專利名稱：一種治療局部肌肉和關(guān)節(jié)疼痛的馬錢子生物堿貼劑與制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種馬錢子總生物堿除去部分士的寧與高分子壓敏膠制備的貼劑。
背景技術(shù)：
由風濕或跌打損傷所引起的局部肌肉或關(guān)節(jié)疼痛是人們生活中常見病、多發(fā)病，患者自行貼敷中藥膏藥治療是一種經(jīng)濟實用的治療方法。目前市售中藥膏藥主要是由中藥復方橡皮膏和黑膏藥，部分患者因皮膚刺激性與過敏性而不能耐受。中藥膏 藥由于有效成分含量低，不易透過貼敷部位皮膚而達到病患處，臨床療效不能充分發(fā)揮。馬錢子為中國藥典一部收載品種，具通絡止痛、散結(jié)消腫之功效，用于風濕頑痹、跌撲損傷等病癥，多以丸劑、散劑在口服成方制劑中應用。馬錢子主要活性成分是生物堿類成分，包括士的寧與馬錢子堿及兩者氮氧化物、兩者異系列與偽系列。士的寧含量最高，藥典規(guī)定含12-22mg/g,約占生物堿總量40-50% ;其次是馬錢子堿,藥典規(guī)定不少于8mg/g,約占生物堿總量30-40%。馬錢子堿具有良好的鎮(zhèn)痛、抗炎作用，能抑制血小板的凝聚與抗血栓形成，是馬錢子通絡止痛主要活性成分；文獻報道馬錢子堿氮氧化物等生物堿也有良好的鎮(zhèn)痛、抗炎作用。士的寧是已知劇毒藥物，可競爭性與脊髓士的寧敏感的甘氨酸受體結(jié)合，阻斷甘氨酸的抑制作用?？诜康膶?-10mg即可出現(xiàn)肌肉痙攣等中毒癥狀；超過30mg患者可能因肌肉強直痙攣而窒息死亡。藥典規(guī)定馬錢子服用量為O. 3-0. 6g，士的寧攝入量達
3.6-13. 2mg，患者服用馬錢子時易出現(xiàn)中毒癥狀。由于馬錢子品種、產(chǎn)地、炮制方法等因素影響，士的寧可能含量超過藥典規(guī)定上限，馬錢子口服存在中毒風險，臨床有患者過量服用馬錢子致死的報道。目前馬錢子外用主要是在九分散、傷濕止痛膏等復方外用膏藥中應用，膏藥中有效成分含量過低。由于藥物透皮吸收是在電化學勢梯度驅(qū)動下被動擴散透過皮膚，藥物透皮吸收速率在藥物達到飽和濃度之前隨藥物濃度升高而增加。馬錢子傳統(tǒng)復方膏藥因有效成分含量少、藥物透皮速率低，到達病患處肌肉或關(guān)節(jié)組織藥量太少，難以發(fā)揮馬錢子應有的臨床療效。專利ZL200910042715. 2公開了一種馬錢子總生物堿制備的液體外用制劑，該液體制劑使用后藥物經(jīng)皮吸收維持時間短，須反復多次給藥才能維持藥物經(jīng)皮吸收；有患者因大面積皮膚暴露于士的寧溶液經(jīng)皮吸收而中毒的報道，該制劑存在臨床安全隱患。專利授權(quán)公開號為CN101810597B公開了一種馬錢子堿制備的水凝膠貼劑，馬錢子所含多種物生物堿均具有鎮(zhèn)痛、抗炎等藥理活性，有效部位多靶點作用有利于提高療效并降低毒性；且國內(nèi)水凝膠貼劑工業(yè)化大生產(chǎn)工藝尚有一些技術(shù)難題待攻克。專利授權(quán)號201010107295. 4公開了一種從馬錢子總生物堿中去除部分士的寧的方法，純化后馬錢子生物堿毒性明顯下降，其鎮(zhèn)痛、抗炎等藥理活性則明顯提高。文獻報道將馬錢子總生物堿除去部分士的寧、馬錢子總生物堿分別制成凝膠劑，當凝膠劑中生物堿總含量相同時前者比后者鎮(zhèn)痛、抗炎作用均更強；但凝膠劑每日需反復多次給藥，且使用過程中易被衣服等擦除而中止藥物經(jīng)皮吸收。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是將馬錢子總生物堿除去部分士的寧后制備成一種治療局部肌肉或關(guān)節(jié)疼痛的貼劑；本發(fā)明的貼劑粘貼性能更好，有效成分含量高、經(jīng)皮吸收量大，貼敷部位的皮膚與肌肉藥物濃度高，但對皮膚刺激性和過敏性影響??；特別適于工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明的貼劑包括藥物貯庫、背襯層與防粘層；所述的藥物貯庫包括藥物、壓敏膠與通透促進劑；所述藥物為除去部分士的寧馬錢子總生物堿，其中馬錢子堿/ 士的寧質(zhì)量比不低于2 ;各成分占藥物貯庫質(zhì)量百分含量為藥物O. 01 5%，通透促進劑用量O. I 20% ;壓敏膠不超過95%，且藥物貯庫中各成分質(zhì)量份相加為100% ;所述壓敏膠選用聚異丁烯類壓敏膠、丙烯酸酯類壓敏膠、硅橡膠類壓敏膠中任何一種。藥物貯庫中還加入有通透促進劑，所述的通透促進劑為氮酮、油酸、肉豆蘧酸異丙酯、丙二醇、桉葉油或薄荷油。
所述的壓敏膠為丙烯酸酯壓敏膠。本發(fā)明貼劑藥物能經(jīng)皮吸收在給藥部位的皮膚與下層肌肉中蓄積而濃度顯著提高；與馬錢子總生物堿貼劑比，本發(fā)明貼劑士的寧體外經(jīng)皮吸收速率顯著下降，給藥部位的皮膚與肌肉中士的寧含量顯著降低。馬錢子中士的寧含量通常高于馬錢子堿，約為馬錢子堿I. 5倍；士的寧毒性強烈，無明顯鎮(zhèn)痛、抗炎作用，馬錢子總生物堿除去大部分士的寧可明顯降低毒性。本發(fā)明藥物制備是從馬錢子藥材提取制備蕕得馬錢子總生物堿，再除去馬錢子總生物中部分士的寧。所述的馬錢子總物堿的制備方法可以采用包括已有文獻報道采用液體溶劑從馬錢子中提取制備的方法。本發(fā)明最優(yōu)選方法馬錢子粗粉，加石灰水堿化，苯提取兩次后濃縮，萃濃縮液鹽酸萃取，鹽酸萃取液堿化后氯仿萃取三次，揮干氯仿即得。馬錢子總生物堿除去部分士的寧的方法馬錢子總生物堿加入加入到濃度為O. I I. Omol/L鹽酸溶解并加熱至沸騰，趁熱過濾，室溫冷卻靜置析出結(jié)晶，除去結(jié)晶，結(jié)晶母液調(diào)節(jié)pH至堿性，氯仿萃取，揮干氯仿即得。采用適量O. 1-1. Omol/L鹽酸溶液加熱溶解馬錢子總生物堿，冷卻結(jié)晶后除去析出結(jié)晶，結(jié)晶母液調(diào)節(jié)PH至堿性，氯仿萃取，揮干萃取液即得。本發(fā)明制備的馬錢子生物堿質(zhì)量控制要求是馬錢子堿含量高于士的寧，其中馬錢子堿/ 士的寧> 2。壓敏膠是制備本發(fā)明貼劑的關(guān)鍵成分，壓敏膠性能不僅影響貼劑的粘貼性能，也會對藥物的釋放與經(jīng)皮吸收產(chǎn)生重要影響?，F(xiàn)有技術(shù)中的黑膏藥是傳統(tǒng)中藥貼劑的劑型，黑膏藥基質(zhì)是在超過300°C的高溫下油脂氧化、聚合，煉至滴水成珠；再在煉油中加入鉛丹生成脂肪酸鉛鹽，促進油脂進一步氧化、聚合，增稠成膏狀。黑膏藥制備過程中長時間高溫易破壞藥物有效成分，生產(chǎn)過程污染環(huán)境，基質(zhì)含大量重金屬鉛，基質(zhì)粘貼性欠佳(“太嫩”則易松軟，“太老”則粘附小)等缺陷傳統(tǒng)黑膏藥已逐步被橡皮膏所取代。橡皮膏基質(zhì)是將生橡膠在汽油中溶脹后加入增黏劑、軟化劑及填充劑攪拌制成均勻的膠漿。但增黏劑松香易引起皮膚過敏反應；基質(zhì)不透氣、不透濕，易與皮膚間累積的汗液和微生物產(chǎn)生皮膚刺激反應；揭扯時疼痛等多項缺陷。本發(fā)明采用的壓敏膠具生物惰性，無皮膚過敏性和刺激性，也不會產(chǎn)生系統(tǒng)毒性的特點。特別是本發(fā)明選用的丙烯酸酯類壓敏膠不但易于制備、壓敏膠性能彈性可調(diào)等優(yōu)勢，為本發(fā)明貼劑特別優(yōu)選的壓敏膠。
皮膚是人體與外界的優(yōu)良的屏障，它可阻止藥物經(jīng)皮吸收，為提高藥物經(jīng)皮吸收速率需加入皮膚通透促進劑。本發(fā)明貼劑可以用到通透促進劑如下(I)氮酮⑵薄荷醇、樟腦、薄荷油、桉葉油、檸檬烯、冰片等萜類物質(zhì)。(3)乙醇、異丙醇、異丁醇、丙二醇、甘油、乙酸乙酯。(4)油酸、月桂酸的甲酯或乙酯、肉豆蘧酸異丙酯。特別優(yōu)選為氮酮、油酸、肉豆蘧酸異丙酯、丙二醇、桉葉油、薄荷油。本發(fā)明貼劑由藥物貯庫、背襯層與防粘層構(gòu)成。藥物貯庫由藥物、壓敏膠與通透促進劑按一定的比例組成，如有需要還可加入增塑劑(如 酞酸二丁酯、醋酸三乙酯、枸椽酸三乙酯、液體石蠟及各種甘油酯)、增粘劑(如松香的衍生物、環(huán)戊二烯、異戊二烯、低分子量聚異丁烯樹脂)及軟化劑(如潤滑油脂、液體石醋、羊毛脂)中的一種或幾種。貼劑中藥物是馬錢子總生物堿除去部分士的寧，干燥的貼劑中藥物質(zhì)量比(以生物堿計)為O. 01-5%(w/w)，優(yōu)選范圍為O. 1-2%(w/w)。本發(fā)明貼劑采用高分子聚合物壓敏膠為基質(zhì)，可選用聚異丁烯類壓敏膠、丙烯酸酯類壓敏膠、硅橡膠類壓敏膠中任何一種，用量5-95%(w/w)。高分子壓敏比黑膏藥和橡皮膏基質(zhì)刺激性小、致敏性弱、粘貼性能更好。本制劑中通透促進劑用量為O. 1_20%，優(yōu)選范圍為2-12%(w/w)。制備工藝是將藥物、壓敏膠和通透促進劑充分混合，涂布于防粘材料上，50-80°C干燥，再與背襯材料復合，沖切成一定大小和規(guī)格，即為治療局部肌肉與關(guān)節(jié)疼痛的貼劑。雖然馬錢子對風濕與跌打損傷引起局部肌肉和關(guān)節(jié)疼痛有顯著臨床療效，其主要活性成為馬錢子總生物堿，但士的寧毒性大、占生物堿總量比例高，口服易出現(xiàn)中毒癥狀，即使外用也可能因患者皮膚角質(zhì)層破損而存在中毒風險。與馬錢子總生物堿貼劑相比，本發(fā)明制得的貼劑中士的寧體外透皮吸收速率明顯下降，小鼠腹部貼敷部位的皮膚和肌肉中士的寧濃度顯著降低。與中藥傳統(tǒng)的黑膏藥和橡皮膏基質(zhì)相比，本發(fā)明貼劑選用皮膚刺激性和過敏性均較小的高分子壓敏膠基質(zhì),粘貼性能更好；本發(fā)明貼劑有效成分含量高、經(jīng)皮吸收量大，貼敷部位的皮膚與肌肉藥物濃度高。本發(fā)明貼劑生產(chǎn)設備與工藝已成熟，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明的貼劑的最優(yōu)選的制備方法，為將藥物貯庫中的藥物、丙烯酸酯壓敏膠和通透促進劑油酸充分混合，涂布于防粘材料上，50-80°C干燥，再與背襯材料復合，沖切成貼劑；所述的藥物和油酸分別占藥物貯庫I. 0%和5. 0% ;所述的藥物為去除部士的寧的馬錢子總生物堿，其制備過程為取馬錢子粗粉，加石灰水堿化，苯提取兩次后濃縮，萃濃縮液鹽酸萃取，鹽酸萃取液堿化后氯仿萃取三次，揮干氯仿即得馬錢子總生物堿；將所得到的馬錢子總生物堿加入質(zhì)量百分比濃度O. I I. Omol/L鹽酸溶解并加熱至沸騰，趁熱過濾，室溫冷卻靜置析出結(jié)晶，除去結(jié)晶，結(jié)晶母液調(diào)節(jié)PH至堿性，氯仿萃取，揮干氯仿即得。本發(fā)明貼劑是否能減少士的寧經(jīng)皮吸收，降低貼敷部位皮膚與肌肉中士的寧濃度及本發(fā)明貼劑鎮(zhèn)痛效果，發(fā)明人進行了實驗研究，具體實驗方法與結(jié)果如下I實驗方法I. I藥物的制備與含量測定取馬錢子粗粉500克，按本發(fā)明內(nèi)容所述方法制備馬錢子總生物堿去除大部分士的寧提取物。酸性染料比色料測定制備物總生物堿的含量，按2010版藥典一部馬錢子含量測定方法測定制備物中士的寧和馬錢子堿的含量，士的寧和馬錢子堿占提取物的質(zhì)量百分比分別為19. 1%與48. 6%ο
I. 2 制備將馬錢子總生物堿除去部分士的寧與馬錢子總生物堿分別溶于有機溶劑制備成適宜濃度溶液，分別取兩種溶液適量加入油酸后再與丙烯酸酯壓敏膠混合均勻，按前述方法分別制備成含藥物含量為I. 0%(以生物堿質(zhì)量計)，油酸5%的貼劑。取I克卡波姆撒在99克水表面，溶脹后加入三乙胺攪拌均勻后加入適量馬錢子總生物堿除去部分士的寧溶液，制備成含1.0%(以生物堿質(zhì)量計)馬錢子堿總生物堿除去部分去士的寧凝膠劑。I. 3體外透皮吸收在開水浸泡取前取下被殺死的家豬耳朵，冷水沖洗干凈，電推剪剃去毛，植皮刀取約600μπι厚豬耳皮，-20°C保存?zhèn)溆?。將貼劑貼敷于角質(zhì)層上，置于擴散池與接收池之間，角質(zhì)層朝向擴散池，固定好。接受池加滿接收液(PH7. 4磷酸緩沖液)并排除氣泡，使液面與皮膚內(nèi)層接觸。磁力攪拌速度設為300r/min，溫度為37°C。透皮開始后第lh、3h、5h、7h、9h、Ilh、13h、15h取樣3ml，取樣后立即補充新鮮的接收液。接收液O. 45 μ m微孔濾膜濾過后高效液相色譜法測定其士的寧和馬錢子堿的濃度。 I. 4小鼠腹部的透皮吸收小鼠乙醚麻醉后，電推剪剃去腹部毛發(fā),將Icm2貼劑貼敷去毛部位。貼敷6小時揭去貼劑，立即處死小鼠，用乙酸乙酯洗凈殘余貼劑。仔細分離貼敷部位的皮膚與腹肌，精密稱重。加入lmol/L鹽酸3ml勻漿，精密移取Iml勻漿液，加入Iml乙腈，混勻，離心，高效液相色譜法測定取上清液中士的寧和馬錢子堿的濃度。I. 5高效液相色譜法測定樣品濃度Hypersil BDS C-18 柱(4. 6mm X 250mm, 5 μ m)(大連依特公司);檢測波長260nm;柱溫40°C ;進樣量100 μ L ;流速I. Oml/min ;流動相為水(含10ml/L甲酸與3ml/L三乙胺)—乙腈(88 12, v/v)0I. 6鎮(zhèn)痛作用研究——小鼠熱板實驗18-22g昆明種雌性小鼠，將小鼠放進IOOOml熱燒杯(55. (TC恒溫水浴加熱)中，秒表開始計時，舔后足中止計時，所測時間即為痛閾值。痛閾值在5-30秒內(nèi)小鼠納入試驗，痛閾值超過此范圍或出現(xiàn)跳躍的小鼠則剔除。隨機分為三組，即馬錢子總物堿貼劑組、去士的寧馬錢子生物堿提取物貼劑組與去士的寧馬錢子生物堿提取物凝膠劑組，將小鼠四個足掌背部均貼上O. 5cm2貼劑或在小鼠四個足掌背部涂O. 5cm2凝膠劑。給藥后I小時、12小時與24小時如前法測定各給藥小鼠的痛閾值。2實驗結(jié)果在貼劑中藥物含量為1%(以生物堿計)，與馬錢子總生物堿貼劑(A)相比，馬錢子總堿除去部分士的寧貼劑(B)中士的寧含量顯著下降而馬錢子堿與其它生物堿的含量則明顯上升。與馬錢子總堿貼劑相比，馬錢子總堿除去部分士的寧貼劑中士的寧在豬耳朵皮膚的體外透皮速率下降，與O. 214±0. 058μ g/cm2/h，約為前者O. 45倍，同時小鼠與肌肉中士的寧均顯著下降(見表I);但馬錢子總生物堿除去士的寧貼劑組馬錢子堿體外透皮速率則明顯上升，速率為O. 153±0.029μ8/(πι2Λ，約為前者I. 9倍，而小鼠皮膚與肌肉中馬錢子均明顯升高約高I. 8倍。表I貼劑用于小鼠腹部6小時后皮膚、肌肉中蠶物濃度(X土S, η=4)
權(quán)利要求
1.一種治療局部肌肉和關(guān)節(jié)疼痛的馬錢子總生物堿貼劑，其特征在于，包括藥物貯庫、背襯層與防粘層；所述的藥物貯庫包括藥物、壓敏膠與通透促進劑；所述藥物為除去部分士的寧馬錢子總生物堿，其中馬錢子堿/ 士的寧質(zhì)量比不低于2 ;各成分占藥物貯庫質(zhì)量百分含量為藥物O. Ol 5%，以生物堿質(zhì)量計；通透促進劑用量O. I 20% ;壓敏膠不超過95% ;且藥物貯庫中各成分質(zhì)量份相加為100% ;所述壓敏膠選用聚異丁烯類壓敏膠、丙烯酸酯類壓敏膠、硅橡膠類壓敏膠中任何一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的貼劑，其特征在于，藥物貯庫中還加入有通透促進劑，所述的通透促進劑為氮酮、油酸、肉豆蘧酸異丙酯、丙二醇、桉葉油或薄荷油。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述貼劑，其特征在于，所述的壓敏膠為丙烯酸酯壓敏膠。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的貼劑，其特征在于，所述的除去部分士的寧的馬錢子總生物堿由下述方法得到將馬錢子總生物堿加入到濃度為O. I - I. Omol/L鹽酸溶解并加熱至沸騰，趁熱過濾，室溫冷卻靜置析出結(jié)晶，除去結(jié)晶，結(jié)晶母液調(diào)節(jié)PH至堿性，氯仿萃取，揮干氯仿即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的貼劑，其特征在于，所述的馬錢子總生物堿采用下述方法提取得到馬錢子粗粉，加石灰水堿化，苯提取兩次后濃縮，萃濃縮液鹽酸萃取，鹽酸萃取液堿化后氯仿萃取三次，揮干氯仿即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的貼劑，其特征在于，所述的藥物為O.1-2%;通透促進劑 2-12%。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的貼劑，其特征在于，所述的藥物貯庫還加入有增塑劑增粘劑、抗氧劑中的一種或幾種。
8.一種治療局部肌肉和關(guān)節(jié)疼痛的馬錢子總生物堿貼劑的制備方法，其特征在于，將藥物貯庫中的藥物、丙烯酸酯壓敏膠和通透促進劑油酸充分混合，涂布于防粘材料上，50-80°C干燥，再與背襯材料復合，沖切成貼劑；所述的藥物和油酸分別占藥物貯庫I.0%-以生物堿質(zhì)量計，和5. 0% ;所述的藥物為去除部士的寧的馬錢子總生物堿，其制備過程為取馬錢子粗粉，加石灰水堿化，苯提取兩次后濃縮，萃濃縮液鹽酸萃取，鹽酸萃取液堿化后氯仿萃取三次，揮干氯仿即得馬錢子總生物堿；將所得到的馬錢子總生物堿加入到濃度為O. I I. Omol/L鹽酸溶解并加熱至沸騰，趁熱過濾，室溫冷卻靜置析出結(jié)晶，除去結(jié)晶，結(jié)晶母液調(diào)節(jié)PH至堿性，氯仿萃取，揮干氯仿即得。
全文摘要
一種治療局部肌肉和關(guān)節(jié)疼痛的貼劑與制備方法，該貼劑由藥物貯庫、背襯層與防粘層。藥物貯庫包括馬錢子總生物堿除去部分士的寧、壓敏膠與透皮吸收促進劑。馬錢子對風濕與跌打損傷引起局部肌肉和關(guān)節(jié)疼痛有顯著臨床療效，其主要活性成為馬錢子總生物堿，但士的寧毒性大、占生物堿總量比例高，口服易出現(xiàn)中毒癥狀，即使外用也可能因患者皮膚角質(zhì)層破損而存在中毒風險。與馬錢子總生物堿貼劑相比，本發(fā)明貼劑中士的寧體外透皮吸收速率明顯下降，小鼠腹部貼敷部位的皮膚和肌肉中士的寧濃度顯著降低。與中藥傳統(tǒng)的黑膏藥和橡皮膏基質(zhì)相比，本發(fā)明貼劑選用皮膚刺激性和過敏性均較小的高分子壓敏膠基質(zhì)，粘貼性能更好；本發(fā)明貼劑有效成分含量高、經(jīng)皮吸收量大，貼敷部位的皮膚與肌肉藥物濃度高。本發(fā)明貼劑生產(chǎn)設備與工藝已成熟，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61K36/56GK102949450SQ20121049068
公開日2013年3月6日 申請日期2012年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月27日
發(fā)明者湯淮波, 胡海, 肖筱武, 楊占京, 張水香, 羅青, 魏愛麗 申請人:湘潭大學