專利名稱：霉酚酸或其類似物的軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有霉酚酸或其類似物的軟膠囊制劑及其配方。該配方包括霉酚酸或其類似物和植物油如色拉油或聚乙二醇如聚乙二醇400(PEG400)，其中，霉酚酸或其類似物的量為10-90％，植物油或聚乙二醇的量為20-90％，表面活性劑的量為0.8-20％，水分的量約0.1-2％，助懸劑0.2-20％。
背景技術(shù)：
據(jù)不完全統(tǒng)計，直至2003年，全球器官移植的總數(shù)達到936萬例。人們對器官移植的依賴日益加重。在美國，每16分鐘就有一個人加入到等待器官移植的行列。在我國，1991年到1998年這8年間施行肝臟移植數(shù)僅為78例，但隨后移植數(shù)量成倍增加1999年、2000年和2001年分別施行了118、254和486例，截至2003年，我國累計完成器官移植5.5萬余例。其中，腎移植目前每年完成超過5000例；肝移植3000多例，僅2002年就完成1500例。心臟移植取得突破，還開展了胰腎聯(lián)合移植、肝腎聯(lián)合移植、心肺聯(lián)合移植等高難度手術(shù)。
器官移植手術(shù)中成功與否的關(guān)鍵在是否能避免受者的排斥反應(yīng)。
當某種“非己”的器官被植入受者體內(nèi)時，會激活受者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，使之受到體內(nèi)以淋巴細胞為主的免疫活性細胞的“攻擊”。這就是醫(yī)學(xué)上所稱的排斥反應(yīng)。排斥反應(yīng)主要是針對移植物中的人類主要組織相容抗原HLA(humanleucocyte antigen)的反應(yīng)，供者與受者HLA的差異程度決定了排異反應(yīng)的輕或重。除單卵雙生外，兩個個體具有完全相同的HLA系統(tǒng)的組織配型幾乎是不存在的，所以排斥反應(yīng)的發(fā)生率幾乎是100％。排斥反應(yīng)大致可分為四種超急性排斥反應(yīng)、加速性排斥反應(yīng)、急性排斥反應(yīng)及慢性排異反應(yīng)。任何一種排斥反應(yīng)都會導(dǎo)致移植器官的死亡，使手術(shù)失敗。所以人們開發(fā)出了一系列的免疫抑制劑，以抑制這種排斥反應(yīng)的發(fā)生，提高移植器官的成活率，但免疫抑制不足會導(dǎo)致移植物急、慢性排斥，甚至失去功能；同時免疫抑制過度又會帶來的感染，免疫抑制劑的毒性反應(yīng)等嚴重并發(fā)癥也影響腎移植的近、遠期療效。如何選擇適當?shù)拿庖咭种苿┖椭委煼桨?，以減少排斥反應(yīng)、藥物不良反應(yīng)及免疫抑制過度引起感染并發(fā)癥發(fā)生是提高腎移植質(zhì)量的關(guān)鍵。
霉酚酸(簡稱MPA)是一種從細菌發(fā)酵液中分離的化合物，已知其具有免疫抑制、抗腫瘤、抗病毒、抗牛皮癬和抗炎的作用(參見W.A.Lee等，Pharm.Res.，1990；7161-166)。由于MPA固體制劑口服吸收不理想，因此，許多MPA的類似物被合成和制成固體制劑，例如，嗎替霉酚酸酯(簡稱MMF)和霉酚酸鈉(NaMPA)，兩者的生物利用度被證明顯著高于MPA的固體制劑，研究表明MPA的生物利用度僅為MMF的43％。
然而MMF的胃腸道副作用大，患者的對MMF的順應(yīng)性差。諾瓦提斯公司申請了霉酚酸鈉腸溶衣制劑(中國專利申請?zhí)?7193760和美國專利US2005013859)。盡管霉酚酸鈉腸溶衣制劑的生物利用度與MMF相當。然而，其胃腸道副作用仍然沒有降低。另外MMF可以被水解，有研究表明以水為分散介質(zhì)的MMF混懸液不穩(wěn)定。因此，研制新的穩(wěn)定的制劑，降低其胃腸道副作用是十分必要的。

發(fā)明內(nèi)容
軟膠囊劑作為一種內(nèi)容物為液態(tài)的制劑，具有服用方便，生物利用度高的特點，本發(fā)明將霉酚酸或其類似物制成軟膠囊制劑，制劑配方中包括霉酚酸或其類似物和植物油如色拉油或聚乙二醇如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇600，其中，霉酚酸或其類似物的量為8.9-90％，植物油或聚乙二醇的量為8.9-90％，優(yōu)選的霉酚酸或其類似物的量為40-60％，植物油或聚乙二醇的量為40-60％。
本發(fā)明的霉酚酸或其類似物軟膠囊制劑，其配方中還含有表面活性劑、水和助懸劑，其中表面活性劑的量為0.8-20％，水分的量約0.1-2％，助懸劑約0.2-20％。優(yōu)選的表面活性劑的量為1-5％，水分的量約0.2-0.8％，助懸劑0.4-2％。
以上百分比均為軟膠囊內(nèi)容物的重量百分比。
本發(fā)明的霉酚酸或其類似物軟膠囊制劑，其中植物油優(yōu)選色拉油，聚乙二醇優(yōu)選聚乙二醇400，表面活性劑優(yōu)選卵磷脂和吐溫80、增稠劑優(yōu)選蜂蠟和聚乙二醇4000。
本發(fā)明的霉酚酸或其類似物軟膠囊制劑，分散介質(zhì)是混懸液的分散相，我們的試驗表明，MPA和MMF在以色拉油為分散介質(zhì)時，藥物的溶出速度優(yōu)于以PEG400為介質(zhì)的體系，且藥物在色拉油中的穩(wěn)定性更高。本發(fā)明中藥物占混懸液的比例從10-90％。
表面活性劑可以增加藥物的潤濕性，有利于藥物均勻分散在分散介質(zhì)中，提高藥物的溶出速度，本發(fā)明中表面活性劑包括離子型表面活性劑、非離子型表面活性劑，例如卵磷脂和聚山梨酯80等，表面活性劑的用量通常為0.5％-20％。
助懸劑是通過增加分散相的稠度使藥物的沉降速度降低，增加混懸液物理穩(wěn)定性的物質(zhì)。本發(fā)明所選用的助懸劑，對于色拉油為分散相時是指蜂蠟、硬脂酸、甘油硬脂酸酯、蔗糖硬脂酸酯等，對于PEG400為分散相時是PEG4000、PEG6000、PEG10000等。助懸劑的用量為0.5％-4％。
霉酚酸類似物優(yōu)選是嗎替霉酚酸酯。
本發(fā)明的霉酚酸或其類似物軟膠囊制劑，最優(yōu)選的配方為霉酚酸軟膠囊制劑配方霉酚酸，量為45％，卵磷脂，量為3％。
蜂蠟，量為1％，水，量為0.5％，色拉油，量為50.5％嗎替霉酚酸酯軟膠囊制劑配方嗎替霉酚酸酯，量為53.3％，卵磷脂，量為3％。
蜂蠟，量為0.4％，水，量為0.4％，
色拉油，量為42.9％本發(fā)明的霉酚酸或其類似物軟膠囊制劑可以采用制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)，依據(jù)軟膠囊制劑的常規(guī)制備方法制備，包括將配方成分混合，置軟膠囊機中，制成軟膠囊制劑的步驟。軟膠囊的膠皮也采用常規(guī)技術(shù)制備。
本發(fā)明意外的發(fā)現(xiàn)，口服軟膠囊后，本發(fā)明的藥物在整個胃腸道中可以迅速分散均勻，避免了局部的高濃度，降低了藥物的消化道副作用。同時，MPA和MMF等藥物是難溶性藥物，選擇色拉油或聚乙二醇400(PEG400)作為分散介質(zhì)，制備成混懸液，具有極好的穩(wěn)定性，將這種混懸液灌裝在膠皮中形成軟膠囊，也不會影響到藥物的質(zhì)量。經(jīng)試驗，本發(fā)明選擇的配方制得的軟膠囊在0.1N鹽酸溶液中45分鐘溶出度均大于80％，符合中國藥典的要求。我們還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的MPA和MMF軟膠囊具有性質(zhì)穩(wěn)定的特定。
本發(fā)明中所述的性能穩(wěn)定，是指MPA或MMF軟膠囊在常溫下放置，可以穩(wěn)定兩年以上。穩(wěn)定性的考察包括藥物含量、有關(guān)物質(zhì)和藥物的溶出速度。
本發(fā)明組合物特別適用于以下疾病的治療1)本品用于預(yù)防急性器官排異反應(yīng)，治療同種異體腎移植后難治性排異反應(yīng)。本品可以與環(huán)孢霉素和皮質(zhì)類固醇同時應(yīng)用。
2)預(yù)防和治療自身免疫疾病，例如免疫介導(dǎo)的疾病和炎性疾病，特別是與包括免疫學(xué)因素的病原學(xué)有關(guān)的炎性疾病，例如關(guān)節(jié)炎(類風濕性關(guān)節(jié)炎、慢性進行性關(guān)節(jié)炎和變形性關(guān)節(jié)炎)和風濕病?？梢詰?yīng)用本發(fā)明組合物的具體的免疫介導(dǎo)疾病包括自身免疫血液學(xué)疾病，包括但不限于溶血性貧血，再生障礙性貧血、單純紅細胞貧血和自發(fā)血小板減少癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬皮病、韋格納顆粒團形成、皮肌炎、多肌炎、慢性活動性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、重癥肌無力、牛皮癬、史蒂文斯-約翰遜綜合癥、天狼瘡、自發(fā)性口炎性腹瀉、炎性腸疾病、內(nèi)分泌眼病、格雷夫斯病、肉樣瘤病、多樣性硬化病、青少年糖尿病等。
具體實施例方式下面為本專利的實施例，但下述實施例并不限置本專利的權(quán)利范圍。
實施例1組分軟膠囊內(nèi)容物組分霉酚酸175mg卵磷脂10mg蜂蠟 4mg純水 3.6mg色拉油180mg膠皮處方明膠 100.0g山梨醇18.0g甘油 18.0g二氧化鈦 10.0g羥苯乙酯 0.2g純水 100.0g方法藥液的制備稱取處方量2/3的色拉油置一干凈容器內(nèi)，加入處方量的蜂蠟加熱使蜂蠟溶化，冷卻后加入處方量的卵磷脂、水和MPA，不斷攪拌使其分散均勻，過膠體磨；最后加色拉油至全量，攪拌均勻，過膠體磨制成混懸均勻的乳白色混懸液，測定含量后備用。
膠皮的制備稱取處方量純水并加熱至75℃，加入甘油、山梨醇攪拌混合均勻，再加入處方量明膠，攪拌使其溶化后，加入二氧化鈦，加入羥苯乙酯并攪拌均勻，抽真空脫泡，膠液過100目篩后，50℃保溫備用。
膠丸的制備將制得的內(nèi)容物與60℃明膠溶液用旋轉(zhuǎn)模壓機(調(diào)節(jié)膠皮厚度90～110絲，并以液體石蠟為潤滑劑)壓制成膠丸在轉(zhuǎn)籠中用冷風固化成型后，并用乙醇洗去表面油層，在溫度24～32℃濕度30～40％熱風條件下干燥，得外觀光滑的橄欖形霉酚酸軟膠囊。
實施例2組分軟膠囊內(nèi)容物組分嗎替霉酚酸酯 250mg卵磷脂 15mg蜂蠟 4mg純水 4mg色拉油 200mg膠皮處方明膠 100.0g山梨醇 18.0g甘油 18.0g二氧化鈦 10.0g羥苯乙酯 0.2g純水 100.0g方法藥液的制備稱取處方量2/3的色拉油置一干凈容器內(nèi)，加入處方量的蜂蠟加熱使蜂蠟溶化，冷卻后加入處方量的卵磷脂、水和MPA，不斷攪拌使其分散均勻，過膠體磨；最后加色拉油至全量，攪拌均勻，過膠體磨制成混懸均勻的乳白色混懸液，測定含量后備用。
膠皮的制備稱取處方量純水并加熱至75℃，加入甘油、山梨醇攪拌混合均勻，再加入處方量明膠，攪拌使其溶化后，加入二氧化鈦，加入羥苯乙酯并攪拌均勻，抽真空脫泡，膠液過100目篩后，50℃保溫備用。
膠丸的制備將制得的內(nèi)容物與60℃明膠溶液用旋轉(zhuǎn)模壓機(調(diào)節(jié)膠皮厚度90～110絲，并以液體石蠟為潤滑劑)壓制成膠丸在轉(zhuǎn)籠中用冷風固化成型后，并用乙醇洗去表面油層，在溫度24～32℃濕度30～40％熱風條件下干燥，即可。
實施例3組分軟膠囊內(nèi)容物組分霉酚酸 175mg吐溫80 20mg聚乙二醇40005mg聚乙二醇400 250mg膠皮處方明膠100.0g山梨醇 25.0g甘油18.0g二氧化鈦10.0g羥苯乙酯0.2g純水100.0g方法藥液的制備稱取處方量2/3的聚乙二醇400置一干凈容器內(nèi)，加入處方量的聚乙二醇4000加熱使聚乙二醇4000溶解，冷卻后加入處方量的吐溫80和MPA，不斷攪拌使其分散均勻，過膠體磨；最后加聚乙二醇400至全量，攪拌均勻，過膠體磨制成混懸均勻的乳白色混懸液，測定含量后備用。
膠皮的制備稱取處方量純水并加熱至75℃，加入甘油、山梨醇攪拌混合均勻，再加入處方量明膠，攪拌使其溶化后，加入二氧化鈦，加入羥苯乙酯并攪拌均勻，抽真空脫泡，膠液過100目篩后，50℃保溫備用。
膠丸的制備將制得的內(nèi)容物與60℃明膠溶液用旋轉(zhuǎn)模壓機(調(diào)節(jié)膠皮厚度90～110絲，并以液體石蠟為潤滑劑)壓制成膠丸在轉(zhuǎn)籠中用冷風固化成型后，并用乙醇洗去表面油層，在溫度24～32℃濕度30～40％熱風條件下干燥，即可。
實施例4組分軟膠囊內(nèi)容物組分嗎替霉酚酸酯 250mg吐溫8020mg聚乙二醇4000 5mg聚乙二醇400 250mg膠皮處方明膠 100.0g山梨醇25.0g甘油 18.0g二氧化鈦 10.0g羥苯乙酯 0.2g純水 100.0g方法藥液的制備稱取處方量2/3的聚乙二醇400置一干凈容器內(nèi)，加入處方量的聚乙二醇4000加熱使聚乙二醇4000溶解，冷卻后加入處方量的吐溫80和MPA，不斷攪拌使其分散均勻，過膠體磨；最后加聚乙二醇400至全量，攪拌均勻，過膠體磨制成混懸均勻的乳白色混懸液，測定含量后備用。
膠皮的制備稱取處方量純水并加熱至75℃，加入甘油、山梨醇攪拌混合均勻，再加入處方量明膠，攪拌使其溶化后，加入二氧化鈦，加入羥苯乙酯并攪拌均勻，抽真空脫泡，膠液過100目篩后，50℃保溫備用。
膠丸的制備將制得的內(nèi)容物與60℃明膠溶液用旋轉(zhuǎn)模壓機(調(diào)節(jié)膠皮厚度90～110絲，并以液體石蠟為潤滑劑)壓制成膠丸在轉(zhuǎn)籠中用冷風固化成型后，并用乙醇洗去表面油層，在溫度24～32℃濕度30～40％熱風條件下干燥，即可。
實施例5溶出速度檢查分別上述實施例中組合物，照溶出度測定法(中國藥典2000年版附錄X C第二法)，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶劑(內(nèi)含0.5％十二烷基硫酸鈉)，轉(zhuǎn)速為每分鐘40轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時，取溶液200ml，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置25ml量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶液至刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2000年版附錄IV A)，在304nm的波長處測定吸收度；另精密稱取霉酚酸或嗎替麥考酚酯對照品適量，加0.1mol/ml鹽酸溶液溶解并定量稀釋制成每1ml中含霉酚酸0.04mg或嗎替麥考酚酯0.06mg的溶液，同法測定，計算出每片藥片的溶出量。
結(jié)果如下實施例198.51±2.02實施例2100.4±1.89實施例185.23±3.11實施例183.15±2.01。
權(quán)利要求
1.一種以霉酚酸或其類似物為藥物活性成分的軟膠囊制劑。
2.權(quán)利要求1的軟膠囊制劑，其中含有霉酚酸或其類似物和植物油或聚乙二醇。
3.權(quán)利要求2的軟膠囊制劑，其中還含有表面活性劑、水和助懸劑。
4.權(quán)利要求2的軟膠囊制劑，其中霉酚酸類似物是嗎替霉酚酸酯，植物油選自色拉油等，聚乙二醇選自聚乙二醇400、600。
5.權(quán)利要求3的軟膠囊制劑，其中表面活性劑選自卵磷脂、吐溫80，助懸劑選自蜂蠟、聚乙二醇4000。
6.權(quán)利要求1的軟膠囊制劑，含有霉酚酸或其類似物，植物油或聚乙二醇，表面活性劑，水和增稠劑，所述霉酚酸或其類似物的量為8.9-90％，植物油或聚乙二醇的量為8.9-90％，表面活性劑的量為0.8-20％，水分的量為0.1-2％，助懸劑的量為0.5％-4％。
7.權(quán)利要求6的軟膠囊制劑，其中所述霉酚酸或其類似物的量為40-60％，植物油或聚乙二醇的量為40-60％，表面活性劑的量為1-5％，水分的量為0.2-0.8％，助懸劑的量為0.4-2％。
8.權(quán)利要求6的軟膠囊制劑，其軟膠囊內(nèi)容物為液體混懸物。
9.權(quán)利要求6的軟膠囊制劑，內(nèi)容物配方為，霉酚酸，量為45％，卵磷脂，量為3％。蜂蠟，量為1％，水，量為0.5％，色拉油，量為50.5％或嗎替霉酚酸酯，量為53.3％，卵磷脂，量為3％。蜂蠟，量為0.4％，水，量為0.4％，色拉油，量為42.9％。
10.權(quán)利要求6的軟膠囊制劑，其中軟膠囊膠皮的組成為明膠、水、甘油、山梨醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及霉酚酸或其類似物的軟膠囊及其制備方法，配方包括霉酚酸或其類似物和植物油如色拉油或聚乙二醇如聚乙二醇400(PEG400)，其中，霉酚酸或其類似物的量為10－90％，植物油或聚乙二醇的量為20－90％，表面活性劑的量為0.8－20％，水分的量約0.1－2％，助懸劑0.2－20％。
文檔編號A61P37/06GK1785176SQ200510064710
公開日2006年6月14日 申請日期2005年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月18日
發(fā)明者吳建梅, 涂家生 申請人:吳建梅