專利名稱：3，4-二苯基苯并二氫吡喃在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防肥胖的藥物組合物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的化合物用于治療肥胖患者以及預(yù)防肥胖的用途。本發(fā)明還包括含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物及其藥物組合物的使用方法。
背景技術(shù)：
眾所周知，肥胖是發(fā)生許多常見病，例如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和糖尿病的危險(xiǎn)因素。肥胖患者以及與肥胖有關(guān)的疾病的發(fā)生率在整個(gè)工業(yè)化的社會(huì)中正在逐漸增加。除運(yùn)動(dòng)、節(jié)食以及食物控制外，目前尚不存在令人信服的有效并可接受的降低體重的藥物治療。然而，由于肥胖是造成死亡及常見病的間接但卻很重要的危險(xiǎn)因素，所以尋找治療肥胖的方法有非常重要的意義。
術(shù)語(yǔ)肥胖意指過(guò)量的脂肪組織。本文中，肥胖被認(rèn)為是對(duì)健康形成威脅的任何程度的脂肪過(guò)量。正常與肥胖個(gè)體間的界限只能是近似的，但隨著脂肪的增加，肥胖對(duì)健康形成的威脅是持續(xù)存在的。Framingham研究證實(shí)，超過(guò)適宜體重20％可明確地對(duì)健康形成威脅(Mann GV新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志291226，1974)。在美國(guó)，國(guó)家健康研究所對(duì)于肥胖一致認(rèn)為，相對(duì)體重增加20％或體重指數(shù)(BMI＝以公斤表示的體重除以用米表示的身高)大于85％將對(duì)成年的青年構(gòu)成健康威脅。通過(guò)使用這些標(biāo)準(zhǔn)，在美國(guó)有20至30％的成年男性和30至40％的成年女生為肥胖(NIH，內(nèi)科紀(jì)事103147，1985)。
即使中度肥胖也能增加夭折、糖尿病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、膽囊疾病以及某些類型的癌癥的危險(xiǎn)性。在工業(yè)化的西方世界，肥胖在過(guò)去幾十年內(nèi)顯著增加。由于肥胖及其引起的健康問題的高度流行，肥胖的預(yù)防和治療應(yīng)具有高度的公眾健康優(yōu)先權(quán)。
當(dāng)能量的攝取超過(guò)消耗時(shí)，過(guò)量的能量被貯存于脂肪組織中，如果該凈的正平衡持續(xù)下去，將會(huì)導(dǎo)致肥胖，即對(duì)于體重平衡有兩個(gè)因素，任何一側(cè)(攝取或消耗)出現(xiàn)異常均可導(dǎo)致肥胖。
對(duì)于進(jìn)食行為的調(diào)節(jié)尚未完全理解。在一定程度上，食欲由下丘腦的稀疏區(qū)控制下丘腦腹外側(cè)核的攝食中樞(VLH)和下丘腦腹側(cè)正中的飽食中樞(VMH)。大腦皮質(zhì)從刺激進(jìn)食的攝食中樞接受正向信號(hào)，而飽食中樞則通過(guò)向攝食中樞發(fā)出抑制性沖動(dòng)來(lái)調(diào)節(jié)這一過(guò)程。許多調(diào)節(jié)性過(guò)程可以影響這些下丘腦中樞。飯后血漿葡萄糖和/或胰島素的增加可以激活飽食中樞。食物誘導(dǎo)的胃擴(kuò)張是另一個(gè)可能的抑制性因素。此外，下丘腦中樞對(duì)兒茶酚胺敏感，β-腎上腺素能的刺激可抑制進(jìn)食行為。最終，大腦皮質(zhì)控制進(jìn)食行為，并且從攝食中樞傳向大腦皮質(zhì)的沖動(dòng)是唯一的。心理、社會(huì)和遺傳因素也會(huì)影響食物的攝取。
目前，多種技術(shù)都可用來(lái)影響最初的體重減輕。不幸的是，最初的體重減輕并不是最佳的治療目的。而且，問題是大多數(shù)肥胖患者的體重最終又重新增加。建立和/或維持體重減輕的有效方法是現(xiàn)今治療肥胖的主要目標(biāo)。
星克羅曼是一種已知具有抗雌激素活性的非甾體化合物。它在印度被用作口服避孕藥(參見，例如Salman等，美國(guó)專利說(shuō)明書447622；Singh等，內(nèi)分泌學(xué)報(bào)(Copenh)126(1992)，444-450；Grubb，Curr Opin ObstetGynecol 3(1991)，491-495；Sankaran等，避孕(1974)，279-289；印度專利說(shuō)明書129187)。還將星克羅曼作為抗癌藥物進(jìn)行了研究，用于治療進(jìn)展期乳腺癌(Misra等，國(guó)際癌癥雜志43(1989)，781-783)。最近發(fā)現(xiàn)，外消旋的星克羅曼是強(qiáng)效的降低膽固醇的藥物，可以顯著地降低血清濃度(S.D.Bain等，J Min Bon Res 9(1994)，S 394)。
美國(guó)專利5280040記載了用3，4-二芳基苯并二氫吡喃及其可藥用鹽降低骨質(zhì)疏松的方法和藥物組合物。
因此，現(xiàn)在仍需要可用于治療或預(yù)防肥胖的組合物和方法。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供可有效地用于治療或預(yù)防肥胖的化合物。
發(fā)明概述我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，權(quán)利要求1所述的通式I的化合物可用于治療或預(yù)防肥胖。
發(fā)明詳述本發(fā)明部分是基于如下發(fā)現(xiàn)，即3，4-二芳基苯并二氫吡喃的代表性化合物星克羅曼(3，4-反-2，2-二甲基-3-苯-4-[p-(β-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃)可在兔子中有效地防治肥胖。星克羅曼是一個(gè)外消旋混合物。這些動(dòng)物模型是肥胖的常用模型。這些數(shù)據(jù)表明式I的3，4-二芳基苯并二氫吡喃可以在哺乳動(dòng)物，包括靈長(zhǎng)類動(dòng)物例如人中用作防治肥胖的治療藥物。
在本發(fā)明中，權(quán)利要求1所述的式I的化合物用于防治肥胖患者。式I中，R1、R4和R5彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或(叔氨基)(低級(jí)烷氧基)；R2和R3彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基。在此使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”包括含有1至6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈的烷基基團(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、正己基、2-乙基丁基、2，3-二甲基丁基等。術(shù)語(yǔ)“低基烷氧基”包括含有1至6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈的烷氧基基團(tuán)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、2-乙氧基丁氧基、2，3-二甲氧基丁氧基等?！胞u素”包括氯、氟、溴和碘。叔氨基基團(tuán)可以是N，N-二烷基胺，例如N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N，N-二丙氨基和N，N-二丁氨基；或環(huán)胺，例如哌啶、吡咯烷、N-甲基哌嗪或嗎啉。文中的術(shù)語(yǔ)“(叔氨基)(低級(jí)烷氧基)”是被叔氨基取代的低級(jí)烷氧基。優(yōu)選的化合物包括，其中R1是低級(jí)烷氧基；R2和R3是低級(jí)烷基，尤其是甲基；R4是氫；R5是環(huán)胺類型的(叔氨基)(低級(jí)烷氧基)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1位于7位并且是低級(jí)烷氧基，特別是甲氧基；R2和R3均甲基，R4是氫，R5位于4位并且是(叔氨基)(低級(jí)烷氧基)基團(tuán)，例如2-(吡咯烷-1-基)乙氧基。本發(fā)明包括所述式I化合物的所有可藥用鹽。
優(yōu)選使用反式構(gòu)型的式I化合物。這些化合物可以以外消旋混合物、或分離的立體異構(gòu)體例如d-或1-對(duì)映體的形式使用。反-1-對(duì)映體最為優(yōu)選。
用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物是由1-星克羅曼和d-星克羅曼組成的星克羅曼。1-星克羅曼可能具有式IV的結(jié)構(gòu)
3，4-二芳基苯并二氫吡喃可以根據(jù)已知的方法制備，例如美國(guó)專利說(shuō)明書3340276(Carney等)和美國(guó)專利說(shuō)明書3822287(Bolger)以及藥物化學(xué)雜志19(1976)，276-279(Ray等)中記載的方法，在此將上述文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。將順式異構(gòu)體轉(zhuǎn)變?yōu)榉词綐?gòu)型通過(guò)美國(guó)專利說(shuō)明書3822287中公開的有機(jī)金屬堿催化的重排反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。光學(xué)活性的d-和1-對(duì)映體可以按照Salman等在美國(guó)專利說(shuō)明書4447622(引入本文作為參考)中公開的方法，通過(guò)形成光學(xué)活性的酸式鹽并將其堿水解生成所需的對(duì)映體進(jìn)行制備。如果R2和R3不同并且R4和R5不同，則通式I包含了8個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。
在本發(fā)明中，可以將式I的3，4-二芳基苯并二氫吡喃制備成可藥用鹽，尤其是酸加成鹽的形式，包括有機(jī)酸鹽和無(wú)機(jī)酸鹽。這些鹽的例子包括有機(jī)酸，例如甲酸、富馬酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、苯甲酸、水楊酸等的鹽。合適的無(wú)機(jī)酸加成鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸等的鹽。酸加成鹽可以作為化合物合成中的直接產(chǎn)物得到?；蛘?，可以將游離堿溶于含有適當(dāng)酸的合適溶劑中，然后通過(guò)蒸除溶劑或其它分離鹽和溶劑的方法分離出鹽。
式I的3，4-二芳基苯并二氫吡喃及其鹽可用作人和獸用藥，例如，用于治療肥胖患者。為了用于本發(fā)明，可將式I的3，4-二芳基苯并二氫吡喃及其可藥用鹽和可藥用的載體根據(jù)常規(guī)的方法配制成適于胃腸外、口服、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)、皮下或皮內(nèi)或透皮給藥的藥物。配方中還可另外含有一種或多種稀釋劑、填料、乳化劑、防腐劑、緩沖劑、賦性劑等，并可制成溶液劑、粉末、乳劑、栓劑、脂質(zhì)體、透皮貼劑、控釋制劑、皮膚植入劑、片劑等劑型。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以以適當(dāng)?shù)姆绞讲⒏鶕?jù)公認(rèn)的實(shí)踐將化合物配制成藥物，例如在Remingtons藥物科學(xué)，Gennaro等，Mack出版公司，Easton，PA，1990中公開的方法。
口服給藥為優(yōu)選。因此將式I化合物制成適于口服給藥的劑型，例如片劑或膠囊。通常，將式I化合物的可藥用鹽與載體混合并制成片劑的形狀。合適的載體包括淀粉、糖、磷酸二鈣、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。這些組合物中還可另外含有一種或多種輔料，例如濕潤(rùn)劑、乳化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色添加劑等。
含有式I化合物的藥物組合物可以每日或每周給藥一次或多次。該藥物組合物的有效量為可以對(duì)肥胖產(chǎn)生有臨床意義效果的量。該用量部分取決于所治療的具體疾病、年齡、體重、患者的一般健康狀況、以及對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的其它因素。
含有式I化合物的藥物組合物可以以單位劑量形式每日或每周給藥一次或多次?；蛘呖梢詫⑵渲瞥蛇m于皮膚植入的控釋制劑。植入劑可以在多達(dá)數(shù)年的所需時(shí)期內(nèi)釋放活性化合物?？蒯屩苿┯涊d于，例如Sanders等，藥物科學(xué)雜志73(1964)，1294-1297，1984；美國(guó)專利說(shuō)明書4489056；和美國(guó)專利說(shuō)明書4210644，在此將以上文獻(xiàn)引入本文作為參考。
式I化合物的優(yōu)選例子是外消旋混合物形式以及1-星克羅曼和d-星克羅曼形式的星克羅曼。此外，3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-7-羥基苯并二氫吡喃也是優(yōu)選化合物。更優(yōu)選的化合物是1-3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃。
通過(guò)以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明，然而，不應(yīng)將這些實(shí)施例理解為對(duì)保護(hù)范圍的限定。
在前面的描述以及如下實(shí)施例中所公開的特征(分別的及其任何組合形式的)可以作為以本發(fā)明的改變形式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的材料。實(shí)施例試驗(yàn)1在用膽固醇飼養(yǎng)的兔子中研究了1-星克羅曼對(duì)兔子體重增加的影響。取30只性成熟的新西蘭白兔(體重在3000-3550g的重量范圍內(nèi))。將動(dòng)物每籠一只關(guān)在35×45cm的籠子內(nèi)并讓其隨意飲水。室溫保持在18±0.5℃，最低相對(duì)溫度為40％。
在藥物治療開始前一周，將動(dòng)物在戊巴比妥的麻醉下進(jìn)行兩側(cè)卵巢切除術(shù)。在經(jīng)過(guò)一周的恢復(fù)期后分三組進(jìn)行皮下處理載體、17-β-雌二醇(0.5mg/kg)或1-星克羅曼7.5mg/kg。持續(xù)給藥4周，每周三次。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中對(duì)動(dòng)物進(jìn)行食物限制，每日僅供給100g食物。所有動(dòng)物每日均吃完其所有的食物。在開始時(shí)、治療期間內(nèi)以及實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)每周一次對(duì)兔子進(jìn)行稱重，測(cè)定出在整個(gè)期間內(nèi)的體重增加。如表1所示，與用載體處理的動(dòng)物和用雌激素處理的動(dòng)物相比1-星克羅曼可顯著地減少體重增加。表1.恒量喂食并用藥物處理的兔子的體重增加處理 體重增加(g)安慰劑 255±20雌激素 246±341-星克羅曼 38±28*數(shù)值為平均值±SEM。*表示與用安慰劑處理的動(dòng)物相比體重增加顯著減少；p＜0.001。
除已證實(shí)的化合物用于本發(fā)明的方法的有益效果外，未觀察到有害的毒理學(xué)作用。試驗(yàn)2
從Mollegaards飼養(yǎng)中心(LI.Skensved，Denmark)購(gòu)得28只遺傳性肥胖的雄性小鼠(ob/ob小鼠)。將動(dòng)物每籠3或4只一組關(guān)在金屬吊籠中并讓其隨意接近食物和水，使其適應(yīng)環(huán)境一周。室溫維持在21℃±0.5℃，最低相對(duì)濕度為40％。屋內(nèi)的光照時(shí)間為光照12小時(shí)黑暗12小時(shí)。
在一周的適應(yīng)環(huán)境期后開始用試驗(yàn)化合物進(jìn)行給藥。化合物的給藥量從0.001至100mg/天，給藥期為1個(gè)月?；衔锿ㄟ^(guò)等滲注射液進(jìn)行腹膜內(nèi)給藥，每周兩次。每日測(cè)定食物消耗量并且在治療期間內(nèi)每周稱重動(dòng)物兩次。試驗(yàn)3使用與試驗(yàn)2相同的方法，不同的是給藥期為3個(gè)月。試驗(yàn)4使用與試驗(yàn)2相同的方法，不同的是給藥期為6個(gè)月。試驗(yàn)5對(duì)3到20個(gè)之間的肥胖(根據(jù)上述的標(biāo)準(zhǔn))婦女給予本發(fā)明的化合物?；衔锏慕o藥量從0.1至1000mg/天，治療期間為6個(gè)月。
在給藥期直至停止給藥后3個(gè)月內(nèi)對(duì)這些婦女觀察對(duì)其肥胖的作用。試驗(yàn)6使用與試驗(yàn)5相同的方法，不同的是給藥期為1年。試驗(yàn)7使用與試驗(yàn)5相同的方法，不同的是用3到20個(gè)之間的肥胖男性進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)8使用與試驗(yàn)7相同的方法，不同的是給藥期為1年。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物或其可藥用鹽與可藥用的載體一起在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防肥胖的藥物組合物中的用途，
其中R1、R4和R5彼此獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或(叔氨基)(低級(jí)烷氧基)；R2和R3彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物具有通式III的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2、R3、R4和R5均具有權(quán)利要求1所述的意義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中R1是低級(jí)烷氧基，優(yōu)選甲氧基。
4.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的用途，其中R2是低級(jí)烷基，優(yōu)選甲基。
5.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的用途，其中R3是低級(jí)烷基，優(yōu)選甲基。
6.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的用途，其中R4是氫。
7.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的用途，其中R5是(叔氨基)(低級(jí)烷氧基)，優(yōu)選2-(吡咯烷-1-基)乙氧基。
8.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的用途，其中所述的化合物是立體異構(gòu)體，例如分離的d-或1-對(duì)映體。
9.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的用途，其中所述的化合物是分離的1-對(duì)映體。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物為3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃。
11.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的用途，其中所述化合物為3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃的分離的d-或1-對(duì)映體。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中所述化合物為1-3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃。
13.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的用途，其中所述組合物為適于口服給藥的劑型。
14.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的用途，其中所述化合物的給藥劑量范圍從大約0.001至75，優(yōu)選從大約0.01至75，更優(yōu)選從大約0.01至50并特別優(yōu)選從大約0.1至25mg/kg患者/天。
15.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的用途，其中所述組合物每日或每周給藥一次或多次。
16.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的用途，其中所述組合物為皮膚植入劑的形式。
17.治療和預(yù)防肥胖的方法，包括向患者給予臨床有效量的所述可用于任意前述用途權(quán)利要求的式I的抗肥胖化合物，或其用量足以治療或預(yù)防肥胖的式I化合物的可藥用鹽。
18.一種治療或預(yù)防肥胖的方法，該方法包括向需要該治療的患者給予臨床有效量的式I化合物或其鹽以及含有該化合物的可藥用組合物。
19.文中所述的任何新的特征或特征的組合。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(I)的化合物或其可藥用鹽與可藥用的載體一起在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防肥胖的藥物組合物中的新用途，其中R
文檔編號(hào)A61K31/352GK1168099SQ9619151
公開日1997年12月17日 申請(qǐng)日期1996年1月10日 優(yōu)先權(quán)日1995年1月20日
發(fā)明者N·克斯加德, M·沙爾米, S·拜恩, B·H·古德哈默 申請(qǐng)人:諾沃挪第克公司