專利名稱：含哌嗪乙氧基修飾基團的酞菁金屬配合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于光動力藥物或光敏劑制備領(lǐng)域，具體涉及含哌嗪こ氧基修飾基團的酞菁金屬配合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
酞菁配合物是ー類重要的功能材料，在染料、光記錄介質(zhì)、非線性光學(xué)材料、催化劑等領(lǐng)域有重要應(yīng)用，其中，酞菁配合物作為光敏劑在光動カ治療(PhotodynamicTherapy)中的前景引人矚目。所謂的光動カ治療(或稱光動カ療法)，實質(zhì)上，是光敏劑(或稱光敏藥物)的光敏
化反應(yīng)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。其作用過程是，先將光敏劑注入機體，過一段時間后(這段等待時間是讓藥物在靶體中相對富集)，用特定波長的光照射靶體(對體腔內(nèi)的目標(biāo)可借助光纖等介入技術(shù)導(dǎo)入光源)，富集在靶體中的光敏劑在光激發(fā)下，啟發(fā)了一系列光物理光化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧，進而破壞靶體(例如癌細(xì)胞和癌組織)。在一些發(fā)達(dá)國家，光動カ治療已成為治療癌癥的第四種常規(guī)方法。與傳統(tǒng)的療法，如外科手術(shù)、化療、放射治療相比，光動力學(xué)治療最大的優(yōu)點是可對癌組織進行選擇性破壞而不必施行外科手木，且副作用小，因而備受矚目。同時，近年來的研究還表明，光動カ療法還可有效地治療細(xì)菌感染、口腔疾病、黃斑變性眼病、動脈硬化、創(chuàng)傷感染以及皮膚病等非癌癥疾病。光敏劑還可以用于光動カ消毒，最主要的是用于水體、血液和血液衍生物的滅菌消毒。同時，利用光敏劑的熒光性質(zhì)進行光動カ診斷，也是光敏藥物的ー個重要用途。光動カ治療的關(guān)鍵在于光敏劑，光動カ療效取決于光敏劑的優(yōu)劣?；诠鈩恿χ委熢谥委熌[瘤和其它疾病方面的潛力，科學(xué)界普遍認(rèn)為，光動カ治療將成為21世紀(jì)的重要醫(yī)療方法，那么，作為光動カ治療核心的光敏劑將成為ー個重要而誘人的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。至今，獲準(zhǔn)在臨床上正式使用的光敏劑主要為血卟啉衍生物。在美國、加拿大、德國、日本等國，使用的是Photofrin (美國FDA于1995年正式批準(zhǔn)Photofrin用于臨床治療癌癥)，它是從母牛血液中提取的并進行化學(xué)改性的血卟啉低聚物的混合物。血卟啉衍生物顯示了一定的療效，但也暴露了嚴(yán)重缺點最大吸收波長(380-420nm)不在對人體組織透過率較佳的紅光區(qū)^50-800nm)，皮膚光毒性大，是混合物、組成不穩(wěn)定等，因而臨床應(yīng)用受到限制，所以開發(fā)新一代光動カ藥物(光敏劑)是國際上的研究熱點。由于具有最大吸收波長位于易透過人體組織的紅光區(qū)域、暗毒性低等特點，酞菁金屬配合物作為新型光敏劑的應(yīng)用受到高度重視。但是，目前所報道的具有生物活性的酞菁配合物仍存在不足之處，或缺乏兩親性，或穩(wěn)定性差，或合成路線復(fù)雜，或生物選擇性不佳等等，需要進ー步改善。另ー方面，由于光敏劑和光動カ治療潛在的巨大的經(jīng)濟社會價值、極大的應(yīng)用范圍以及治療病灶的細(xì)化，制備出更多的具有比較優(yōu)勢的酞菁配合物作為候選藥物是十分必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供了ー種含哌嗪こ氧基修飾基團的酞菁金屬配合物及其制備方法。本發(fā)明的提供酞菁配合物具有光動カ活性高、原料易得、制備簡便等優(yōu)點，而且在生理體系中不易聚集、穩(wěn)定性高等特點。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
本發(fā)明提供的含哌嗪こ氧基修飾基團的酞菁金屬配合物，包括一種非周邊四取代的酞菁金屬配合物，可命名為1，8(11)，15(18)，22(25)_四[2-(N-叔丁氧羰基哌嗪基)こ氧基]酞菁金屬配合物，或稱四-a-[2_(N-叔丁氧羰基哌嗪基)こ氧基]酞菁金屬配合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種非周邊四取代的酞菁金屬配合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下 上式中，M代表金屬離子，R代表取代基團，四個取代基團均處于酞菁環(huán)的非周邊位置，稱 a 位，即 I (4) ,8(11),15 (18)，22 (25)位置，其中 M 為 Zn2+、Co2+、Ni2+、Fe2+ 或 Cu2+ ，取代基 O團 R 為0_GHaCH3_；Nnk~6oC(CH3}3。
2.一種如權(quán)利要求I所述的非周邊四取代的酞菁金屬配合物的制備方法，其特征在于所述的制備方法包括以下步驟 (1)將N-輕乙基哌嗪中端氨基通過叔丁氧羰基保護以N-輕乙基哌嗪和二碳酸二叔丁酯為原料，在三乙胺的存在下，以二氯甲烷為溶劑，O 0C攪拌反應(yīng)0. 5^2小時，20^30 0C攪拌反應(yīng)12 48小時，通過薄層色譜監(jiān)控，當(dāng)N-羥乙基哌嗪基本消耗完畢時終止反應(yīng)，通過溶劑法和萃取法純化目標(biāo)產(chǎn)物； 上述反應(yīng)中，N-羥乙基哌嗪、二碳酸二叔丁酯和三乙胺的投料摩爾比為1:廣2.5:廣2，溶劑的用量為每mmol N-羥乙基哌嗪需f3ml ； (2)制備3-[2-(N-叔丁氧羰基哌嗪基)乙氧基]鄰苯二腈以3-硝基鄰苯二腈和步驟(I)獲得的端氨基被叔丁氧羰基保護的N-羥乙基哌嗪為反應(yīng)物，以N，N 二甲基甲酰胺為溶劑，在碳酸鉀存在和氮氣保護下，室溫 45°C下攪拌反應(yīng)48 96小時，通過薄層色譜監(jiān)控，當(dāng)3-硝基鄰苯二腈基本消耗完畢時終止反應(yīng)，通過溶劑法、重結(jié)晶法和萃取法純化目標(biāo)產(chǎn)物； 上述反應(yīng)中，3-硝基鄰苯二腈和端氨基被叔丁氧羰基保護的N-羥乙基哌嗪的投料摩爾比為I: f I. 5，溶劑用量為每mmol反應(yīng)物3-硝基鄰苯二腈需疒5ml，碳酸鉀的用量為每mmol反應(yīng)物3-硝基鄰苯二腈需I. 5 3mmol ； (3)制備非周邊四取代的酞菁金屬配合物以3-[2-(N-叔丁氧羰基哌嗪基)乙氧基]鄰苯二腈為原料，正戊醇、N，N—二甲基甲酰胺或二甲基乙醇胺為溶劑，加入鋅、鈷、鎳、亞鐵或銅的氯化鹽、硫酸鹽或醋酸鹽，以1，8- 二氮雜二環(huán)[5. 4. 0]十一碳-7-烯為催化劑，13(T150°C下攪拌反應(yīng)6 12小時，通過薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)終點，生成含相應(yīng)金屬的a四取代酞菁配合物，進而通過溶劑法或色譜法純化目標(biāo)產(chǎn)物； 上述反應(yīng)中，3-[2-(N-叔丁氧羰基哌嗪基)乙氧基]鄰苯二腈和金屬鹽的投料摩爾比為1:0.25 2 ;催化劑的用量為每mmol3-[2-(N-叔丁氧羰基哌嗪基)乙氧基]鄰苯二腈需O.rO.Sml ;溶劑的用量為每mmol3-[2-(N-叔丁氧羰基哌嗪基)乙氧基]鄰苯二腈需2(T30ml。
3.一種非周邊四取代的酞菁金屬配合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下
4.一種如權(quán)利要求3所述的非周邊四取代的酞菁金屬配合物的制備方法，其特征在于所述的制備方法包括以下步驟 在氮氣保護條件下，將權(quán)利要求I所述的非周邊四取代的酞菁金屬配合物加入到四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液，攪拌回流反應(yīng)5 10小時，通過薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)終點，通過凝膠色譜進行純化，得到如權(quán)利要求3所述的非周邊四取代的酞菁金屬配合物； 在該反應(yīng)中，四丁基氟化銨的濃度為0. 5^2M, Immol權(quán)利要求I所述的非周邊四取代的酞菁金屬配合物需要四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液15 30ml。
5.一種非周邊單取代的酞菁金屬配合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下
6.一種如權(quán)利要求5所述的非周邊單取代的酞菁金屬配合物的制備方法，其特征在于所述的制備方法包括以下步驟 (I)將N-輕乙基哌嗪中端氨基通過叔丁氧羰基保護以N-輕乙基哌嗪和二碳酸二叔丁酯為原料，在三乙胺的存在下，以二氯甲烷為溶劑，0 0C攪拌反應(yīng)0. 5^2小時，20^30 0C攪拌反應(yīng)12 48小時，通過薄層色譜監(jiān)控，當(dāng)N-羥乙基哌嗪基本消耗完畢時終止反應(yīng)，通過溶劑法和萃取法純化目標(biāo)產(chǎn)物； 上述反應(yīng)中，N-羥乙基哌嗪、二碳酸二叔丁酯和三乙胺的投料摩爾比為1:廣2.5:廣2，溶劑的用量為每mmol N-羥乙基哌嗪需f3ml ； (2)制備3-[2-(N-叔丁氧羰基哌嗪基)乙氧基]鄰苯二腈以3-硝基鄰苯二腈和步驟(I)獲得的端氨基被叔丁氧羰基保護的N-羥乙基哌嗪為反應(yīng)物，以N，N 二甲基甲酰胺為溶劑，在碳酸鉀存在和氮氣保護下，室溫 45°C下攪拌反應(yīng)48 96小時，通過薄層色譜監(jiān)控，當(dāng)3-硝基鄰苯二腈基本消耗完畢時終止反應(yīng)，通過溶劑法、重結(jié)晶法和萃取法純化目標(biāo)產(chǎn)物； 上述反應(yīng)中，3-硝基鄰苯二腈和端氨基被叔丁氧羰基保護的N-羥乙基哌嗪的投料摩爾比為1:廣I. 5，溶劑用量為每mmol反應(yīng)物3-硝基鄰苯二腈需2 5ml，碳酸鉀的用量為每mmol反應(yīng)物3-硝基鄰苯二腈需I. 5 3mmol ； (3)制備非周邊單取代的酞菁金屬配合物以3-[2-(N-叔丁氧羰基哌嗪基)乙氧基]鄰苯二腈和鄰苯二甲腈為原料，以正戊醇、N，N —二甲基甲酰胺或二甲基乙醇胺為溶齊U，加入鋅、鈷、鎳、亞鐵或銅的氯化鹽、硫酸鹽或醋酸鹽，以1，8- 二氮雜二環(huán)[5. 4. 0] i^一碳-7-烯為催化劑，10(Tl5(rC下攪拌反應(yīng)8 48小時，通過薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)終點，生成含相應(yīng)金屬的a位單取代的酞菁配合物、無取代酞菁和多取代酞菁配合物，通過溶劑法或柱色譜法或高效液相色譜法，去除過量的原料、無取代或多取代酞菁和其它雜質(zhì)，獲得單取代的目標(biāo)產(chǎn)物； 上述反應(yīng)中，3-[2-(N-叔丁氧羰基哌嗪基)乙氧基]鄰苯二腈、鄰苯二甲腈和金屬鹽的投料摩爾比為1:3飛0.25 2;催化劑的用量為每毫摩爾3-[2-(N-叔丁氧羰基哌嗪基)乙氧基]鄰苯二腈需0. 3^0. 7ml ;溶劑的用量為每毫摩爾3-[2-(N-叔丁氧羰基哌嗪基)需2(T35ml。
7.一種非周邊單取代的酞菁金屬配合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下
8.—種如權(quán)利要求7所述的非周邊單取代的酞菁金屬配合物的制備方法，其特征在于所述的制備方法包括以下步驟 在氮氣保護條件下，將權(quán)利要求5所述的非周邊單取代的酞菁金屬配合物加入到四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液，回流反應(yīng)5 10小時，薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)終點，通過凝膠色譜進行純化，得到如權(quán)利要求7所述的非周邊單取代的酞菁金屬配合物； 在該反應(yīng)中，四丁基氟化銨的濃度為0. 5^2M, Immol權(quán)利要求5所述的非周邊單取代的酞菁金屬配合物需要四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液15 30ml。
全文摘要
本發(fā)明公開了含哌嗪乙氧基修飾基團的酞菁金屬配合物及其制備方法，屬于光動力藥物或光敏劑制備領(lǐng)域。本發(fā)明所述化合物具有以下有利于在生物醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用的特點兩親性,吸收光譜紅移至更加有利于穿透人體組織的波長處，光敏產(chǎn)生活性氧的能力高。本發(fā)明的制備方法簡單，具備顯著的經(jīng)濟和社會效益。
文檔編號A61P35/00GK102675325SQ20121017667
公開日2012年9月19日 申請日期2012年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月1日
發(fā)明者冬梅, 張洪鵬, 黃劍東 申請人:福州大學(xué)