專利名稱：抗微生物的碳代青霉烯衍生物，它們的制備以及它們在治療上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列碳代青霉烯衍生物，它們具有顯著抗微生物活性，而且由于它們對脫氫肽酶Ⅰ的失活作用具有很強(qiáng)耐受效力而在感染性疾病的治療和預(yù)防上具有很大的價(jià)值。本發(fā)明還提供了這些化合物的制備方法以及它們的使用方法和組合物。
碳代青霉烯化合物是一系列已知的與青霉素有關(guān)的化合物，其已被用作或已被建議用作抗菌素。它們具有可由下式(A)表示的共有的基本結(jié)構(gòu)
在此結(jié)構(gòu)式中，利用本領(lǐng)域中常用的并且在本發(fā)明化合物的命名中使用的標(biāo)位方法，指示了碳代青霉烯化合物重要位置的標(biāo)位。按照國際純化學(xué)和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)(IUPAC)有機(jī)化學(xué)命名委員會(huì)的建議，此處的化合物是利用上述碳代青霉烯結(jié)構(gòu)做母體命名的半系統(tǒng)命名。
1-位上不具有取代基的碳代青霉烯抗菌素是一系列具有特別抗菌活性效力的十分有用的化合物，但不幸的是，它們在化學(xué)上不穩(wěn)定，特別是對體內(nèi)脫氫肽酶Ⅰ敏感。脫氫肽酶Ⅰ是一種存在于哺乳動(dòng)物組織中，例如腎皮質(zhì)中的能水解碳代青霉烯抗菌素β-內(nèi)酰胺環(huán)的酶。其在動(dòng)物體內(nèi)，包括人，大量代謝許多其它有價(jià)值的β-內(nèi)酰胺抗菌素，從而大大降低了它們的價(jià)值。盡管存在這些缺點(diǎn)，但這些碳代青霉烯抗菌素在細(xì)菌感染的治療中已被廣泛使用。
抗菌素在體內(nèi)的代謝作用可以通過在尿中化合物本身的低量回收(作為其代謝產(chǎn)物的對比)來說明，并且這一點(diǎn)已針對沙納霉素(硫霉素)作出過說明[H.kropp等，Antimicrob.Agents，Chemother.，22，62(1982);和S.R.Norrby等，ibid.，23，300(1983)]。
雖然已發(fā)現(xiàn)了對體內(nèi)脫氫肽酶Ⅰ不敏感的1-位有取代的(通常是甲基基團(tuán))碳代青霉烯化合物，但到此為止發(fā)現(xiàn)的許多此類化合物缺少足夠的活性。因此，十分需要尋找一種既具有沙納霉素的良好活性又對體內(nèi)脫氫肽酶Ⅰ耐受的碳代青霉烯抗菌素。
許多碳代青霉烯化合物現(xiàn)在是已知的，一些公開在例如歐洲專利公開號126587，333175，442497，443883，508682和518558，歐洲專利公開號333175公開了其中具有硫代-吡咯烷基基團(tuán)并且其環(huán)碳原子取代基通過亞烷基連接的化合物，其與本發(fā)明化合物的區(qū)別在于沒有羰基基團(tuán)連接。相反地，歐洲專利公開號126587中公開的化合物是羧酸的硫代-吡咯烷基β-內(nèi)酰胺化合物。然而，被認(rèn)為是本發(fā)明化合物最相關(guān)的先有技術(shù)是歐洲專利公開號508682和518558中表示的化合物，但這兩篇文獻(xiàn)均公開在本申請的優(yōu)先權(quán)日之后。本發(fā)明化合物較其它先有技術(shù)的化合物具有顯著的良好活性。
這樣，本發(fā)明化合物是式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯
其中R1表示氫原子或甲基;
R2表示氫原子，未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，被至少一個(gè)選自下述定義的取代基A的基團(tuán)取代的具有1-6個(gè)碳原子的取代的烷基，具有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基，具有2-6個(gè)碳原子的鏈炔基或者Q不含季氮原子時(shí)，式-C(＝NH)R0基團(tuán)，其中R0表示氫原子或具有1-6個(gè)碳原子的烷基;
R3表示氫原子、陰離子或羧基保護(hù)基;以及Q表示式(Q-Ⅰ)、(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅳ)、(Q-Ⅴ)、(Q-Ⅵ)、(Q-Ⅶ)、(Q-Ⅷ)、(Q-Ⅸ)、(Q-Ⅹ)、(Q-Ⅺ)、(Q-Ⅻ)和(Q-ⅩⅢ)
其中R4表示氫原子，未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，被至少一個(gè)選自下述定義的取代基B基團(tuán)取代的具有1-6個(gè)碳原子的取代的烷基;
R5和R6分別選自未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基和被至少一個(gè)選自下述定義的取代基B的基團(tuán)取代的具有1-6個(gè)碳原子的取代的烷基;
或者R4和R5一起表示式-(CH2)m-基團(tuán)，其中m是2或3;R7、R8、R9分別選自未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基和被至少一個(gè)選自下述定義的取代基B的基團(tuán)取代的具有1-6個(gè)碳原子的取代的烷基;
R10表示氫原子，氨基甲?；慈〈木哂?-6個(gè)碳原子的烷基或被至少一個(gè)選自下述定義的取代基B的基團(tuán)取代的具有1-6個(gè)碳原子的取代的烷基;或者R7和R8一起表示式-(CH2)p-(W)w-(CH2)q-基團(tuán)，其中p是0，1，2或3，q是0，1，2或3，W表示氧或硫原子和w是0或1，條件是(p+q+w)是2-6的整數(shù);或者R7和R10一起表示式-(CH2)p′-(W)w′-(CH2)q′-基團(tuán)，其中p′是0，1，2或3，q′是0，1，2或3，W表示氧或硫原子和w′是0或1;n是0或1;
Z表示式(Z-Ⅰ)、(Z-Ⅱ)、(Z-Ⅲ)、(Z-Ⅳ)、(Z-Ⅴ)、(Z-Ⅵ)、(Z-Ⅶ)或(Z-Ⅷ);
其中R11和R12分別選自未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基和被至少一個(gè)選自下述定義的取代基B的基團(tuán)取代的具有1-6個(gè)碳原子的取代的烷基;和R13、R14和R15分別選自氨基甲?；?，未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基和被至少一個(gè)選自下述定義的取代基B的基團(tuán)取代的具有1-6個(gè)碳原子的取代的烷基;
m1是0或1和n1是0，1或2，條件是(m1+n1)大于0;
R16表示未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基或被至少一個(gè)選自下述定義的取代基B的基團(tuán)取代的具有1-6個(gè)碳原子的取代的取代的烷基;
R18表示未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基或被至少一個(gè)選自下述定義的取代基B的基團(tuán)取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基;
X表示硫原子或式＞NR17基團(tuán)，其中R17表示未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基;
n2是1或2;
R19表示未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基或被至少一個(gè)選自下述定義的取代基B的基團(tuán)取代的具有1-6個(gè)碳原子的取代的烷基;
Y表示下式所示基團(tuán)
R20、R21和R22分別選自氫原子和未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基;或R20和R21或R20和R22一起表示式-(CH2)s-(W)w1-(CH2)t-基團(tuán)，其中s是0，1，2或3，t是0，1，2或3，W表示氧或硫原子和W′是0或1;
R23和R24分別選自氫原子，鹵原子，未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，和被至少一個(gè)選自下述定義的取代基C的基團(tuán)取代的具有1-6個(gè)碳原子的取代的烷基，羥基，羧基，氨基甲?；?，氨基，氰基和氨基甲酰氧基;
n3是1，2或3;
R25表示氫原子，未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，被至少一個(gè)選自下述定義的取代基C的基團(tuán)取代的具有1-6個(gè)碳原子的取代的烷基，具有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基或具有2-6個(gè)碳原子的鏈炔基;
R26表示氫原子，鹵原子，未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，被至少一個(gè)選自下術(shù)定義的取代基C的基團(tuán)取代的具有1-6個(gè)碳原子的取代的烷基，羥基，羧基，氨基甲酰基，氨基，氰基或氨基甲酰氧基;
n4是0，1或2;
p2是0或1;
R27表示氫原子或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基;
R28和R29分別選自氫原子，未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，和被至少一個(gè)選自下述定義的取代基C的基團(tuán)取代的具有1-6個(gè)碳原子的取代的烷基;
P3是1或2;
R30表示氫原子、未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，被至少一個(gè)選自下述定義的取代基D的基團(tuán)取代的具有1-6個(gè)碳原子的取代的烷基，具有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基，具有2-6個(gè)碳原子的鏈炔基，或式-C(＝NH)R33基團(tuán)，其中R33表示氫原子，未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，被至少一個(gè)選自下述定義的取代基E的基團(tuán)取代的具有1-6個(gè)碳原子的取代的烷基，具有3-6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基或其中環(huán)烷基部分具有3-6個(gè)環(huán)碳原子和烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，R31表示氫原子、未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，被至少一個(gè)選自下述定義的取代基F的基團(tuán)取代的具有1-6個(gè)碳原子的取代的烷基，具有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基或具有2-6個(gè)碳原子的鏈炔基;
R32表示氫原子，鹵原子，未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，被至少一個(gè)選自下述定義的取代基F的基團(tuán)取代的具有1-6個(gè)碳原子的取代的烷基，羥基，羧基，氨基甲?；被?，氰基或氨基甲酰氧基;
R34表示氫原子或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基;
R35表示氫原子或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基;
R35表示氫原子，未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，被至少一個(gè)選自下述定義的取代基G的基團(tuán)取代的具有1-6個(gè)碳原子的取代的烷基，具有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基，具有2-6個(gè)碳原子的鏈炔基，或式-C(＝NH)R33，其中R33如上定義;和U表示咪唑基，三唑基或四唑基;
取代基A選自羥基，羧基，氨基甲?；?，氨基甲酰氧基，氰基，鹵原子，氧原子(形成氧代基團(tuán))，具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，氨基，具有1-6個(gè)碳原子的烷氨基和其中每個(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的二烷氨基;
取代基B選自氰基，羥基，羧基，硫，鹵原子，具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，具有1-6個(gè)碳原子的烷硫基，具有1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰基，具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；?，具有1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氨基，具有1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基，具有1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；?，具有2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基，脲基，氨基甲酰基，具有2-7個(gè)碳原子的烷氨基甲?；渲忻總€(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的二烷氨基甲?；被柞Ｑ趸?，具有2-7個(gè)碳原子的烷氨基甲酰氧基，其中每個(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的二烷氨基甲酰氧基，氨基，具有1-6個(gè)碳原子的烷氨基，其中每個(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的二烷氨基，氨基磺?；脱踉?形成氧代基團(tuán));
取代基C選自羥基，羧基，氨基甲?；?，氰基，鹵原子，具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基和氨基;
取代基D選自羥基，羧基，氨基甲?；被柞Ｑ趸?，氰基，氨磺?；?，脲基，硫，具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，具有2-7個(gè)碳原子鏈烯?；?，具有1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰基，具有1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氨基，具有1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基，鹵素，氨基，具有1-6個(gè)碳原子的烷氨基，具有1-6個(gè)碳原子的烷硫基，具有1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰基，具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰基，其中每個(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的二烷氨基，具有2-7個(gè)碳原子的烷氨基甲酰基，其中每個(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的二烷氨基甲酰基，具有2-7個(gè)碳原子的烷氨基甲酰氧基和其中每個(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的二烷氨基甲酰氧基;
取代基E選自鹵原子和具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基;
取代基F選自羥基，羧基，氨基甲?；?，鹵原子，具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基和氨基;以及取代基G選自羥基，羧基，氨基甲?；?，氨基甲酰氧基，氰基，鹵原子，具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基和氨基。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，該組合物包含與抗菌有效量的選自式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯的抗菌素混合藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或輔藥。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物，可以是人的細(xì)菌感染的方法，該方法是給所述哺乳動(dòng)物施予抗菌有效量的選自式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯的抗菌素。
本發(fā)明還提供了這些化合物的制備方法，其將在以后詳細(xì)描述。
本發(fā)明化合物可以在式(Q-Ⅰ)、(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅳ)、(Q-Ⅴ)和(Q-Ⅵ)基團(tuán)中含有鎓離子(即季銨基的氮原子)。在此情況下，優(yōu)選地是R3應(yīng)表示陰離子(即在碳代青霉烯3-位上應(yīng)該有-式-COO-基團(tuán))以平衡鎓離子的正電荷。但是，如果R3表示例如酯基，則化合物中有必要含有一個(gè)陰離子以平衡鎓離子的正電荷。此負(fù)離子可以由下文所述任意一種酸的陰離子部分提供。
在本發(fā)明化合物中，當(dāng)R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27，R28，R29，R30，R31，R32，R33，
R34或R35表示具有1-6個(gè)碳原子的烷基時(shí)，其可以是具有1-6個(gè)，優(yōu)選是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3、3-二甲基丁基、2、2-二甲基丁基、1、1-二甲基丁基、1、2-二甲基丁基、1、3-二甲基丁基、2、3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基和異己基。這些基團(tuán)中，優(yōu)選的是那些具有1-4個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選地是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，最優(yōu)選地是甲基和乙基。
當(dāng)R0或R2表示具有1-6個(gè)碳原子的烷基時(shí)，其可以是具有1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選地是1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基，己基和異己基。這基團(tuán)中，優(yōu)選的是那些具有1-3個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選地是甲基、乙基和丙基，最優(yōu)選地是甲基。
當(dāng)R2、R25、R30、R31或R35表示鏈烯基時(shí)，其可以是具有2-6個(gè)，優(yōu)選地具有3或4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基和3-己烯基，其中優(yōu)選的是乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基和丁烯基，最優(yōu)選的是烯丙基和2-甲基烯丙基。
當(dāng)R2、R25、R30、R31或R35表示鏈炔基時(shí)，其可以是具有2-6個(gè)，優(yōu)選地是具有3或4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈炔基，實(shí)例包括乙炔基、炔丙基(2-丙炔基)、1-丙炔基、2-甲基炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基和3-己炔基，其中優(yōu)選的是丙炔基、2-甲基炔丙基。
當(dāng)R33表示環(huán)烷基時(shí)，其可以具有3-6個(gè)環(huán)碳原子，其可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中優(yōu)選的是環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基。
當(dāng)R33表示環(huán)烷基烷基時(shí)，環(huán)烷基部分可具有3-6個(gè)環(huán)碳原子和烷基部分可具有1-6個(gè)碳原子。烷基部分的實(shí)例可以是直鏈或支鏈的烷基，如上述與R4等有關(guān)的基團(tuán)，環(huán)烷基部分的實(shí)例如上述與R33有關(guān)的基團(tuán)，環(huán)烷基烷基的具體實(shí)例包括環(huán)丙甲基、1-和2-環(huán)丙乙基、環(huán)丁甲基、環(huán)戊甲基、3-環(huán)丙丙基、4-環(huán)戊丁基、5-環(huán)丙戊基、6-環(huán)丁己基、2-環(huán)丙丙基和2-環(huán)丙丁基，其中優(yōu)選的是環(huán)丙甲基、環(huán)丙乙基、環(huán)丁甲基和環(huán)戊甲基。
當(dāng)R2表示取代的烷基時(shí)，烷基部分本身可以是與上述例舉的未取代烷基相關(guān)的任意的烷基，而取代基可選自取代基A，例如羥基、羧基、氨基甲?；被柞Ｑ趸?、氰基;
鹵原子，例如氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選地是氟、氯或溴原子;
氧原子(形成一氧代基團(tuán));
具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，其可以是直鏈或支鏈烷氧基，實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、異戊氧基和己氧基，其中優(yōu)選的是具有1-3個(gè)碳原子的烷氧基，更優(yōu)選地是甲氧基、乙氧基或丙氧基;
氨基;
具有1-6個(gè)碳原子的烷氨基，其中烷基部分可以是上述例舉的與R2等相關(guān)的烷基，實(shí)例包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、異戊氨基、新戊氨基和己氨基，其中優(yōu)選的是甲氨基、乙氨基和丙氨基;和其中每個(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的并且如上述例舉的與R2等相關(guān)的二烷氨基;實(shí)例包括二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二異丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基、甲乙氨基和甲丙氨基，其中優(yōu)選的是二甲氨基、二乙氨基和二丙氨基。
當(dāng)R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18或R19表示取代的烷基時(shí)，其可以具有1-6個(gè)碳原子并且可以是上述例舉的與這些符號表示的未取代的基團(tuán)有關(guān)的任意的烷基，取代基可選自取代基B，例如氰基、羥基、羧基、磺基、脲基、氨基甲?；被柞Ｑ趸被?、氨磺?；脱踉?形成一氧代基團(tuán));
如上述例舉的與取代基A相關(guān)的鹵原子、烷氧基、烷氨基和二烷氨基;
具有1-6個(gè)碳原子的烷硫基，其中烷基部分為如上述例舉的與R2等相關(guān)的烷基，優(yōu)選的是甲硫基、乙硫基或丙硫基;
具有1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；渲型榛糠譃槿缟鲜隼e的與R2等相關(guān)的烷基，優(yōu)選的是甲亞磺?；?、乙亞磺?；虮麃喕酋；?
具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；渲型榛糠譃槿缟鲜隼e的與R2等相關(guān)的烷基，優(yōu)選的是甲磺?；?、乙磺酰基或丙磺?；?
具有1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氨基，其可以是直鏈或支鏈基團(tuán);此基團(tuán)的實(shí)例包括甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基、異戊酰氨基、新戊酰氨基和己酰氨基，其中優(yōu)選的是乙酰氨基和丙酰氨基;
具有1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基，其可以是直鏈或支鏈基團(tuán);此基團(tuán)的實(shí)例包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、新戊酰氧基和己酰氧基，其中優(yōu)選的是乙酰氧基和丙酰氧基;
具有1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；?，其可以是直鏈或支鏈基團(tuán);此基團(tuán)的實(shí)例包括甲?；?、乙?；?、丙?；⒍□；?、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、新戊?；图乎；?、其中優(yōu)選的是乙酰基和丙?；?
具有2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基，其烷氧基部分具有1-6個(gè)碳原子。實(shí)例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基;其中，優(yōu)選的是具有1-3個(gè)碳原子的烷氧羰基，更優(yōu)選的是甲氧羰基、乙氧羰基和丙氧羰基;
具有2-7個(gè)碳原子的烷氨甲?；?，其烷基部分具有1-6個(gè)碳原子。實(shí)例包括甲氨基甲?；?、乙氨基甲?；?、丙氨基甲?；?、異丙氨基甲?；⒍“被柞；?、異丁氨基甲?；?、仲丁氨基甲酰基、叔丁氨基甲酰基、戊氨基甲酰基、異戊氨基甲?；⑿挛彀被柞；图喊被柞；渲袃?yōu)選的是甲氨基甲?；⒁野被柞；捅被柞；?
其中每個(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的二烷氨基甲?；?實(shí)例包括二甲氨基甲?；⒍野被柞；?、二丙氨基甲?；?、二異丙氨基甲?；?、二丁氨基甲酰基、二戊氨基甲酰基、二己氨基甲酰基、甲乙氨基甲?；图妆被柞；?，其中優(yōu)選的是二甲氨基甲?；?、二乙氨基甲?；投被柞；?
具有2-7個(gè)碳原子的烷氨基甲酰氧基，其烷基部分具有1-6個(gè)碳原子。實(shí)例包括甲氨基甲酰氧基、乙氨基甲酰氧基、丙氨基甲酰氧基、異丙氨基甲酰氧基、丁氨基甲酰氧基、異丁氨基甲酰氧基、仲丁氨基甲酰氧基、叔丁氨基甲酰氧基、戊氨基甲酰氧基、異戊氨基甲酰氧基、新戊氨基甲酰氧基和己氨基甲酰氧基，其中優(yōu)選的是甲氨基甲酰氧基、乙氨基甲酰氧基和丙氨基甲酰氧基，和其中每個(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的二烷氨基甲酰氧基;實(shí)例包括二甲氨基甲酰氧基、二乙氨基甲酰氧基、二丙氨基甲酰氧基、二異丙氨基甲酰氧基、二丁氨基甲酰氧基、二戊氨基甲酰氧基、二己氨基甲酰氧基、甲乙氨基甲酰氧基和甲丙氨基甲酰氧基，其中優(yōu)選的是二甲氨基甲酰氧基、二乙氨基甲酰氧基和二丙氨基甲酰氧基。
對于取代基C、D、E、F及G來說，包括于其中的基團(tuán)和原子的實(shí)例是與取代基B相應(yīng)的等同的基團(tuán)和原子。
這里R3代表羧基保護(hù)基，較優(yōu)選的是可與羧酸形成酯的基團(tuán)。酯基的實(shí)例包括具有1-20個(gè)碳原子，優(yōu)選地為1-6個(gè)碳原子的烷基，如關(guān)于取代基R4的舉例及本領(lǐng)域熟知的高級烷基基團(tuán)，如庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基、十五烷基、十八烷基、十九烷基及二十烷基，但較優(yōu)選的是具有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)，最優(yōu)選的為甲基、乙基及叔丁基;
具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及環(huán)庚基;
芳烷基，其烷基部分具有1-3個(gè)碳原子而芳基部分為具有6-14個(gè)碳原子的碳環(huán)芳香基團(tuán)，該芳烷基可被取代或未取代，未被取代是較優(yōu)選的，如果被取代，則具有至少一個(gè)如下定義和舉例的取代基H。這種芳烷基的實(shí)例包括有芐基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、二苯甲基(即二苯基甲基)、三苯基甲基、雙(鄰硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2，4，6-三甲基芐基、4-溴芐基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、3-硝基芐基、4-甲氧基芐基及胡椒基，其中芐基、二苯甲基、4-硝基芐基及2-硝基芐基是優(yōu)選的;
具有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基及具有2-6個(gè)碳原子的鹵代鏈烯基，如乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、2-氯烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基及5-己烯基，其中乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基及丁烯基是優(yōu)選的，而烯丙基、2-氯烯丙基及2-甲基烯丙基是最優(yōu)選的;
具有1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選地是1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基，其中烷基部分如前面有關(guān)烷基基團(tuán)的定義和舉例，而鹵原子是氯、氟、溴或碘(優(yōu)選地是氯或溴)。如2，2，2-三氯乙基、2-鹵代乙基內(nèi)酰胺抗菌素，從而大大降低了它們的價(jià)值。盡管存在這些缺點(diǎn)，但這些碳代青霉烯抗菌素在細(xì)菌感染的治療中已被廣泛使用。
抗菌素在體內(nèi)的代謝作用可以通過在尿中化合物本身的低量回收(作為其代謝產(chǎn)物的對比)來說明，并且這一點(diǎn)已針對沙納霉素(硫霉素)作出過說明[H.kropp等，Antimicrob.Agents，Chemother.，22，62(1982);和S.R.Norrby等，ibid.，23，300(1983)]。
雖然已發(fā)現(xiàn)了對體內(nèi)脫氫肽酶Ⅰ不敏感的1-位有取代的(通常是甲基基團(tuán))碳代青霉烯化合物，但到此為止發(fā)現(xiàn)的許多此類化合物缺少足夠的活性。因此，十分需要尋找一種既具有沙納霉素的良好活性又對體內(nèi)脫氫肽酶Ⅰ耐受的碳代青霉烯抗菌素。
許多碳代青霉烯化合物現(xiàn)在是已知的，一些公開在例如歐洲專利公開號126587，333175，442497，443883，508682和518558，歐洲專利公開號333175公開了其中具有硫代-吡咯烷基基團(tuán)并且其環(huán)碳原子取代基通過亞烷基連接的化合物，其與本發(fā)明化合物的區(qū)別在于沒有羰基基團(tuán)連接。相反地，歐洲專利公開號126587中公開的化合物是羧酸的硫代-吡咯烷基β-內(nèi)酰胺化合物。然而，被認(rèn)為是本發(fā)明化合物最相關(guān)的先有技術(shù)是歐洲專利公開號508682和518558中表示的化合物，但這兩篇文獻(xiàn)均公開在本申請的優(yōu)先權(quán)日之后。本發(fā)明化合物較其它先有技術(shù)的化合物具有顯著的良好活性。
這樣，本發(fā)明化合物是式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯
環(huán)烷基取代的脂族酰氧烷基，其中?；^優(yōu)選地是鏈烷?；?、更優(yōu)選地是具有2-6個(gè)碳原子的鏈烷?；?，環(huán)烷基取代基具有3-7個(gè)碳原子而烷基部分是具有1-6，優(yōu)選地是1-4個(gè)碳原子，例如(環(huán)己基乙酰氧)甲基、1-(環(huán)己基乙酰氧)乙基、1-(環(huán)己基乙酰氧)丙基、2-甲基-1-(環(huán)己基乙酰氧)丙基、(環(huán)戊基乙酰氧)甲基、1-(環(huán)戊基乙酰氧)乙基、1-(環(huán)戊基乙酰氧)丙基及2-甲基-1-(環(huán)戊基乙酰氧)丙基;
烷氧羰基氧烷基，特別是1-(烷氧羰基氧)乙基，其中烷氧基部分具有1-10個(gè)，優(yōu)選地是1-6個(gè)，更優(yōu)選地是1-4個(gè)碳原子，而烷基部分具有1-6個(gè)，優(yōu)選地是1-4個(gè)碳原子，例如叔丁氧羰基氧乙基、1-甲氧基羰基氧乙基、1-乙氧基羰基氧乙基、1-丙氧基羰基氧乙基、1-異丙氧基羰基氧乙基、1-丁氧基羰基氧乙基、1-異丁氧基羰基氧乙基、1-仲丁氧基羰基氧乙基、1-叔丁氧羰基氧乙基、1-(1-乙基丙氧基羰基氧)乙基及1-(1，1-二丙基丁氧羰基氧)乙基以及其它烷氧羰基烷基，這里烷氧基和烷基都具有1-6個(gè)，優(yōu)選地是1-4個(gè)碳原子，例如2-甲基-1-(異丙氧羰基氧)丙基、2-(異丙氧羰基氧)丙基、異丙氧羰基氧甲基、叔丁氧羰基氧甲基、甲氧羰基氧甲基及乙氧羰基氧甲基;這些基團(tuán)中，叔丁氧羰基氧乙基、1-甲氧基羰基氧乙基、1-乙氧羰基氧乙基、1-異丙氧羰基氧乙基及1-叔丁氧羰基氧乙基是優(yōu)選的。
環(huán)烷基羰基氧烷基及環(huán)烷基氧羰基氧烷基，其中環(huán)烷基具有3-10個(gè)，優(yōu)選地是3-7個(gè)碳原子，可為單環(huán)或多環(huán)并可選擇性地被至一個(gè)(而優(yōu)選是只有一個(gè))具有1-4個(gè)碳原子(如選自前面例舉的烷基)的烷基取代，而烷基部分具有1-6個(gè)，較優(yōu)選地是1-4個(gè)碳原子(如選自前面例舉的烷基)，最優(yōu)選的是甲基、乙基或丙基，例如1-甲基環(huán)己基羰基氧甲基、1-甲基環(huán)己基氧羰基氧甲基、環(huán)戊基氧羰基氧甲基、環(huán)戊基羰基氧甲基、1-環(huán)己基氧羰基氧乙基、1-環(huán)己基羰基氧乙基、1-環(huán)戊基氧羰基氧乙基、1-環(huán)戊基羰基氧乙基、1-環(huán)庚基氧羰基氧乙基、1-環(huán)庚基羰基氧乙基、1-甲基環(huán)戊基羰基氧甲基、1-甲基環(huán)戊基氧羰基氧甲基、2-甲基-1-(1-甲基環(huán)己基羰基氧)丙基、1-(1-甲基環(huán)己基羰基氧)丙基、2-(1-甲基環(huán)己基羰基氧)丙基、1-(環(huán)己基羰基氧)丙基、2-(環(huán)己基-羰基氧)丙基、2-甲基-1-(1-甲基環(huán)戊基羰基氧)丙基、1-(1-甲基環(huán)戊基羰基氧)丙基、2-(1-甲基環(huán)戊基羰基氧)丙基、1-(環(huán)戊基羰基氧)丙基、2-(環(huán)戊基羰基氧)丙基、1-(1-甲基環(huán)戊基羰基氧)乙基、1-(1-甲基環(huán)戊基羰基氧)丙基，金剛烷基氧羰基氧甲基、金剛烷基羰基氧甲基、1-金剛烷基氧羰基氧乙基及1-金剛烷基羰基氧乙基，優(yōu)選的為1-環(huán)己基羰基氧乙基或1-環(huán)戊基羰基氧乙基;
環(huán)烷基烷氧羰基氧烷基，其中烷氧基具有單個(gè)環(huán)烷基取代基，而環(huán)烷基取代基具有3-10個(gè)，優(yōu)選地是3-7個(gè)碳原子，可為單環(huán)或多環(huán)，例如環(huán)丙基甲氧羰基氧甲基、環(huán)丁基甲氧羰基氧甲基、環(huán)戊基甲氧羰基氧甲基、環(huán)己基甲氧羰基氧甲基、1-(環(huán)丙基甲氧羰基氧)乙基、1-(環(huán)丁基甲氧羰基氧)乙基、1-(環(huán)戊基甲氧羰基氧)乙基及1-(環(huán)己基甲氧羰基氧)乙基;
萜烯基羰基氧烷基及萜烯基氧羰基氧烷基，其中萜烯基如前舉例并且優(yōu)選的為環(huán)狀萜烯基，例如1-(
基氧羰基氧)乙基、1-(
基羰基氧)乙基、
基氧羰基氧甲基、
基羰基氧甲基、1-(3-蒎烷基氧羰基氧)乙基、1-(3-蒎烷基羰基氧)乙基、3-蒎烷基氧羰基氧甲基及3-蒎烷基羰基氧甲基;
5-烷基或5-苯基[可被至少一個(gè)前面定義和舉例的取代基C取代](2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)烷基，其中各個(gè)烷基(可相同或不同)具有1-6個(gè)，優(yōu)選地是1-4個(gè)碳原子，例如(5-甲基-2-氧基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-苯基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-異丙基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-叔丁基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基及1-(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)乙基;及其它的基團(tuán)，特別是很容易在體內(nèi)除去的基團(tuán)如2-苯并[C]呋喃酮基、2，3-二氫化茚基及2-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基。
在上面的基團(tuán)中，較優(yōu)選的是那些易于體內(nèi)除去的基團(tuán)，而最優(yōu)選的為脂族酰氧烷基(特別是新戊酰氧甲基)、烷氧羰基氧烷基(特別是1-異丙氧羰基氧乙基)、環(huán)烷基羰基氧烷基(特別是1-甲基環(huán)己基羰基氧甲基及1-環(huán)己基羰基氧乙基)、2-苯并[C]呋喃酮基及(5-取代-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基[特別是(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基]。
總之，在本發(fā)明化合物中R1可代表氫原子或甲基，優(yōu)選地為甲基。
本發(fā)明化合物可形成鹽，這類鹽的實(shí)例包括與堿金屬如鈉、鉀或鋰形成的鹽;堿土金屬如鋇或鈣形成的鹽;與另一種金屬如鎂或鋁形成的鹽;銨鹽;與有機(jī)堿鹽如與三乙胺、二異丙基胺、環(huán)己基胺或二環(huán)己基胺形成的鹽;與堿性氨基酸如賴氨酸或精氨酸形成的鹽。而且，當(dāng)本發(fā)明化合物分子中含有堿性基團(tuán)時(shí)，它可以形成酸加成鹽。這類酸加成鹽的實(shí)例包括與無機(jī)酸特別是氫鹵酸(如氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸或鹽酸)、硝酸、碳酸、硫酸或磷酸形成的鹽;與低級烷基磺酸如甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸形成的鹽;與芳基碘酸如苯磺酸或?qū)妆交撬嵝纬傻柠};與有機(jī)羧酸如乙酸、富馬酸、酒石酸、草酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀酸、苯甲酸、扁桃酸、抗壞血酸、乳酸、葡糖酸或檸檬酸形成的鹽;以及與氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸形成的鹽。
本發(fā)明化合物的分子中必定含有至少一個(gè)、也許幾個(gè)不對稱碳原子，因此可形成光學(xué)異構(gòu)體。雖然這些異構(gòu)體都由同一分子式表示，但本發(fā)明包括單一的、分離的異構(gòu)體及混合物，包括其外消旋物。采用立體選擇性合成技術(shù)或者光學(xué)活性物質(zhì)作為起始物，可以直接制備單一的異構(gòu)體;從另一方面來說，如果制得的是異構(gòu)體的混合物，采用常規(guī)的拆分技術(shù)也可得到單一的異構(gòu)體。優(yōu)選的異構(gòu)體包括R1為甲基和1-位為-R-構(gòu)型的化合物;5-及6-位(5S，6S)構(gòu)型的化合物，該構(gòu)型同沙納霉素;以及具有6-取代基的α-位羥基為R-構(gòu)型的化合物。
本發(fā)明化合物中，優(yōu)選的一類是通式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽和酯，其中R1表示氫原子或甲基;
R2表示氫原子，具有1-3個(gè)碳原子的未被取代的烷基，具有1-3個(gè)碳原子的、由至少一個(gè)后面所定義的取代基A1取代的烷基，具有3或4個(gè)碳原子的鏈烯基，具有3或4個(gè)碳原子的鏈炔基，或通式-C(＝NH)R0基團(tuán)，條件是Q不含季氮原子，而這里R0為氫原子或具有1-3個(gè)碳原子的烷基;
R3表示氫原子或陰離子;及Q表示前面定義的式(Q-Ⅰ)、(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅳ)、(Q-Ⅴ)、(Q-Ⅵ)、(Q-Ⅶ)、(Q-Ⅷ)、(Q-Ⅸ)、(Q-Ⅹ)、(Q-Ⅺ)、(Q-Ⅻ)及(Q-ⅩⅢ)基團(tuán)，這里R4表示氫原子，具有1-3個(gè)碳原子的未被取代的烷基，具有1-3個(gè)碳原子、由至少一個(gè)后面定義的取代基B1所取代的烷基;
R5及R6獨(dú)立地選自具有1-3個(gè)碳原子的未被取代的烷基，及具有1-3個(gè)碳原子，由至少一個(gè)后面定義的取代基B1所取代的烷基;或R4或R5一起表示式-(CH2)m-基團(tuán)，這里m為2或3;
R7、R8及R9獨(dú)立地選自具有1-3個(gè)碳原子未被取代的烷基，及具有1-3個(gè)碳原子、由至少一個(gè)后面定義的取代基B1所取代的烷基;
R10表示氫原子，氨基甲酰基，具有1-3個(gè)碳原子未被取代的烷基，或具有1-3個(gè)碳原子、由至少一個(gè)后面定義的取代基B1所取代的烷基;或R7和R8一起表示式-(CH2)p-(W)w-(CH2)q-，其中p為0、1、2或3，q為0、1、2或3，W表示氧或硫原子和w為0或1，條件是(p+q+w)是一個(gè)2-6的整數(shù);或R7和R10一起表示式-(CH2)p′-(W)w′-(CH2)q′-，其中p′為0、1、2或3，q′為0、1、2或3，W表示氧或硫原子和w′為0或1;
n為0或1;
Z表示前面定義的式(Z-Ⅰ)、(Z-Ⅱ)、(Z-Ⅲ)、(Z-Ⅳ)、(Z-Ⅴ)、(Z-Ⅵ)、(Z-Ⅶ)或(Z-Ⅷ)，其中R11及R12獨(dú)立地選自具有1-3個(gè)碳原子的未取代的烷基，和具有1-3個(gè)碳原子、由至少一個(gè)后面定義的取代基B1所取代的烷基;及R13、R14及R15獨(dú)立地選自氨基甲?；哂?-3個(gè)碳原子的未取代的烷基，及具有1-3個(gè)碳原子、由至少一個(gè)后面定義的取代基B1所取代的烷基;
m1為0或1及n1為0、1或2，條件是(m1+n1)大于0;
R16表示具有1-3個(gè)碳原子的未取代的烷基，或具有1-3個(gè)碳原子、由至少一個(gè)后面定義的取代基B1所取代的烷基;
R18表示具有1-3個(gè)碳原子的未取代的烷基，或具有1-3個(gè)碳原子、由至少一個(gè)后面定義的取代基B1所取代的烷基;
X表示硫原子或式＞NR17，其中R17表示具有1-3個(gè)碳原子的未取代的烷基，或具有1-3個(gè)碳原子、由至少一個(gè)選自氨基甲?；傲u基的取代基取代的烷基;
n2為1，或2;
R19表示具有1-3個(gè)碳原子的未取代的烷基，或具有1-3個(gè)碳原子、由至少一個(gè)選自基甲?；傲u基的取代基取代的烷基;
Y表示式
R20、R21及R22獨(dú)立地選自氫原子及具有1-3個(gè)碳原子的未取代的烷基;或R20及R21或者R20及R22一起表示式-(CH2)s-(W)w′-(CH2)t，其中s為1或2，t為1或2，W表示氧或硫原子及w′為0或1，條件是(s+w′+t)為2，3或4;
R23及R24獨(dú)立地選自氫原子，鹵原子，具有1-3個(gè)碳原子的未取代的烷基，具有1-3個(gè)碳原子，由至少一個(gè)選自后面定義的取代基C1取代的烷基，羥基、羧基、氨基甲?；?、氨基、氰基及氨基甲酰氧基;
n3為1、2或3;
R25表示氫原子，具有1-3個(gè)碳原子未取代的烷基，具有1-3個(gè)碳原子，由至少一個(gè)后面定義的取代基C1所取代的烷基，具有3或4個(gè)碳原子的鏈烯基，或具有3或4個(gè)碳原子的鏈炔基;
R26表示氫原子，鹵原子，具有1-3個(gè)碳原子未取代的烷基，具有1-3個(gè)碳原子、由至少一個(gè)選自下面定義的取代基C1取代的烷基、羥基、羧基、氨基甲?；?、氨基、氰基或氨基甲酰氧基;
n4為0、1或2;
p2為0或1;
R27表示氫原子或具有1-3個(gè)碳原子未取代的烷基;
R28及R29獨(dú)立地選自氫原子，具有1-3個(gè)碳原子未取代的烷基，及具有1-3個(gè)碳原子、由至少一個(gè)后面定義的取代基C1所取代的烷基;
p3為1或2R30表示氫原子，具有1-3個(gè)碳原子未取代的烷基，具有1-3個(gè)碳原子，由至少一個(gè)后面定義的取代基D1所取代的烷基，具有3或4個(gè)碳原子的鏈烯基，具有3或4個(gè)碳原子的鏈炔基或式-C(＝NH)R33基團(tuán)，其中R33表示氫原子，具有1-3個(gè)碳原子未取代的烷基，具有1-3個(gè)碳原子由至少一個(gè)選自鹵原子和具有1-3個(gè)碳原子的烷氧基取代的烷基、具有3-6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基部分有3-6個(gè)環(huán)碳原子而烷基部分有1-2個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基;
R31表示氫原子，具有1-3個(gè)碳原子未取代的烷基，具有1-3個(gè)碳原子由至少一個(gè)后面定義的取代基F1所取代的烷基，具有3或4個(gè)碳原子的鏈烯基，或具有3或4個(gè)碳原子的鏈炔基;
R32表示氫原子、鹵原子或具有1-3個(gè)碳原子的未取代的烷基;
R34表示氫原子或具有1-3個(gè)碳原子的未取代的烷基;
R35表示氫原子，具1-3個(gè)碳原子未取代的烷基、具有1-3個(gè)碳原子由至少一個(gè)后面定義的取代基G1所取代的烷基，具有3或4個(gè)碳原子的鏈烯基、具有3或4個(gè)碳原子的鏈炔基或式-C(＝NH)R33，其中R33如前面定義;及U表示咪唑基、三唑基或四唑基;
取代基A1選自羥基、羧基、氨基甲?；?、氨基甲酰氧基、氰基、鹵原子及氨基;
取代基B1選自氰基、羥基、羧基、鹵原子、具有1-3個(gè)碳原子的烷氧基、具有1-3個(gè)碳原子的烷硫基、具有1-3個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?、具有1-3個(gè)碳原子的烷基磺?；⒕哂?-5個(gè)碳原子的鏈烷酰氨基、具有1-5個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、具有1-5個(gè)碳原子的鏈烷?；?、具有2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基、脲基、氨基甲?；⒕哂?-5個(gè)碳原子的烷基氨基甲?；⒚總€(gè)烷基部分具有1-3個(gè)碳原子的二烷基氨基甲?；?、氨基甲酰氧基、具有2-5個(gè)碳原子的烷基氨基甲酰氧基、每個(gè)烷基部分具有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基甲酰氧基、具有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基部分具有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、氧原子(形成氧代基團(tuán))及具有3-6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基;
取代基C1選自羥基、羧基、氨基甲?；?、鹵原子及氨基;
取代基D1選自羥基、羧基、氨基甲?；?、氨基甲酰氧基、氰基、脲基、具有1-3個(gè)碳原子的烷氧基、具有2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基、具有1-5個(gè)碳原子的鏈烷酰基、具有1-5個(gè)碳原子的鏈烷酰基氨基、具有1-5個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、鹵原子、氨基、具有1-3個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基部分具有1-3個(gè)碳原子的二烷基氨基、具有2-5個(gè)碳原子的烷基氨基甲?；?、每個(gè)烷基部分具有1-3個(gè)碳原子的二烷基氨基甲?；?、具有2-5個(gè)碳原子的烷基氨基甲酰氧基及每個(gè)烷基部分具有1-3個(gè)碳原子的二烷基氨基甲酰氧基;
取代基F1選自羥基、羧基、氨基甲?；Ⅺu原子、具有1-3個(gè)碳原子的烷氧基及氨基;及取代基G1選自羥基、羧基、氨基甲?；?、氨基甲酰氧基、鹵原子、具有1-3個(gè)碳原子的烷氧基及氨基。
更優(yōu)選的一類是通式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽或酯，其中R1表示氫原子或甲基;
R2表示氫原子，具有1-3個(gè)碳原子未取代的烷基，具有1-3個(gè)碳原子由至少一個(gè)下面定義的取代基A2所取代的烷基或式-C(＝NH)R0基團(tuán)，條件是Q不含季氮原子，其中R0表示氫原子或具有1-3個(gè)碳原子的烷基;
R3表示氫原子或陰離子;及Q表示前面定義的式(Q-Ⅰ)、(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅳ)、(Q-Ⅴ)、(Q-Ⅵ)、(Q-Ⅶ)、(Q-Ⅷ)、(Q-Ⅸ)、(Q-Ⅹ)、(Q-Ⅺ)、(Q-Ⅻ)、和(Q-ⅩⅢ)，其中R4表示氫原子、具有1-3個(gè)碳原子未取代的烷基或具有1-3個(gè)碳原子由至少一個(gè)下面定義的取代基B2所取代的烷基;
R5及R6獨(dú)立地選自具有1-3個(gè)碳原子的未取代的烷基、和具有1-3個(gè)碳原子由至少一個(gè)下面定義的取代基B2所取代的烷基;或R4及R5一起表示式-(CH2)m-，其中m為2或3;
R7、R8及R9獨(dú)立地選自具有1-3個(gè)碳原子的未取代的烷基、和具有1-3個(gè)碳原子由至少一個(gè)下面定義的取代基B2所取代的烷基;
R10表示氫原子，氨基甲酰基、具有1-3個(gè)碳原子的未取代的烷基，或具有1-3個(gè)碳原子由至少一個(gè)選自羥基、氨基及鹵原子的取代基取代的烷基;
R7及R8一起表示式-(CH2)p-(W)w-(CH2)q-，其中p為1或2，q為1、2或3，W表示氧或硫原子和w為0或1，條件是(p+q+w)是4-6的整數(shù);或R7及R10一起表示式-(CH2)p′-，其中p1為1、2或3;
n為0或1;
Z表示上面定義的(Z-Ⅰ)、(Z-Ⅱ)、(Z-Ⅲ)、(Z-Ⅳ)、(Z-Ⅴ)、(Z-Ⅵ)、(Z-Ⅶ)或(Z-Ⅷ)，其中R11及R12獨(dú)立地選自具有1-3個(gè)碳原子的未取代的烷基、及具有1-3個(gè)碳原子由至少一個(gè)下面定義的取代基B2取代的烷基;及R13、R14及R15獨(dú)立地選自氨基甲?；?、具有1-3個(gè)碳原子的未取代的烷基、及具有1-3個(gè)碳原子由至少一個(gè)下面定義的取代基B2所取代的烷基;
m1為0或1及n1為0、1或2，條件是(m1+n1)是1-3的整數(shù);
R16表示具有1-3個(gè)碳原子的未取代的烷基、或具有1-3個(gè)碳原子由至少一個(gè)下面定義的取代基B2所取代的烷基;
R18表示具有1-3個(gè)碳原子的未取代的烷基、或具有1-3個(gè)碳原子由至少一個(gè)下面定義的取代基B2所取代的烷基;
X表示硫原子或式＞NR17，其中R17表示具有1-3個(gè)碳原子的未取代的烷基、或具有1-3個(gè)碳原子由至少一個(gè)選自氨基甲?；傲u基的取代基的烷基;
n2為1或2;
R19表示具有1-3個(gè)碳原子的未取代的烷基、或具有1-3個(gè)碳原子由至少個(gè)選自氨基甲?；傲u基的取代基取代的烷基;
Y表示式
R20、R21及R22獨(dú)立地選自氫原子、具有1-3個(gè)碳原子的未取代的烷基;
R20及R21或R20及R22一起表示式-(CH2)s-(W)w′-(CH2)t-，其中s為1或2，t為1或2，W代表氧或硫原子及w′為0或1，條件是(s+w′+t)為2、3或4;
R23及R24獨(dú)立地選自氫原子、鹵原子、羥基、氨基甲?；Ⅳ然?、具有1-3個(gè)碳原子的未取代的烷基及具有1-3個(gè)碳原子的由至少一個(gè)選自羥基、氨基及氨基甲?；娜〈〈耐榛?
n3為1、2或3;
R25表示氫原子或甲基;
R26表示氫原子;
n4為0、1或2;
p2為0或1;
R27表示氫原子或甲基;
R28及R29獨(dú)立地選自氫原子及甲基;
p3為1或2;
R30表示氫原子、具有1-3個(gè)碳原子的未取代的烷基、具有1-3個(gè)碳原子由至少一個(gè)下面定義的取代基D2所取代的烷基、具有3個(gè)碳原子的鏈烯基、具有3個(gè)碳原子的鏈炔基，或式-C(＝NH)R33基團(tuán)，其中R33表示氫原子、甲基、具有1或2個(gè)碳原子由至少一個(gè)選自鹵原子及甲氧基的取代基取代的烷基、環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基;
R31表示氫原子或具有1-3個(gè)碳原子的未取代的烷基;
R32表示氫原子;
R34表示氫原子或甲基;
R35表示氫原子、具有1-3個(gè)碳原子的未取代的烷基、具有1-3個(gè)碳原子由至少一個(gè)下面定義的取代基G2所取代的烷基、或式-C(＝NH)R33基團(tuán)，其中R33定義如前;及U表示咪唑基、三唑基或四唑基;
取代基A2選自羥基、羧基、氨基甲?；被柞Ｑ趸?、鹵原子及氨基;
取代基B2選自氰基、羥基、羧基、鹵原子、具有1-3個(gè)碳原子的烷氧基、具有1-5個(gè)碳原子的鏈烷酰氨基、具有1-5個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、具有1-5個(gè)碳原子的鏈烷酰基、具有2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基、脲基、氨基甲?；⒕哂?-5個(gè)碳原子的烷基氨基甲?；?、每個(gè)烷基部分具有1-3個(gè)碳原子的二烷基氨基甲酰氧基、每個(gè)烷基部分具有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基甲酰氧基、氨基、具有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基部分具有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基及具有3-6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基;
取代基D2選自羥基、羧基、氨基甲?；?、氨基甲酰氧基、鹵原子、氨基、具有1-3個(gè)碳原子的烷氨基及每個(gè)烷基部分具有1-3個(gè)碳原子的二烷基氨基;
取代基G2選自羥基、羧基、氨基甲?；?、氨基甲酰氧基、鹵原子、甲氧基及氨基。
這些化合物中，更優(yōu)選的是Q表示(Q-Ⅰ)、(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅶ)、(Q-Ⅷ)及(Q-Ⅺ)，更具體地說，是Q表示(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅶ)及(Q-Ⅺ)的一類化合物。
在所有化合物中最優(yōu)選的是R1為甲基的化合物。
本發(fā)明化合物中最優(yōu)選的是R1為甲基的化合物。
本發(fā)明化合物的特定實(shí)例由下面分子式(Ⅰ-1)及(Ⅰ-2)表示。在這些分子式中，Q如表1-13定義;表1-6涉及式(Ⅰ-1)、表7-13涉及分子式(Ⅰ-2)。在表1-6給出的各個(gè)實(shí)例中，R1及R2可以各自為氫原子或甲基，即所示的每種選擇代表4種可能性，即為(a) R1=H R2=H;
(b) R1=CH3R2=H;
(c) R1=H R2=CH3;
(d) R1=CH3R2=CH3。
表1
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表2
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表3〈＆＆〉
表3(續(xù))
表3(續(xù))
表3(續(xù))
表4
表5
表6
表7
表7(續(xù))
表7(續(xù))
表7(續(xù))
表8
表8(續(xù))
表8(續(xù))
表8(續(xù))
表9
表9(續(xù))
表10
表10(續(xù))
表11
表11(續(xù))
表11(續(xù))
表11(續(xù))
表11(續(xù))
表12
表12(續(xù))
表12(續(xù))
表12(續(xù))
表13
本發(fā)明特定化合物中，優(yōu)選化合物為6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-[2-(3-三甲基銨基吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;2-[2-(1，1-二甲基-3-吡咯烷鎓氨基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;2-｛2-[3-氨基甲?；谆卒@基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;
2-[2-｛3-[(2-羥乙基)二甲基銨基]吡咯烷-1-基羰基｝吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;
2-[2-｛3-[N-(2-氟乙基)-N，N-二甲基銨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;
6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-｛2-[4-(3-甲基咪唑鎓)哌啶-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉)-2-烯-3-羧酸鹽;
6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-｛2-[3-(3-甲基咪唑鎓)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;
2-[2-(4-脒基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-([2-(4-脒基哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(4-脒基高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(4-脒基高哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(3-乙酰亞氨基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(3-亞胺甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-｛2-[3-[4-甲基-1-1，2，4-三唑鎓)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;
6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-｛2-[3-(4-甲基-1-1，2，4-三唑鎓)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;
6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-[2-(3-三甲基銨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;
6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-｛2-[3-(3-甲基-1-咪唑鎓)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;
2-[2-｛3-[3-(2-氟乙基)-1-咪唑鎓]氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;
2-[2-｛3-[(2-氟乙基)二甲基銨基]氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;
2-[2-(3-乙酰亞氨基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
及其藥物上可接受的鹽。
最優(yōu)選的化合物為6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-[2-(3-三甲基銨基吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;
2-｛2-[3-(氨基甲酰甲基二甲基銨基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;
2-[2-｛3-[(2-羥乙基)二甲基銨基]吡咯烷-1-基羰基｝吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;
2-[2-｛3-[N-(2-氟乙基)-N，N-二甲基銨基]吡咯烷-1-基羰基｝吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;
6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-｛2-[3-(3-甲基咪唑鎓)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;
2-[2-(4-脒基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(4-脒基哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(4-脒基高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(4-脒基高哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(3-乙酰亞氨基氨基氮[雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(3-亞胺甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-｛2-[3-(4-甲基-1-1，2，4-三唑鎓)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;
6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-｛2-[3-(4-甲基-1-1，2，4-三唑鎓)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;
6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-[2-(3-三甲基銨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;
6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-｛2-[3-(3-甲基-1-咪唑鎓)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;
及其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物可采用本領(lǐng)域熟知的制備這一類型化合物的多種方法制備。例如，概括地說，它們可通過將通式(Ⅱ)碳代青霉烯化合物
(其中R1定義如前，RL表示磺酰氧基或磷酰氧基或式-S(O)RL1基團(tuán)，RL1表示烷基、鹵代烷基、鏈烷?；被榛?、鏈烯?；被榛⒎蓟蚍茧s環(huán)基，和R3P表示羧基保護(hù)基)與通式(Ⅲ)的吡咯烷衍生物反應(yīng)
(其中R2P為R2所表示的任何基團(tuán)或原子或其被保護(hù)的任何基團(tuán)或原子，而QP為Q所表示的任何基團(tuán)或原子或其被保護(hù)的任何基團(tuán)或原子或?yàn)槠渲屑镜颖幌鄳?yīng)的叔氮原子取代的任何此基團(tuán)，而當(dāng)QP含季氮原子時(shí)，化合物也含平衡陰離子)，而且，如果需要，可將式(Q-Ⅰ)、(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅳ)、(Q-Ⅴ)或(Q-Ⅵ)或由Z所代表的基團(tuán)中的非季氮原子轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的季氮原子，和，如果需要，可除去任何保護(hù)基，以及可選擇性地使產(chǎn)物成鹽和/或酯化。
有關(guān)的反應(yīng)由下面的反應(yīng)路線A和B更詳細(xì)地說明
反應(yīng)路線A
反應(yīng)路線B
在上面的分子式中，R1，2、R3、R2P、R3P、QP及Q定義如前。
RL1表示烷基，如甲基、乙基、丙基或異丙基;
鹵代烷基，如氟甲基、氯甲基、氟乙基、氯乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氯乙基、三氟甲基或三氟乙基;
2-乙酰氨基乙基;
2-乙酰氨基乙烯基;
選擇性取代的芳基，例如未被取代、或具有1-3個(gè)彼此相同或不同取代基的苯基或萘基，取代基如氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、硝基、氨基甲?；位螂p取代的烷基氨基甲?；?其中烷基如甲基、乙基或丙基)、羥基或氰基;
或選擇性取代的芳基雜環(huán)基，例如未被取代的，或具有1-3個(gè)彼此相同或不同取代基的吡啶基和嘧啶基，取代基如氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基及異丙基。
RL2表示烷基磺酰基、例如甲磺?；?、三氟甲磺酰基、乙磺?；⒈酋；惐酋；蚨』酋；?
芳基磺酰基，例如苯磺酰基、甲苯磺?；鐚妆交酋；?、或1-或2-萘磺?；?
二烷基磷?；缍谆柞；一柞；柞；?、二異丙基磷?；?、二丁基磷?；蚨旎柞；?
或二芳基磷?；?，例如二苯基磷酰基或二甲苯基磷?；?。
Q+表示Q所代表的其中含季氮原子的任意基團(tuán)。
X-表示陰離子，例如氯、溴或碘離子、單甲酯硫酸根、硫酸根、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或氟磺酰氧基。
如果QP或R3P包括保護(hù)基，則它們可選自本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知和通常采用、來保護(hù)羥基、亞氨基、氨基或羧基的那些基團(tuán)，這樣的基團(tuán)在普通課本中有完整的描述，如T.W.Greene"Protective Groups in Organic Synthesis"，由John Wiley & Son出版，包括在其中的公開的內(nèi)容在此可作參考。這樣基團(tuán)典型的實(shí)例包括對硝基芐氧羰基及對硝基芐基。
正如上面定義，R3P表示羧基保護(hù)基，如烷基例如甲基、乙基或叔丁基;芳烷基例如芐基、二苯甲基、4-硝基芐基或2-硝基芐基;鏈烯基如烯丙基、2-氯烯丙基或2-甲基烯丙基;鹵代烷基例如2，2，2-三氯乙基，2，2-二溴乙基或2，2，2-三溴乙基;或2-三甲基甲硅烷基乙基。
反應(yīng)路線A步驟A1中，式(Ⅳ)碳代青霉烷化合物轉(zhuǎn)化為式(Ⅱa)碳代青霉烯化合物，是通過使之與含有與基團(tuán)RL2相對應(yīng)的基團(tuán)的、活性磺?；蛄柞；衔锓磻?yīng)完成的，例如烷基磺酸酐、芳基磺酸酐、二烷基磷酰鹵、二芳基磷酰鹵。
該反應(yīng)通常和較優(yōu)選地是在堿的存在下進(jìn)行，對所采用的堿的性質(zhì)沒有特別的要求，只要它們對分子的其它部分特別是β-內(nèi)酰胺環(huán)無不利影響，優(yōu)選的實(shí)例包括有機(jī)堿如三乙胺、二異丙基乙基胺及4-二甲基氨基吡啶。
可在反應(yīng)中采用的磺?；蛄柞；衔锏膶?shí)例包括烷基磺酸酐如甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐及乙磺酸酐;芳基磺酸酐如苯磺酸酐及對甲苯磺酸酐;二烷基磷酰鹵如二甲基磷酰氯及二乙基磷酰氯;及二芳基磷酰鹵如二苯基磷酰氯、二苯基磷酰溴。在這些試劑中，特別優(yōu)選的是對甲苯磺酸酐及二苯基磷酸氯。
該反應(yīng)通常和較優(yōu)選地是在溶劑的存在下進(jìn)行，對所采用的溶劑的性質(zhì)沒有特別的要求，只要它們對反應(yīng)或參加反應(yīng)試劑無不利影響并且至少在某種程度上可以溶解反應(yīng)試劑。合適的溶劑的實(shí)例包括鹵代烴如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷及氯仿;腈如乙腈;酰胺如二甲基甲酰胺及二甲基乙酰胺。
本反應(yīng)是在寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，確切的溫度對本發(fā)明并不重要?？偟膩碚f，我們發(fā)現(xiàn)在相對較低的溫度下反應(yīng)容易進(jìn)行。例如-20℃-40℃，這是為了抑制任何的付反應(yīng)。反應(yīng)所需的時(shí)間也可有很大變化，這取決于多種因素，特別是反應(yīng)溫度、反應(yīng)試劑的性質(zhì)及所采用的溶劑。然而，如果反應(yīng)是在上面所述的優(yōu)選條件下進(jìn)行，10分鐘到5小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間通常就足夠了。
這樣得到的式(Ⅱa)化合物常常是未分離的;而在步驟A2中，反應(yīng)混合物在沒有任何分離時(shí)，在堿的存在下與式(Ⅲa)硫醇反應(yīng)，得到式(Ⅴ)化合物。所得的化合物，如果需要，在步驟A5進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，除去以R3P或QP表示的任意保護(hù)基從而得到所需要的式(Ⅰ)化合物。
對于步驟A2中所采用的堿的性質(zhì)沒有特別的要求，只要它們對分子的其它部分特別是β-內(nèi)酰胺環(huán)無不利影響。優(yōu)選的實(shí)例包括有機(jī)堿如三乙胺和三異丙基乙胺;以及無機(jī)堿如碳酸鉀和碳酸鈉。反應(yīng)可在寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，確切的反應(yīng)溫度對本發(fā)明并不重要?？偟膩碚f，我們發(fā)現(xiàn)在-20℃-室溫溫度下反應(yīng)容易進(jìn)行。反應(yīng)所需的時(shí)間也可有很大變化，取決于多種因素，特別是反應(yīng)溫度、試劑的性質(zhì)及所采用的溶劑。然而，如果反應(yīng)是在上面所述的優(yōu)選條件下進(jìn)行，30分鐘到5天的反應(yīng)時(shí)間通常就足夠了。
反應(yīng)完成后，所需的化合物(Ⅴ)可采用常規(guī)的方法從反應(yīng)混合物中收集。例如，在合適的回收步驟中，通過蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑得到所需化合物?；蛘撸瑢τ诜羌句@化化合物，較優(yōu)選地是通過蒸發(fā)除去溶劑，殘留物用有機(jī)溶劑萃取，萃取液用水洗滌并干燥，之后通過蒸發(fā)除去溶劑。如果需要，這樣得到的化合物可采用常規(guī)方法進(jìn)一步純化，如重結(jié)晶、再沉淀或各種色譜技術(shù)特別是柱色譜。如果需要，可使反應(yīng)混合物直接進(jìn)行再沉淀可純化化合物?；蛘?，如果需要，式(Ⅴ)化合物可不經(jīng)分離進(jìn)行下一步驟A5的羧基脫保護(hù)反應(yīng)。
如果必要，在步驟A5中，步驟A2得到的式(Ⅴ)化合物可采用常規(guī)的方法通過除去羧基保護(hù)基R3P可轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)的羧酸衍生物。除去保護(hù)基所采用的反應(yīng)的類型當(dāng)然是取決于保護(hù)基團(tuán)的性質(zhì)，這是本領(lǐng)域熟知的。例如，當(dāng)保護(hù)基可通過還原反應(yīng)(可為鹵代烷基、芳烷基及二苯甲基)除去時(shí)，該反應(yīng)可通過使式(Ⅴ)化合物與還原劑接觸進(jìn)行。在該反應(yīng)中采用的優(yōu)選還原劑的實(shí)例包括鋅和乙酸，是當(dāng)羧基保護(hù)基是如鹵代烷基(例如2，2-二溴乙基或2，2，2-三氯乙基);或當(dāng)保護(hù)基是例如芳烷基(如芐基或4-硝基芐基)或二苯甲基時(shí)，也可能在還原催化劑(如鈀-炭)存在下采用堿金屬硫化物(如硫化鈉或硫化鉀)或氫作為還原劑。還原反應(yīng)通常和較優(yōu)選地是在溶劑的存在下進(jìn)行。對所采用的溶劑的性質(zhì)沒有特別的要求，只要它們對反應(yīng)或反應(yīng)試劑無不利影響，并且至少可以以某種程度溶解反應(yīng)試劑。合適的溶劑的實(shí)例包括醇如甲醇或乙醇;醚如四氫呋喃或二噁烷;脂肪酸如乙酸;以及任一或更多的此有機(jī)溶劑與水的混合物。反應(yīng)可在寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，確切的反應(yīng)溫度對本發(fā)明并不重要?？偟膩碚f，我們發(fā)現(xiàn)0℃-約室溫溫度下反應(yīng)容易進(jìn)行。反應(yīng)所需的時(shí)間變化也很大，取決于多種因素，特別是反應(yīng)溫度、試劑的性質(zhì)及所采用的溶劑。然而，如果反應(yīng)是在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，5分鐘到12小時(shí)通常就足夠了。
如果QP和/或R2P包括羥基、亞氨基、氨基或羧基(例如對硝基芐氧羰基或?qū)ο趸S基)的保護(hù)基，該保護(hù)基可在除去上述羧基保護(hù)基(當(dāng)R3P是對硝基芐基時(shí))的同時(shí)除去。
反應(yīng)完成后，本發(fā)明所需的化合物可通過常規(guī)的方法由反應(yīng)混合物中收集。例如，一種合適的回收方法包括通過過濾從反應(yīng)混合物中除去不溶沉淀;然后通過蒸餾除去溶劑。如果需要，這樣得到的化合物可采用常規(guī)的方法進(jìn)一步純化，如重結(jié)晶，再沉淀或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜。
或者，當(dāng)Q代表一含季氮原子的基團(tuán)時(shí)，所需化合物可由式(Ⅲa)的硫醇制備，其中的QP表示相應(yīng)的叔氮原子。在這種情況下，步驟A2中，式(Ⅱa)化合物與這樣的式(Ⅲa)硫醇反應(yīng)得到式(Ⅴ)化合物，它在步驟A3中轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的季銨化合物，隨后如果需要，在步驟A4中脫保護(hù)，得到所需的式(Ⅰ)化合物。
步驟A3的季銨化作用可采用本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行，例如可使式(Ⅴ)化合物與式RX化合物反應(yīng)，其中的R為選擇性取代的烷基，其定義為上述與Q或z所表示基團(tuán)中與季氮原子相連的任何相關(guān)的基團(tuán)。X為鹵原子(例如氯原子、溴原子或碘原子)，單甲酯硫酸根、硫酸根或磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或氟磺酰氧基)。在將氮原子轉(zhuǎn)化成季氮原子的反應(yīng)中，式(Ⅴ)化合物可與RX直接反應(yīng)，也可采用溶劑，對所采用的溶劑的性質(zhì)沒有特別的要求，只要它對反應(yīng)或有關(guān)試劑無不利影響，并至少可以以某種程度溶解試劑。合適的溶劑的實(shí)例包括鹵代烴如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷或氯仿;腈如乙腈;醚如四氫呋喃;酯如乙酸乙酯;酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。反應(yīng)可在寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對本發(fā)明并不重要?？偟膩碚f，我們發(fā)現(xiàn)在-20℃-100℃溫度下反應(yīng)容易進(jìn)行。
反應(yīng)完成后，所需的式(Ⅵ)化合物可采用常規(guī)的方法，從反應(yīng)混合物中收集。例如，反應(yīng)混合物中的溶劑可簡單地蒸發(fā)除去。如果需要，這樣得到的化合物可采用常規(guī)方法進(jìn)一步純化，如重結(jié)晶、再沉淀或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜?；蛘撸杌衔锟赏ㄟ^使反應(yīng)混合物沉淀而純化。如果需要，步驟A4中，式(Ⅵ)化合物可不經(jīng)分離進(jìn)行下一步羧基脫保護(hù)，按上述有關(guān)步驟A5所述進(jìn)行。
這樣得到的化合物的羧基可采用常規(guī)的方法轉(zhuǎn)化成酯基，特別是轉(zhuǎn)化成可在生理?xiàng)l件下可水解的基團(tuán)。當(dāng)R3是一可在生理?xiàng)l件下水解的酯基時(shí)(比如鏈烷酰氧烷基如新戊酰氧甲基或乙酰氧甲基，烷氧羰基氧烷基如1-(乙氧羰基氧)乙基或1-(異丙氧羰基氧)乙基，或2-苯并[c]呋喃酮基，2，3-二氫化茚基，甲氧甲基或2-氧代-5-甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基]，式(Ⅰ)化合物不須要脫保護(hù)，可直接給病人施用，因?yàn)樵谏矬w內(nèi)這樣的化合物可在生理?xiàng)l件下水解。
或者，如反應(yīng)路線(B)所示，式(Ⅴ)化合物也可由式(Ⅱb)化合物制備。式(Ⅱb)化合物可按日本未審專利公開昭-62-30781(Kokai)中公開的方法制備。式(Ⅱb)化合物與式(Ⅲa)硫醇在堿的存在下反應(yīng)得到式(Ⅴ)化合物，該反應(yīng)通常和較優(yōu)選地是在惰性溶劑中進(jìn)行。對所采用的溶劑的性質(zhì)沒有特別的要求，只要它對反應(yīng)或有關(guān)試劑無不利影響，并且至少可以以某種程度溶解試劑。合適的溶劑的實(shí)例包括四氫呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、水以及任意兩種或多種這樣溶劑的混合物。對于所采用的堿的性質(zhì)也沒有特別的要求，只要它不影響化合物的其它部分，特別是β-內(nèi)酰胺環(huán)，堿的實(shí)例包括有機(jī)堿如二異丙基乙胺、三乙胺、N-甲基哌啶或4-二甲基氨基吡啶;以及無機(jī)堿如碳酸鉀或碳酸氫鈉。反應(yīng)可在寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對本發(fā)明并不重要?？偟膩碚f，在相對較低的溫度下反應(yīng)容易進(jìn)行，這是為了抑制付反應(yīng)，通常采用溫度范圍為-20℃-40℃。反應(yīng)所需時(shí)間的變化也很大，取決于多種因素，特別是反應(yīng)溫度、試劑的性質(zhì)以及所采用的溶劑。然而，如果反應(yīng)是在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，5分鐘到5天的反應(yīng)時(shí)間通常就足夠了。
完成反應(yīng)后，所需的式(Ⅴ)化合物可采用常規(guī)的方法從反應(yīng)混合物中收集，如有關(guān)的反應(yīng)路線A所述。隨后可進(jìn)行步驟B2和B3或B4，這是與反應(yīng)路線A中A3和A4或A5相對應(yīng)的。
如前所述制備的任何化合物都可采用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)的方法成鹽和/或酯化。
本發(fā)明化合的具有廣譜抗菌的顯著的抗菌活性，并能抑制β-內(nèi)酰胺酶的活性，它不像大多數(shù)沙納霉素型化合物那樣易于在哺乳動(dòng)物體內(nèi)代謝。而且，本發(fā)明衍生物對于脫氫肽(水解)酶Ⅰ具有很好的穩(wěn)定性，已知該酶能催化沙納霉素型化合物失活作用。本發(fā)明衍生物具有很強(qiáng)的，抗寬范圍致病菌活性包括格蘭氏陽性菌如金黃色釀膿葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、及腸球菌(Enterococcusfaecalis)，格蘭氏陰性菌如大腸埃氏菌(Escherichia coli)，志賀氏菌屬(shigella)，肺炎鏈球菌(Streptococcus Pneumoniae)，變形桿菌屬(Proteus)，沙雷氏菌屬(Serratia)、腸菌屬(Enterobacter)及假單胞菌屬(Pseudomonas)以及厭氧菌如脆性類菌體(Bacteroides fragilis)。
抗菌活性采用瓊脂板稀釋法測定，測定本發(fā)明化合物對多種普通致病菌的最小抑菌濃度并在下表14中給出。在該表中，本發(fā)明化合物參見用以說明其制備的下述實(shí)例。
所采用的微生物如下A金黃色釀膿葡萄球菌 209P;
B大腸埃希氏菌 NIHJ;
C銅綠假單胞菌1001。
表14實(shí)施例 微生物化合物No. A B C11 0.02 0.02 0.212 ≤0.01 ≤0.01 0.135 ≤0.01 ≤0.01 0.136 ≤0.01 ≤0.01 0.143 ≤0.01 ≤0.01 0.1imipenem ≤0.01 0.05 3.1
這些結(jié)果表明本發(fā)明化合物具有的活性，總的來說優(yōu)于imipenem，但它們不象imipenem，它們對脫氫肽(水解)酶Ⅰ及β-內(nèi)酰胺酶有抵抗力。
因此，本發(fā)明的碳代青霉烯-3-羧酸衍生物可作為治療劑用于治療和預(yù)防這些致病菌引起的感染。用于這個(gè)目的，化合物可以任何本領(lǐng)域熟知的常規(guī)形式施用，所采用的確切的配劑取決于所治療的疾病、病人的年齡及病情以及其它的因素。例如口服時(shí)，化合物可配制成片劑、膠囊、粒劑、粉劑或糖漿;而非胃腸道施用時(shí)，可配制成靜脈注射液或肌肉注射液。劑量可有各種變化，取決于病人年齡、體重、癥狀及病人的情況，以及給藥的方式和時(shí)間及給藥途徑;然而，對成年病人來說，建議劑量每天從約100mg-3000mg，可一次服也可分幾個(gè)劑量服用。
下列實(shí)施例將進(jìn)一步說明本發(fā)明的某些化合物的制備，接著的制備例說明某些起始原料的制備。本文所用的所用篩目大小均為泰勒標(biāo)準(zhǔn)篩號。
實(shí)施例1(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[(3S)-3-三甲基銨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽鹽酸鹽
1(1) (2S，4S)-2-[(3S)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷將924mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-吡咯烷羧酸溶于10ml無水四氫呋喃中，所得溶液冷卻至-20℃。然后向溶液中加入209mg三乙胺，接著加入250mg新戊酰氯，將混合物在同樣溫度下攪拌5分鐘。攪拌結(jié)束時(shí)，將651mg(3S)-3-二甲基氨基吡咯烷三氟乙酸鹽，560mg二異丙基乙胺和7ml無水乙腈的混合物加至上述混合物中，將混合物逐漸加熱，然后在0℃下攪拌1小時(shí)。此后，將反應(yīng)混合物過濾，減壓蒸發(fā)除去溶劑。所得的殘余物用乙酸乙酯稀釋，稀釋的溶液依次用碳酸氫鈉水溶液、飽和的氯化鈉水溶液洗滌，之后用無水硫酸鎂干燥。然后減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜純化，用體積比3∶1的乙腈和甲醇的混合物洗脫，得到884mg粉狀的標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11710，1654，1512，1345，1109，857，738核磁共振譜(六氘代二甲亞砜，270MHz)δppm1.49-3.31(15H，m);
3.35-3.57(2H，m);
3.71-4.00(6H，m);
4.44-4.56(1H，m);
5.00-5.21(2H，m);
6.88(2H，d，J＝8.79Hz);
7.27(2H，d，J＝8.31Hz);
7.51-7.61(2H，m);
8.19-8.26(2H，m).
1(2) (2S，4S)-2-[(3S)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸鹽將845mg(2S，4S)-2-[(3S)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷[如上述步驟1所制備]懸浮于1.7ml苯甲醚中，將8.5ml三氟乙酸和0.28ml三氟甲磺酸加到所得懸浮液中，同時(shí)冰冷卻，之后將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，進(jìn)行包括下述步驟的循環(huán)減壓蒸發(fā)除去溶劑，用己烷洗滌殘余物除去苯甲醚，將乙醚加到混合物中，冷卻混合物至-78℃固化產(chǎn)物并研磨產(chǎn)物，接著潷析。重復(fù)幾次之后得到1.14g粉狀的標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11705，1656，1523，1348，857。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜+D2O，270MHz)δppm1.70-4.10(18H，m);
4.47-4.66(1H，m);
5.04-5.27(2H，m);
7.51-7.65(2H，m).
1(3) (1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-[(3S)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯將544mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基芐酯溶于5.4ml無水乙腈中，在冰冷卻下，將424mg二苯基磷酰氯和204mg二異丙基乙胺滴加到所得溶液中，之后將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后在冰冷卻下，向混合物中滴加582mg二異丙基乙胺和1.10g(2S，4S)-2-[(3S)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸鹽[如上述步驟(2)制備]的4ml無水乙腈溶液。之后將混合物在同樣溫度下攪拌6小時(shí)。在攪拌結(jié)束時(shí)，減壓蒸餾除去溶劑，將所得殘余物溶于二氯甲烷中，用水洗滌，然后用碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用水，然后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，含水洗滌液用二氯甲烷萃取，有機(jī)相與二氯甲烷萃取液合并，所得混合物用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾混合物除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化，用體積比為14∶1的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫，得到814mg粉狀的標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11773，1711，1650，1607，1522，1346，854，738。
核碳共振譜(六氘代二甲亞砜，270MHz)δppm1.15(3H，d，J＝3.42Hz);
1.18(3H，d，J＝3.90Hz);
2.09(2H，d，J＝8.3Hz);
2.17(1H，s);
2.49-2.51(1H，m);
2.70-3.93(16H，m);
3.95-4.08(1H，m);
4.11-4.20(1H，m);
4.23-4.29(1H，m);
4.55-4.66(1H，m);
5.06-5.75(4H，m);
7.53-7.74(4H，m);
8.21-8.25(4H，m);
1(4) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-〔(2S，4S)-2-[(3S)-3-三甲基銨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽鹽酸鹽。
將771mg(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-[(3S)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[如上述步驟(3)制備]溶于8ml無水乙腈中，在冰冷卻下，向溶液中加入182mg三氟甲磺酸甲酯，之后，將混合物在同樣溫度下攪拌1小時(shí)。將減壓蒸除溶劑所得的粉狀產(chǎn)物溶于7ml四氫呋喃和3ml水的混合物中，然后將混合物在10%W/W鈀/碳催化劑存在下于室溫氫化1小時(shí)。氫化結(jié)束時(shí)，濾出催化劑，減壓蒸餾除去四氫呋喃;用乙醚洗滌水相，然后減壓蒸發(fā)濃縮。所得殘余物進(jìn)行離子交換色譜分離(Dowex 1-X4，50至100目，cl 型，由Dow Chemical制造，“Dowex”為商標(biāo))，用水作為洗脫劑。收集含有所需化合物的組分，并冷凍干燥得到460mg粉狀的粗產(chǎn)物。
將所有的粗產(chǎn)物加到柱(Cosmosil 75C18-prep，由Nacalai制造，“Cosmosil”為商標(biāo))中，用水洗脫。合并含有所需化合物的組分，減壓蒸發(fā)濃縮，冷凍干燥得到無色粉狀的182mg標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-1
1756，1656，1599，1479，1373。
核磁共振譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基-丙酸鈉)δppm1.21(3H，d，J＝6.83Hz);
1.28(3H，d，J＝6.35Hz);
1.95-2.10(1H，m);
2.40-2.65(2H，m);
3.00-3.15(1H，m);
3.21(6H，s);
3.23(3H，s);
3.37(1H，dd，J＝7.32 & 9.28Hz);
4.20-4.30(2H，m);
3.40-4.20(9H，m);
4.65-4.75(1H，m).
實(shí)施例2(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[(3R)-3-三甲基銨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽鹽酸鹽
2(1) (2S，4S)-2-[(3R)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷將2.60g(2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-吡咯烷羧酸溶于20ml無水四氫呋喃中，所得溶液冷卻至-20℃。將590mg三乙胺和704mg新戊酰氯加到溶液中，然后將所得混合物在室溫下攪拌5分鐘。然后依次向混合物中加入2.00g(3R)-3-二甲基氨基吡咯烷三氟乙酸鹽，788mg二異丙基乙胺和20ml無水乙腈，將混合物逐漸加熱，然后在0℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物過濾，減壓蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯稀釋，稀釋的溶液依次用碳酸氫鈉水溶液、飽和的氯化鈉水溶液洗滌。然后用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜純化，用體積比3∶1的乙腈和甲醇的混合物洗脫，得到2.56g粉狀的標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11710，1655，1512，1344，1110，857，738.
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜，270MHz)δppm1.28-3.31(15H，m);
3.40-3.63(2H，m);
3.72-3.92(6H，m);
4.36-4.53(1H，m);
4.95-5.22(2H，m);
6.88(2H，d，J＝8.79Hz);
7.27(2H，d，J＝8.31Hz);
7.51-7.61(2H，m);
8.18-8.26(2H，m);
2(2) (2S，4S)-2-[(3R)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸鹽將2.56g(2S，4S)-2-[(3R)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷羰基]-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷[如上述步驟(1)制備]懸浮于5.1ml苯甲醚中，在冰冷卻下，向所得懸浮液中加入25.5ml三氟乙酸和0.83ml三氟甲磺酸。然后將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。攪拌結(jié)束時(shí)，減壓蒸餾除去溶劑，向殘余物中加入1，2-二氯乙烷，共沸蒸餾除去過量的酸。殘余物用己烷潷拆，用乙醚研制，然后混合物潷拆，并減壓蒸發(fā)干燥得到3.65g標(biāo)題化合物，為粉狀產(chǎn)品。
2(3) (1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3R)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯將1.71g(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉-3-羧酸4-硝基芐酯溶于17ml無水乙腈中，在冰冷卻下，向所得的溶液中滴加入1.34mg二苯基磷酰氯和646mg二異丙基乙胺，然后將混合物在同樣溫度下攪拌1小時(shí)，攪拌結(jié)束時(shí)，向所得混合物中滴加1.84g二異丙基乙胺和3.65g(2S，4S)-2-[(3R)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷羰基]-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸鹽[如上述步驟(2)制備]的35ml無水乙腈溶液，然后將混合物在同樣溫度下攪拌7小時(shí)，攪拌結(jié)束時(shí)，減壓蒸餾除去溶劑，將所得殘余物溶于二氯甲烷中，所得溶液依次用水、碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用水、飽和的氯化鈉水溶液洗滌。含水洗滌液用二氯甲烷萃取，將有機(jī)相與萃取液合并，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜純化，用體積比12∶1的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫，得到2.60g粉狀標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11773，1712，1652，1608，1523，1346，855，738。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜，270MHz)δppm1.15(3H，d，J＝3.91Hz);
1.18(3H，d，J＝4.39Hz);
2.07(2H，s);
2.16(2H，d，J＝4.88Hz);
2.49-2.51(1H，m);
2.7-4.2(16H，m);
3.9-4.0(1H，m);
4.2-4.3(1H，m);
4.4-4.6(1H，m);
5.0-5.5(4H，m);
7.5-7.8(4H，m);
8.2-8.3(4H，m);
2(4) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[(3R)-3-三甲基銨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽鹽酸鹽將1.30g(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3R)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-
1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[如上述步驟(3)制備]溶于13ml無水乙腈中，在冰冷卻下，向所得溶液中加入307mg三氟甲磺酸甲酯，然將混合物在同樣溫度下攪拌1小時(shí)，將減壓蒸除溶劑所得的粉狀產(chǎn)物溶于12ml四氫呋喃和5ml水的混合物中，然后將混合物在3g10% W/W鈀/碳催化劑存在下于室溫氫化1.5小時(shí)。氫化結(jié)束時(shí)，濾出催化劑，減壓蒸餾除去四氫呋喃，用乙醚洗滌水相，然后減壓蒸發(fā)濃縮。所得殘余物進(jìn)行離子交換色譜分離(Dowex 1-X4，50至100目，cl型，由Dow Chemical制造)，用水作為洗脫劑。收集含有所需化合物的組分，并冷凍干燥得到粉狀粗產(chǎn)物。
將所有的粗產(chǎn)物加到柱(Cosmosil 75C18-prep，由Nacalai制造)中，用水洗脫，合并含有所需化合物的組分，減壓蒸發(fā)濃縮，冷凍干燥得到無色粉狀的173mg標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11758，1656，1600，1479，1374。
核磁共振譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δppm1.21(3H，d，J＝7.32Hz);
1.28(3H，d，J＝6.35Hz);
1.95-2.10(1H，m);
2.45-2.60(2H，m);
3.05-3.25(1H，m);
3.20(6H，s);
3.21(3H，s);
3.37(1H，dd，J＝7.32 & 9.27Hz);
3.45-3.55(2H，m);
3.60-4.20(9H，m);
4.20-4.35(2H，m);
4.63-4.72(1H，m);
實(shí)施例3(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-[(3S)-1，1-二甲基-3-吡咯烷鎓基氨基羰基]吡咯烷-4-基硫〕-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽鹽酸鹽
3(1) (2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-2-[(3S)-1-甲基-3-吡咯烷基氨基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷將7.99g(2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-吡咯烷羧酸溶于80ml無水乙腈中，向所得溶液中加入3.05gN，N′-碳化二咪唑，然后將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，攪拌結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后向其中加入3.34g(3S)-3-氨基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷的30ml無水腈溶液。然后將混合物在同樣溫度下攪拌20分鐘，在室溫下攪拌1.4小時(shí)，在32℃下攪拌45分鐘。攪拌結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮，用200ml乙酸乙酯稀釋，然后用水洗滌兩次，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌兩次。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用乙醚重結(jié)晶得到9.11g粉末。
將1.00g所得粉末與10ml乙酸乙酯混合，并通過加熱溶解。然后將2.5ml4N氯化氫的乙酸乙酯溶液加到溶液中，然后將混合物加熱回流30分鐘。減壓蒸餾除去溶劑，之后將乙酸乙酯加到殘余物中，再次減壓蒸餾除去溶劑，以便除去酸。將所得殘余物用乙醚研制，然后潷拆混合物，減壓蒸餾除去溶劑得到630mg溫粉末。重復(fù)該方法將進(jìn)一步得到確定量的粉末。
將2.5g所得的粉末與25ml二噁烷混合，在10℃下，將2.00ml5N氫氧化鈉水溶液加到混合物中，接著加入0.47ml硫酸二甲酯，然后將混合物在同樣溫度下攪拌50分鐘，再在室溫下攪拌40分鐘，攪拌結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物用乙酸乙酯稀釋。所得的有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌。水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得的殘余物進(jìn)行硅膠色譜純化，用梯度洗脫法，用體積比為1∶1至1∶5的乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫劑，得到850mg粉狀標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11713，1648，1523，1346，1244，1030，850，738。
核磁共振譜(270MHz，CDCL3)，δppm1.87-3.71(16H，m);
3.79(3H，s);
4.15-4.50(2H，m);
5.10-5.30(2H，m);
6.82-6.87(2H，m);
7.19-7.23(2H，m);
7.49(2H，d，J＝8.79Hz);
8.22(2H，d，J＝8.30Hz);
3(2) (1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-[(3S)-1-甲基-3-吡咯烷基氨基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫〕-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯將834mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-2-[(3S)-1-甲基-3-吡咯烷基氨基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷[如上述步驟(1)制備]懸浮于1.7ml苯甲醚中，在冰冷卻下，向所得懸浮液中加入8.6ml三氟乙酸和0.28ml三氟甲磺酸，然后將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，攪拌結(jié)束時(shí)，減壓蒸餾除去溶劑，向殘余物中加入1，2-二氯乙烷，通過共沸蒸餾除去酸，所得殘余物用己烷潷拆，然后用乙醚研制，之后將混合物潷拆，減壓蒸發(fā)干燥得到粉狀產(chǎn)物鹽。
將572mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基芐酯溶于5.7ml無水乙腈中，在冰冷卻下，向所得溶液中加入445mg二苯基磷酰氯和214mg二異丙基乙胺，將混合物在同樣溫度下攪拌1小時(shí)。攪拌結(jié)束時(shí)，在冰冷卻下，向所得混合物中滴加入613mg二異丙基乙胺和上述步驟得到的所有鹽的6.1ml無水乙腈溶液，將混合物在同樣溫度下攪拌6小時(shí)，減壓蒸餾除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中，所得溶液用水、碳酸氫鈉水溶液洗涂，再用水洗滌，最后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌。將含水洗滌液合并用乙酯乙酯萃取，合并所有的有機(jī)相包括萃取液，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜純化，用體積比為6∶1的二氯用烷和甲醇洗脫，得到566mg粉狀標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11775，1712，1670，1606，1522，1346，852，737。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜+D2O，270MHz)δppm1.15(3H，d，J＝1.47Hz);
1.17(3H，d，J＝2.44Hz);
1.39-3.35(12H，m);
3.29(1H，dd，J＝2.44 & 6.35Hz);
3.54-3.66(1H，m);
3.79-4.32(6H，m);
5.09-5.48(4H，m);
7.57-7.74(4H，m);
8.19-8.25(4H，m).
3(3) (1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-[(3S)-1，1-二甲基-3-吡咯烷鎓基氨基羰基]吡咯烷-4-基硫〕-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽鹽酸鹽將552mg(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-[(3S)-1-甲基-3-吡咯烷基氨基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫〕-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[如上述步驟(2)制備]溶于5ml無水乙腈中，在冰冷卻下，向溶液中加入132mg三氟甲磺酸甲酯。然后將混合物在同樣溫度下攪拌30分鐘。將蒸發(fā)溶劑得到的粉狀產(chǎn)物溶于14ml四氫呋喃和7ml水的混合物中，然后將混合物在氫氣氛，1.2g10% W/W鈀/碳催化劑的存在下，于室溫下氫氣1小時(shí)。氫化結(jié)束時(shí)，過濾除去催化劑，減壓蒸除四氫呋喃。水相用乙醚洗滌。減壓蒸發(fā)濃縮水相，然后進(jìn)行離子交換色譜純化(Dowex 1-X4，50至100目，(C1型，由Dow Chemical制造)，用水作為洗脫劑。收集含有所需化合物的組分，冷凍干燥得到粉狀粗產(chǎn)物。
將上述粗產(chǎn)物加到柱(Cosmosil 75C18-prep，由Nacalai制造)中，用水洗脫。合并含有所需化合物的組分，減壓蒸發(fā)濃縮，冷凍干燥得到無色粉狀的187mg標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11758，1683，1595，1562，1452，1384。
核磁共振譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δppm1.21(3H，d，J＝7.32Hz);
1.29(3H，d，J＝6.35Hz);
2.10-2.20(1H，m);
2.25-2.40(1H，m);
2.70-2.85(1H，m);
2.85-3.00(1H，m);
3.24(3H，s);
3.28(3H，s);
3.35(1H，dd，J＝7.33 & 9.28Hz);
3.40-4.10(9H，m);
4.20-4.30(2H，m);
4.48(1H，dd，J＝5.86 & 9.28Hz);
實(shí)施例4(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-[(3R)-1，1-二甲基-3-吡咯烷鎓基氨基羰基]吡咯烷-4-基硫〕-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽鹽酸鹽
4(1) (2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-2-[(3R)-1-甲基-3-吡咯烷基氨基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷將8.00g(2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-吡咯烷羧酸溶于80ml無水乙腈中，向所得溶液中加入3.05gN，N′-碳化二咪唑，然后將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，攪拌結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后向其中加入3.67g(3R)-3-氨基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷的7ml無水乙腈溶液。然后將混合物在同樣溫度下攪拌10分鐘，在室溫下攪拌2小時(shí)，在攪拌結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮，所得殘余物用200ml乙酸乙酯稀釋，然后用水洗滌兩次，每次100ml水，再用100ml飽和的氯化鈉水溶液洗滌一次。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，用體積比為3∶1的乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物作為洗脫劑，得到9.26g白色粉末。
將4.80g上述粉末溶于45ml乙酸乙酯中，向所得溶液中加入15.61ml4N氯化氫的乙酸乙酯溶液。然后將混合物加熱回流30分鐘，之后減壓蒸餾除去溶劑，將乙酸乙酯加到殘余物中，蒸餾除去溶劑，以便除去酸，所得的殘余物用乙醚研制，然后潷析混合物，減壓蒸餾除去溶劑得到4.47g白色粉末。
將1.98g上述粉末與20ml二噁烷混合，在10℃下，向混合物中加入1.58ml5NH氫氧化鈉水溶液和0.41ml硫酸二甲酯。然后將混合物在同樣溫度下攪拌30分鐘，攪拌結(jié)束時(shí)，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯稀釋，所得的有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌。含水洗滌液用乙酯乙酯萃取，將有機(jī)相與所得萃取液合并，混合物用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物進(jìn)行硅膠色譜純化，用體積比1∶5的乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫劑，得到550mg粉狀標(biāo)題化合物。
4(2) 1(R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-〔(2S，4S)-2-[(3R)-1-甲基-3-吡咯烷基氨基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯將550mg(2S、4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-2-[(3R)-1-甲基-3-吡咯基氨基羰基]-1-(4-硝基芐羰基)吡咯烷[如上述步驟(1)制備]懸浮于1.1ml苯甲醚中，在冰冷卻下，向所得懸浮液中加入5.5ml三氟乙酸和0.18ml三氟甲磺酸。然后將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，減壓蒸餾除去溶劑，將1.2-二氯乙烷加至殘余物中，共沸蒸餾除去酸。殘余物用己烷潷析，然后用乙醚研制。潷析混合物并減壓蒸發(fā)干燥，得到粉狀產(chǎn)物鹽。
將377mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基芐酯溶于3.7ml無水乙腈中，在冰冷卻下，向所得溶液中，滴加入293mg二苯基磷酰氯和141mg二異丙基乙胺。然后將混合物在同樣溫度下攪拌1小時(shí)，攪拌結(jié)束時(shí)，在冰冷卻下，向所得混合物中滴加入403mg二異丙基乙胺和上述步驟得到的所有鹽的溶液。將所得混合物在同樣溫度下攪拌1小時(shí)，然后置于冷藏箱中過夜。此后，將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘余物溶于10ml二氯甲烷中，然后混合物依次用水、碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用水洗滌，最后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌。含水洗滌液用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘余物用硅膠柱色譜純化，用體積比3∶1的乙酸乙酯，二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑，得到粉末狀的230mg標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxCm-11775，1712，1670，1617，1522，1345，853，738。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜+D2O，270MHz)δppm1.15(3H，d，J＝1.15Hz);
1.17(3H，d，J＝1.95Hz);
1.47-1.56(1H，m);
1.72-1.75(1H，m);
1.98-3.39(17H，m);
3.54-3.62(1H，m);
3.84-4.34(6H，m);
5.08-5.49(4H，m);
7.57-7.74(4H，m);
8.19-8.25(4H，m).
4(3)，(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(3R)-1，1-二甲基-3-吡咯烷鎓基氨基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-6-[(1R)-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽鹽酸鹽。
將230mg(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[(3R)-1-甲基-3-吡咯烷基氨基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[如上述步驟(2)制備]溶于2ml無水乙腈中，在冰冷卻下，向溶液中加入55.3mg三氟甲磺酸甲酯。然后將混合物在同樣溫度下攪拌30分鐘。將蒸發(fā)溶劑得到的粉狀產(chǎn)物溶于7ml四氫呋喃和3ml水的混合物中，然后將混合物在氫氣氛，0.6g10%W/W鈀/碳催化劑的存在下，于室溫下氫氣0.5小時(shí)。氫化結(jié)束時(shí)，過濾除去催化劑，減壓蒸除四氫呋喃。含水殘余物用乙醚洗滌。減壓蒸發(fā)濃縮水相，然后進(jìn)行離子交換色譜純化(Dowex 1-X4，50至100目，C1FORM，由Dow chemical制造)，用水作為洗脫劑。收集含有所需化合物的組分，冷凍干燥得到粉狀粗產(chǎn)物。
將上述粗產(chǎn)物加到柱(Cosmosil 75 C18-prep，由Nacalai制造)中，用水洗脫。合并含有所需化合物的組分，減壓蒸發(fā)濃縮，冷凍干燥得到無色粉狀的42mg標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11758，1683，1593，1559，1458，1386。
核磁共振譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δppm
1.20(3H，d，J＝6.83Hz);
1.28(3H，d，J＝6.35Hz);
2.11-2.35(2H，m);
2.71-3.02(2H，m);
3.20(3H，s);
3.27(3H，s);
3.34(1H，dd，J＝7.33 & 9.28Hz);
3.45-4.09(9H，m);
4.21-4.27(2H，m);
4.51(1H，dd，J＝6.84 & 9.28Hz).
實(shí)施例5(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(2S，4S)-2-氨基甲?；?4-三甲銨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽
將866mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基芐酯溶于8ml無水乙腈中，在冰冷卻下，向所得溶液中滴加入520μl二苯基磷酰氯和437μl二異丙基乙胺。然后將混合物在同樣溫度下攪拌45分鐘，攪抖結(jié)束時(shí)，在冰冷卻下，向混合物中滴加895μl二異丙基乙胺和1.62g(2S，4S)-2-[(2S，4S)-2-氨基甲酰基-4-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基]-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸鹽的7ml無水乙腈溶液。然后將所得混合物在同樣溫度下攪拌30分鐘，之后放置過夜，同時(shí)冰冷卻。將混合物用實(shí)施例1(2)所述的同樣方法處理，并進(jìn)行硅膠柱色譜純化。用梯度洗脫法，用體積比為80∶20至70∶30的乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫劑，合并得到的組分，減壓蒸發(fā)濃縮，得到521mg(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(2S，4S)-2-氨基甲?；?4-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基芐羰基)吡咯烷-4-基硫｝-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯，為淺棕色粉末。將505mg此化合物溶于6ml無水乙腈中，在冰冷卻下，向所得溶液中滴加入81μl氟磺酸甲酯，然后將混合物在同樣溫度下攪拌1小時(shí)。此后，減壓蒸餾除去溶劑，用實(shí)施例1(4)所述的同樣方法氫化、處理和純化粗產(chǎn)物得到161mg無色粉狀的標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11754，1668，1600，1436，1382，1288，1264，1225紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm298.0核磁共振譜(六氘代二甲亞砜+D O，270MHz)δ ppm1.04(3H，d，J＝6.84Hz);
1.15(3H，d，J＝6.35Hz);
2.05-2.17(1H，m);
2.47-2.65(3H，m);
2.96-3.19(2H，m);
3.07(9H，s);
3.52-3.78(4H，m);
3.84-4.07(3H，m);
4.21-4.34(1H，m);
4.40-4.56(2H，m).
實(shí)施例6(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(3S)-3-(氨基甲?；谆谆@基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羰酸鹽鹽酸鹽
將1.00g(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(3S)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[實(shí)施例1(3)所制備]溶于10ml無水乙腈中，向所得溶液中加入1.21g2-碘乙酰胺，然后將混合物在70℃下攪拌1.5小時(shí)。攪拌結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用乙醚潷析洗滌，減壓蒸發(fā)干燥得到1.28g粉末。將所有的此化合物溶于12ml四氫呋喃和12ml水的混合物中，向此溶液中加入1.00g 10% W/W鈀/碳催化劑。然后混合物在室溫下氫化2小時(shí)。氫化結(jié)束后，用實(shí)施例1(4)所述的同樣方法，將反應(yīng)混合物處理、純化并冷凍干燥，得到155mg無色粉末狀標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr) νmaxcm-11758，1695，1656，1600，1469，1375，1286，1226，1182。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm296.9核磁共振譜(六氘代二甲亞砜，270MHz) δ ppm1.14(3H，d，J＝6.84Hz);
1.15(3H，d，J＝6.34Hz0;
1.52-1.74(1H，m);
2.18-2.94(4H，m);
3.19(1H，dd，J＝6.35 & 2.44Hz);
3.25(3H，s);
3.26(3H，s);
3.25-4.25(15H，m);
4.44-4.63(1H，m);
5.08(1H，br.s).
實(shí)施例7(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(2-羥乙基)二甲基銨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽鹽酸鹽
將1.68g(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[3S)-3-二甲基氨基)-1-吡咯烷基羰基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[如實(shí)施例1(3)所制備]溶于12ml無水乙腈中，向所得溶液中加入1.68g2-碘乙醇，然后將混合物在70℃至75℃下攪拌6.5小時(shí)。攪拌結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用乙醚潷析洗滌，減壓蒸發(fā)干燥得到1.66g粉末。將所有的此化合物溶于15ml四氫呋喃和15ml水的混合物中，向此溶液中加入1.20g 10% W/W鈀/碳催化劑。然后混合物在室溫下氫化2小時(shí)。氫化結(jié)束后，用實(shí)施例1(4)所述的同樣方法，將反應(yīng)混合物處理、純化并冷凍干燥，得到250mg無色粉末狀的標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11758，1656，1599，1469，1374，1286，1258，1227，1148紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm296.2核磁共振譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷丙酸鈉)δppm
1.21(3H，d，J＝6.84Hz);
1.29(3H，d，J＝6.34Hz);
1.96-2.13(1H，m);
2.30-2.64(2H，m);
2.94-3.15(1H，m);
3.22 & 3.25(總計(jì)6H，兩個(gè)單峰);
3.25-3.70(6H，m);
3.72-4.84(11H，m).
實(shí)施例8(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[N-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)-N，N-二甲基銨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽鹽酸鹽
將500mg(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(3S)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[如實(shí)施例1(3)所述制備]溶于5ml無水乙腈中，向所得溶液中加入700mg2-碘-N，N-二甲基乙酰胺，然后將混合物在80℃下攪拌4小時(shí)，此后，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用乙醚洗滌，減壓蒸發(fā)干燥，得到670mg粉末狀產(chǎn)物，將所有此化合物溶于10ml四氫呋喃和8ml水的混合物中，向所得的溶液中加入2.0g 10% W/W鈀/碳催化劑。然后混合物在28至30℃下氫化2小時(shí)。此后，用實(shí)施例1(4)所述的同樣方法，將反應(yīng)混合物處理、純化并冷凍干燥。得到82mg無色粉狀的標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11759，1657，1603，1461，1370，1147。
核磁共振譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δppm1.21(3H，d，J＝6.8Hz);
1.28(3H，d，J＝6.4Hz);
1.98-2.07(1H，m);
2.49-2.56(2H，m);
2.97(3H，s);
3.03(3H，s);
2.95-3.13(1H，m);
3.37(6H，s);
3.31-3.51(3H，m);
3.54-3.66(1H，m);
3.75-3.89(2H，m);
3.92-3.97(2H，m);
4.02-4.17(1H，m);
4.20-4.29(2H，m);
4.47(2H，s);
4.69-4.81(1H，m);
4.86-4.98(1H，m).
實(shí)施例9(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-｛(3S)-3-[N-(2-氟乙基)-N，N-二甲基銨基]吡咯烷-1-基羰基｝吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽鹽酸鹽
將501mg(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(3S)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[如實(shí)施例1(3)所述制備]溶于3ml無水乙腈中，向所得溶液中加入495mg碘化鈉和419mg1-溴-2-氟乙烷，然后將混合物加熱回流13小時(shí)。此后，將反應(yīng)混合物過濾，濾液減壓蒸餾除去溶劑，得到631mg粉狀產(chǎn)物。將所有的此化合物溶于10ml四氫呋喃和6ml水的混合物中，所得溶液在1.2g 10% W/W 鈀/碳催化劑存在下于室溫下氫化1.5小時(shí)。用實(shí)施例1(4)所述的同樣方法，將反應(yīng)混合物處理、純化并冷凍干燥，得到36.0mg無色粉狀的標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11758，1656，1599，1470，1375。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm296.8核磁共振譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δppm1.22(3H，d，J＝7.26Hz);
1.30(3H，d，J＝6.59Hz);
1.97-2.10(1H，m);
2.40-2.65(2H，m);
3.00-3.15(1H，m);
3.26(4H，s);
3.28(2H，s);
3.30-5.20(17H，m).
實(shí)施例10(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[4-(3-甲基咪唑鎓基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽鹽酸鹽
10(1) (2S，4S)-2-[4-(咪唑-1-基)吡咯烷-1-基羰基]-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷將1520mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-吡咯烷羧酸溶于15ml無水乙腈中，向所得溶液中加入660mgN，N-羰基二咪唑，然后將混合物在室溫下攪拌30分鐘，攪拌結(jié)束時(shí)，向所得混合物中加入538mg4-(咪唑-1-基)哌啶的5ml無水乙腈溶液，將溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后在40℃攪拌7小時(shí)，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮。所得殘余物溶于乙酸乙酯中，依次用碳酸氫鈉水溶液、水、氯化鈉水溶液洗滌，然后將混合物用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物進(jìn)行柱色譜純化，用反相硅膠柱(Cosmosil 75 C18-prep，200ml，由Nacali Kagaku制造)，用體積比為50∶50至55∶45的乙腈和水的混合物洗脫，收集含有標(biāo)題化合物的組分，減壓蒸發(fā)濃縮，得到1450mg粉狀標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11709，1655，1609，1512，1345，1246，1110。
核碳共振譜(270MHz，CDCL3)δppm1.70-1.95(2H，m);
2.05-2.23(3H，m);
2.40-2.55(1H，m);
2.60-2.85(1H，m);
3.03-3.43(3H，m);
3.73(3H，s);
3.77-4.25(5H，m);
4.59-4.84(2H，m);
5.02-5.35(2H，m);
6.85(2H，Jd，＝8.8Hz);
6.96(1H，s);
7.07 & 7.09(總1H，兩個(gè)單峰);
7.23(2H，d，J＝8.8Hz);
7.47(2H，d，J＝8.8Hz);
7.56(1H，s);
8.23(2H，d，J＝8.8Hz).
10(2)(2S，4S)-2-[4-(咪唑-1-基)哌啶-1-基羰基]-4-巰基吡咯烷將1.44g(2S，4S)-2-[4-(咪唑-1-基)哌啶-1-基羰基]-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷[如上述步驟(1)所制備]溶于1.5ml苯甲醚和7.5ml三氟乙酸的混合物中，在冰冷卻下，向所得溶液中加入350μl三氟甲磺酸，然后將所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，在35℃下攪拌30分鐘，之后將其減壓蒸發(fā)濃縮，所得殘余物用乙醚洗滌四次得到無色粉末。將所有粉末懸浮于乙酸乙酯中，加入碳酸氫鈉水溶液使懸浮液呈堿性，分出乙酸乙酯相，用氯化鈉水溶液洗滌，將此相用無水硫酸鈉脫水，減壓蒸餾除去溶劑，得到1150mg標(biāo)題化合物，為無色粉末。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜，270MHz)δ ppm1.55-1.85(3H，m);
2.00-2.11(2H，m);
2.63-2.89(2H，m);
3.05-3.30(4H，m);
3.92-4.15(2H，m);
4.25-4.59(2H，m);
4.71-4.92(1H，m);
5.03-5.27(2H，m);
6.92-8.28(7H，m).
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11705，1652，1523，1442，1347，1268，1170，1035。
10(3) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[(2S，4S)-2-[4-(咪唑-1-基)哌啶-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯將910mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基芐酯溶于10ml無水乙腈中，在冰冷卻下，向所得溶液滴中加入560μl二苯基磷酰氯和470μl二異丙基乙胺。然后將混合物在同樣溫度下攪拌30分鐘。向所得混合物中滴加1140mg(2S，4S)-2-[4-咪唑-1-基)哌啶-1-基羰基]-4-巰基吡咯烷[如上述步驟(2)所制備]的10ml乙腈和435μl二異丙基乙胺的溶液，在冰冷卻下將混合物攪拌2小時(shí)，然后在4℃下放置過夜，此后，將反應(yīng)混合物用等量的水稀釋，向其中加入800mg碳酸氫鈉。將混合物進(jìn)行柱色譜純化，用反相硅膠柱(Cosmosil 75 C18-PREP，200ml，由Nacalai制造)。用體積比為1∶1的乙腈和水的混合物洗脫。收集所需的組分，減壓蒸發(fā)濃縮，得到1.40g粉狀標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜，270MHz)δ ppm1.12-1.20(6H，m);
1.58-1.90(3H，m);
1.91-2.06(2H，m);
2.62-2.79(1H，m);
2.80-2.97(1H，m);
3.06-3.37(4H，m);
3.55-3.70(1H，m);
3.71-3.93(1H，m);
3.94-4.56(5H，m);
4.74-4.97(1H，m);
5.04-5.49(5H，m);
6.81-8.28(11H，m).
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11773，1710，1656，1522，1346，1208。
10(4) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[4-(3-甲基咪唑鎓基)哌啶-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽鹽酸鹽將1000mg(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[(2S，4S)-2-[(2S，4S)-2-[4-(咪唑-1-基)哌啶-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[如上述步驟(3)制備]溶于10ml無水乙腈中，在冰冷卻下，向所得溶液中滴加入150μl三氟磺酸甲酯，然后將混合物在同樣溫度下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物減壓蒸餾濃縮，所得殘余物(1213mg)溶于20ml四氫呋喃和15ml水的混合物中。向所得溶液中加入1.3g10% W/W 鈀/碳催化劑，然后將混合物在氫氣氛下于28℃至30℃下劇烈攪拌1.7小時(shí)。此后，過濾除去催化劑，濾液用乙醚洗滌(三次，每次100ml)。減壓蒸發(fā)濃縮水相，進(jìn)行離子交換柱色譜純化(Dowex 1-X4，Model-C1，30ml)，用水洗脫，減壓蒸發(fā)濃縮含有標(biāo)題化合物的組分，進(jìn)行柱色譜純化，用反相硅膠柱(Cosmosil 75 C18-PREP，50ml)，用水洗脫。收集活性組分，并冷凍干燥，得到260mg無色粉狀標(biāo)題化合物。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm297核磁共振譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δ ppm1.22(3H，d，J＝7.3Hz);
1.29(3H，d，J＝6.0Hz);
1.88-2.09(3H，m);
2.28-2.43(2H，m);
2.96-3.16(2H，m);
3.33-3.55(4H，m);
3.73-3.84(1H，m);
3.90(3H，s);
3.91-4.12(2H，m);
4.20-4.31(2H，m);
4.55-4.73(2H，m);
4.83-4.93(1H，m);
7.47(1H，s);
7.57-7.60(1H，m);
8.85(1H，d，J＝7.9Hz).
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11758，1652，1599，1374，1271，1233，1166。
實(shí)施例11(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[(3S)-3-(3-甲基咪唑鎓基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽鹽酸鹽
11(1) (2S，4S)-2-[(3R)-3-(咪唑-1-基)吡咯-1-基羰基]-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷重復(fù)類似實(shí)施例10(1)所述的方法，只是使用2500mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-吡咯烷羧酸和805mg(3R)-3-(咪唑-1-基)吡咯烷，得到2540mg標(biāo)題化合物，紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11708，1656，1609，1512，1438，1404，1345，1246，1173，1110。
核磁共振譜(270MHz，CDCL3)δ ppm1.88-2.05(1H，m);
2.15-2.31(1H，m);
2.36-2.57(2H，m);
3.02-3.18(1H，m);
3.31-3.40(1H，m);
3.49-3.63(1H，m);
3.73 & 3.74(總2H，兩個(gè)單峰);
3.78 & 3.79(總3H，兩個(gè)單峰);
3.80-4.08(3H，m);
4.26-4.48(2H，m);
4.71-4.89(1H，m);
5.00-5.34(2H，m);
6.76-7.60(9H，m);
8.15-8.27(2H，m).
11(2) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-｛(2S，4S)-2-[(3R)-3-(咪唑-1-基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫｝-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯用實(shí)施例10(2)和10(3)所述的同樣方法，將2.5g(2S，4S)-2-[(3R)-3-(咪唑-1-基)吡咯烷-1-基羰基]-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷[如上述步驟(1)所制備]進(jìn)行反應(yīng)并處理，得到2.31g粉狀標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(270MHz，CDCL3)δ ppm
1.25-1.39(6H，m);
2.00-2.80(4H，m);
3.25-4.96(13H，m);
5.05-5.53(4H，m);
6.82-8.29(11H，m).
11(3) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[(3S)-3-(3-甲基咪唑鎓基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽用實(shí)施例10(4)所述的同樣方法，將1.2g(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-｛(2S，4S)-2-[(3R)-3-(咪唑-1-基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫｝-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[如上述步驟(2)所制備]進(jìn)行反應(yīng)并處理，得到340mg標(biāo)題化合物，為無色粉末。
核磁共振譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δppm1.19-1.13(6H，m);
1.82-2.07(1H，m);
2.40-2.58(1H，m);
2.60-2.80(1H，m);
2.92(1H，m);
3.32-3.51(3H，m);
3.71-4.31(11H，m);
3.60-3.75(1H，m);
5.17-5.27(1H，m);
7.50 & 7.54(總1H，兩個(gè)單峰);
7.60(1H，s);
8.90 & 8.92(總1H，兩個(gè)單峰);
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm297實(shí)施例12(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-脒基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
12(1) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[4-硝基芐氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯在冰冷卻下，將290μl二苯基磷酰氯和244μl二異丙基乙胺滴加到471mg(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基芐酯的5ml無水乙腈溶液中，將所得混合物在同樣溫度下攪拌1小時(shí)。此后，在冰冷卻下，向混合物中滴加910mg(2S，4S)-4-巰基-2-[4-(4-硝基芐氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸鹽(如制備1所述制備)的7ml無水乙腈和500μl二異丙基乙胺溶液。在同樣溫度下將所得混合物放置過夜。此后，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮，所得殘余物用乙酸乙酯稀釋，混合物依次用碳酸氫鈉水溶液、水、氯化鈉水溶液洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉脫水，減壓蒸發(fā)濃縮。所得殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化[硅膠60(Art 9385)，由Merck制造，150ml]依次用比例為8∶2，7∶3和6∶4的乙酸乙酯和乙腈的混合物洗脫。收集含有所需化合物的組分，減壓蒸發(fā)濃縮，得到691mg標(biāo)題化合物，為無定形粉末。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11773，1710，1652，1607，1552，1441，1347。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜+D2O，270MHz)δ ppm1.12-1.21(6H，m);
1.62-1.78(1H，m);
2.77-2.93(1H，m);
3.11-4.30(15H，m);
4.79 & 4.88(總1H，兩個(gè)三重峰，J＝7.8Hz);
5.07-5.49(6H，m);
7.52-7.73(6H，m);
8.19-8.25(6H，m).
12(2) (1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-脒基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸將680mg(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[4-(4-硝基芐氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[如上述步驟(1)所制備]溶于40ml體積比為1∶1的四氫呋喃和水的混合物中。向所得溶液中加入950mg 10% W/W 鈀/碳催化劑。將混合物在氫氣氛下于28℃氫化1小時(shí)，氫化結(jié)束時(shí)，過濾除去催化劑，濾液用乙醚洗滌。然后減壓蒸發(fā)濃縮水層至10ml。所得溶液進(jìn)行反相硅膠柱色譜純化(Cosmosil75C18-prep，由Nacalai Tesque制造，30ml)，依次用比例為0∶100，2∶98，4∶96和6∶94的乙腈和水的混合物洗脫，收集含需化合物的組分。減壓蒸發(fā)濃縮，并冷凍干燥得到211mg粉狀標(biāo)題化合物。
紫外吸收光譜(H2O，)λmaxnm299紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11754，1649，1605，1450，1389，1251。
核磁共振譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δ ppm1.22(3H，d，J＝7.3Hz);
1.30(3H，d，J＝6.4Hz);
1.64(1H，ddd，J＝13.7，6.8 & 5.4Hz);
2.74(1H，dt，J＝13.7 & 8.8Hz);
3.07(1H，dd，J＝12.2 & 3.4Hz);
3.17(1H，dd，J＝12.2 & 5.4Hz);
3.34-3.47(2H，m);
3.54-3.90(9H，m);
4.13(1H，dd，J＝8.8 & 6.8Hz);
4.19-4.13(2H，m).
核磁共振譜(13C，D2O，外標(biāo)四甲基硅烷)δ ppm16.0，20.2，35.5，41.3，42.6，42.8，43.5，44.2，44.7，53.9，56.0，57.4，58.4，65.2，132.0，140.9，156.6，167.8，172.5，176.4.
實(shí)施例13(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[4-脒基哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
13(1)，(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-1-甲基-2-[4-(4-硝基芐氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯將1600mg(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如制備例32所述制備)溶于16ml無水乙腈中，在冰冷卻下，向所得溶液中滴加1120mg(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[4-(4-硝基芐氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷(如制備例2所述制備)的11ml無水乙腈和430μl二異丙基乙胺溶液。將所得混合物在同樣溫度下攪拌過夜，然后減壓蒸發(fā)濃縮。所得殘余物用乙酸乙酯稀釋，混合物依次用碳酸氫鈉水溶液、水、氯化鈉水溶液洗滌。乙酯乙酯層用無水硫酸鈉脫水，然后減壓蒸發(fā)濃縮。所得殘余物進(jìn)行反相膠柱色譜純化(Cosmosil 75 C18-prep，由NacalaiTesque制造，300ml)，用體積比為1∶1的乙腈和水的混合物洗脫，收集含有所需化合物的組分，并減壓蒸發(fā)濃縮，得到1520mg粉狀標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(Kr)，νmaxcm-11771，1708，1648，1606，1544，1521，1448，1347。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜，270MHz)δ ppm1.10-1.20(6H，m);
1.58-1.69(1H，m);
2.24(3H，s);
2.60-2.80(2H，m);
2.95-3.02(1H，m);
3.20-3.88(12H，m);
3.90-4.05(1H，m);
4.21(1H，dd，J＝9.3 & 2.4Hz);
5.05(1H，d，J＝5.4Hz);
5.13(2H，s);
5.29(2H，d，J＝13.7Hz);
5.45(2H，d，J＝13.7Hz);
7.59(2H，d，J＝8.8Hz);
7.73(2H，d，J＝8.8Hz);
7.90-8.20(2H，br.);
8.21(2H，d，J＝8.8Hz);
8.23(2H，d，J＝8.8Hz).
13(2) (1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-脒基哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸將1500mg(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-1-甲基-2-[4-(4-硝基芐氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[如上述步驟(1)所制備]溶于75ml體積比為1∶1的四氫呋喃和水的混合物中。向所得溶液中加入2400mg10% W/W鈀/碳催化劑。將混合物在氫氣氛下于28℃氫化1小時(shí)。氫化結(jié)束時(shí)，過濾除去催化劑，濾液用乙醚洗滌。然后減壓蒸發(fā)濃縮濾液至20ml。所得溶液進(jìn)行反相硅膠柱色譜純化(Cosmosil75 C18-prep，由Nacalai Tesque制造，100ml)，依次用比例為0∶100，2∶98，4∶96和6∶94的乙腈和水的混合物洗脫，收集含有所需化合物的組分，減壓蒸發(fā)濃縮至3ml，冷卻沉淀出針狀無色晶體。濾出晶體并干燥得到435mg晶體標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)218-220℃(分解)。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm298紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-1
1755，1652，1606，1449，1386，1246。
核磁共振譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δ ppm1.20(3H，d，J＝6.8Hz);
1.30(3H，d，J＝6.3Hz);
1.66(1H，dd，J＝13.7，8.8 & 5.4Hz);
2.28(3H，s);
2.74-2.87(2H，m);
3.09(1H，dd，J＝10.8 & 1.5Hz);
3.30-3.90(12H，m);
4.16-4.31(2H，m).
核磁共振譜(13C，D2O，外標(biāo)四甲基硅烷)δ ppm15.7，19.9，34.9，39.1，39.3，40.9，42.4，43.3，43.9，44.5，55.7，58.0，62.2，64.9，65.0，131.2，141.6，156.3，167.5，171.1，175.9.
實(shí)施例14(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-脒基高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重復(fù)類似于實(shí)施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如制備例32所述制備)和(2S，4s)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[4-(4-硝基芐氧羰基脒基)高哌嗪-1-基羰基]吡咯烷(如制備例3所述制備)作為起始原料，用類似于該實(shí)施例中所用的有關(guān)比例，得到標(biāo)題化合物。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm299紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11754，1608，1580，1456，1387，1262。
核磁共振譜(1H，270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δ ppm1.21(3H，d，J＝7.2Hz);
1.30(3H，d，J＝6.3Hz);
1.46-1.54(1H，m);
1.84-1.96(2H，m);
2.70-2.80(1H，m);
3.08(1H，dd，J＝12.4 & 3.3Hz);
3.14(1H，dd，J＝12.4 & 5.4Hz);
3.37-3.45(2H，m);
3.52-3.95(9H，m);
4.04-4.14(1H，m);
4.20-4.29(2H，m).
實(shí)施例15(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-脒基高哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重復(fù)類似于實(shí)施例13所述的方法，只是使用(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如制備例32所述制備)和(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[4-(4-硝基芐氧羰基脒基)高哌嗪-1-基羰基]吡咯烷(如制備例4所述制備)作為起始原料，用類似于該實(shí)施例中所作的有關(guān)比例，得到標(biāo)題化合物紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm298紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11755，1650，1607，1455，1385，1258核磁共振譜(1H，270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δ ppm1.20(3H，d，J＝7.2Hz);
1.30(3H，d，J＝6.3Hz);
1.60(1H，dd，J＝13.5，9.0 & 5.5Hz);
1.80-1.95(2H，m);
2.24 & 2.25(總3H，兩個(gè)單峰);
2.74-2.87(2H，m);
3.09(1H，d，J＝9.0Hz);
3.33-3.95(12H，m);
4.19(1H，dd，J＝9.0 & 2.4Hz);
4.22-4.28(1H，m).
實(shí)施例16(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-胍基哌啶-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重復(fù)類似于實(shí)施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如制備例32所述制備)和(2S，4S)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[4-(4-硝基芐氧羰基胍基)哌啶-1-基羰基]吡咯烷(如制備例5所述制備)作為起始原料，用類似于該實(shí)施例中所用的有關(guān)比例，得到標(biāo)題化合物。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm299實(shí)施例17(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-胍基哌啶-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重復(fù)類似于實(shí)施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如制備例32所述制備)和(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[4-(4-硝基芐氧羰基胍基)哌啶-1-基羰基]吡咯烷(如制備例6所述制備)作為起始原料，用類似于該實(shí)施例中所用的有關(guān)比例，得到標(biāo)題化合物。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm298
實(shí)施例18(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-胍基吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重復(fù)類似于實(shí)施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如制備例32所述制備)和(2S，4S)-4-巰基-1-(-4-硝基芐氧羰基)-2-[(3S)-3-(4-硝基芐氧羰基胍基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(如制備例7所述制備)作為起始原料，用類似于該實(shí)施例中所用有關(guān)比例，得到標(biāo)題化合物。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm299實(shí)施例19(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-胍基吡咯烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重復(fù)類似于實(shí)施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如制備例32所述制備)和(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[(3S)-3-(4-硝基芐氧羰基胍基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(如制備例8所述制備)作為起始原料，用類似于該實(shí)施例中所用的有關(guān)比例，得到標(biāo)題化合物。紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm298實(shí)施例20(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-胍基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重復(fù)類似于實(shí)施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如制備例32所述制備)和(2S，4S)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[3-(4-硝基芐氧羰基胍基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]吡咯烷(如制備例9所述制備)作為起始原料，用類似于該實(shí)施例中所用的有關(guān)比例，得到標(biāo)題化合物。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm299實(shí)施例21(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-胍基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重復(fù)類似于實(shí)施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如制備例32所述制備)和(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[3-(4-硝基芐氧羰基胍基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]吡咯烷(如制備例10所述制備)作為起始原料，用類似于該實(shí)施例中所用的有關(guān)比例，得到標(biāo)題化合物。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm298實(shí)施例22(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(2-胍基乙基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重復(fù)類似于實(shí)施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如制備例32所述制備)和(2S，4S)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[2-(4-硝基芐氧羰基胍基)乙基氨基甲酰基]吡咯烷(如制備例11所述制備)作為起始原料，用類似于該實(shí)施例中所用的有關(guān)比例，得到標(biāo)題化合物。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm299實(shí)施例23(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(2-胍基乙基氨基甲?；?-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重復(fù)類似于實(shí)施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如制備例32所述制備)和(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[2-(4-硝基芐氧羰基胍基)乙基氨基甲?；鵠吡咯烷(如制備例12所述制備)作為起始原料，用類似于該實(shí)施例中所用的有關(guān)比例，得到標(biāo)題化合物。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm298
實(shí)施例24(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[4-(甲基脒基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重復(fù)類似于實(shí)施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如制備例32所述制備)和(2S，4S)-4-巰基-2-[4-(甲基-4-硝基芐氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷(如制備例13所述制備)作為起始原料，用類似于該實(shí)施例中所用的有關(guān)比例，得到標(biāo)題化合物。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm299實(shí)施例25(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-甲基-2-[4-(甲基脒基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重復(fù)類似于實(shí)施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如制備例32所述制備)和(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[4-(甲基-4-硝基芐氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷(如制備例14所述制備)作為起始原料，用類似于該實(shí)施例中所用的有關(guān)比例，得到標(biāo)題化合物。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm298實(shí)施例26(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(3R)-3-胍基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重復(fù)類似于實(shí)施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如制備例32所述的制備)和(2S，4S)-4-巰基-1-(硝基芐氧羰基)-2-[(3R)-3-(4-硝基芐氧羰基胍基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(如制備例15所述制備)作為起始原料，用類似于該實(shí)施例中所用的有關(guān)比例，得到標(biāo)題化合物。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm299實(shí)施例27(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(3R)-3-胍基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重復(fù)類似于實(shí)施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如制備例32所述制備)和(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[(3R)-3-(4-硝基芐氧羰基胍基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(如制備例16所述制備)作為起始原料，用類似于該實(shí)施例中所用的有關(guān)比例，得到標(biāo)題化合物。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm298實(shí)施例28(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(3R)-4-脒基-3-甲基哌嗪-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重復(fù)類似于實(shí)施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酸(如制備例32所述制備)和(2S，4S)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3R)-4-(4-硝基芐氧羰基脒基)-3-甲基哌嗪-1-基羰基]吡咯烷(如制備例17所述制備)作為起始原料，用類似于該實(shí)施例中所用的有關(guān)比例，得到標(biāo)題化合物。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm299
實(shí)施例29(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(3R)-4-脒基-3-甲基哌嗪-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫｝-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重復(fù)類似于實(shí)施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如制備例32所述制備)和(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[(3R)-4-(4-硝基芐氧羰基脒基)-3-甲基哌嗪-1-基羰基]吡咯烷(如制備例18所述制備)作為起始原料，用類似于該實(shí)施例中所用的有關(guān)比例，得到標(biāo)題化合物。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm298實(shí)施例30(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[1-脒基哌啶-4-基氨基甲?；鵠吡咯烷-4-基硫｝-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重復(fù)類似于實(shí)施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如制備例32所述制備)和2S，4S)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[1-(4-硝基芐氧羰基脒基)哌啶-4-基氨基甲?；鵠吡咯烷(如制備例19所述制備)作為起始原料，用類似于該實(shí)施例中所用的有關(guān)比例，得到標(biāo)題化合物。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm299實(shí)施例31(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(3S)-1-脒基吡咯烷-4-基氨基甲?；鵠吡咯烷-4-基硫｝-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重復(fù)類似于實(shí)施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如制備例32所述制備)和(2S，4S)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3S)-1-(4-硝基芐氧羰基脒基)吡咯烷-3-基氨基甲?；鵠吡咯烷(如制備例20所述制備)作為起始原料，用類似于該實(shí)施例中所用的有關(guān)比例，得到標(biāo)題化合物。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm299實(shí)施例32(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[1-脒基氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基甲?；鵠吡咯烷-4-基硫｝-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重復(fù)類似于實(shí)施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如制備例32所述制備)和(2S，4S)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[1-(4-硝基芐氧羰基脒基)氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基甲酰基]吡咯烷(如制備例21所述制備)作為起始原料，用類似于該實(shí)施例中所用的有關(guān)比例，得到標(biāo)題化合物。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm299實(shí)施例33(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽酸鹽
33(1) (1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[3-(4-硝基芐氧羰基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫｝-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯在冰冷卻下，將167μl二苯基磷酰氯和140μl二異丙乙胺同時(shí)加到278mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基芐酯的4ml無水乙腈溶液中。所得混合物在同樣溫度下攪拌1小時(shí)，攪拌結(jié)束時(shí)，在冰冷卻下向混合物中同時(shí)滴加入430mg(2S，4S)-4-巰基-2-[3-(4-硝基芐氧羰基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷(如制備例22所述制備)的4ml無水乙腈溶液和134μl二異丙基乙胺。所得混合物在同樣溫度下攪拌2小時(shí)，然后在冰冷卻下放置過液。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、氯化鈉水溶液洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鎂脫水，并減壓蒸發(fā)濃縮。所得殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，用體積比為98∶2的乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脫，合并所得的組分，減壓蒸發(fā)濃縮，得到224mg粉狀標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11772，1713，1659，1608，1522，1453，1403，1347。
磁核共振譜(六氘代二甲亞砜+D2O，270MHz)δ ppm1.06-1.27(6H，m);
1.66-1.89(1H，m);
2.64-2.85(1H，m);
3.08-3.37(2H，m);
3.41-4.59(11H，m);
5.07-5.52(6H，m);
7.51-7.78(6H，m);
8.23(6H，d，J＝8.79Hz).
33(2) (1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽酸鹽將216mg(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[3-(4-硝基芐氧羰基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫｝-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[如上述步驟(1)中所制備]溶于10ml體積比為3∶2的四氫呋喃和水的混合物中，向所得溶液中加入250mg 10% W/W鈀/碳催化劑和239μl1N鹽酸水溶液，然后將混合物在氫氣氛下于室溫氫化1.5小時(shí)。此后，過濾除去催化劑，濾液用乙醚洗滌，減壓蒸發(fā)濃縮水相，所得殘余物進(jìn)行柱色譜純化(Cosmosil 75 C18-prep，由Nacalai Tesque制造，18ml)，用水洗脫得到組分，減壓蒸發(fā)濃縮含有標(biāo)題化合物的組分，冷凍干燥，得到46mg粉狀標(biāo)題化合物。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm297紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11756，1661，1596，1486，1462，1391，1287，1180。
核磁共振諧(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷丙酸鈉)δ ppm1.21(3H，d，J＝7.32Hz);
1.29(3H，d，J＝6.35Hz);
1.95-2.12(1H，m);
2.90-3.05(1H，m);
3.29-3.51(3H，m);
3.72-3.83(1H，m);
3.97-4.10(1H，m);
4.13-4.86(8H，m).
實(shí)施例34(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-亞氨代乙?；被s環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
34(1) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-｛3-[N-(4-硝基芐氧羰基)-N-亞氨代乙酰基氨基]氮雜環(huán)-1-基羰基｝-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羰酸4-硝基芐酯在冰冷下，將0.35ml二苯基磷酰氯和0.29ml二異丙基乙胺同時(shí)加到0.55g(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基芐酯的10ml無水乙腈溶液中。所得混合物在同樣溫度下攪拌50分鐘。攪拌結(jié)束時(shí)，在冰冷卻下，向混合物中同時(shí)滴加入0.82g(2S，4S)-4-硫基-2-｛3-[N-(4-硝基芐氧羰基)-N-亞氨代乙?；被鵠氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基｝-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷(如制備例23所述制備)的10ml無水乙腈溶液和0.24ml二異丙基乙胺。所得混合物在同樣溫度下攪拌2小時(shí)，在室溫下攪拌1小時(shí)。此后，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮，所得殘余物用乙酸乙酯稀釋，依次用水、氯化鈉水溶液洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)濃縮。所得殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(硅膠60 9385，由Merck制造，200ml)，用體積比為95∶5的乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脫得到組分，從而得到0.77g標(biāo)題化合物，為無定形粉末。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11773，1709，1607，1549，1522，1448，1346，1225。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.27 & 1.28(總3H，兩個(gè)雙重峰，J＝7.33Hz);
1.36(3H，d，J＝6.35Hz);
1.47-2.28(3H，m);
2.19 & 2.22(總3H，兩個(gè)雙重峰);
2.50-2.83(1H，m);
3.26-3.52(3H，m);
3.59-3.78(1H，m);
3.70-4.84(9H，m);
5.06-5.51(6H，m);
7.48-7.66(6H，m);
8.19-8.23(6H，m).
34(2) (1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-亞氨代乙?；被s環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸將0.77g(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-｛3-[N-(4-硝基芐氧羰基)-N-亞氨代乙?；被鵠氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基｝-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[如上述步驟(1)所制備]溶于15ml體積比為2∶1的四氫呋喃和水的混合物，向所得溶液中加入0.77g 10% W/W鈀/碳催化劑，然后在氫氣氛下于室溫氫化混合物2小時(shí)。此后，過濾除去催化劑，濾液用乙醚洗滌，減壓蒸發(fā)濃縮水層，所得殘余物用反相柱色譜純化(Cosmosil 75 C18-prep，由Nacalai Tesque制造，100ml)。用體積比為4%的乙腈水溶液洗脫得到含標(biāo)題化合物的組分，減壓蒸發(fā)濃縮，冷凍干燥，得到0.13g粉狀標(biāo)題化合物。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm300紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11755，1633，1591，1463，1389，1286，1262。
核磁共振譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δppm1.22(3H，d，J＝6.84Hz);
1.30(3H，d，J＝6.35Hz);
1.64-1.74(1H，m);
2.25-2.35(3H，m);
2.58-2.70(1H，m);
2.98-3.04(1H，m);
3.20(1H，ddd，J＝12.21，5.86 & 2.44Hz);
3.34-3.45(1H，m);
3.44(1H，dd，J＝6.35 & 2.44Hz);
3.73-3.88(2H，m);
4.03-4.10(1H，m);
4.19-4.37(3H，m);
4.41-4.90(3H，m).
實(shí)施例35(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-亞胺甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3羧酸
重復(fù)類似于實(shí)施例34所述的方法，只是使用0.12g(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基芐酯和0.17g(2S，4S)-4-巰基-2-[3-(N-4-硝基芐氧羰基亞胺甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝芐氧羰基)吡咯烷(如制備例24所述制備)，得到19mg粉狀標(biāo)題化合物。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm301
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11754，1645，1592，1463，1388，1319，1289，1262。
核磁共振光譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δppm1.22(3H，d，J＝7.22Hz);
1.30(3H，d，J＝6.33Hz);
1.66-1.76(1H，m);
2.61-2.75(1H，m);
3.01-3.13(1H，m);
3.20-3.30(1H，m);
3.35-3.48(2H，m);
3.76-3.98(2H，m);
4.04-4.13(1H，m);
4.20-4.56(4H，m);
4.61-4.88(2H，m);
7.87 & 7.88(1H，兩個(gè)單峰).
實(shí)施例36(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
36(1) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-甲基-2-[3-(4-硝基芐氧羰基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯將0.42g(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[3-(4-硝基芐氧羰基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基-羰基]-吡咯烷(按制備25所述制備)的10ml無水乙腈溶液和0.18ml二異丙基乙胺同時(shí)滴加到冰冷卻的0.70g(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按制備32所述制備)的14ml無水乙腈溶液內(nèi)，并將形成的混合物在同樣溫度下放置2天。2天后，減壓蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用乙酸乙酯稀釋并依次用水和氯化鈉水溶液洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)濃縮。所形成的殘?jiān)?jīng)硅膠柱色譜(硅膠60 9385，Merck制備，100ml)純化，從乙腈和甲醇混合液(95∶5體積比)洗脫所得部分得到0.25g標(biāo)題化合物，為非晶形粉末形式。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11771，1723，1641，1608，1522，1455，1347。
核磁共振光譜(270MHz，CDCL3+D2O)δppm1.27 & 1.28(共3H，兩個(gè)二重峰，J＝7.33 & 6.84Hz);
1.36(3H，d，J＝5.86Hz);
1.85-2.04(1H，m);
2.33 & 2.37(3H，兩個(gè)單峰);
2.67-2.80(2H，m);
3.03-3.39(4H，m);
3.65-3.73(1H，m);
3.90-3.95(1H，m);
4.10-4.83(6H，m);
5.09-5.52(4H，m);
7.47-7.67(4H，m);
8.15-8.26(4H，m).
36(2) (1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸將0.25g(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-甲基-2-[3-(4-硝基芐氧羰基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[如上述步驟(1)所制]溶在5.5ml體積比為6∶5的四氫呋喃和水的混合液中。向所形成的溶液內(nèi)加入0.25g 10%W/W披鈀碳催化劑。混合物然后在室溫及氫氣氛中氫化90分鐘。反應(yīng)結(jié)束后濾掉催化劑，濾液用乙醚洗滌。將含水層然后減壓蒸發(fā)濃縮。所得殘?jiān)?jīng)反相柱色譜(Cosmosil 75 C18-prep，Nacalai Tesque生產(chǎn)，25ml)純化。收集用5%體積比含水乙腈洗脫的部分。減壓蒸濃縮含有標(biāo)題化合物部分并冷凍干燥，得到0.05g標(biāo)化合物粉末。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm301外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11755，1641，1598，1462，1386，1284，1255。
核磁共振光譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)1.21(3H，d，J＝7.33Hz);
1.30(3H，d，J＝6.35Hz);
1.75-1.85(1H，m);
2.46 & 2.47(共3H，兩個(gè)單峰);
2.79-2.89(1H，m);
2.97-3.07(1H，m);
3.22-3.53(4H，m);
3.90-4.06(2H，m);
4.13-4.29(4H，m);
4.35-4.44(1H，m);
4.54-4.84(1H，m).
實(shí)施例37(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-亞氨代乙?；被s環(huán)丁烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
37(1) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-甲基-2-｛3-[N-(4-硝基芐氧羰基)-N-亞氨代乙?；被鵠氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基｝-吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯將435mg(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-｛3-[N-(4-硝基芐氧羰基)-N-亞氨代乙酰基氨基]氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基｝吡咯烷(按制備26所述制備)的4ml無水乙腈溶液和174ul二異丙基乙胺同時(shí)滴加到冰冷卻的595mg(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按制備32所述制備)的10ml無水乙腈溶液，使所形成的混合物在同樣溫度下反應(yīng)20分鐘。然后室溫放置3小時(shí)，隨后在冷凍箱中過夜。冷凍完畢，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并依次用水和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。所得到的殘?jiān)?jīng)硅膠柱色譜純化，收集用二氯甲烷，乙酸乙酯和甲醇的混合液(體積比2∶2∶1)洗脫部分，合并并減壓蒸發(fā)濃縮，得到464mg標(biāo)題化合物粉末。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11771，1690，1607，1549，1521，1455，1378，1346。
核磁共振光譜(270MHz，DMSO-d6+D2O)，δppm1.16(6H，d，J＝6.83Hz);
1.59-1.74(1H，m);
2.11(3H，s);
2.29(3H，寬單峰);
2.54-3.19(3H，m);
3.27(1H，dd，J＝6.35 & 2.44Hz);
3.32-4.27(8H，m);
4.42-4.60(2H，m);
5.11-5.49(4H，m);
7.60 & 7.61(共2H，兩個(gè)二重峰，J＝8.79Hz);
7.70 & 7.72(共2H，兩個(gè)二重峰，J＝8.79Hz);
8.16-8.28(4H，m).
37(2) (1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-亞氨代乙酰基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸將453mg(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-甲基-2-｛3-[N-(4-硝基芐氧羰基)-N-亞氨代乙?；被鵠氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基｝吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[如上步驟(1)所述制備]溶于21ml2∶1體積比的四氫呋喃和水的混合液中，向所形成的溶液內(nèi)加入500mg 10% W/W披鈀碳催化劑。混合物然后在氫氣氛中于室溫氫化1.5小時(shí)。然后濾掉催化劑，并將濾液用乙醚洗滌。將水層減壓蒸發(fā)濃縮。殘余物經(jīng)反相柱色譜(Cosmosil 75 C18-prep，Nacalai Tesque生產(chǎn)，40ml)純化。收集用8%體積比的含水乙腈洗脫部分，減壓蒸發(fā)濃縮含有標(biāo)題化合物的部分并冷凍干燥，得到166mg標(biāo)題化合物粉末。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm301
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11757，1633，1592，1462，1386，1335，1284，1256。
核磁共振光譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δppm1.21(3H，d，J＝6.83Hz);
1.30(3H，d，J＝6.35Hz);
1.64-1.78(1H，m);
2.27(3H，m);
2.29(3H，m);
2.63-2.85(2H，m);
3.01-3.21(2H，m);
3.27-3.46(2H，m);
3.75-3.88(1H，m);
4.00-4.10(1H，m);
4.15-4.96(6H，m).
實(shí)施例38(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-亞氨甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重復(fù)類似于實(shí)施例37中所述的方法，但使用0.35g(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如制備32所述制備)和0.22g(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-｛3-[N-(4-硝基芐氧羰基)-N-亞氨甲基氨基]氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基｝吡咯烷(如制備27所述制備)，得到17mg標(biāo)題化合物粉末。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm302實(shí)施例39(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[(3S)-3-(4-甲基-1-1，2，4-三唑鎓基)-吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽酸鹽
39(1) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3S)-3-(1-1，2，4-三唑基)-1-吡咯烷基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-酸酸4-硝基芐酯將486mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基芐酯溶于5ml無水乙腈中，在冰冷卻下向所得溶液中滴加入379mg二苯基磷酰氯和182mg二異丙基乙胺。混合物然后在同樣溫度下攪拌1小時(shí)。攪拌完畢，在冰冷卻下向所形成的溶液中滴加入173mg二異丙基乙胺和690mg(2S，4S)-4-巰基-2-[(3S)-3-(1-1，2，4-三唑基)-1-吡咯烷羰基]-1-(4-硝基芐羰基)吡咯烷(如制備28所述制備)的4ml無水乙腈溶液，混合物在同樣溫度下攪拌6小時(shí)。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯中。所形成的溶液然后用水，碳酸氫鈉水溶液，水，飽合氯化鈉水溶液依次洗滌。水層用二氯甲烷提取，將有機(jī)層與二氯甲烷提取液合并并用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑、殘余物經(jīng)硅柱色譜純化，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(體積比5∶1)作洗脫劑，得到744mg標(biāo)題化合物粉末。
紅外吸光譜(KBr)，νmaxcm11772，1709，1655，1607，1522，1346，854，738。
核磁共振光譜(270MHz，六氘代二甲砜+D2O)δppm1.50-1.80(1H，m);
2.20-2.50(2H，m);
2.70-2.95(2H，m);
3.10-4.30(12H，m);
4.45-4.75(1H，m);
5.00-5.50(4H，m);
7.45-7.78(4H，m);
7.80-8.00(1H，m);
8.15-8.28(4H，m);
8.50-8.60(1H，m).
39(2) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[(3S)-3-(4-甲基-1-1，2，4-三唑鎓基)-吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽 鹽酸鹽將528mg(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3S)-3-(1-1，2，4-三唑基)-1-吡咯烷基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[如上步驟(1)所述制備]溶于6ml無水乙腈中，在冰冷卻下向該溶液中加入121mg三氟甲磺酸甲酯，然后將混合物在同樣溫度下攪拌30分鐘，將溶液蒸發(fā)后所得粉末狀產(chǎn)物溶于7ml四氫呋喃和5ml水的混合液中，然后混合物在1g 10% W/W披鈀碳催化劑存在下室溫氫化1小時(shí)。反應(yīng)完畢，濾掉催化劑并減壓蒸去四氫呋喃。水層然后用乙醚洗滌并減壓蒸發(fā)濃縮。然后將殘余物經(jīng)離子交換柱色譜(Dowex 1-X4，50至100mesh，Cl FORM，Dow chemical生產(chǎn))純化，水為洗脫劑。收集含有標(biāo)題化合物的部分，減壓蒸發(fā)濃縮至1.5ml.
濃縮的水溶液施加至柱內(nèi)(Cosmosil 75 C18-prep，Nacalai生產(chǎn))并用水洗脫。合并含有標(biāo)題化合物部分，減壓蒸發(fā)濃縮并冷凍干燥，得到85mg標(biāo)題化合物，為無色粉末。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm296.7。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-13394，1758，1655，1586，1460，1373。
核磁共振光譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δppm1.18-1.23(3H，m)，1.27-1.30(3H，m);
1.95-2.11(1H，m);
2.40-2.80(2H，m);
2.95-3.20(1H，m);
3.30-3.40(1H，m);
3.40-3.54(2H，m);
3.70-3.85(2H，m);
3.85-4.05(3H，m);
4.05-4.15(3H，m);
4.15-4.30(2H，m);
4.70-4.85(2H，m);
5.45-5.60(1H，m);
8.84 & 8.87(共1H，兩個(gè)單峰)。
實(shí)施例40(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[3-(4-甲基-1-1，2，4-三唑鎓基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽鹽酸鹽
40(1) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[3-(1-1，2，4-三唑基)-1-氮雜環(huán)丁烷基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯將886mg(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如制備32所述制備)溶在10ml無水乙腈內(nèi)，在冰冷卻下，向該溶液中同時(shí)滴加入0.26ml二異丙基乙胺和溶在5ml乙腈中的873mg(2S，4S)-4-巰基-2-[3-(1-1，2，4-三唑基)-1-氮雜環(huán)丁烷基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷(如制備29所述制備)?；旌衔锶缓笤谕瑯訙囟认聰嚢?小時(shí)。攪拌完畢，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯稀釋。所形成的混合物依次用水、碳酸氫鈉水溶液、水以及飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，利用梯度洗脫方法，用乙酸乙酯和甲醇的6∶1至4∶1體積比的混合物洗脫，得到661mg標(biāo)題化合物粉末。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-13402，1709，1665，1608，854，738。
核磁共振譜(270MHz，六氘代二甲亞砜)δppm1.10-1.30(6H，m);
1.75-1.90(1H，m);
2.70-2.85(1H，m);
3.55-3.65(1H，m);
3.20-5.10(12H，m);
5.15-5.55(5H，m);
7.55-7.80(4H，m);
7.95-8.10(1H，m);
8.20-8.30(4H，m);
8.55-8.75(1H，m)。
40(2) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[3-(4-甲基-1-1，2，4-三唑鎓基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽鹽酸鹽將660mg(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[3-(1-1，2，4-三唑基)-1-氮雜環(huán)丁烷基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)-吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[如上步驟(1)所述制備]溶在7ml無水乙腈中，在冰冷卻下向所形成的溶液中加入154mg三氟甲磺酸甲酯?；旌衔镌谙嗤瑴囟认聰嚢?0分鐘。攪拌完畢，將減壓蒸發(fā)溶劑后所得粉末狀產(chǎn)物溶于14ml四氫呋喃和14ml水的混合液中，混合物在1.6g 10% W/W披鈀碳催化劑存在于氫氣氛中室溫氫化1小時(shí)。濾去催化劑并減壓蒸去四氫呋喃，然后水層用乙醚洗滌。然后將水層減壓蒸發(fā)濃縮，隨后通過離子交換柱色譜(Dowex 1-X4，50至100mesh，C1 FORM，Dow chemical生產(chǎn))，水作洗脫劑。收集含有標(biāo)題化合物部分并減壓蒸發(fā)濃縮。
所得水溶液施加到柱(Cosmosil 75 C18-prep，Nacalai生產(chǎn))內(nèi)。用水洗脫。合并含有標(biāo)題化合物的部分，減壓蒸發(fā)濃縮并冷凍干燥，得到139mg標(biāo)題化合物，為無色粉末。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-1;
3390，1759，1664，1586，1455，1369。
核磁共振譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δppm1.21(3H，d，J＝5.99Hz);
1.29(3H，d，J＝6.29Hz);
1.80-2.20(2H，m);
2.90-3.10(1H，m);
3.30-3.40(1H，m);
3.40-3.50(1H，m);
3.75-3.80(1H，m);
4.20-4.30(2H，m);
3.90-5.20(8H，m);
5.45-5.65(1H，m);
5.70-5.80(1H，m);
8.96 & 8.97(共1H，兩個(gè)單峰)。
實(shí)施例41(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-(3-三甲基銨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽 鹽酸鹽
41(1) (1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-二甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-1-(4-硝基芐氧羰基)-吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯將溶在20ml無水乙腈中的0.98g(2S，4S)-2-(3-二甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷(如制備30所述制備)溶液和0.418ml二異丙基乙胺在冰冷卻下同時(shí)滴加到含1.43g(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如制備32所述制備)的25ml無水乙腈溶液中。混合物在相同溫度下攪拌2小時(shí)，然后放置冷凍箱中過夜。反應(yīng)混合物然后減壓蒸發(fā)濃縮，所形成的殘余物用乙酸乙酯稀釋;混合物先用水洗滌然后用氯化鈉水溶液洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，收集用乙酸乙酯和甲醇的混合物(體積比75∶25)洗脫部分，合并、減壓蒸發(fā)濃縮，得到1.16g標(biāo)題化合物粉末。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11774，1712，1663，1607，1522，1456，1404，1346。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3+D2O)δppm1.26(3H，d，J＝7.11Hz);
1.36(3H，d，J＝6.13Hz);
2.00-2.18(1H，m);
2.10，2.14，2.25 & 2.28(共6H，四個(gè)單峰);
2.51-2.73(1H，m);
2.86-4.56(13H，m);
5.08-5.54(4H，m);
7.50(2H，d，J＝8.57Hz);
7.65(2H，d，J＝8.57Hz);
8.23(4H，d，J＝8.57Hz).
41(2) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-(3-三甲基銨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽 鹽酸鹽將1.00g(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-二甲氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[如上步驟(1)所述制備]溶于12ml無水乙腈中，在冰冷卻下向所形成的溶液中加入243mg三氟甲磺酸甲酯。然后混合物在同樣溫度下攪拌1小時(shí)。攪拌完畢，減壓蒸去溶劑，產(chǎn)生的粉狀產(chǎn)物溶于20ml四氫呋喃和20ml水的混合液中，混合物然后在1.00g 10% W/W披鈀碳催化劑存在下于氫氣氛中室溫氫化2小時(shí)。然后濾去催化劑，濾液用乙醚洗滌。減壓蒸發(fā)濃縮所形成的水相。殘余物通過離子交換柱色譜(Dowex 1-X4，50至100mesh，Cl-型，Dow，chemical生產(chǎn))，水作為洗脫劑。將含有標(biāo)題化合物部分減壓濃縮，再進(jìn)行反相柱色譜(Cosmosil 75 C18-prep，Nacalai Tesque生產(chǎn))，水洗脫。減壓蒸發(fā)濃縮含有標(biāo)題化合物部分并冷凍干燥，得到265mg標(biāo)題化合物粉末。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm296.
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11758，1665，1594，1482，1373，1285，1255，1145。
核磁共振光譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙基酸鈉)δppm1.21(3H，d，J＝7.17Hz);
1.28(3H，d，J＝6.29);
1.98-2.09(1H，m);
2.93-3.05(1H，m);
3.21 & 3.22(共9H，兩個(gè)單峰);
3.32-3.50(3H，m);
3.78(1H，dd，J＝12，26 & 6.60Hz);
4.01-4.12(1H，m);
4.20-4.29(2H，m);
4.43-4.85(6H，m).
實(shí)施例42(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-｛(2S，4S)-2-[3-(1-咪唑基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
42(1) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[(2S，4S)-2-[3-(1-咪唑基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸-4-硝基芐酯將溶在25ml無水乙腈內(nèi)的3.10g(2S，4S)-2-[3-(1-咪唑基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷(如制備31所述制備)溶液和1.25ml二異丙基乙胺在冰冷卻下同時(shí)滴加到4.27g(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按制備32所述制備)的55ml無水乙腈溶液內(nèi)。所形成的混合物在同樣溫度下放置1小時(shí)然后在冷凍箱中放置過夜。隨后將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮，所得到的殘余物用乙酸乙酯稀釋。這樣得到的混合物用水和氯化鈉水溶液依次洗滌。形成的乙酸乙酯溶液用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)濃縮。殘余物施加到硅膠色譜柱內(nèi)，收集用二氯甲烷，乙酸乙酯和甲醇混合液(體積比7∶7∶6)洗脫部分，合并，減壓蒸發(fā)濃縮，得到2.94g標(biāo)題化合物粉末。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11772，1708，1667，1607，1522，1449，1403，1346，1209。
核磁共振譜(270Mz，CDCl3+D2O)δppm1.27(3H，d，J＝7.19Hz);
1.36(3H，d，J＝6.14Hz);
2.15-5.55(19H，m);
7.10-8.28(11H，m).
42(2) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-｛(2S，4S)-2-[3-(1-咪唑基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-吡咯烷-4-基硫｝-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸將0.25g(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[(2S，4S)-2-[3-(1-咪唑基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[按上述步驟(1)所述制備]溶于7.5ml四氫呋喃和7.5ml水的混合液內(nèi)，向所形成的溶液內(nèi)加入0.25g 10% W/W披鈀碳催化劑，然后混合物在氫氣氛中室溫氫化1.5小時(shí)。氫化完畢，濾去催化劑，濾液用乙醚洗滌。所得到的水層然后減壓蒸發(fā)濃縮，殘余物通過反相柱色譜(Cosmosil 75 C18-prep，30g，Nacalai Tesque生產(chǎn))。收集用7%體積比含水乙腈洗脫部分，將含有標(biāo)題化合物部分減壓濃縮并冷凍干燥。得到70mg標(biāo)題化合物粉末。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm297紅外吸收光譜(KBR)，νmaxcm-11757，1660，1598，1466，1383，1285，1255，1181，1149。
核磁共振光譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δppm1.22(3H，d，J＝7.12Hz);
1.30(3H，d，J＝6.27Hz);
1.90-2.02(1H，m);
2.84-2.95(1H，m);
3.29-3.50(3H，m);
3.56-3.65(1H，m);
3.91-4.03(1H，m);
4.20-4.43(4H，m);
4.50-5.45(4H，m);
7.22 & 7.23(共1H，兩個(gè)單峰);
7.54(1H，s);
8.12(1H，s).
實(shí)施例43(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[3-(3-甲基-1-咪唑鎓基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽 鹽酸鹽
將1，72g(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[(2S，4S)-2-[3-(1-咪唑基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳化青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[按實(shí)施例42(1)所述制備]溶在18ml無水乙腈中，在冰冷卻下向所形成的溶液內(nèi)加入0.28ml三氟甲磺酸甲酯?；旌衔镌谙嗤瑴囟认聰嚢?小時(shí)。攪拌完畢，將溶劑減壓蒸餾移去，如此所得粉狀產(chǎn)物溶于30ml四氫呋喃和30ml水的混合液中。然后將混合物在2.10g10%W/W披鈀碳催化劑存在下于氫氣氛中室溫氫化2小時(shí)。反應(yīng)混合物然后按與實(shí)施例40(2)所述的相同方法處理，純化及冷凍干燥，得到383mg標(biāo)題化合物，為無色粉末。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm296.
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11759，1664，1597，1561，1466，1373，1284，1184，1147。
核磁共振譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氟代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δppm1.21(3H，d，J＝7.21Hz);
1.29(3H，d，J＝6.38Hz);
2.00-2.14(1H，m);
2.93-3.05(1H，m);
3.30-3.51(3H，m);
3.73-3.82(1H，m);
3.92(3H，s);
4.01-4.10(1H，m);
4.20-4.30(2H，m);
4.38-4.47(1H，m);
4.55-4.96(4H，m);
5.45-5.55(1H，m);
7.55(1H，s);
7.80(1H，s);
9.00，9.02，(1H，兩個(gè)單峰);
實(shí)施例44(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-｛3-[3-(2-氟乙基)-1-咪唑鎓基]氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基｝吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽 鹽酸鹽
將0.87g(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[(2S，4S)]-2-[3-(1-咪唑基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[按實(shí)施例42(1)所述制備]溶于10ml無水乙腈內(nèi)，向所形成的溶液內(nèi)加入0.63ml 1-溴-2-氟乙烷，0.84g碘化鈉和80ml碳酸鈉溶液，然后將混合物加熱回流14小時(shí)?；亓魍戤?，濾去不溶物，濾液減壓蒸發(fā)濃縮。所得到的殘余物依次用二氯甲烷和乙醚重復(fù)傾析洗滌。然后減壓蒸發(fā)濃縮至干，得到0.494g粉末。將所有這種化合物溶于12.5ml四氫呋喃和12.5ml水的混合液中。然后向溶液內(nèi)加入0.48g 10%W/W披鈀碳催化劑，混合物隨后室溫氫化1小時(shí)。氫化完畢，反應(yīng)混合物按與實(shí)施例40(2)所述的相同方法處理，純化及冷凍干燥，得到42mg標(biāo)題化合物，為無色粉末。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm297.
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11759，1664，1597，1563，1467，1374，1284，1222，1183。
核磁共振譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δppm1.21(3H，d，J＝6.97Hz);
1.28(3H，d，J＝6.28Hz);
2.02-2.14(1H，m);
2.93-3.07(1H，m);
3.31-3.51(3H，m);
3.74-3.83(1H，m);
4.02-4.10(1H，m);
4.20-4.30(2H，m);
4.41-4.49(1H，m);
4.54-4.98(9H，m);
5.48-5.59(1H，m);
7.68(1H，s);
7.88(1H，s);
9.15 & 9.17(1H，兩個(gè)單重峰)。
實(shí)施例45(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-二甲氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
將0.75g[1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-二甲氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[按實(shí)施例41(1)所述制備]溶于21ml四氫呋喃和14ml水的混合液中，并向所形成的溶液中加入0.75g10%W/W披鈀碳催化劑，然后混合物在氫氣氛中室溫氫化1.5小時(shí)。氫化完畢，濾去催化劑，濾液用乙醚洗滌。所得到的水溶液然后減壓蒸發(fā)濃縮，隨后殘余物通過反相柱色譜(Cosmosil 75C18-Prep.25g，Nacalai Tesque生產(chǎn))，收集用7%體積比含水乙腈洗脫部分，將含有標(biāo)題化合物的部分減壓蒸發(fā)濃縮并冷凍干燥，得到171mg標(biāo)題化合物粉末。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm299。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11757，1653，1599，1462，1385，1284，1259，1150。
核磁共振光譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δppm1.22(3H，d，J＝7.22Hz);
1.30(3H，d，J＝6.40Hz);
1.83-1.92(1H，m);
2.41(3H，s);
2.45(3H，s);
2.78-2.89(1H，m);
3.26(1H，dd，J＝12.14 & 4.90Hz);
3.34-3.73(4H，m);
3.89-4.06(2H，m);
4.19-4.33(5H，m);
4.43-4.54(1H，m).
實(shí)施例46(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-｛3-[N-(氨基甲酰基甲基)-N，N-二甲基銨基]氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基｝-吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽 鹽酸鹽
將0.60g(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-二甲氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[按實(shí)施例41(1)所述制備]溶于8ml無水乙腈內(nèi)，向所形成的溶液中加入0.74g 2-碘代乙酰胺，然后混合物在70℃攪拌2小時(shí)。攪拌完畢，減壓蒸去溶劑，所產(chǎn)生的殘余物依次用二氯甲烷和乙醚重生物量傾析洗滌，然后減壓蒸發(fā)濃縮至干，得到0.90g粉末。將全部該化全物溶于24ml四氫呋喃和16ml水的混合液中，向該溶液內(nèi)加入0.95g 10% w/w披鈀碳催化劑，然后將混合物在氫氣氛中室溫氫化1.5小時(shí)。
反應(yīng)混合物然后按與實(shí)施例40(2)所述的相同方法處理，純化及冷凍干燥，得到156mg標(biāo)題化合物，為無色粉末。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm297。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxnm-11767，1701，1607，1521，1445，1404，1346，1170。
核磁共振光譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δppm1.21(3H，d，J＝7.18Hz);
1.29(3H，d，J＝6.37Hz);
1.98-2.10(1H，m);
2.93-3.04(1H，m);
3.38 & 3.40(共6H，兩個(gè)單峰);
3.30-3.50(3H，m);
3.74-3.80(1H，m);
4.01-4.10(1H，m);
4.15-4.30(4H，m);
4.43-4.88(5H，m);
4.94-5.03(1H，m)。
實(shí)施例47(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-｛3-[(2-氟乙基)二甲基銨基]氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基｝吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽 鹽酸鹽
將715mg(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-二甲氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[按實(shí)施例41(1)所述制備]溶于7ml無水乙腈，向所形成溶液中加入1.22g 1-溴-2-氟乙烷，721mg碘化鈉和67mg碳酸鈉，然后將混合物加熱回流23小時(shí)?；亓魍戤?，濾去不溶物并將濾液減壓蒸發(fā)濃縮。所形成的殘余物依次用二氯甲烷和乙醚重復(fù)傾析洗滌，混合物減壓蒸發(fā)至干，得到400mg粉末。將全部該化合物溶于8ml四氫呋喃和8ml水的混合液中，向溶液內(nèi)加入0.40g 10% w/w披鈀碳催化劑，然后混合物在氫氣氛中室溫氫化1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物然后按與實(shí)施例40(2)所述的相同方法處理，純化及冷凍干燥，得到39mg標(biāo)題化合物，為無色粉末。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm296.
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-1
1759，1668，1598，1476，1374，1285，1226，1180。
核磁共振譜(270MHz，D2O)，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δppm1.21(3H，d，J＝7.18Hz);
1.28(3H，d，J＝6.26Hz);
1.98-2.10(1H，m);
2.93-3.04(1H，m);
3.27 & 3.29(共6H，兩個(gè)單峰);
3.33-3.51(3H，m);
3.75-3.92(3H，m);
4.02-4.11(1H，m);
4.20-4.28(2H，m);
4.43-4.85(6H，m);
4.90-5.06(2H，m).
實(shí)施例48(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-｛3-[(2-羥乙基)二甲基銨基]氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基｝吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽 鹽酸鹽
將0.65g(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-二甲氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸-4-硝基芐酯]按實(shí)施例41(1)所述制備]溶于7ml無水乙腈內(nèi)，向所形成的溶液內(nèi)加入1.05g 2-碘代乙醇?；旌衔锶缓蠹訜峄亓?小時(shí)?；亓魍戤厹p壓蒸去溶劑，殘余物依次用二氯甲烷和乙醚重復(fù)傾析洗滌。然后將混合物減壓蒸發(fā)至干，得到0.84g粉末。將全部該化合物溶于21ml四氫呋喃和14ml水的混合液內(nèi)，向溶液中加入0.90g 10% w/w披鈀碳催化劑，隨后混合物在氫氣氛中室溫氫化1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物然后按與實(shí)施例40(2)中所述的相同方法處理，純化及凍干，得到55mg標(biāo)題化合物，為無色粉末。紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm297。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11758，1665，1595，1477，1374，1261，1227，1149。
核磁共振光譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δppm1.21(3H，d，J＝7.20Hz)1.28(3H，d，J＝6.36Hz);
1.98-2.10(1H，m);
2.93-3.04(1H，m);
3.25 & 3.26(共6H，兩個(gè)單峰);
3.31-3.60(5H，m);
3.77(1H，dd，J＝12.23 & 6.63Hz);
4.00-4.10(3H，m);
4.21-4.29(2H，m);
4.42-4.86(6H，m).
實(shí)施例49(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
將3630mg(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[3-(4-硝基芐氧羰基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基硫｝-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[按實(shí)施例33(1)所述制備]溶于190ml四氫呋喃和水的混合液中(體積比3∶2)，向所形成的溶液內(nèi)加入5500mg 10% w/w披鈀碳催化劑?；旌衔锶缓笤跉錃夥罩杏?0℃氫化1.5小時(shí)。氫化完畢，濾去催化劑，濾液用乙醚洗滌，減壓蒸發(fā)濃縮所得到的水溶液至10ml，該溶液通過反相硅膠柱色譜(Cosmosil 75C18-Prep，250ml，Nacalai Tesque生產(chǎn))，用體積比為0∶100，2∶98，4∶96，6∶94的乙腈和水混合液依次洗脫。收集含有標(biāo)題化合物的部分，減壓蒸發(fā)濃縮并冷凍干燥，得到901mg標(biāo)題化合物粉末。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm
298.5。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11755，1642，1594，1464，1387。
核磁共振光譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δppm1.22(3H，d，J＝7.2Hz);
1.29(3H，d，J＝5.3Hz);
1.75-1.85(1H，m);
2.70-2.83(1H，m);
3.14-3.21(1H，m);
3.35-3.47(3H，m);
3.82-3.92(1H，m);
3.96-4.03(1H，m);
4.05-4.18(2H，m);
4.19-4.28(3H，m);
4.34-4.43(1H，m);
4.56-4.65(1H，m).
實(shí)施例50(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-亞氨代乙?；被s環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸 鹽酸鹽
將0.40g(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-亞氨代乙?；被s環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸[按實(shí)施例34所述制備]溶于20ml冷水中。向所形成的溶液內(nèi)加入0.88ml 1N鹽酸，混合物冷凍干燥，得到400mg標(biāo)題化合物，為無色粉末。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm296。
約外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11760，1664，1630，1585，1463，1378，1286，1148。
核磁共振光譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δppm1.01(3H，d，J＝7.17Hz);
1.09(3H，d，J＝6.37Hz);
1.76-1.86(1H，m);j2.07(3H，s);
2.70-2.82(1H，m);
3.10-3.30(3H，m);
3.55(1H，dd，J＝12.9 & 6.54Hz);
3.78-3.96(2H，m);
4.00-4.17(3H，m);
4.26-4.67(4H，m).
實(shí)施例51(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
按類似于實(shí)施例33(1)所述方法，隨后按類似于實(shí)施例49所述方法，但使用0.80g(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯[按制備32所述制備]和0.95g(2S，4S)-4-巰基-2-[1-(4-硝基芐氧羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷(按制備33所述制備)，得到86mg標(biāo)題化合物。
紫外吸收光譜(H2O)，λmaxnm301。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11754，1590，1450，1389，1287，1264。
核磁共振光譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δppm1.22(3H，d，J＝7.25Hz);
1.30(3H，d，J＝6.36Hz);
1.83-1.93(1H，m);
2.72-2.82(1H，m);
2.88(1H，dd，J＝11.64 & 5.19Hz);
3.34-3.48(3H，m);
3.65-3.82(4H，m);
4.04(1H，t，J＝11.67Hz);
4.19-4.29(2H，m);
4.34(1H，dd，J＝9.02 & 5.98Hz);
4.40-4.48(1H，m).
制備1(2S，4S)-4-巰基-2-[4-(4-硝基芐氧羰基脒基)-哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸鹽1(a) 1-脒基-4-叔丁氧羰基哌嗪半硫酸鹽將2.50g 1-脒基哌嗪半硫酸鹽溶于60ml 1∶1體積比的四氫呋喃和水的混合液中，向所形成的溶液中加入3.40g碳酸氫二叔丁酯(di-t-butyl dicarbonate)的10ml四氫呋喃溶液，然后混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。攪拌完畢，通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物內(nèi)除去四氫呋喃，濾去不溶物，減壓蒸發(fā)濾液。所得到的殘余物用乙醇提取兩次(每次50ml乙醇)以及用甲醇提取兩次(每次50ml甲醇)。將提取物蒸發(fā)至干，得到2.48g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)278℃(分解)。
核磁共振光譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δppm1.47(9H，s);
3.49-3.64(8H，m).
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11696，1656，1616，1416，1169，1121。
1(b)4-叔丁氧羰基-1-(4-硝基芐氧羰基脒基)哌嗪將2.22g1-脒基-4-叔丁氧羰基哌嗪半硫酸鹽[按上步驟(a)所述制備]溶于90ml 1∶1體積比的四氫呋喃和水的混合液中，在攪拌和冰冷卻下，向所得溶液中同時(shí)加入1.89g 4-硝基芐氧基碳酰氯的16ml四氫呋喃溶液和16ml 1N氫氧化鈉水溶液。所形成的混合物在同樣條件下攪拌30分鐘，然后通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中移去有機(jī)溶劑。殘余的水溶液用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯提取液用氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥?；旌衔锶缓鬁p壓蒸發(fā)濃縮。所得殘余物通過硅膠柱色譜，用4∶1體積比的乙酸乙酯和己烷的混合液洗脫。減壓蒸發(fā)濃縮含有所需化合物部分，得到2.32g標(biāo)題化合物，為非晶形粉末。
核磁共振光譜(270MHz，CDCl3)δppm1.47(9H，s);
3.45-3.61(8H，m);
5.21(2H，s);
6.90-7.20(2H，br);
7.56(2H，d，J＝8.6Hz);
8.20(2H，d，J＝8.6Hz).
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11698，1652，1601，1547，1523，1279。
1(c)1-(4-硝基芐氧羰基脒基)哌嗪將750mg 4-叔丁氧羰基-1-(4-硝基芐氧羰基脒基)哌嗪[按上步驟(b)所述制備]溶于10ml三氟乙酸中，并將所形成的溶液室溫?cái)嚢?0分鐘。攪拌完畢，減壓蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，所得殘余物溶于乙酸乙酯和水的混合液中，向其內(nèi)加入碳酸氫鈉水溶液，使得混合物堿化。分離乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯提取三次，合并乙酸乙酯層及全部乙酸乙酯提取液并減壓蒸發(fā)濃縮，得到530mg標(biāo)題化合物粉末。
核磁共振光譜(270MHz，D2O，內(nèi)標(biāo)四氘代三甲基甲硅烷基丙酸鈉)δppm3.27(4H，t，J＝5.3Hz);
3.80(4H，t，J＝5.3Hz);
5.25(2H，s);
7.61(2H，d，J＝8.6Hz);
8.27(2H，d，J＝8.6Hz).
1(d) (2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-2-[4-(4-硝基芐氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷將740mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧基)吡咯烷-2-羧酸溶于7.4ml無水乙腈內(nèi)，并向所形成的溶液中加入330mg N，N′-羰基二咪唑，然后混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。隨后將溶在10ml乙腈內(nèi)的525mg 1-(4-硝基芐氧羰基脒基)哌嗪[按上步驟(c)所述制備]溶液加到所形成的混合物內(nèi)，混合物在同樣條件下過夜。反應(yīng)混合物隨后用乙酸乙酯稀釋，然后依次用碳酸氫鈉水溶液，水和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。所得殘余物通過硅膠柱色譜純化，先用乙酸乙酯然后用4∶1體積比為乙酸乙酯和乙腈的混合液依次洗脫，減壓蒸發(fā)濃縮含有所要化合物部分，得到890mg粉狀標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11709，1652，1608，1520，1439，1346。
核磁共振光譜(270MHz，CDCl3+D2O)δppm1.72-1.89(1H，m);
2.39-2.52(1H，m);
3.03-3.18(1H，m);
3.30-4.10(15H，m);
4.51-4.62(1H，m);
4.98-5.32(4H，m);
6.85(2H，d，J＝8.8Hz);
7.23(2H，d，J＝8.8Hz);
7.40-7.58(4H，m);
8.15-8.25(4H，m).
1(e)(2S，4S)-4-巰基-2-[-(4-硝基芐氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸鹽將880mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-2-[4-(4-硝基芐氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷[按上步驟(d)所述制備]溶于4.4ml三氟乙酸和0.88ml苯甲醚混合液中，然后在攪拌和冰冷卻下向該溶液中滴加入160μl三氟甲磺酸。所形成的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)濃縮，所得殘余物用乙醚洗滌三次，將這樣所形成的粉末干燥，得到918mg粉狀標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11761，1671，1618，1523，1443，1348，1285，1246，1225，1169。
核磁共振光譜(六氘代二甲亞砜+D2O，270MHz)δppm1.60-1.76(1H，m);
2.65-2.82(1H，m);
3.05-3.80(10H，m);
3.94 & 4.05(共1H 兩個(gè)雙二重峰，J＝9.8和6.8Hz);
4.74 & 4.83(共1H，兩個(gè)三重峰，J＝7.8Hz);
5.05-5.25(2H，m);
5.40(2H，s);
7.53 & 7.63(共2H，兩個(gè)二重峰，J＝8.8Hz);
7.72(2H，d，J＝8.8Hz);
8.21 & 8.23(共2H，兩個(gè)二重峰，J＝8.8Hz);
8.28(2H，d，J＝8.8Hz).
制備2(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[4-(4-硝基芐氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷2(a) 1-(4-硝基芐氧羰基脒基)哌嗪雙(三氟乙酸鹽)將750mg 4-叔丁氧羰基-1-(4-硝基芐氧羰基脒基)哌嗪[按制備1(b)所述制備]溶于12ml三氟乙酸中，所得溶液室溫?cái)嚢?0分鐘，攪拌完畢，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮，向殘余物中加入乙醚。如此形成的粉末用乙醚洗滌三次然后干燥，得到1010mg標(biāo)題化合物，為無色粉末。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11771，1698，1665，1623，1518，1353，1221，1197。
核磁共振光譜(六氘代二甲亞砜+D2O，270MHz)δppm3.21(4H，t，J＝5.4Hz);
3.73(4H，t，J＝5.4Hz);
5.31(2H，s);
7.68(2H，d，J＝8.8Hz);
8.26(2H，d，J＝8.8Hz).
2(b)(2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-甲基-2-[4-(4-硝基芐氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]-吡咯烷將480mg (2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-甲基吡咯烷-2-羧酸懸浮在20ml無水乙腈中，向該懸浮液內(nèi)加入325mg N，N′-羰基二咪唑，然后將混合物在40℃攪拌1小時(shí)。隨后用冰冷卻反應(yīng)混合物，并向混合物中加入980mg 1-(4-硝基芐氧羰基脒基)哌嗪雙(三氟乙酸鹽)[按上述步驟(a)制備]和320μl二異丙基乙胺，然后室溫?cái)嚢柽^夜。隨后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并依次用碳酸鈉水溶液，水(4次)，氯化鈉水溶液洗滌。乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)濃縮，所得殘余物通過硅膠柱色譜純化，用4∶1體積比的乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脫。減壓蒸發(fā)濃縮含有所要化合物部分，得到860mg粉狀標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11648，1609，1542，1513，1440，1346，1303，1273，1239。
核磁共振光譜(270MH2，CDCl3+D2O)δppm1.78(1H，ddd，J＝13.7，9.3 & 5.4Hz);
2.33(3H，s);
2.48-2.60(2H，m);
3.03-3.24(3H，m);
3.70(2H，s);
3.80(3H，s);
3.45-4.15(8H，m);
5.21(2H，s);
6.84(2H，d，J＝8.8Hz);
7.20(2H，d，J＝8.8Hz);
7.56(2H，d，J＝8.8Hz);
8.20(2H，d，J＝8.8Hz).
2(c)(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[4-(4-硝基芐氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷將1450mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-甲基-2-[4-(4-硝基芐氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷[按上述步驟(b)備]制溶于7.25ml三氟乙酸和1.45ml苯甲醚的混合物中，然后在攪拌和冰冷卻下向所形成的溶液內(nèi)滴加入562μl三氟甲磺酸。反應(yīng)混合物在同樣溫度下攪拌60分鐘然后室溫?cái)嚢?0分鐘，隨后減壓蒸發(fā)濃縮。所得殘余物用乙醚洗滌三次，干燥如此形成的粉末，得到1940mg粉狀標(biāo)題化合物的雙(三氟甲磺酸鹽)。
核磁共振光譜(六氘代二甲亞砜+D2O，270MHz)δppm1.81(1H，ddd，J＝13.2，9.3 & 8.8Hz);
2.82(3H，s);
2.98(1H，dt，J＝13.2 & 7.8Hz);
3.28-3.81(11H，m);
4.63(1H，t，J＝8.8Hz);
5.40(2H，s);
7.72(2H，d，J＝8.8Hz);
8.28(2H，d，J＝8.8Hz).
將所有這種鹽溶于含水的乙酸乙酯中，并向所形成的溶液內(nèi)加入碳酸氫鈉水溶液使其堿化，分離乙酸乙酯層，用氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)濃縮，得到1.21g標(biāo)題化合物，為非晶形粉末。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11648，1605，1544，1520，1440，1346，1304，1273，1232。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3+D2O)δppm1.91(1H，ddd，J＝13.7，8.3 & 4.9Hz);
2.36(3H，s);
2.65-2.80(2H，m);
3.08(1H，dd，J＝10.2 & 2.9Hz);
3.24(1H，t，J＝8.3Hz);
3.32-3.44(1H，m);
3.46-4.00(8H，m);
5.21(2H，s);
7.56(2H，d，J＝8.8Hz);
8.19(2H，d，J＝8.8Hz).
制備3至21按與制備1和2所述的相同方法合成制備3至21的化合物。
制備3(2S，4S)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[4-(4-硝基芐氧羰基脒基)高哌嗪-1-基羰基]-吡咯烷紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11708，1651，1605，1551，1520，1441，1346，1284。
核磁共振光譜(270MHz，CDCl3+D2O)δppm1.75-1.98(3H，m);
2.00-2.20(1H，m);
2.66-2.82(1H，m);
3.13-3.96(8H，m);
4.06-4.15(2H，m);
4.61(1H，t，J＝8.0Hz);
5.10-5.25(4H，m);
7.42-7.58(4H，m);
8.16-8.23(4H，m).
制備4(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[4-(4-硝基芐氧羰基脒基)高哌嗪-1-基羰基]吡咯烷紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11641，1607，1552，1520，1486，1444，1347，1285。
核磁共振光譜(270MHz，CDCl3+D2O)δppm1.81-2.01(3H，m);
2.63-2.75(1H，m);
2.80-2.88(1H，m);
3.07-3.15(1H，m);
3.23-3.93(10H，m);
5.21(2H，s);
7.54-7.57(2H，m);
8.17-8.22(2H，m).
制備5(2S，4S)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[4-(4-硝基芐氧羰基胍基)哌啶-1-基羰基]-吡咯烷制備6(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[4-(4-硝基芐氧羰基胍基)哌啶-1-基羰基]吡咯烷制備7(2S，4S)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3S)-3-(4-硝基芐氧羰基胍基)吡咯烷-1-基羰基]-吡咯烷制備8(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[(3S)-3-(4-硝基芐氧羰基胍基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷制備9(2S，4S)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[3-(4-硝基芐氧羰基胍基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]吡咯烷制備10(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[3-(4-硝基芐氧羰基胍基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]吡咯烷制備11(2S，4S)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[2-(4-硝基芐氧羰基胍基)乙基氨基甲?；鵠-吡咯烷制備12(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[2-(4-硝基芐氧羰基胍基)乙基氨基甲酰基]吡咯烷制備13(2S，4S)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[4-(甲基-4-硝基芐氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]-吡咯烷制備14(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[4-(甲基-4-硝基芐氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷制備15(2S，4S)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3R)-3-(4-硝基芐氧羰基胍基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷制備16(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[(3R)-3-(4-硝基芐氧羰基胍基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷制備17(2S，4S)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3S)-4-(4-硝基芐氧羰基脒基)-3-甲基哌嗪-1-基羰基]吡咯烷制備18(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[(3R)-4-(4-硝基芐氧羰基脒基)-3-甲基哌嗪-1-基羰基]吡咯烷制備19(2S，4S)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[1-(4-硝基芐氧羰基脒基)哌啶-4-基氨基甲酰基]-吡咯烷制備20(2S，4S)-2-巰基-1-[1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3S)-1-(4-硝基芐氧羰基脒基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基]-吡咯烷制備21(2S，4S)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[1-(4-硝基芐氧羰基脒基)氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基甲?；鵠吡咯烷制備22(2S，4S)-4-巰基-2-[3-(4-硝基芐氧羰基氨基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)-吡咯烷22(a) (2S，4S)-2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷將2.05g (2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-吡咯烷羧酸溶于20ml無水乙腈中，向所形成的溶液中加入0.78g N，N′-羰基二咪唑，然后混合物在40℃攪拌1小時(shí)。在冰冷卻下然后向所形成的混合物內(nèi)滴加入1.00g 3-氨基氮雜環(huán)丁烷二鹽酸鹽和2.40ml二異丙基乙胺的10ml的甲醇溶液，并將混合物在相同溫度下攪拌1小時(shí)，攪拌完畢，將反應(yīng)混合物過濾，減壓蒸發(fā)濃縮濾液。所得殘余物用乙酸乙酯稀釋并用水，氯化鈉水溶液依次洗滌。乙酸乙酯層用無水流酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(硅膠60 9385，Merck生產(chǎn)，100g)純化，從用63∶35體積比的乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脫部分得到2.56g標(biāo)題化合物，為非晶形粉末。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11708，1660，1609，1513，1442，1404，1346，1248。
核磁共振光譜(270MHz，CDCl3)δppm1.88-2.04(1H，m);
2.38-3.20(4H，m);
3.25-3.34(1H，m);
3.67-4.62(6H，m);
3.72(2H，s);
3.78 & 3.79(共3H，兩個(gè)單峰);
5.09-5.37(2H，m);
6.84(2H，d，J＝8.78Hz);
7.22(2H，d，J＝8.78Hz);
7.45(2H，d，J＝8.78Hz);
8.21(2H，d，J＝8.78Hz).
22(b) (2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-2-[3-(4-硝基芐氧羰基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷將0.81g(2S，4S)-2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷[按上述步驟(a)制備]溶于20ml二氯甲烷中，在冰冷卻下，向所形成的溶液中加入0.32g二異丙基乙胺和0.40g氯甲酸對硝基芐酯。所得混合物然后在相同溫度下攪拌40分鐘。隨后反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用水，氯化鈉水溶液依次洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜(硅膠60 9385，Merck生產(chǎn)，40g)純化，從用99∶1體積比的乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脫部分得到0.64g標(biāo)題化合物，為非晶形粉末。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11725，1662，1608，1521，1440，1347，1250。
核磁共振光譜(270MHz，CDCl3)
δppm1.94-2.04(1H，m);
2.31-2.48(1H，m);
3.04-3.12(1H，m);
3.26-3.34(1H，m);
3.72(2H，s);
3.79(3H，s);
3.81-3.99(1H，m);
4.08-4.87(6H，m);
5.09-5.72(5H，m);
6.82-6.87(2H，m);
7.23(2H，d，J＝8.30Hz);
7.45 & 7.50(共4H，兩個(gè)二重峰，J＝8.79Hz);
8.22 & 8.23(共4H，兩個(gè)二重峰，J＝8.79Hz).
22(c)(2S，4S)-4-巰基-2-[3-(4-硝基芐氧羰基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷將0.59g(2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-2-[3-(4-硝基芐氧羰基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷[按上步驟(b)制備]懸浮在0.94ml苯甲醚中，在冰冷卻下向懸浮液中滴加入3.32ml三氟乙酸和0.15ml三氟甲磺酸，然后混合物在相同溫度下攪拌1小時(shí)。隨后向反應(yīng)混合物中加入1，2-二氯乙烷中，減壓蒸去溶劑。殘余物依次用己烷，乙醚重復(fù)傾析洗滌。殘余物用乙酸乙酯稀釋并通過加入碳酸氫鈉水溶液使其堿化。分離乙酸乙酯層并用水及氯化鈉水溶液依次洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮，得到0.44g標(biāo)題化合物，為非晶形粉末。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11707，1656，1521，1440，1405，1347，1257。
核磁共振光譜(六氘代二甲亞砜，270MHz)δppm1.62-1.85(1H，m);
2.56-2.69(1H，m);
3.05-3.25(2H，m);
3.70-4.55(8H，m);
5.08-5.28(4H，m);
7.55-7.65(4H，m);
8.11-8.25(5H，m).
制備23(2S，4S)-4-巰基-2-[3-(N-4-硝基芐氧羰基亞氨代乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷23(a)(2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-2-[3-(N-4-硝基芐氧羰基亞氨代乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷將0.78g(2S，4S)-2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷[按制備22(a)所述制備]溶于15ml乙酸乙酯中，在冰冷卻下向所形成的溶液中加入0.78ml氯化氫的4N乙酸乙酯溶液。向反應(yīng)混合物中加入乙醚，濾出所產(chǎn)生的粉末并干燥，得到0.79g(2S，4S)-2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷鹽酸鹽將0.78g上述化合物懸浮在20ml無水乙腈中，向懸浮液中加入0.51g N-(4-硝基芐氧羰基)乙脒，然后混合物在50℃攪拌80分鐘。攪拌完畢將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮，殘余物用乙酸乙酯稀釋，用水，氯化鈉水溶液依次洗滌，無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。所剩殘余物通過硅膠柱色譜(硅膠60 9385，Merck生產(chǎn)，150ml)純化，從用95∶5體積比的乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脫所得部分得到0.99g標(biāo)題化合物，為非晶形粉末。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11707，1667，1608，1551，1520，1442，1346，1238。
核磁共振光譜(270MHz，CDCl3)δppm1.29-2.59(7H，m);
3.05-3.14(1H，m);
3.26-3.34(1H，m);
3.67-4.86(6H，m);
3.73(2H，s);
3.79(3H，s);
5.09-5.33(4H，m);
6.85(2H，d，J＝8.79Hz);
7.23(2H，d，J＝8.79Hz);
7.44-7.65(4H，m);
8.19-8.25(4H，m).
23(b)(2S，4S)-4-巰基-2-[3-(N-4-硝基芐氧羰基亞氨代乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷將0.99g (2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-2-[3-(N-4-硝基芐氧羰基亞氨代乙酰氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基]吡咯烷[按上述步驟(a)制備]溶于1.49ml苯甲醚中，向該溶液中滴加10ml三氟乙酸和0.24ml三氟甲磺酸。所形成的混合物在相同溫度下攪拌40分鐘然后室溫?cái)嚢?0分鐘，隨后向反應(yīng)混合物中加入1，2-二氯乙烷。將混合物然后減壓蒸發(fā)濃縮，所得殘余物依次用己烷和乙醚重復(fù)傾析洗滌，混合物然后用乙酸乙酯稀釋并通過加入碳酸氫鈉水溶液使其堿化。乙酸乙酯層用水，氯化鈉水溶液依次洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)濃縮得到0.82g標(biāo)題化合物，為非晶形粉末。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11706，1664，1607，1551，1521，1442，1346，1228。
核磁共振光譜(270MHz，CDCl3)δppm1.73-2.65(4H，m);
2.23(3H，s);
3.23-3.54(2H，m);
3.78-4.94(7H，m);
5.11-5.37(4H，m);
7.48-7.59(4H，m);
8.22 & 8.23(共4H，兩個(gè)二重峰，J＝8.79Hz).
制備24(2S，4S)-4-巰基-2-[3-(N-4-硝基芐氧羰基亞胺甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷按類似于制備23所述的方法，但使用(2S，4S)-2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷鹽酸鹽和N-(4-硝基芐氧羰基)甲脒作原料，其用量的相對比例類似于制備23中所用比例，得到標(biāo)題化合物。
制備25(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[3-(4-硝基芐氧羰基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]吡咯烷25(a)(2S，4S)-2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-甲基吡咯烷將1.62g(2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-甲基-2-吡咯烷羧酸懸浮在20ml無水乙腈中，向懸浮液中加入1.02g N，N′-羰基二咪唑，然后混合物在40℃攪拌45分鐘。在冰冷卻下向混合物中滴加入1.00g3-氨基氮雜環(huán)丁烷二鹽酸鹽和2.40ml二異丙基乙胺的10ml甲醇溶液，混合物在相同溫度下攪拌90分鐘。攪拌完畢，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮。所得殘余物通過反相柱色譜(Cosmosil 75C18-PREP，Naca-Lai Tesque生產(chǎn)，145g)，從用30%(體積比)含水乙腈洗脫所得部分得到1.21g無色油狀標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11618，1510，1465，1246，1176。
核磁共振光譜(270MH2，CDCl3)δppm1.77-2.00(3H，m);
2.30(3H，s);
2.45-2.56(2H，m);
2.88-2.95(1H，m);
3.00-3.16(2H，m);
3.70(2H，m-中心值);
3.80(3H，m-中心值);
3.65-4.06(3H，m);
4.23-4.33(1H，m);
4.50-4.68(1H，m);
6.81-6.87(2H，m);
7.18-7.24(2H，m).
25(b)(2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-甲基-2-[3-(4-硝基芐氧羰基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]吡咯烷將0.60g(2S，4S)-2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-甲基吡咯烷[按上述步驟(a)所述制備]溶于18ml二氯甲烷中，在冰冷卻下向該溶液中加入0.38ml二異丙基乙胺和0.46g氯甲酸對硝基芐酯，然后混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。停止攪拌反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并依次用水，氯化鈉水溶液洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮，所剩殘余物通過硅膠柱色譜(硅膠60 9385，Merck生產(chǎn)，40g)純化，從用95∶5體積比的乙酸乙酯和甲醇混合液洗脫所得部分得到0.85g標(biāo)題化合物，為非晶形粉末。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11725，1637，1610，1512，1463，1346，1251。
核磁共振光譜(270MHz，CDCl3)δppm1.77-1.95(1H，m);
2.32 & 2.36(共3H，兩個(gè)單峰);
2.49-2.66(2H，m);
2.98-3.14(3H，m);
3.69(2H，s);
3.80(3H，s);
3.73-3.94(1H，m);
4.11-4.83(4H，m);
5.20(2H，m-中心值);
5.40-5.51(1H，m);
6.81-6.87(2H，m);
7.18-7.22(2H，m);
7.51(2H，d，J＝8.79Hz);
8.22(2H，d，J＝8.79Hz).
25(c)(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[3-(4-硝基芐氧羰基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]吡咯烷將0.73g(2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-甲基-2-[3-(4-硝基芐氧羰基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]吡咯烷[按上步驟(b)所述制備]溶于1.53ml苯甲醚中，在冰冷卻下向該溶液中滴加7.25ml三氟乙酸和0.25ml三氟甲磺酸?；旌衔锶缓笤谙嗤瑴囟认聰嚢?0分鐘，然后向反應(yīng)混合物加入1，2-二氯乙烷并減壓蒸去溶劑。所得殘余物依次用己烷和乙醚重復(fù)傾析洗滌。殘余物用乙酸乙酯稀釋并加入碳酸氫鈉水溶液使其堿化。乙酸乙酯層用水，氯化鈉水溶液依次洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)濃縮，得到420mg標(biāo)題化合物，為非晶形粉末。
紅外吸收光譜(液膜)，νmaxcm-11721，1638，1609，1522，1460，1347，1258。
核磁共振光譜(270MHz，CDCl3+D2O)δppm1.85-2.12(2H，m);
2.35 & 2.37(共3H，兩個(gè)單峰);
2.63-2.82(2H，m);
3.00-3.10(2H，m);
3.30(1H，bs);
3.86-3.96(1H，m);
4.08-4.79(4H，m);
5.21(2H，s);
5.40-5.62(1H，m);
7.51(2H，d，J＝8.79Hz);
8.22(2H，d，J＝8.79Hz).
制備26(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[3-(N-4-硝基芐氧羰基亞氨代乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]吡咯烷26(a)(2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-甲基-2-[3-(N-4-硝基芐氧羰基亞氨代乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]吡咯烷將540mg(2S，4S)-2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-4-(4-甲氧基芐硫基]-1-甲基吡咯烷[按制備25(a)所述制備]溶于15ml乙酸乙酯和5ml二氯甲烷中，在冰冷卻下向所形成的溶液中加入1.61ml氯化氫的4N乙酸乙酯溶液。然后混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，隨后用乙醚稀釋，濾出粉末，干燥得到650mg鹽酸鹽。
將650mg該鹽酸鹽，415mg N-(4-硝基芐氧羰基)乙脒和277μl二異丙基乙胺懸浮在10ml無水乙腈中，然后混合物在55℃攪拌1小時(shí)。停止攪拌，從反應(yīng)混合物中濾去不溶物，減壓蒸發(fā)濃縮濾液。殘余物通過硅膠柱色譜純化，從用45∶45∶5體積比的二氯甲烷，乙酸乙酯和甲醇的混合液洗脫所收集部分得到622mg粉狀標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-1
1682，1638，1609，1553，1512，1454，1346，1225，1190，1080。
核磁共振光譜(270MHz，CDCl3+D2O)δppm1.60-2.38(7H，m);
2.43-2.68(2H，m);
2.83-3.20(3H，m);
3.69(2H，s);
3.79(3H，s);
3.84-5.02(5H，m);
5.22(2H，s);
6.84(2H，d，J＝8.79Hz);
7.20(2H，d，J＝8.79Hz);
7.51-7.62(2H，m);
8.15-8.28(2H，m).
26(b)(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[3-(N-4-硝基芐氧羰基亞氨代乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]吡咯烷將610mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-甲基-2-[3-(N-4-硝基芐氧羰基亞氨代乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]吡咯烷[按上述步驟(a)制備]溶于1.19ml苯甲醚中，在冰冷卻下向形成的溶液中加入4.23ml三氟乙酸和193μl三氟甲磺酸，混合物然后在相同溫度下攪拌1小時(shí)隨后室溫進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。停止攪拌，減壓蒸去溶劑，所得殘余物用己烷和乙醚洗滌，減壓蒸發(fā)干燥，得到其粉狀三氟甲磺酸鹽。向所有該化合物中加入乙酸乙酯，隨后用足量飽和碳酸氫鈉水溶液使其堿化。分離乙酸乙酯層，用氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到448mg粉狀標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(液膜)，νmaxcm-11642，1608，1554，1522，1465，1347，1237，1193。
核磁共振光譜(270MHz，CDCl3+D2O)δppm1.81-1.98(1H，m);
2.07-3.50(11H，m);
3.83-5.02(5H，m);
5.22 & 5.28(共2H，兩個(gè)單峰);
7.50-7.62(2H，m);
8.15-8.28(2H，m).
制備27(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[3-(N-4-硝基芐氧羰基亞胺甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-吡咯烷按類似于制備26所述的方法，但使用(2S，4S)-2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽和N-(4-硝基芐氧羰基)甲脒作原料，其相對比例類似于制備26中所用比例，得到標(biāo)題化合物。
制備28(2S，4S)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3S)-3-(1-1，2，4三唑基)-1-吡咯烷基羰基]-吡咯烷28(1) (2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-2-[(3S)-3-(1-1，2，4-三唑基)-1-吡咯烷基羰基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷將768mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-吡咯烷羧酸溶于8ml無水四氫呋喃中，將該溶液冷卻至0℃，向溶液中加入191mg三乙胺，然后加入218mg新戊酰氯，反應(yīng)混合物隨后在相同溫度下攪拌5分鐘。隨后向混合物中加入238mg(3S)-3-(1-1，2，4-三唑基)-吡咯烷三氟乙酸鹽，440mg二異丙基乙胺和7ml無水乙腈的混合物，逐漸加熱混合物然后在0℃攪拌15分鐘并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯稀釋，然后將己稀釋的溶液用碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，無水硫酸鎂干燥。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，殘余物通過硅膠柱色譜純化，用7∶1體積比的乙酸乙酯和甲醇混合物作洗脫劑，得到803mg粉狀標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11709，1656，1512，1346，857，738。
核磁共振光譜(270MHz，六氘代二甲亞砜)δppm1.40-1.70(1H，m);
2.20-2.80(2H，m);
2.95-3.15(1H，m);
3.15-3.95(11H，m);
4.35-4.65(1H，m);
5.00-5.30(4H，m);
6.80-6.95(2H，m);
7.20-7.35(2H，m);
7.40-7.70(2H，m);
8.00(1H，m-中心值);
8.13-8.26(2H，m);
8.49-8.61(1H，m).
28(b)(2S，4S)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3S)-3-(1-1，2，4-三唑基)-1-吡咯烷基羰基]-吡咯烷將783mg (2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-2-[(3S)-3-(1-1，2，4-三唑基)-1-吡咯烷羰基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷[按上述步驟(a)制備]懸浮在1.5ml苯甲醚中，在冰冷卻下向所得到的懸浮液中加入7.5ml三氟乙酸和0.24ml三氟甲磺酸，然后混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將由通過減壓蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用己烷洗滌除去苯甲醚，向混合物中加入乙醚使產(chǎn)物固化并壓碎產(chǎn)物，然后潷析混合物的過程重復(fù)幾次，得到一粉末。將所有該粉末與40ml乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液混合，然后分出有機(jī)層。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)濃縮，得到713mg粉狀標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11706，1652，1522，1346，857，739。
核磁共振光譜(270MHz，六氘代二甲亞砜)δppm1.15-1.25(1H，m);
1.50-1.80(1H，m);
2.20-2.60(2H，m);
2.60-2.90(1H，m);
3.10-4.10(8H，m);
4.40-4.65(1H，m);
5.00-5.30(2H，m);
7.45-7.70(2H，m);
8.00-8.02(1H，m);
8.10-8.30(2H，m);
8.50-8.62(1H，m).
制備29(2S，4S)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[3-(1-1，2，4-三唑基)-1-氮雜環(huán)丁烷基羰基]吡咯烷29(a)(2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-2-[3-(1-1，2，4-三唑基)-1-氮雜環(huán)丁烷基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷將1.13g (2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-吡咯烷羧酸溶在11ml無水四氫呋喃內(nèi)，將所得溶液冷卻至0℃。向該溶液中加入280mg三乙胺，隨后加入320mg新戊酰氯，混合物在相同溫度下攪拌5分鐘。然后向混合物中加入1.36g 3-(1-1，2，4-三唑基)-氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽[按類似于制備31(a)和(b)所述方法制備，但使用1，2，4-三唑]，956mg二異丙基乙胺和6ml無水乙腈的混合物，混合物然后在0℃攪拌30分鐘并在室溫?cái)嚢?0分鐘反應(yīng)混合物然后過濾，并減壓蒸發(fā)移去溶劑。所得殘余物用乙酸乙酯稀釋，稀釋后溶液用碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，無水硫酸鎂干燥。然后減壓蒸去溶劑，殘余物通過硅膠柱色譜純化，使用10∶1體積比的乙酸乙酯和甲醇的混合物為洗脫劑，得到870mg粉狀標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11708，1665，1512，1346，854，738。
核磁共振光譜(270MHz，六氘代二甲亞砜)δppm1.60-1.80(1H，m);
2.50-2.70(1H，m);
3.00-3.15(1H，m);
3.15-3.25(1H，m);
3.65-3.90(6H，m);
4.05-4.80(4H，m);
5.10-5.50(4H，m);
6.88(2H，d，J＝8.50Hz);
7.27(2H，d，J＝8.36Hz);
7.59-7.62(2H，m);
7.90-8.10(1H，m);
8.21-8.28(2H，m);
8.57-8.66(1H，m).
29(b)(2S，4S)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[3-(1-1，2，4-三唑基)-1-氮雜環(huán)丁烷羰基]吡咯烷將858mg (2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-2-[3-(1-1，2，4-三唑基)-1-氮雜環(huán)丁烷羰基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷[按上述步驟(a)制備]懸浮在1.7ml苯甲醚中，在冰冷卻下向該懸浮液中加入8.4ml三氟乙酸和0.27ml三氟甲磺酸，然后混合物先在0℃攪拌30分鐘，再在室溫?cái)嚢?0分鐘，隨后減壓蒸去溶劑，殘余物用己烷洗滌以除去苯甲醚。混合物然后與乙醚混合以便進(jìn)一步洗滌混合物。所得化合物與100ml乙酸乙酯混合并用30ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分出有機(jī)層。有機(jī)層然后用無水硫酸鎂干燥，過濾殘余物并減壓蒸發(fā)濃縮，得到873mg白色粉狀標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11706，1663，1522，1347，854，739。
核磁共振光譜(270MHz，六氘代二甲亞砜+D2O)δppm1.70-1.85(1H，m);
2.60-2.75(1H，m);
3.05-3.25(1H，m);
3.25-3.40(1H，m);
3.65-4.90(7H，m);
5.10-5.50(4H，m);
7.55-7.70(2H，m);
7.95-8.15(1H，m);
8.20-8.30(2H，m);
8.55-8.70(1H，m).
制備30(2S，4S)-2-(3-二甲氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷30(a)(2S，4S)-2-(3-二甲氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷將644mg甲酸和750mg 35%(體積比)水合甲醛溶液加到1.75g (2S，4S)-2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷[按制備22(a)所述制備]，所形成的混合物在50℃攪拌5小時(shí)?；旌衔锶缓笥靡宜嵋阴ハ♂?，稀釋后溶液用碳酸氫鈉水溶液，水，氯化鈉水溶液依次洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，所得殘余物通過硅膠柱色譜純化，從用45∶45∶10體積比的二氯甲烷，乙酸乙酯和甲醇混合物洗脫部分得到1.45g標(biāo)題化合物，為無色粉末。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11710，1664，1609，1513，1442，1403，1345，1248，1172。
核磁共振光譜(270MHz，CDCl3)δppm1.86-2.05(1H，m);
2.11，2.13 & 2.27(共6H，三個(gè)單峰);
2.34-2.52(1H，m);
2.83-3.36(3H，m);
3.73(2H，s);
3.79 & 3.80(共3H，兩個(gè)單峰);
3.68-4.51(6H，m);
5.05-5.36(2H，m);
6.85(2H，d，J＝8.52Hz);
7.23(2H，d，J＝8.52Hz);
7.46 & 7.50(共2H，兩個(gè)二重峰，J＝8.57Hz);
8.23(2H，d，J＝8.57Hz).
30(b)(2S，4S)-2-(3-二甲氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷將1.47g(2S，4S)-2-(3-二甲氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷[按上述步驟(a)制備]溶于3.02ml苯甲醚中，向所形成的溶液中加入10.71ml三氟乙酸和0.488ml三氟甲磺酸，然后混合物在相同溫度下攪拌1小時(shí)。然后減壓蒸去溶劑，殘余物用己烷和乙醚依次重復(fù)傾析洗滌。向殘余物中加入乙酸乙酯，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液使混合物堿化。分出乙酸乙酯層，用氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到1.01g粉狀標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-1
1710，1645，1607，1517，1459，1432，1403，1343，1169。
核磁共振光譜(270MHz，CDCl3)δppm1.87-2.05(2H，m);
2.11，2.13 & 2.25(6H，三個(gè)單峰);
2.58-2.73(1H，m);
2.82-3.46(3H，m);
3.75-4.54(6H，m);
5.05-5.37(2H，m);
7.50(2H，d，J＝8.57Hz);
8.22(2H，d，J＝8.57Hz)制備31(2s，4s)-2-[3-(1-咪唑基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷31(a) 1-二苯甲基-3-(1-咪唑基)氮雜環(huán)丁烷在冰冷卻下，將3.20g咪唑的25ml二甲基甲酰胺溶液加到2.10g氫化鈉懸浮物(55%W/w礦物油分散體)的25ml二甲基甲酰胺中?；旌衔锶缓笫覝?cái)嚢?小時(shí)。然后向混合物中加入5.00g1-二苯甲基-3-甲磺酰氧基氮雜環(huán)丁烷的50ml二甲基甲酰胺溶液，隨后將混合物在70℃攪拌17小時(shí)，停止攪拌，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用水，氯化鈉水溶液依次洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。所得殘余物通過硅膠柱色譜純化，從用95∶5體積比乙酸乙酯和甲醇混合液洗脫部分得到2.88g粉狀標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11490，1452，1311，1236，1074，905，755，707。
核磁共振光譜(270MHz，CDCl3)δppm3.23-3.35(2H，m);
3.60-3.69(2H，m);
4.43(1H，s);
4.67-4.79(1H，m);
7.08-7.69(13H，m);
31(b) 3-(1-咪唑基)氮雜環(huán)烷二鹽酸鹽將3.20g 1-二苯甲基-3-(1-咪唑基)氮雜環(huán)丁烷[按上述步驟(a)制備]溶于30ml甲醇中，向所形成的溶液中加入8.90ml 10% W/V氯化氫的甲醇溶液。然后向混合物中加入1.60g 20% W/W披氫氧化鈀碳催化劑，混合物隨后在氫氣氛中于50℃氫化40分鐘。濾去催化劑并將濾液減壓蒸發(fā)濃縮。所得殘余物用乙醚洗滌并減壓干燥，得到2.03mg粉狀標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11581，1554，1509，1435，1303，1092，839，637，623。
核磁共振光譜(270MHz，六氘代二甲亞砜)δppm4.27-4.35(2H，m);
4.39-4.46(2H，m);
5.40-5.50(1H，m);
7.48(1H，s);
8.03(1H，s);
8.85(1H，s).
31(c)(2S，4S)-2-[3-(1-咪唑基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷將3.80g (2S，4S)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-吡咯烷羧酸溶于40ml無水乙腈中，向該溶液中加入1.65g N，N′-羰基二咪唑，混合物在40℃攪拌1小時(shí)。然后在室溫下向反應(yīng)混合物中加入2.00g 3-(1-咪唑基)氮雜環(huán)丁烷二鹽酸鹽[按上述步驟(b)所述制備]和2.90g二異丙基乙胺溶在30ml無水乙腈和5ml甲醇混合物中的溶液，混合物隨后在相同溫度下攪拌1小時(shí)。攪拌完畢反應(yīng)混合物減蒸發(fā)濃縮，殘余物用乙酸乙酯稀釋。稀釋后溶液用水，氯化鈉水溶液依次洗滌。分出乙酸乙酯層并用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)濃縮。所得剩余物通過硅膠色譜純化，從用85∶15體積比的乙酸乙酯和甲醇混合液洗脫所得部分得到4.00g粉狀標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11706，1667，1609，1512，1442，1403，1346，1245。
核磁共振光譜(270MHz，CDCl3)δppm2.05-3.38(4H，m);
3.75(2H，s);
3.79(3H，s);
4.12-5.45(9H，m);
6.84-8.29(11H，m).
31(d)(2S，4S)-2-[3-(1-咪唑基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷將4.00g (2S，4S)-2-[3-(1-咪唑基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷[按上步驟(c)所述制備]溶于7.88ml苯甲醚中，在冰冷卻下向該溶液中加入27.9ml三氟乙酸和1.27ml三氟甲磺酸，然后混合物在相同條件下攪拌1小時(shí)。攪拌完畢，將溶劑減壓蒸餾除去，殘余物用己烷和乙醚洗滌并減壓蒸發(fā)干燥，得到粉狀標(biāo)題化合物的三氟甲磺酸鹽。向所有該化合物中加入乙酸乙酯，然后加入足量飽和碳酸氫鈉水溶液使其堿化。分出乙酸乙酯層，用氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到3.10g粉狀標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-12606，1746，1722，1623，1569，1468，1419，1378，1344，1250。
核磁共振光譜(270MHz，CDCl3+D2O)δppm2.01-3.50(4H，m);
4.00-5.35(9H，m);
7.10-8.30(7H，m).
制備32(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯將3.63g (1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基芐酯溶于72ml無水乙腈中，然后在攪拌和冰冷卻下向所形成的溶液中滴加2.28ml二苯基磷酰氯和1.92ml二異丙基乙胺。所得混合物然后在相同條件下再攪拌1小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)濃縮。所得殘余物溶于乙酸乙酯中并用水洗滌兩次，然后用氯化鈉水溶液洗滌，隨后將其用無水硫酸鈉干燥，再次減壓蒸發(fā)濃縮。殘余物溶在10ml乙酸乙酯中，所得溶液放置沉淀晶體?；旌衔镉?00ml二異丙醚稀釋，過濾收集所形成的晶體，干燥得到5.34g標(biāo)題化合物，為無色針狀晶體，熔點(diǎn)123-125℃。
核磁共振光譜(270MHz，CDCl3)δppm1.22(3H，d，J＝7.2Hz);
1.33(3H，d，J＝6.6Hz);
3.32(1H，dd，J＝6.6 & 2.6Hz);
3.42-3.56(1H，m);
4.20-4.31(2H，m);
5.22(1H，d，J＝13.8Hz);
5.35(1H，d，J＝13.8Hz);
7.13-7.40(10H，m);
7.55(1H，d，J＝8.6Hz);
8.13(2H，d，J＝8.6Hz).
制備33(2S，4S)-4-巰基-2-[1-(4-硝基芐氧羰基)氮雜環(huán)丁-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷按類似制備22所述的方法，制備標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(液膜)，νmaxcm-11709，1662，1609，1523，1435，1406，1348，1287。
核磁共振光譜(270MHz，六氘代二甲亞砜+D2O)δppm1.86-2.04(1H，m);
2.65-2.80(1H，m);
2.98-3.61(5H，m);
3.87-4.53(4H，m);
5.08-5.27(4H，m);
7.51-7.67(4H，m);
8.14-8.26(4H，m).
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物或其藥物上或接受的鹽或酯的制備方法
[其中R1表示氫原子或甲基；R2表示氫原子，取代的或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，具有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基，具有2-6個(gè)碳原子的鏈炔基或者Q不含季氮原子時(shí)，式-C(=NH)R0基團(tuán)，其中R0表示氫原子或具有1-6個(gè)碳原子的烷基；R3表示氫原子、陰離子或羧基保護(hù)基；以及Q表示式(Q-Ⅰ)、(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅳ)、(Q-Ⅴ)、(Q-Ⅵ)、(Q-Ⅶ)、(Q-Ⅷ)、(Q-Ⅸ)、(Q-Ⅹ)、(Q-Ⅺ)、(Q-Ⅻ)、和(Q-ⅩⅢ)
其中R4表示氫原子，取代的或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基；R5和R6相同或不同并分別表示取代的或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基；或者R4和R5一起表示式-(CH2)m-基團(tuán)，其中m是2或3；R7、R8和R9相同或不同并且分別表示取代的或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基；R10表示氫原子，氨基甲?；?，或取代的或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，或R7和R8一起表示式-(CH2)p-(W)w-(CH2)q-基團(tuán)，其中p是0，1，2或3，q是0，1，2或3，W表示氧或硫原子和w是0或1，條件是(p+q+w)是2-6的整數(shù)；或者R7和R10一起表示式-(CH2)p′-(W)w′-(CH2)q′-基團(tuán)，其中p′是0，1，2或3，q′是0，1，2或3，W表示氧或硫原子和w′是0或1；條件是(p′+q′+w′)至少是1；n是0或1；Z表示式(Z-Ⅰ)、(Z-Ⅱ)、(Z-Ⅲ)、(Z-Ⅳ)、(Z-Ⅴ)、(Z-Ⅵ)、(Z-Ⅶ)、或(Z-Ⅷ)
其中R11和R12相同或不同并且分別表示取代的或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基；和R13、R14和R15相同或不同并且分別表示氨基甲?；蛉〈幕蛭慈〈木哂?-6個(gè)碳原子的烷基；m1是0或1和n1是0，1或2，條件是(m1+n1)大于0；R16表示取代的或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基；R18表示取代的或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基；X表示硫原子或式＞NR17基團(tuán)，其中R17表示未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，可被選自鹵原子、氨基甲?；土u基的一個(gè)取代基取代的具有1-6個(gè)碳原子的取代烷基；n2是1或2；R19表示取代的或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基；Y表示下式基團(tuán)
R20、R21和R22相同或不同并且分別表示氫原子或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基；或R20和R21或R20和R22一起表示式-(CH2)s-(W)w′-(CH2)t-基團(tuán)，其中S是0，1，2或3，t是0，1，2或3，W表示氧或硫原子和w′是0或1；R23和R24相同或不同并且分別表示氫原子、鹵原子、取代或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，羥基，羧基，氨基甲?；被?，氰基和氨基甲酰氧基；n3是1，2或3；R25表示氫原子，取代的或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，具有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基或具有2-6個(gè)碳原子的鏈炔基；R26表示氫原子，鹵原子，取代的或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，羥基，羧基，氨基甲?；?，氨基，氰基或氨基甲酰氧基；n4是0，1或2；P2上0或1；R27表示氫原子或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基；R28和R29相同或不同并且分別表示氫原子或取代或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基；P3是1或2；R30表示氫原子、取代的或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，具有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基，具有2-6個(gè)碳原子的鏈炔基，或式-C(=NH)R33基團(tuán)，其中R33表示氫原子，取代的或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，具有3-6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基或其中環(huán)烷基部分具有3-6個(gè)環(huán)碳原子和烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基；R31表示氫原子、取代的或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，具有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基或具有2-6個(gè)碳原子的鏈炔基；R32表示氫原子，鹵原子，取代的或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，羥基，羧基，氨基甲酰基，氨基，氰基或氨基甲酰氧基；R34表示氫原子或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基；R35表示氫原子，取代的或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，具有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基，具有2-6個(gè)碳原子的鏈炔基，或式-C(=NH)R33基團(tuán)，其中R33如上定義；和U表示咪唑基，三唑基或四唑基]該方法包括下列步驟將式(Ⅱ)的碳代青霉烯化合物
(其中R1如上定義，RL表示磺酰氧基或磷酰氧基或式-S(O)RL1基團(tuán)，RL1表示烷基、鹵代烷基、鏈烷酰氨基烷基，鏈烯酰氨基烷基、芳基或芳雜環(huán)基，以及R3p表示羧基保護(hù)基)與式(Ⅲ)吡咯烷衍生物反應(yīng)
(其中R2p表示R2表示的任意的基團(tuán)或原子或者其被保護(hù)的任意的基團(tuán)或原子，和Qp表示Q表示的任意的基團(tuán)或原子或者其被保護(hù)的任意的基團(tuán)或原子或者其中季氮原子被相應(yīng)的叔氮原子取代的任意的此類基團(tuán)，并且，當(dāng)基團(tuán)Qp含有季氮原子時(shí)，化合物伴有平衡陰離子)，和，如果必要，在式(Q-Ⅰ)、(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅳ)、(Q-Ⅴ)或(Q-Ⅵ)基團(tuán)或在Z表示的基團(tuán)中可將任意的非季氮原子轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的季氮原子，和，如果必要，除去任意的保護(hù)基，和任意地將產(chǎn)物成鹽和/或酯化。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1表示氫原子或甲基;R2表示氫原子，未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷基，被至少一個(gè)下述定義的取代基A1取代的具有1-3個(gè)碳原子的取代的烷基，具有3或4個(gè)碳原子的鏈烯基，具有3或4個(gè)碳原子的鏈炔基或者Q不含季氮原子時(shí)，表示式-C(＝NH)R0基團(tuán)，其中R0表示氫原子或具有1-3個(gè)碳原子的烷基;R3表示氫原子或陰離子;以及Q表示權(quán)利要求1定義的式(Q-Ⅰ)、(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅳ)、(Q-Ⅴ)、(Q-Ⅵ)、(Q-Ⅶ)、(Q-Ⅷ)、(Q-Ⅸ)、(Q-Ⅹ)、(Q-Ⅺ)、(Q-Ⅻ)、和(Q-ⅩⅢ)基團(tuán)，其中R4表示氫，未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷基，被至少一個(gè)下述定義的取代基B1，取代的具有1-3個(gè)碳原子的取代的烷基;R5和R6相同或不同并且分別表示未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷基或被至少一個(gè)下述定義的取代基B1取代的具有1-3個(gè)碳原子的取代的烷基;或者R4和R5一起表示式-(CH2)m-基團(tuán)，其中m是2或3;R7、R8、和R9相同或不同并且分別表示未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷基和被至少一個(gè)下述定義的取代基B1取代的具有1-3個(gè)碳原子的取代的烷基;R10表示氫原子，氨基甲?；?，未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷基或被至少一個(gè)下述定義的取代基B1取代的具有1-3個(gè)碳原子的取代的烷基;或者R7和R8一起表示式-(CH2)p-(W)w-(CH2)q-基團(tuán)，其中p是0，1，2或3，q是0，1，2或3，W表示氧或硫原子和W是0或1，條件是(p+q+w)是2-6的整數(shù);或者R7和R10一起表示式-(CH2)p′，-(W)w′-(CH2)q′-基團(tuán)，其中p′是0，1，2或3，q是0，1，2，或3，W表示氧或硫原子和w′是0或1;n是0或1;Z表示權(quán)利要求1定義的式(Z-Ⅰ)、(Z-Ⅱ)、(Z-Ⅲ)、(Z-Ⅳ)、(Z-Ⅴ)、(Z-Ⅵ)、(Z-Ⅶ)、或(Z-Ⅷ)，其中R11和R12相同或不同并且分別表示未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷基或被至少一個(gè)下述定義的取代基B1取代的具有1-3個(gè)碳原子的取代的烷基;和R13、R14和R15相同或不同并且分別表示氨基甲?；慈〈木哂?-3個(gè)碳原子的烷基和被至少一個(gè)下述定義的取代基B1取代的具有1-3個(gè)碳原子的取代的烷基;m1是0或1和n1是0，1或2，條件是(m1+n1)大于0;R18表示未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷基或被至少一個(gè)下述定義的取代基B1取代的具有1-3個(gè)碳原子的取代的烷基;R16表示未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷基或被至少一個(gè)下述定義的取代基B1取代的具有1-3個(gè)碳原子的取代的烷基;X表示硫原子或式＞NH17基團(tuán)，其中R17表示未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷基或被至少一個(gè)選自氨基甲?；土u基的取代基取代的具有1-3個(gè)碳原子的取代的烷基;n2是1或2;R19表示未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷基或被至少一個(gè)氨基甲?；?或羥基取代基取代的具有1-3個(gè)碳原子的取代的烷基;Y表示下式所示基團(tuán)
R20，R21和R22相同或不同并且分別表示氫原子和未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷基;或R20和R21或R20和R22一起表示式-(CH2)s-(W)w′-(CH2)t--基團(tuán)，其中s是1或2，t是1或2，W表示氧或硫原子和w′是0或1，條件是(s+w′+t)是2，3或4;R23和R24相同或不同并且分別表示氫原子，鹵原子，未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷基，和被至少一個(gè)下述定義的取代基C1取代的具有1-3個(gè)碳原子的取代的烷基，羥基，羧基，氨基甲?；?，氨基，氰基或氨基甲酰氧基;n3是1，2或3;R25表示氫原子，未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷基，被至少一個(gè)下述定義的取代基C1取代的具有1-3個(gè)碳原子的取代的烷基，具有3或4個(gè)碳原子的鏈烯基或具有3或4個(gè)碳原子的鏈炔基;R26表示氫原子，鹵原子，未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷基，被至少一個(gè)下述定義的取代基C1取代的具有1-3個(gè)碳原子的取代的烷基，羥基，羧基，氨基甲?；?，氨基，氰基或氨基甲酰氧基;n4是0，1或2;P2是0或1;R27表示氫原子或未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷基;R28和R29相同或不同并且分別表示氫原子，未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷基，和被至少一個(gè)下述定義的取代基C1取代的具有1-3個(gè)碳原子的取代的烷基;P3是1或2;R30表示氫原子，未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷基，被至少一個(gè)下述定義的取代基D1取代的具有1-3個(gè)碳原子的取代的烷基，具有3或4個(gè)碳原子的鏈烯基，具有3或4個(gè)碳原子的鏈炔基，或式-C(＝NH)R33基團(tuán)，其中R33表示氫原子，未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷基，被至少一個(gè)選自鹵原子和具有1-3個(gè)碳原子的烷氧基的取代基取代的具有1-3個(gè)碳原子的取代的烷基，具有3-6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基或其中環(huán)烷基部分具有3-6個(gè)環(huán)碳原子和烷基部分具有1或2個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基;R31表示氫原子、未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷基，被至少一個(gè)下述定義的取代基F1取代的具有1-3個(gè)碳原子的取代的烷基，具有3或4個(gè)碳原子的鏈烯基或具有3或4個(gè)碳原子的鏈烯基;R32表示氫原子，鹵原子，未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷基;R34表示氫原子或未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷基;R35表示氫原子，未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷基，被至少一個(gè)下述定義的取代基G1取代的具有1-3個(gè)碳原子的取代的烷基，具有3或4個(gè)碳原子的鏈烯基，具有3或4個(gè)碳原子的鏈炔基，或式-C(＝NH)R33基團(tuán)，其中R33如上定義;和U表示咪唑基，三唑基或四唑基;取代基A1選自羥基，羧基，氨基甲?；被柞Ｑ趸?，氰基，鹵原子和氨基;取代基B1選自氰基、羥基、羧基、鹵原子、具有1-3個(gè)碳原子的烷氧基、具有1-3個(gè)碳原子的烷硫基、具有1-3個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?、具有1-3個(gè)碳原子的烷基磺?；?、具有1-5個(gè)碳原子的鏈烷酰氨基、具有1-5個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、具有1-5個(gè)碳原子的鏈烷?；?、具有2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基、脲基、氨基甲酰基、具有2-5個(gè)碳原子的烷基氨基甲?；?、每個(gè)烷基部分具有1-3個(gè)碳原子的二烷基氨基甲?；?、氨基甲酰氧基、具有2-5個(gè)碳原子的烷基氨基甲酰氧基、每個(gè)烷基部分具有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基甲酰氧基、氨基、具有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基部分具有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、氧原子及具有3-6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基;取代基C1選自羥基、羧基、氨基甲?；Ⅺu原子及氨基;取代基D1選自羥基、羧基、氨基甲?；?、氨基甲酰氧基、氰基、脲基、具有1-3個(gè)碳原子的烷氧基、具有2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基、具有1-5個(gè)碳原子的鏈烷?；?、具有1-5個(gè)碳原子的鏈烷?；被⒕哂?-5個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、鹵原子、氨基、具有1-3個(gè)碳原子的烷氨基、每個(gè)烷基部分具有1-3個(gè)碳原子的二烷基氨基、具有2-5個(gè)碳原子的烷基氨基甲?；?、每個(gè)烷基部分具有1-3個(gè)碳原子的二烷基氨基甲?；?、具有2-5個(gè)碳原子的烷基氨基甲酰氧基及每個(gè)烷基部分具有1-3個(gè)碳原子的二烷基氨基甲酰氧基;取代基F1選自羥基、羧基、氨基甲酰基、鹵原子、具有1-3個(gè)碳原子的烷氧基及氨基;及取代基G1選自羥基、羧基、氨基甲?；?、氨基甲酰氧基、鹵原子、具有1-3個(gè)碳原子的烷氧基及氨基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1表示氫原子或甲基;R2表示氫原子，具有1-3個(gè)碳原子未取代的烷基，具有1-3個(gè)碳原子的由至少一個(gè)下面定義的取代基A2所取代的烷基或式-C(＝NH)R0基團(tuán)，條件是Q不含季氮原子，其中R0表示氫原子或具有1-3個(gè)碳原子的烷基;R3表示氫原子或陰離子;及Q表示權(quán)利要求1定義的式(Q-Ⅰ)、(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅳ)、(Q-Ⅴ)、(Q-Ⅵ)、(Q-Ⅶ)、(Q-Ⅷ)、(Q-Ⅸ)、(Q-Ⅹ)、(Q-Ⅺ)、(Q-Ⅻ)、或(Q-ⅩⅢ)，其中R4表示氫原子、具有1-3個(gè)碳原子未取代的烷基、具有1-3個(gè)碳原子的由至少一個(gè)下面定義的取代基B2所取代的烷基;R5及R6相同或不同并且分別表示具有1-3個(gè)碳原子未取代的烷基、和具有1-3個(gè)碳原子的由至少一個(gè)下面定義的取代基B2所取代的烷基;或R4及R5一起表示式-C(CH2)m-基團(tuán)，其中m為2或3;R7、R8及R9相同或不同并且分別表示具有1-3個(gè)碳原子未取代的烷基、或具有1-3個(gè)碳原子的由至少一個(gè)下面定義的取代基B2所取代的烷基;或R10表示氫原子、氨基甲?；⒕哂?-3個(gè)碳原子未取代的烷基，或具有1-3個(gè)碳原子的由至少一個(gè)選自羥基、氨基及鹵原子的取代的烷基;R7及R8一起表示式-(CH2)p-(W)w-(CH2)q-基團(tuán)，其中P為1或2，q為1、2或3，W表示氧或硫原子和w為0或1，條件是(p+q+w)是4-6個(gè)整數(shù);或;R7及R10一起表示式-(CH)p′-基團(tuán)，其中p′為1、2或3;n為0或1;Z表示上面定義的(Z-Ⅰ)、(Z-Ⅱ)、(Z-Ⅲ)、(Z-Ⅳ)、(Z-Ⅴ)、(Z-Ⅵ)、(Z-Ⅶ)或(Z-Ⅷ)，其中R11及R12相同或不同并且分別表示具有1-3個(gè)碳原子未取代的烷基、或具有1-3個(gè)碳原子的由至少一個(gè)下面定義的取代基B2所取代的烷基;及R13、R14及R15相同或不同并且分別表示氨基甲?；哂?-3個(gè)碳原子未取代的烷基、或具有1-3個(gè)碳原子的由至少一個(gè)下面定義的取代基B2所取代的烷基;m1為0或1及n1為0、1或2，條件是(m1+n1)是1-3的整數(shù);R16表示具有1-3個(gè)碳原子未取代的烷基、或具有1-3個(gè)碳原子由至少一個(gè)下面定義的取代基B2所取代的烷基;R18表示具有1-3個(gè)碳原子未取代的烷基、或具有1-3個(gè)碳原子由至少一個(gè)下面定義的取代基B2所取代的烷基;X表示硫原子或式＞NR17，其中R17表示具有1-3個(gè)碳原子未取代的烷基或具有1-3個(gè)碳原子由至少一個(gè)選自氨基甲酰基及羥基的取代基取代的烷基;n2為1或2R19表示具有1-3個(gè)碳原子未取代的烷基、或具有1-3個(gè)碳原子由至少一個(gè)選自氨基甲酰基及羥基的取代基取代的烷基;Y表示式
R20、R21及R22相同或不同并且分別表示氫原子、具有1-3個(gè)碳原子未取代的烷基;或R20及R21或R20及R22一起表示式-(CH2)s-(W)w′-(CH2)t-，其中s為1或2，t為1或2，W表示氧或硫原子及w′為0或1，條件是(s+w′+t)為2、3或4;R23及R24相同或不同并且分別表示氫原子、鹵原子、羥基、氨基甲?；?、羧基、具有1-3個(gè)碳原子未取代的烷基或具有1-3個(gè)碳原子由至少一個(gè)選自羥基、氨基及氨基甲?；娜〈〈耐榛?n3為1、2或3;R25表示氫原子或甲基;R26表示氫原子;n4為0、1或2;P2為0或1;R27表示氫原子或甲基;R28及R29相同或不同并且分別表示氫原子或甲基;P3為1或2;R30表示氫原子、具有1-3個(gè)碳原子未取代的烷基、具有1-3個(gè)碳原子由至少一個(gè)下面定義的取代基D2所取代的烷基、具有3個(gè)碳原子的鏈烯基、具有3個(gè)碳原子的鏈炔基，或式-C(＝NH)R33基團(tuán)，其中R33表示氫原子、甲基、具有1或2個(gè)碳原子由至少一個(gè)選自鹵原子和/或甲氧基的取代基取代的烷基、環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基;R31表示氫原子或具有1-3個(gè)碳原子未取代的烷基;R32表示氫原子;R34表示氫原子或甲基;R35表示氫原子、具有1-3個(gè)碳原子未取代的烷基、具有1-3個(gè)碳原子由至少一個(gè)下面定義的取代基G2所取代的烷基、或式-C(＝NH)R33基團(tuán)，其中R33定義如前;及U表示咪唑基、三唑基或四唑基;取代基A2選自羥基、羧基、氨基甲?；?、氨基甲酰氧基、鹵原子及氨基;取代基B2選自氰基、羥基、羧基、鹵原子、具有1-3個(gè)碳原子的烷氧基、具有1-5個(gè)碳原子的鏈烷酰氨基、具有1-5個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、具有1-5個(gè)碳原子的鏈烷酰氨基、具有2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基、脲基、氨基甲?；?、具有2-5個(gè)碳原子的烷基氨基甲?；⒚總€(gè)烷基部分具有1-3個(gè)碳原子的二烷基氨基甲?；被柞Ｑ趸?、具有2-5個(gè)碳原子的烷基氨基甲酰氧基、每個(gè)烷基部分具有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基甲酰氧基、氨基、具有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基部分具有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基及具有3-6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基;取代基D2選自羥基、羧基、氨基甲?；被柞Ｑ趸?、鹵原子、氨基、具有1-3個(gè)碳原子的烷氨基及每個(gè)烷基部分具有1-3個(gè)碳原子的二烷基氨基、取代基G2選自羥基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、鹵原子、甲氧基及氨基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Q表示式(Q-Ⅰ)、(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅶ)、(Q-Ⅷ)、(Q-Ⅺ)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Q表示式(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅶ)、或(Q-Ⅺ)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1表示甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Q表示式(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅶ)、或(Q-Ⅺ)及R1表示甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中Q表示式(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅶ)、或(Q-Ⅺ)及R1表示甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中Q表示式(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅶ)、或(Q-Ⅺ)及R1表示甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑及反應(yīng)條件以制備6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-[2-(3-三甲基銨基吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;2-｛2-[3-(氨基甲酰甲基二甲基銨基)吡咯烷-1-基羰基吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;2-[2-｛3-[(2-羥乙基)二甲基銨基]吡咯烷-1-基羰基｝吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;2-[2-｛3-[N-(2-氟乙基)-N，N-二甲基銨基]吡咯烷-1-基羰基｝吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;6-(羥乙基)-1-甲基-2-｛2-[3-(3-甲基咪吡唑鎓)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;2-[2-(4-脒基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;2-[2-(4-脒基哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;2-[2-(4-脒基高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;2-[2-(4-脒基高哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;2-[2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;2-[2-(3-乙酰亞氨基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;2-[2-(3-亞胺甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;2-[2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羥乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-｛2-[3-(4-甲基-1-1，2，4-三唑)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-｛2-[3-(4-甲基-1-1，2，4-三唑)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-[2-(3-三甲基銨基氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-｛2-[3-(3-甲基-1-咪唑鎓)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽;或其藥物上可接受的鹽。
11.藥物組合物的制備方法，該方法包括將藥物上可接受的載體，稀釋劑或輔藥與抗菌素混合，其中的抗菌素是如權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所限定的至少一種式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽或酯。
全文摘要
對脫氫肽酶I耐受的可用作抗菌素的式(I)化合物(其中R
文檔編號A61P31/04GK1079472SQ9310441
公開日1993年12月15日 申請日期1993年3月11日 優(yōu)先權(quán)日1992年3月11日
發(fā)明者川本勛, 遠(yuǎn)藤六郎, 宮內(nèi)正雄, 石川勝也, 安田纮, 大星哲, 宇津井幸雄, 渡邊克彥 申請人:三共株式會(huì)社