專利名稱：一種抗病毒的組合藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種干擾素(IFNs)增效藥劑與干擾素 (IFNs)的抗病毒組合藥物。
背景技術(shù)：
干擾素是由細(xì)胞分泌的具有抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等廣泛生物活性的細(xì)胞因子，主要有三種類型，I型干擾素(IFNCI s、IFNii等)、II型干擾素(IFNY)和III型干擾素(IFN-λ s)，所有的這三種都是有效的病毒抑制劑，尤其I型干擾素是重要的抗病毒細(xì)胞因子，其抗病毒機(jī)制主要是感染病毒后的細(xì)胞能夠分泌的干擾素與周圍未感染的細(xì)胞上的相關(guān)受體作用，促使這些細(xì)胞合成抗病毒蛋白防止進(jìn)一步的感染，從而起到抗病毒的作用。 此外，干擾素(IFNs)還具有對(duì)抗病毒感染的第二種作用-免疫調(diào)節(jié)作用，可以明顯增強(qiáng)免疫細(xì)胞的活性，促進(jìn)免疫細(xì)胞對(duì)病毒的清除作用。與一般抗病毒藥物不同的是干擾素是宿主特異的，同一個(gè)屬的細(xì)胞合成的干擾素只能夠識(shí)別同一屬的細(xì)胞上的受體。所以，一種動(dòng)物細(xì)胞合成的干擾素只能抑制該種動(dòng)物免受其它病毒的感染，而不能應(yīng)用于其它動(dòng)物抵抗病毒感染。人干擾素主要由白細(xì)胞 (IFNci )、成纖維細(xì)胞(IFN β )、Τ細(xì)胞和NK細(xì)胞(IFNy)生成和分泌，早期干擾素的獲取是通過誘導(dǎo)的方式，采集人體血液中的白細(xì)胞，并通過純化技術(shù)進(jìn)行提取。由于通過這種方式提取干擾素原料來源十分有限，加之含有很多雜質(zhì)，具有明顯的抗原性，不僅作用有限，而且還會(huì)因純度不足帶來很多副作用，從而限制了其臨床應(yīng)用。隨著人類對(duì)干擾素抗病毒作用的認(rèn)識(shí)和基因重組純化技術(shù)的發(fā)展，干擾素逐漸被應(yīng)用于病毒性肝炎的治療，1991年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)干擾素α用于治療丙型肝炎；1992年，干擾素α被FDA批準(zhǔn)用于治療乙型肝炎；2002年，聚乙二醇干擾素α- 被FDA批準(zhǔn)用于丙肝的治療；2005年，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)聚乙二醇干擾素α-加用于乙肝的治療。目前，干擾素尤其是長(zhǎng)效干擾素已成為病毒性肝炎HBV/HCV的核心治療藥物。除具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)的作用外，還具有明顯的抗腫瘤作用，因此，目前干擾素已被用于治療多種癌癥及白血病，如聚乙二醇干擾素α -2b干擾素，于2011年獲得FDA批準(zhǔn)，用于惡性黑色素瘤治療和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的輔助治療。JAK-STAT信號(hào)途徑，是最早被發(fā)現(xiàn)也是研究最充分的干擾素激活的信號(hào)途徑， 在干擾素(IFNs)激活的JAK-STAT途徑中，干擾素(IFNs)首先與細(xì)胞膜上其對(duì)應(yīng)的的受體(IFNAR1、IFNAR2)結(jié)合并激活與其受體相連的JAKl和 Κ2，接下來激活的JAKs調(diào)節(jié) STAT蛋白磷酸化并引起STAT同源或異源二聚，然后STAT 二聚體或其與IRF9形成的復(fù)合物轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)與干擾素刺激基因(ISG)啟動(dòng)子的特異序列ISRE或GAS結(jié)合從而激活干擾素調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，如雙鏈RNA依賴性蛋白激酶(dsRNA-cbpendent protein kinase，PKR)和 2'，5'-寡聚腺苷酸合成酶 O'，5' oligoadenylate synthetase，2'， 5' -OAS)，其中2' ,5'-寡聚腺苷酸合成酶可以降解病毒mRNA，蛋白激酶PKR可以阻斷病毒蛋白翻譯。
但由于干擾素必須在局部細(xì)胞中達(dá)到較高的濃度才能誘導(dǎo)宿主細(xì)胞合成抗病毒蛋白，因此干擾素治療效果取決于能否將一定劑量的干擾素輸送或注射到病灶，而干擾素作為蛋白質(zhì)藥物有其固有的缺點(diǎn)不宜口服、藥效/藥代動(dòng)力學(xué)效果差。而且高劑量的干擾素具有嚴(yán)重的副效應(yīng)，如白細(xì)胞減少、誘發(fā)自身免疫性疾病等。因此，尋找具有對(duì)干擾素 (IFNs)有增效作用的小分子化合物，成為減少干擾素的副作用，提高療效的重要途徑。雖有報(bào)道香菇多糖(高分子葡聚糖)、甘露聚糖肽、烏苯美司(二肽)、聚肌胞、聚腺尿、匹多莫德對(duì)干擾素有增效作用，但大都是大分子聚合物，在使用時(shí)仍存在亟待解決的難題與障礙如難以穿透細(xì)胞膜、強(qiáng)免疫原性、難以有效地穿透實(shí)體瘤、安全性低、形態(tài)學(xué)復(fù)雜(存在多晶型、多構(gòu)象和多尺度)等問題，而不同的晶體結(jié)構(gòu)對(duì)于藥物生物利用度、活性 (治療效果)及藥物傳送系統(tǒng)的實(shí)施功能都有著極重要的影響。而黃酮類化合物廣泛分布于藥用、食用植物中，如金銀花、菊花、荊芥、白毛夏枯草、洋薊、紫蘇屬、黃芩屬等天然藥材，以及芽甘藍(lán)、洋白菜、菜花、甜菜、椰菜、胡蘿卜、芹菜、甜椒、辣椒、落花生等蔬菜果實(shí)中， 具有一定的抗病毒活性且安全無毒。雖然有文獻(xiàn)報(bào)道，木犀草素(Luteolin)單獨(dú)或聯(lián)合 IFN^用于治療多發(fā)性硬化癥(Multiple Sclerosis)，但多發(fā)性硬化癥是一種慢性、炎癥性、脫髓鞘的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，并非病毒引起，而本發(fā)明所述黃酮類化合物具有顯著增效干擾素(IFNs)的抗病毒作用，其與干擾素(IFNs)的組合藥物，尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)以上問題提供一種抗病毒組合藥物，這種組合藥物在治療相關(guān)疾病時(shí)具有較好的協(xié)同增效作用，能夠增加干擾素療效，提高治療效果。本發(fā)明所述的一種抗病毒組合藥物為干擾素(IFNs)與一類黃酮類化合物的抗病
毒組合藥物，其中黃酮類化合物具有如下結(jié)構(gòu)通式
權(quán)利要求
1.一種抗病毒的組合藥物，其特征是含有干擾素和黃酮類化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗病毒的組合藥物，其特征在于所述的黃酮類化合物具有
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗病毒的組合藥物，其特征是干擾素和黃酮類化合物的組成比例為每100萬IU干擾素與2-200mg黃酮類化合物組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗病毒的組合藥物，其特征在于所述的黃酮類化合物為權(quán)利要求2中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗病毒的組合藥物，其特征在于所述的干擾素包括通過生物提取或基因工程生產(chǎn)的各種分子量的干擾素(IFNs)，還包括藥物上可以接受的所有亞型及其修飾物。如下結(jié)構(gòu)通式
全文摘要
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種干擾素(IFNs)增效藥劑與干擾素(IFNs)的抗病毒組合藥物。本發(fā)明抗病毒組合藥物含有干擾素和黃酮類化合物。具有減少干擾素(IFNs)用量，降低其副作用，提高療效等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K38/21GK102343083SQ20111031497
公開日2012年2月8日 申請(qǐng)日期2011年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月17日
發(fā)明者張國(guó)林, 楊莉娟, 王飛, 邰正福 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院成都生物研究所