乙二醇。
28.權(quán)利要求27所述的組合物，其半固體在25℃粘度為約900000至約1000000厘泊，消泡時(shí)間小于約8秒，注射能力小于約0.5g。
29.權(quán)利要求15所述的藥物劑型，其外殼是軟明膠膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有治療有效量抗氣脹藥的軟明膠膠囊用半固體填充物。該半固體足夠粘稠使得室溫用注射器不能容易地由膠囊中將其抽出。
文檔編號A61P1/00GK1172646SQ9711553
公開日1998年2月11日 申請日期1997年6月27日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月28日
發(fā)明者B·T·德弗林, M·R·霍伊 申請人:麥克尼爾-Ppc公司