專利名稱：用生長抑素興奮劑抑制纖維變性的方法
組織包括附著在胞外基質(zhì)和被血管網(wǎng)包圍的有機(jī)細(xì)胞群。纖維變性是一種膠原基質(zhì)的異常聚集，它是由于損傷或炎癥使各種組織的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變而引起的。不論發(fā)生的部位在哪，纖維變性的主要病理包括膠原基質(zhì)的過量沉積，這種基質(zhì)取代了該部位的正常組織。腎臟、肝臟、肺、心臟、骨或骨髓以及皮膚中的進(jìn)行性纖維變性是引起死亡和病痛的主要原因。參見，如Border，等，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》33l:1286(1994)。
已知纖維變性的形成還與許多組織中的TGF-β的超量表達(dá)和過多生成以及纖維變性疾病狀態(tài)(disease states)有關(guān)(參見Border等，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》1994，第1286-92頁)。
本發(fā)明涉及一種治療患者(例如，類似人的哺乳動物)的纖維變性的方法。此方法包括給所述患者施用治療上有效量的生長抑素或生長抑素興奮劑。生長抑素或生長抑素興奮劑可以經(jīng)口服、外用非腸道給藥，例如靜脈內(nèi)、皮下或以持續(xù)釋放劑植入的形式給藥。纖維變性指組織中的胞外基質(zhì)(如膠原)的異常聚集。例如，纖維變性可以位于腎臟，如在腎小球腎炎、糖尿病性腎病、同種移植排斥反應(yīng)和人免疫缺陷病毒(HIV)腎病中所觀察到的纖維變性；肝臟，如肝硬變或靜脈閉塞性疾病；肺部，如自發(fā)的纖維變性；皮膚，如全身性硬皮病、疤痕疙瘩、疤痕和嗜酸粒細(xì)胞增多肌痛綜合征；中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如眼內(nèi)纖維變性；心血管系統(tǒng)，如血管再狹窄；鼻中，如鼻息肉；骨或骨髓；內(nèi)分泌器官；以及胃腸系統(tǒng)。
纖維變性的疾病可以由許多原因誘發(fā)，包括化療，例如用博萊霉素、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰氨、氨甲喋呤、氮芥或甲基芐肼治療所引起的肺纖維變性；在放射治療中有意或無意的放射線照射，例如因放射線所致的肺間質(zhì)疾病(ILD)；環(huán)境或工業(yè)因素或污染物，如化學(xué)藥品、煙塵、金屬、蒸汽、氣體等(例如，由石棉或煤灰所致的ILD)；藥物或藥物的相互作用，例如，抗菌素(如青霉素、磺胺等)、心血管藥物(如肼苯噠嗪、β阻斷劑等)、CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))藥物(苯妥英、氯丙嗪等)、抗炎藥物(如金鹽、保泰松等)，等等，都可引起ILD；免疫反應(yīng)疾病，例如伴有皮膚纖維變性的慢性移植抗宿主疾??；包括寄生蟲所致的纖維變性在內(nèi)的疾病狀態(tài)(如吸入性肺炎，它是ILD的已知病因)；以及創(chuàng)傷，例如鈍性創(chuàng)傷、外科切開、戰(zhàn)場創(chuàng)傷等，這些類似CNS的穿透性損傷。
一方面，本發(fā)明提供了一種抑制患者的纖維變性的方法，所述方法包括給所述患者施用治療上有效量的生長抑素或生長抑素興奮劑；前面所述方法中優(yōu)選的一種方法是包括給所述患者使用治療上有效量的生長抑素興奮劑的方法。
另一方面，本發(fā)明提供了一種抑制患者的纖維變性的方法，它包括給患者施用治療上有效量的生長抑素興奮劑，其中被抑制的纖維變性出現(xiàn)在腎臟，其中被抑制的腎的纖維變性疾病優(yōu)選腎小球腎炎、糖尿病性腎病、同種移植排斥反應(yīng)或人免疫缺陷病毒(HIV)腎病，肺部，其中被抑制的肺的纖維變性疾病優(yōu)選自發(fā)的纖維變性或自身免疫性纖維變性，肝臟，其中被抑制的肝的纖維變性疾病優(yōu)選肝硬變或靜脈閉塞性疾病，皮膚，其中被抑制的皮膚的纖維變性疾病優(yōu)選全身性硬皮病、疤痕疙瘩、疤痕或嗜酸粒細(xì)胞增多肌痛綜合征，
中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其中被抑制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的纖維變性疾病優(yōu)選眼內(nèi)纖維變性，骨或骨髓，心血管系統(tǒng)，內(nèi)分泌器官或胃腸系統(tǒng)。優(yōu)選剛才前面所述的每種方法。
另一方面，本發(fā)明還提供了一種抑制患者的纖維變性的方法，它包括給患者施用治療上有效量的生長抑素興奮劑，其中纖維變性是因化療所致，且優(yōu)選被抑制的纖維變性出現(xiàn)在腎臟、肺部、肝臟、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨或骨髓、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌器官或胃腸系統(tǒng)。優(yōu)選剛才前面所述的每種方法。
另一方面，本發(fā)明還提供了一種抑制患者的纖維變性的方法，它包括給患者施用治療上有效量的生長抑素興奮劑，其中纖維變性是因放療所致，且優(yōu)選被抑制的纖維變性出現(xiàn)在腎臟、肺部、肝臟、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨或骨髓、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌器官或胃腸系統(tǒng)。優(yōu)選剛才前面所述的每種方法。
另一方面，本發(fā)明還提供了一種抑制患者的纖維變性的方法，它包括給患者施用治療上有效量的生長抑素興奮劑，其中纖維變性是因藥物或藥物的相互作用所致，且優(yōu)選被抑制的纖維變性出現(xiàn)在腎臟、肺部、肝臟、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨或骨髓、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌器官或胃腸系統(tǒng)。優(yōu)選剛才前面所述的每種方法。
另一方面，本發(fā)明還提供了一種抑制患者的纖維變性的方法，它包括給患者施用治療上有效量的生長抑素興奮劑，其中纖維變性是因疾病的狀態(tài)所致，且優(yōu)選被抑制的纖維變性出現(xiàn)在腎臟、肺部、肝臟、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨或骨髓、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌器官或胃腸系統(tǒng)。優(yōu)選剛才前面所述的每種方法。
另一方面，本發(fā)明還提供了一種抑制患者的纖維變性的方法，它包括給患者施用治療上有效量的生長抑素興奮劑，其中纖維變性是因環(huán)境或工業(yè)因素所致，且優(yōu)選被抑制的纖維變性出現(xiàn)在腎臟、肺部、肝臟、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨或骨髓、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌器官或胃腸系統(tǒng)。優(yōu)選剛才前面所述的每種方法。
另一方面，本發(fā)明還提供了一種抑制患者的纖維變性的方法，它包括給患者施用治療上有效量的生長抑素興奮劑，其中纖維變性是因患者的免疫反應(yīng)所致，且優(yōu)選被抑制的纖維變性出現(xiàn)在腎臟、肺部、肝臟、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨或骨髓、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌器官或胃腸系統(tǒng)。優(yōu)選剛才前面所述的每種方法。
另一方面，本發(fā)明還提供了一種抑制患者的纖維變性的方法，它包括給患者施用治療上有效量的生長抑素興奮劑，其中纖維變性是因創(chuàng)傷所致，且優(yōu)選被抑制的纖維變性出現(xiàn)在腎臟、肺部、肝臟、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨或骨髓、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌器官或胃腸系統(tǒng)。優(yōu)選剛才前面所述的每種方法。
還有一方面，本發(fā)明提供了一種抑制患者的纖維變性的方法，它包括給患者施用治療上有效量的生長抑素興奮劑，其中生長抑素興奮劑對人生長抑素亞型受體1較對其它人生長抑素亞型受體有更強(qiáng)的結(jié)合親和力、對人生長抑素亞型受體2較對其它人生長抑素亞型受體有更強(qiáng)的結(jié)合親和力、對人生長抑素亞型受體3較對其它人生長抑素亞型受體有更強(qiáng)的結(jié)合親和力、對人生長抑素亞型受體4較對其它人生長抑素亞型受體有更強(qiáng)的結(jié)合親和力、對人生長抑素亞型受體5較對其它人生長抑素亞型受體有更強(qiáng)的結(jié)合親和力；或者其中生長抑素興奮劑對人生長抑素受體亞型如1、2、3、4和/或5中的兩種或多種具有較強(qiáng)的結(jié)合親和力。優(yōu)選剛才前面所述的每種方法。
還有一方面，本發(fā)明提供了一種抑制患者的纖維變性的方法，它包括給患者施用治療上有效量的生長抑素興奮劑，其中生長抑素興奮劑為
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A1為Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、β-Nal、β-Pal、Trp、Phe、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、p-X-Phe或o-X-Phe的D-或L-異構(gòu)體；A2為Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A3為吡啶基-Ala、Trp、Phe、β-Nal、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A6為Val、Ala、Leu、Ile、Nle、Thr、Abu或Ser；A7為Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A8為Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、p-X-Phe或o-X-Phe的D-或L-異構(gòu)體；其中每次出現(xiàn)的X各自選自CH3、Cl、Br、F、OH、OCH3和NO2；每個R1和R2各自為H、低級?；虻图壨榛籖3為OH或NH2；條件是，至少A1和A8之一以及A2和A7之一必須是芳香氨基酸；而且進(jìn)一步的條件是，A1、A2、A7和A8不能都是芳香氨基酸。
還有一方面，本發(fā)明提供了一種抑制患者的纖維變性的方法，它包括給患者施用治療上有效量的生長抑素興奮劑，其中生長抑素興奮劑為H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-p-NO2-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Nal-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；或H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-β-D-Nal-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽。
還有一方面，本發(fā)明提供了一種抑制患者的纖維變性的方法，它包括給患者施用治療上有效量的生長抑素興奮劑，其中生長抑素興奮劑為D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；D-β-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；Phe-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH2,其中酰胺橋在Lys*與Asp之間；Ac-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-L-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-L-hArg(CH2-CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me-)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-hArg (CH3，己基)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-hArg(己基)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；丙?；?D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)2-NH2；Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2；H-五氟-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Cys-五氟-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NHH-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-β-Nal-D-TrP-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe)；環(huán)(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)；環(huán)(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe)；環(huán)(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe)；環(huán)(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe)；環(huán)(D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr)；環(huán)(Pro-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；環(huán)(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)；環(huán)(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；環(huán)(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH2)4CO)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-β-Ala)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO2)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba)；環(huán)(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；環(huán)(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；環(huán)(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH；環(huán)(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba)；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH2)3-CO)；環(huán)(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；或環(huán)(Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
還有一方面，本發(fā)明提供了一種抑制患者的纖維變性的方法，它包括給患者施用治療上有效量的生長抑素興奮劑，其中生長抑素興奮劑為D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2,H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2，
或D-Phe-環(huán)(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選剛才前面所述的每種方法。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供了一種抑制TGF-β的超量表達(dá)的方法，它包括給患者施用有效量的生長抑素、生長抑素興奮劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；此方法中優(yōu)選給予一種生長抑素興奮劑；剛才前面所述方法的優(yōu)選方法中，生長抑素興奮劑對人生長抑素亞型受體1較對其它人生長抑素亞型受體有更強(qiáng)的結(jié)合親和力、對人生長抑素亞型受體2較對其它人生長抑素亞型受體有更強(qiáng)的結(jié)合親和力、對人生長抑素亞型受體3較對其它人生長抑素亞型受體有更強(qiáng)的結(jié)合親和力、對人生長抑素亞型受體4較對其它人生長抑素亞型受體有更強(qiáng)的結(jié)合親和力、對人生長抑素亞型受體5較對其它人生長抑素亞型受體有更強(qiáng)的結(jié)合親和力；或者其中生長抑素興奮劑對人生長抑素受體亞型如1、2、3、4和/或5中的兩種或多種具有較強(qiáng)的結(jié)合親和力。優(yōu)選剛才前面所述的每種方法。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供了一種抑制TGF-β的超量表達(dá)的方法，它包括給患者施用有效量的生長抑素興奮劑，其中生長抑素興奮劑為
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A1為Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、β-Nal、β-Pal、Trp、Phe、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、p-X-Phe或o-X-Phe的D-或L-異構(gòu)體；A2為Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A3為吡啶基-Ala、Trp、Phe、β-Nal、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A6為Val、Ala、Leu、Ile、Nle、Thr、Abu或Ser；A7為Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A8為Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、p-X-Phe或o-X-Phe的D-或L-異構(gòu)體；其中每次出現(xiàn)的X各自選自CH3、Cl、Br、F、OH、OCH3和NO2；每個R1和R2各自為H、低級?；虻图壨榛籖3為OH或NH2；條件是，至少A1和A8之一以及A2和A7之一必須是芳香氨基酸；而且進(jìn)一步的條件是，A1、A2、A7和A8不能都是芳香氨基酸。
本發(fā)明還提供了一種抑制TGF-β的超量表達(dá)的方法，它包括給患者施用有效量的生長抑素興奮劑，其中生長抑素興奮劑為H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-p-NO2-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Nal-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；或H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-β-D-Nal-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供了一種抑制TGF-β的超量表達(dá)的方法，它包括給患者施用有效量的生長抑素興奮劑，其中生長抑素興奮劑為D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；D-β-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；Phe-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH2,其中酰胺橋在Lys*與Asp之間；Ac-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-L-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-L-hArg(CH2-CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-hArg(CH3，己基)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-hArg(己基2)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；丙酰基-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)2-NH2；Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2；H-五氟-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Cys-五氟-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-β-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe)；環(huán)(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)；環(huán)(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe)；環(huán)(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe)；環(huán)(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe)；環(huán)(D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr)；環(huán)(Pro-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；環(huán)(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)；環(huán)(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；環(huán)(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH2)4CO)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-β-Ala)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO2)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba)；環(huán)(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；環(huán)(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；環(huán)(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH；環(huán)(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba)；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH2)3-CO)；環(huán)(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；或環(huán)(Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供了一種抑制TGF-β的超量表達(dá)的方法，它包括給患者施用有效量的生長抑素興奮劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中生長抑素興奮劑或其藥學(xué)上可接受的鹽為D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2,H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2，
或D-Phe-環(huán)(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選前面所述的每種方法。
本發(fā)明另一方面還提供了一種方法，其中優(yōu)選上述將生長抑素興奮劑經(jīng)非腸道途徑給藥的每一種方法，更好的優(yōu)選是將生長抑素興奮劑以持續(xù)釋放劑的形式經(jīng)非腸道途徑給藥。也優(yōu)選上述將生長抑素興奮劑或其藥學(xué)上可接受的鹽經(jīng)口服或外用給藥的每一種方法。優(yōu)選前面所述的每種方法。
本發(fā)明還提供了一種用于抑制患者的纖維變性的藥學(xué)組合物，它包括藥學(xué)上可接受的載體和有效量的生長抑素、生長抑素興奮劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，剛才前面所述的藥學(xué)組合物中優(yōu)選包含生長抑素興奮劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥學(xué)組合物。
本發(fā)明還提供了一種用于抑制TGF-β的超量表達(dá)的藥學(xué)組合物，它包括藥學(xué)上可接受的載體和有效量的生長抑素、生長抑素興奮劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，剛才前面所述的藥學(xué)組合物中優(yōu)選包括生長抑素興奮劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥學(xué)組合物。
“生長抑素興奮劑”的定義如下。治療上的有效量是根據(jù)所治療的疾病、治療方案、所選擇的給藥途徑和所用化合物的特有活性而定，但最終是由主管醫(yī)生或獸醫(yī)來決定。在一種實(shí)施方案中，患者可使用生長抑素興奮劑直至纖維變性被抑制和/或被逆轉(zhuǎn)。另一種實(shí)施方案中，患者終身使用生長抑素興奮劑。還有另一種實(shí)施方案，在纖維變性發(fā)生之前就使用生長抑素興奮劑(如，化療或放療的放射線照射之前)。
生長抑素或生長抑素興奮劑可以經(jīng)腸道外，如靜脈內(nèi)，注射到所治療的患者的血流中。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易知道諸如皮下、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、腸內(nèi)、經(jīng)皮、經(jīng)粘液、持續(xù)釋放的聚合物組合物(如，乳酸聚合物或乳酸-乙醇酸共聚物微顆?；蛑踩胛?、大劑量、鼻、口、外用、陰道、直腸、鼻、舌下等的給藥途徑是根據(jù)所治療的疾病以及所使用的生長抑素的活性和生物利用度的不同而改變的。
本發(fā)明方法中所給予的活性成分的劑量可以不同；但是，活性成分的數(shù)量應(yīng)該是可得到適合的劑型，這一點(diǎn)是必需的。所選擇的劑量根據(jù)預(yù)期的治療效果、給藥途徑和治療時(shí)間而定。通常，對于人和其它動物如哺乳動物，給藥量為每天0.000001至100mg/kg體重。
優(yōu)選的劑量范圍是每天0.01-5.0mg/kg體重，它可以以單劑量或分成多種劑量的形式給藥。
雖然對于生長抑素興奮劑來說以純的或?qū)嶋H上純的化合物的形式給藥是可能的，但它也可以以藥學(xué)配方或制劑的形式出現(xiàn)。對于人和動物兩者來說，本發(fā)明所使用的制劑包括下面所述的任何生長抑素興奮劑、以及其一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和任選的其它治療成分。
載體在與配方的活性成分相容(如能使肽穩(wěn)定)這一點(diǎn)上必須是“可接受的”，而且對所治療的患者沒有害處。就合乎需要而言，配方中不應(yīng)包含與肽不相容的氧化劑或其它物質(zhì)。例如，使環(huán)化型(如，內(nèi)部的半胱氨酸二硫化物鍵)的生長抑素興奮劑氧化；這樣，在有作為賦形劑的還原劑存在時(shí)，可使半胱氨酸二硫化物橋斷開。另一方面，強(qiáng)氧化條件可形成半胱氨酸亞砜，并使色氨酸氧化。因此，認(rèn)真選擇賦形劑是非常重要的。pH是另一個關(guān)鍵因素，在弱酸條件(pH5-6)下緩沖產(chǎn)品也是有必要的。
就便利而言，本發(fā)明制劑可以以單位劑型的形式出現(xiàn)，也可用藥學(xué)領(lǐng)域中任何眾所周知的方法來制備。所有方法都包括將活性成分與載體結(jié)合在一起這一步驟，該載體構(gòu)成一種或多種附加成分。
一般來說，通過將活性成分與細(xì)分的固體載體均勻且緊密地結(jié)合來制備片劑或粉劑，然后，如果需要，如對于片劑，可將產(chǎn)品制成所需的形狀和大小。
另一方面，為便利起見，適用于非腸道(如靜脈內(nèi))途徑給藥的制劑可以包括活性成分的無菌水溶液。優(yōu)選與所治療的患者的血液等滲的溶液。這些制劑可通過以下很方便地制成，即將活性成分溶解在含水的溶劑中生成水溶液、再使上述溶液變成無菌。該制劑可以按單位劑量或多劑量包裝，例如密閉安瓿或小瓶。
適用于持續(xù)釋放非腸道途徑給藥的制劑(如生物可降解的聚合物制劑)在本技術(shù)領(lǐng)域也是眾所周知的。參見，如美國專利號3,773,919和4,767,628，其中所述在此引作參考，以及PCT公開號WO94/15587。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選栓劑，它可包含附加的活性物質(zhì)、賦形劑如可可脂或栓劑蠟。
也可用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)賦形劑來制備用于鼻或舌下給藥的組合物。
對于外用給藥，最好使用溶液的形式，如乳膏、油膏、洗液、軟膏等。
也可以將生長抑素或生長抑素興奮劑與已知的纖維變性過程的引發(fā)劑(如化學(xué)療法)一同給藥，以改善纖維變性或預(yù)防纖維變性的發(fā)生。
從以下所述優(yōu)選的實(shí)施方式和權(quán)利要求書中可以很顯然地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)?？s寫詞β-Nal=β-萘基丙氨酸β-Pal=β-吡啶基丙氨酸hArg(Bu)=N-胍基-(丁基)-高精氨酸hArg(Et)2=N,N’-胍基-(二乙基)-高精氨酸hArg(CH2CF3)2=N,N’-胍基-二-(2,2,2-三氟乙基)-高精氨酸hArg(CH3，己基)=N,N’-胍基-(甲基，己基)-高精氨酸Lys(Me)=N6-甲基賴氨酸Lys(iPr)=N6-異丙基賴氨酸AmPhe=氨基甲基苯基丙氨酸AChxAla=氨基環(huán)己基丙氨酸Abu=α-氨基丁酸Tpo=4-噻唑烷甲酸Meleu=N-甲基亮氨酸Om=鳥氨酸Nle=正亮氨酸Nva=正纈氨酸Trp(Br)=5-溴-色氨酸Trp(F)=5-氟-色氨酸Trp(NO2)=5-硝基-色氨酸Gaba=γ-氨基丁酸Bmp=β-巰基丙?；鵄c=乙?；鵓en=青霉素胺對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說完全可以根據(jù)本文的說明來充分應(yīng)用本發(fā)明。因此，下面具體的實(shí)施方案僅僅是用來舉例說明，無論如何不能看成是對公開說明書的其余部分的限定。
除非另有說明，本文所用的所有科技詞語的含義與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的一樣。還有，所有出版物、專利申請、專利和上述的其它文獻(xiàn)在此均引作參考。
被抑制的纖維變性可以位于身體的各個部位，也可具有某一特定類型，例如，纖維變性可位于腎臟，例如，在腎小球腎炎(見Yoshioka等，《實(shí)驗(yàn)室調(diào)查研究》(LabInvest)1993；68:154-63)、糖尿病性腎病(見Yamamoto等，Proc Natl Acad SciUSA1993；90:1814-8)、同種移植排斥反應(yīng)(見Shihab等，J Am SocNephrol 1993；4:671摘要)和人免疫缺陷病毒(HIV)腎病(見Border等，JAm Soc Nephrol 1993；4:675摘要)中所觀察到的纖維變性；肝臟，例如，肝硬變(見Castilla等，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》1991；324:933-940和Nagy等，《肝病學(xué)》1991；14:269-73)或靜脈閉塞性疾病(見Anscher等，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》1993；328:1592-8)；肺部，例如，自發(fā)的纖維變性(見Anscher等，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》1993；328:1592-8和Brockelmann等，Proc Natl Acad Sci USA1991；88:6642-6)和自身免疫性纖維變性(見Deguchi，《風(fēng)濕病年刊》1992；51:362-5)；皮膚，例如，全身性硬皮病(見Kulozik等，《臨床調(diào)查研究雜志》(J ClinInvest)1990；86:917-22)、疤痕疙瘩(見Peltonen等，《皮膚病學(xué)研究雜志》1991；97:240-8)、疤痕(見Ghahary等，《實(shí)驗(yàn)室臨床醫(yī)學(xué)雜志》1993；122:465-73)和嗜酸粒細(xì)胞增多肌痛綜合征(見Varga等，《內(nèi)科學(xué)年刊》1992；116:140-7)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)，例如，眼內(nèi)纖維變性(見Conner等，《臨床調(diào)查研究雜志》1989；83:1661-6)；心血管系統(tǒng)，例如，血管再狹窄(見Nikol等，《臨床調(diào)查研究雜志》1992；90:1582-92)；鼻，例如鼻息肉(見Ohno等，《臨床調(diào)查研究雜志》1992；89:1662-8)；骨或骨髓(見Harrison的《內(nèi)科學(xué)原理》第13版，第2卷，第362章，2197-2219頁；Najean,Y.等，《Leuk淋巴瘤》1996；22增刊1:111-119和Reith,J.D.等，《美國外科病理學(xué)雜志》1996 20(11):1368-1377)；內(nèi)分泌器官(見《內(nèi)分泌學(xué)》第3版，由Leslie J.DeGroot編寫，第1卷，165-177和747-751頁)；和胃腸系統(tǒng)(見Mizoi,T.等，《癌癥研究》1993；53(1):183-190；和Tahara,E.，《癌癥研究臨床腫瘤學(xué)雜志》(J.Cancer Res.Clin.Oncol.)1990；116(2):121-131))。
纖維變性疾病可以由許多原因誘發(fā)，包括化療，例如用博萊霉素、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰氨、氨甲喋呤、氮芥或甲基芐肼治療所引起的肺纖維變性(見Lilly《藥物治療》1994，第11頁的《腫瘤學(xué)中的關(guān)鍵因素》)；在放射治療中有意或無意的放射線照射，例如因放射線所致的肺間質(zhì)疾病(ILD)(見Cecil Textbook of Medcine，第19版，由James B.Wyngaarden,Lloyd H.Smith,Jr.，和J.Claude Bennet編寫，第60章，表60-5，第399頁，1992)；環(huán)境或工業(yè)因素或污染物，如化學(xué)藥品、煙塵、金屬、蒸汽、氣體等，例如，由石棉或煤灰所致的ILD(見Cecil Textbook of Medcine，第19版，由James B.Wyngaarden,Lloyd H.Smith,Jr.，和J.Claude Bennet編寫，第60章，表60-2，第398頁，1992)；藥物或藥物的相互作用，例如，抗菌素(如青霉素、磺胺等)、心血管藥物(如肼苯噠嗪、β阻斷劑等)、CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))藥物(苯妥英、氯丙嗪等)、抗炎藥物(金鹽、保泰松等)，等等，都可引起ILD(見CecilTextbook of Medcine，第19版，由James B.Wyngaarden,Lloyd H.Smith,Jr.,和J.Claude Bennet編寫，第60章，表60-4，第398頁，1992)；免疫反應(yīng)疾病，例如伴有皮膚纖維變性的慢性移植抗宿主疾病(見《纖維變性的皮膚疾病》，J.Uitto和S.Jimenez,Arch，皮膚病學(xué)，第126卷，1990年5月，662頁)；疾病狀態(tài)，如為ILD的已知病因的吸入性肺炎(見Harrison的《內(nèi)科學(xué)原理》第12版，第211章，表211-1,1083頁)以及寄生蟲所致的纖維變性(見Wahl,S.M.等，Kidney Int,1997,51(5):1370-1375)；以及創(chuàng)傷，例如鈍性創(chuàng)傷、外科切開、戰(zhàn)場創(chuàng)傷等，這些類似CNS的穿透性損傷(見Ann Logan等，《大腦研究》587(1992),216-225)。
生長抑素及其興奮劑生長抑素(促生長素釋放抑制因子或SRIF)同時(shí)具有14氨基酸同種型(生長抑素-14)和28氨基酸同種型(生長抑素-28)。參見Wilson,J.和Foster,D.,Williams Textbook of Endocrinology，第510頁(第7版，1985)。此化合物是生長激素的分泌抑制劑，最初是從下丘腦分離出來的。Brazeau等，《科學(xué)》179:77(1973)。由于天然的生長抑素可被內(nèi)肽酶和外肽酶快速滅活，所以它在體內(nèi)的有效期非常短。為了提高這些激素的有效期、生物活性和選擇性(如對特殊的生長抑素受體的選擇性)，已經(jīng)制備了許多新的類似物。這些類似物在本文中稱作“生長抑素興奮劑”。另外，那些屬于被有機(jī)部分修飾的短肽和非肽、并與生長抑素受體結(jié)合的化合物，如其結(jié)構(gòu)中不含有人工識別的氨基酸的有機(jī)分子，也在“生長抑素興奮劑”之列。
已經(jīng)分離出各種生長抑素受體(SSTRs)，如SSTR-1、SSTR-2、SSTR-3、SSTR-4和SSTR-5。因此生長抑素興奮劑可以是SSTR-1興奮劑、SSTR-2興奮劑、SSTR-3興奮劑、SSTR-4興奮劑和SSTR-5興奮劑。在一種實(shí)施方案中，生長抑素興奮劑為SSTR-2興奮劑或SSTR-5興奮劑?！癝STR-2興奮劑”或“SSTR-5興奮劑”意思是指這樣一種化合物，它(1)分別對SSTR-2或SSTR-5有強(qiáng)親和力(如，Ki小于1nM，或優(yōu)選小于10nM)(根據(jù)下述的受體結(jié)合測定法來確定)；并且(2)可抑制纖維變性的形成(如，通過下述的生物測定來確定)。生長抑素興奮劑也可對特殊的生長抑素受體具有選擇性，如，對特殊的生長抑素受體亞型具有較強(qiáng)的結(jié)合親和力。在一種實(shí)施方案中，生長抑素受體為SSTR-2或SSTR-5選擇性興奮劑。
可用于實(shí)施本發(fā)明的治療方法的生長抑素興奮劑包括，但不限于此，下面所述公開出版物中的所有化學(xué)式或特別列舉的化學(xué)式，所有這些出版物在此均引作參考。
歐洲專利申請?zhí)朠5 164EU(發(fā)明人G.Keri)；Van Binst,G.等《肽研究》5:8(1992)；Horvath,A.等，摘要，“具有抗腫瘤活性的生長抑素類似物的構(gòu)象”，第22屆歐洲肽專題論文集，1992年9月13-19,Interlaken，瑞士；PCT專利申請?zhí)朩O91/09056(1991)；歐洲專利申請0 363 589A2(1990)；美國專利號4,904,642(1990)；美國專利號4,871,717(1989)；美國專利號4,853,371(1989)；美國專利號4,725,577(1988)；美國專利號4,684,620(1987)；美國專利號4,650,787(1987)；
美國專利號4,603,120(1986)；美國專利號4,585,755(1986)；歐洲專利申請0 203 031A2(1986)；美國專利號4,522,813(1985)；美國專利號4,486,415(1984)；美國專利號4,485,101(1984)；美國專利號4,435,385(1984)；美國專利號4,395,403(1983)；美國專利號4,369,179(1983)；美國專利號4,360,516(1982)；美國專利號4,358,439(1982)；美國專利號4,328,214(1982)；美國專利號4,316,890(1982)；美國專利號4,310,518(1982)；美國專利號4,291,022(1981)；美國專利號4,238,481(1980)；美國專利號4,235,886(1980)；美國專利號4,224,190(1980)；美國專利號4,211,693(1980)；美國專利號4,190,648(1980)；美國專利號4,146,612(1979)；和美國專利號4,133,782(1979)；生長抑素興奮劑的實(shí)例包括，但不限于此，上述參考文獻(xiàn)所公開的下列生長抑素類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽
-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2(BIM-23014)；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；D-β-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；Phe-Peh-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-醇；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH2(酰胺橋在Lys*與Asp之間形成)；Ac-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-L-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；
Ac-L-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-hArg(CH3，己基)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-hArg(己基)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；丙?；?D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)2-NH2；Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2；H-五氟-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Cys-五氟-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；
H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-β-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe)；環(huán)(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)；環(huán)(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe)；環(huán)(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe)；環(huán)(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe)；環(huán)(D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr)；環(huán)(Pro-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；環(huán)(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)；環(huán)(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；環(huán)(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH2)4CO)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-β-Ala)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；
環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO2)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba)；環(huán)(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；環(huán)(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；環(huán)(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH；環(huán)(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba)；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH2)3-CO)；環(huán)(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；和H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2(BIM-23268)。
注意，對于本文所述的所有生長抑素興奮劑，每個氨基酸殘基代表-NH-C(R)H-CO-結(jié)構(gòu)，其中R為除Thr-醇(即-NH-CH(CH(CH3)OH)-CH2-OH)和Pro(即脯氨酸基)之外的側(cè)鏈(如，Ala的CH3)。氨基酸殘基之間的線代表連接氨基酸的肽鍵。而且，如果氨基酸殘基具有光學(xué)活性，除非明確標(biāo)明為D-型，一般都是預(yù)定的L-型構(gòu)型。兩個Cys殘基之間形成二硫化物橋；但是這并沒有顯示出來。
下式的線性生長抑素興奮劑的用途也在本發(fā)明的范圍內(nèi)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A1為Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、β-Nal、β-Pal、Trp、Phe、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、p-X-Phe或o-X-Phe的D-或L-異構(gòu)體；A2為Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A3為吡啶基-Ala、Trp、Phe、β-Nal、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A6為Val、Ala、Leu、Ile、Nle、Thr、Abu或Ser；A7為Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A8為Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、p-X-Phe或o-X-Phe的D-或L-異構(gòu)體；每個R1和R2各自為H、低級?；虻图壨榛?；R3為OH或NH2；條件是，至少A1和A8之一以及A2和A7之一必須是芳香氨基酸；而且進(jìn)一步的條件是，A1、A2、A7和A8不能都是芳香氨基酸。
用于本發(fā)明方法中的線性興奮劑的實(shí)例包括H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-p-NO2-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Nal-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；
H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；和H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-β-D-Nal-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽。
如果需要，可以將一個或多個化學(xué)部分，如糖衍生物，單或聚羥基C2-12烷基、單或聚羥基C2-12?；?，或哌嗪衍生物與生長抑素興奮劑相連，如與N-末端氨基酸相連。參見PCT申請WO88/02756、歐洲申請0 329 295和PCT申請WO94/04752。含有N-末端化學(xué)取代的生長抑素興奮劑的例子有
(BIM-23197)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
生長抑素興奮劑的合成合成生長抑素興奮劑的方法在文獻(xiàn)中已記述清楚，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說完全能夠?qū)嵤?，在上述的美國專利和其它參考文獻(xiàn)中已舉例說明。
在肽領(lǐng)域中可很好地合成短氨基酸序列。例如，通過美國專利號4,853,371記載的方案可以合成上述的D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2，根據(jù)歐洲專利申請0 395 417A1的實(shí)施例1記載的方案可以合成上述的H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2。例如，根據(jù)WO88/02756、歐洲專利申請?zhí)? 329 295和PCT公開號WO94/04752記載的方案可以合成含有取代的N-末端的生長抑素興奮劑。
生長抑素受體結(jié)合測定有關(guān)人SSTR-1、SSTR-2、SSTR-3、SSTR-4和SSTR-5cDNA克隆已經(jīng)有記載(SSTR-1和SSTR-2記載在Yamada,Y.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:251-255(1992)中；SSTR-3在Yamada，等，《分子內(nèi)分泌學(xué)》6:2136-2142(1993)中；SSTR-4和SSTR-5在Yamada，等，《生物化學(xué)生物物理學(xué)交流研究》195:844-852(1993))，它們也可從美國典型培養(yǎng)物保藏中心，(ATCC,Rockville,MD)(ATCC Nos.79044(SSTR-1)、79046(SSTR-2)和79048(SSTR-3))獲得。根據(jù)限制性內(nèi)切核酸酶圖譜，可以通過合適的限制性內(nèi)切核酸酶酶切消化將每個SSTR cDNA的全部編碼區(qū)切除(Maniatis,T.，等，《分子克隆--實(shí)驗(yàn)室手冊》，CSHL,1982)。從新英格蘭生物實(shí)驗(yàn)室(Beverly,MA)可以獲得限制性內(nèi)切核酸酶。使用標(biāo)準(zhǔn)的分子生物學(xué)技術(shù)(參見如Maniatis,T.，等，《分子克隆--實(shí)驗(yàn)室手冊》，冷泉港實(shí)驗(yàn)室，1982)將這些cDNA片斷插入哺乳動物的表達(dá)載體pCMV中(Russell,D.等，《生物化學(xué)雜志》264:8222-8229(1989))，產(chǎn)生表達(dá)質(zhì)粒，pCMV-人SSTR-1至pCMV-人SSTR-5。其它哺乳動物表達(dá)載體包括pcDNA1/Amp(Invitrogen,Sandlesy,CA)。將表達(dá)質(zhì)粒導(dǎo)入適合的細(xì)菌宿主、大腸桿菌HB101(Stratagene,La Jolla,CA)中和用于轉(zhuǎn)染的質(zhì)粒DNAs在氯化銫梯度上進(jìn)行制備。
從ATCC(ATCC號，CCL61)得到CH0-K1(卵巢，中國倉鼠)細(xì)胞。在標(biāo)準(zhǔn)的組織培養(yǎng)條件下，將這些細(xì)胞置于補(bǔ)加有10％胎牛血清的Ham’sF12培養(yǎng)基(Gibco BRL,Grand Island,NY)中生長培養(yǎng)。為了轉(zhuǎn)染，將這些細(xì)胞種在密度為1×106/60-cm的平板(Baxter科學(xué)產(chǎn)品，McGaw Park,1L.)中。用磷酸鈣共沉淀法(Ausubel,F.M.，等，《分子生物學(xué)的流行方法》，John Wiley和Sons,1987)進(jìn)行DNA介導(dǎo)的轉(zhuǎn)染。在1/10的表達(dá)質(zhì)粒的濃度時(shí)，質(zhì)粒pRSV-neo(ATCC；ATCC號37198)為一種可選擇的標(biāo)記。選擇可穩(wěn)定地遺傳轉(zhuǎn)染DNA的CH0-K1克隆細(xì)胞系，將它置于含10％胎牛血清和0.5mg/ml G418(Sigma)的Ham’s F12培養(yǎng)基中生長。將此細(xì)胞在同樣的培養(yǎng)基中進(jìn)行環(huán)克隆和膨脹，以用于分析。
通過對從這些細(xì)胞制備的總RNA的Northem印跡分析(Sambrook,J.E.，等，《分子克隆--實(shí)驗(yàn)室手冊》，第2版，冷泉港實(shí)驗(yàn)室，冷泉港，紐約，1989)和用[125I-Tyr11]生長抑素-14作為配體的受體結(jié)合，來測定CH0-K1細(xì)胞中的人SSTR-1至SSTR-5受體的表達(dá)。在培養(yǎng)基中將表達(dá)人SSTR受體的轉(zhuǎn)染細(xì)胞系進(jìn)行克隆化膨脹，并用于下面的SSTR結(jié)合方法中。
用組織勻漿器(設(shè)為6、15秒)使轉(zhuǎn)染細(xì)胞在20ml用冰預(yù)冷的50mMTris-HCl中勻漿來制備粗制膜。加入緩沖液使最終體積為40ml，在0-4℃下在Sorval_SS-34轉(zhuǎn)頭(Sorval,Newtown,Connecticut)中以39,000g將勻漿液離心10分鐘。傾析并清除所得的上清液。在用冰預(yù)冷的緩沖液中將粒狀沉淀再勻漿、稀釋、并按上述離心。將最終沉淀再懸浮在10mM Tris HCl中，置于冰上以用于受體結(jié)合測定。
在50mM包含各種濃度的(如10-11-10-6)的測試生長抑素興奮劑、10mg/ml牛血清白蛋白(V級)(Sigma化學(xué)公司，St.Louis,MO)、MgCl2(5mM)、胰蛋白酶抑制劑(也稱作抑蛋白酶肽)(Sigma化學(xué)公司)(200KIU ml)、桿菌肽(Sigma化學(xué)公司)(0.02mg/ml)和苯基甲基磺酰氟(Sigma化學(xué)公司)(0.02mg/ml)的HEPES(PH7.4)中，于30℃將等份膜制劑與0.05nM[125I-Tyr11]生長抑素-14(2000Ci/mmol；Amersham Corp.,Arlington Heights,IL)培養(yǎng)30分鐘。最終的測定體積為0.3ml。培養(yǎng)結(jié)束后，使用Brandel多功能過濾裝置(Brandel研究和開發(fā)公司，Gaithersburg,Maryland)通過GF/C濾膜(在0.3％聚乙烯亞胺中預(yù)浸漬30分鐘)快速過濾。然后用5ml等份用冰預(yù)冷的緩沖液沖洗試管和濾膜3次。
特異性的結(jié)合定義為總[125I-Tyr11]生長抑素-14結(jié)合減去在有1000nM生長抑素-14存在時(shí)的結(jié)合。用下式計(jì)算被測試的生長抑素興奮劑的Ki值Ki=IC50/(1+(LC/LEC)]，其中IC50為抑制50％放射性配體[125I-Tyr11]生長抑素-14的特異性的結(jié)合所需的測試生長抑素興奮劑的濃度。LC為放射性配體(0.05nM)的濃度，LEC為放射性配體(0.16nM)的平衡解離常數(shù)。被測試的生長抑素興奮劑的Ki值(nM)如表1所示。
表1
纖維變性的抑制可以對生長抑素興奮劑抑制纖維變性的能力進(jìn)行測試。
(a)體外抗纖維變性活性的論證用抗-胸腺細(xì)胞血清注射大鼠(見S.Okuda等，《臨床調(diào)查研究雜志》86卷，1990，第453-462頁)以誘發(fā)腎小球腎炎，或用磷酸緩沖鹽水(PBS)注射作為對照。6天后，去除腎臟，分離出腎小球并于培養(yǎng)基中放置72小時(shí)。培養(yǎng)條件為在1ml無血清的RPMI1640(含補(bǔ)加胰島素)(Gibco,Gaithersburg,Maryland)中含2000腎小球/孔。培養(yǎng)時(shí)加入測試的生長抑素或生長抑素興奮劑。收集培養(yǎng)后的上清液并貯存在-70℃，直至用來測定膠原Ⅰ、轉(zhuǎn)化生長因子β-1(TGFβ-1)、含外域A的纖連蛋白(纖連蛋白EDA+)和作為纖維變性活性標(biāo)記的纖溶酶原激活抑制劑Ⅰ(PAI-I)的濃度。另外用免疫熒光染色檢測單個腎小球并給有關(guān)的基質(zhì)蛋白評分。與PBS-處理的、陰性纖維變性的對照腎小球的值；ATS-處理的、非藥物治療的陽性纖維變性的對照腎小球的值以及ATS-處理的、用藥物治療的纖維變性腎小球的值進(jìn)行比較，以確定纖維變性過程被生長抑素或生長抑素興奮劑抑制的程度。
(b)體內(nèi)的抗纖維變性活性的論證用抗-胸腺細(xì)胞血清(ATS)注射大鼠以誘發(fā)腎小球腎炎，或用磷酸緩沖鹽水(PBS)注射作為對照。1小時(shí)后，開始用生長抑素或生長抑素興奮劑治療。皮下給予生長抑素或生長抑素興奮劑，2次/天，共給藥5天。在第5天，將大鼠置于代謝籠中，收集24小時(shí)尿以確定蛋白含量。在第6天，去除腎臟，將組織樣品或放在福爾馬林中或冰凍以進(jìn)行組織學(xué)評定。從殘余組織中分離出腎小球并在培養(yǎng)基中放置72小時(shí)。培養(yǎng)條件為在1ml無血清的RPMI1640(含補(bǔ)加胰島素)中含2000腎小球/孔。收集培養(yǎng)物中的上清液并貯存在-70℃，直至用來測定膠原Ⅰ、轉(zhuǎn)化生長因子β-1(TGFβ-1)、含外域A的纖連蛋白(纖連蛋白EDA+)和作為纖維變性活性標(biāo)記的纖溶酶原激活抑制劑Ⅰ(PAI-I)的濃度。通過用針對被TGFβ-1如纖連蛋白EDA+、膠原Ⅰ、PAI1和腱生蛋白誘發(fā)的基質(zhì)蛋白的抗體免疫熒光染色冰凍腎切片來測定基質(zhì)蛋白的存在。通過ELISAs(酶聯(lián)免疫吸附測定)從已培養(yǎng)的分離的腎小球直接測定分泌到培養(yǎng)物上清液中的TGFβ-1、PAI1和纖連蛋白。每組樣品中的腎小球可用于提取mRNA，用Northern分析可確定TGFβ-1、GADPH、膠原Ⅰ、膠原Ⅲ、纖連蛋白和PAI1的信使水平。作為總組織學(xué)變化的指示劑，根據(jù)其病理學(xué)基質(zhì)評分來對PAS(高碘酸希夫)染色的石蠟切片分級。與PBS-處理的、陰性纖維變性的對照動物的值；ATS-處理的、非藥物治療的陽性纖維變性的對照動物的值以及ATS-處理的、用藥物治療的動物的值進(jìn)行比較，以確定纖維變性過程被生長抑素或生長抑素興奮劑抑制的程度。
其它實(shí)施方案前面所述的說明是對本發(fā)明的特殊實(shí)施方案進(jìn)行限定。然而，很顯然，為達(dá)到本發(fā)明的某些或所有突出特點(diǎn)，可以對本發(fā)明進(jìn)行變化和改進(jìn)。這些實(shí)施方案也都是在下列權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1．一種抑制患者的纖維變性的方法，其特征在于所述方法包括給所述患者施用治療上有效量的生長抑素或生長抑素興奮劑。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中上述方法包括給上述患者施用治療上有效量的一種生長抑素興奮劑。
3．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的纖維變性出現(xiàn)在腎臟。
4．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的纖維變性出現(xiàn)在肺部。
5．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的纖維變性出現(xiàn)在肝臟。
6．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的纖維變性出現(xiàn)在皮膚。
7．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的纖維變性是因化療所致。
8．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的生長抑素興奮劑是經(jīng)非腸道途徑給藥。
9．根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述的生長抑素興奮劑是以持續(xù)釋放劑的形式給藥。
10．根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的生長抑素興奮劑是經(jīng)非腸道途徑給藥。
11．根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的生長抑素興奮劑是以持續(xù)釋放劑的形式給藥。
12．根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的生長抑素興奮劑是經(jīng)非腸道途徑給藥。
13．根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的生長抑素興奮劑是以持續(xù)釋放劑的形式給藥。
14．根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的生長抑素興奮劑是經(jīng)非腸道途徑給藥。
15．根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的生長抑素興奮劑是以持續(xù)釋放劑的形式給藥。
16．根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的生長抑素興奮劑是經(jīng)非腸道途徑給藥。
17．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的生長抑素興奮劑是外用給藥。
18．根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的生長抑素興奮劑是經(jīng)非腸道途徑給藥。
19．根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的生長抑素興奮劑是以持續(xù)釋放劑的形式給藥。
20．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的纖維變性是因放療所致。
21．根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中腎的纖維變性疾病是腎小球腎炎。
22．根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中腎的纖維變性疾病是糖尿病性腎病。
23．根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中腎的纖維變性疾病是同種移植排斥反應(yīng)。
24．根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中腎的纖維變性疾病是人免疫缺陷病毒HIV腎病。
25．根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中肺的纖維變性疾病是自發(fā)的纖維變性。
26．根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中肺的纖維變性疾病是自身免疫性纖維變性。
27．根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中肝的纖維變性疾病是肝硬變。
28．根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中肝的纖維變性疾病是靜脈閉塞性疾病。
29．根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中皮膚的纖維變性疾病是全身性硬皮病。
30．根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中皮膚的纖維變性疾病是疤痕疙瘩。
31．根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中皮膚的纖維變性疾病是疤痕。32根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中皮膚的纖維變性疾病是嗜酸粒細(xì)胞增多肌痛綜合征。
33．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中纖維變性是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)纖維變性。
34．根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中纖維變性疾病是指眼內(nèi)纖維變性。
35．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中纖維變性出現(xiàn)在骨或骨髓。
36．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中纖維變性出現(xiàn)在心血管系統(tǒng)。
37．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中纖維變性出現(xiàn)在內(nèi)分泌器官。
38．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中纖維變性出現(xiàn)在胃腸系統(tǒng)。
39．根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中化療所致的纖維變性出現(xiàn)在腎臟。
40．根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中化療所致的纖維變性出現(xiàn)在肺部。
41．根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中化療所致的纖維變性出現(xiàn)在肝臟。
42．根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中化療所致的纖維變性出現(xiàn)在皮膚。
43．根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中化療所致的纖維變性為中樞神經(jīng)系統(tǒng)纖維變性。
44．根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中化療所致的纖維變性出現(xiàn)在骨或骨髓。
45．根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中化療所致的纖維變性出現(xiàn)在心血管系統(tǒng)。
46．根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中化療所致的纖維變性出現(xiàn)在內(nèi)分泌器官。
47．根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中化療所致的纖維變性出現(xiàn)在胃腸系統(tǒng)。
48．根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中放療所致的纖維變性出現(xiàn)在腎臟。
49．根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中放療所致的纖維變性出現(xiàn)在肺部。
50．根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中放療所致的纖維變性出現(xiàn)在肝臟。
51．根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中放療所致的纖維變性出現(xiàn)在皮膚。
52．根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中放療所致的纖維變性為中樞神經(jīng)系統(tǒng)纖維變性。
53．根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中放療所致的纖維變性出現(xiàn)在骨或骨髓。
54．根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中放療所致的纖維變性出現(xiàn)在心血管系統(tǒng)。
55．根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中放療所致的纖維變性出現(xiàn)在內(nèi)分泌器官。
56．根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中放療所致的纖維變性出現(xiàn)在胃腸系統(tǒng)。
57．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中纖維變性是由藥物或藥物的相互作用所致。
58．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中纖維變性是因疾病的狀態(tài)所致。
59．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中纖維變性是因環(huán)境或工業(yè)因素所致。
60．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中纖維變性是由免疫反應(yīng)所致。
61．一種抑制TGF-β的超量表達(dá)的方法，它包括給患者施用有效量的生長抑素、生長抑素興奮劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
62．根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中施用生長抑素興奮劑。
63．根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中生長抑素興奮劑對人生長抑素亞型受體1較對其它人生長抑素亞型受體有更強(qiáng)的結(jié)合親和力。
64．根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中生長抑素興奮劑對人生長抑素亞型受體2較對其它人生長抑素亞型受體有更強(qiáng)的結(jié)合親和力。
65．根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中生長抑素興奮劑對人生長抑素亞型受體3較對其它人生長抑素亞型受體有更強(qiáng)的結(jié)合親和力。
66．根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中生長抑素興奮劑對人生長抑素亞型受體4較對其它人生長抑素亞型受體有更強(qiáng)的結(jié)合親和力。
67．根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中生長抑素興奮劑對人生長抑素亞型受體5較對其它人生長抑素亞型受體有更強(qiáng)的結(jié)合親和力。
68．根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中生長抑素興奮劑對人生長抑素受體亞型1、2、3、4和/或5中的兩種或多種具有較強(qiáng)的結(jié)合親和力。
69．根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中生長抑素興奮劑為
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A1為Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、β-Nal、β-Pal、Trp、Phe、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、p-X-Phe或o-X-Phe的D-或L-異構(gòu)體；A2為Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A3為吡啶基-Ala、Trp、Phe、β-Nal、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A6為Val、Ala、Leu、Ile、Nle、Thr、Abu或Ser；A7為Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A8為Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、p-X-Phe或o-X-Phe的D-或L-異構(gòu)體；其中每次出現(xiàn)的X各自選自CH3、Cl、Br、F、OH、OCH3和NO2；每個R1和R2各自為H、低級?；虻图壨榛?；R3為OH或NH2；條件是，至少A1和A8之一以及A2和A7之一必須是芳香氨基酸；而且進(jìn)一步的條件是，A1、A2、A7和A8不能都是芳香氨基酸；
70．根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中生長抑素興奮劑為H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-p-NO2-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Nal-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；或H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-β-D-Nal-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽。
71．根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中生長抑素興奮劑為D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；D-β-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；Phe-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-醇；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH2,其中酰胺橋在lys*與Asp之間；Ac-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-L-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-L-hArg(CH2-CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-hArg(CH3，己基)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-hArg(己基2)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；丙酰基-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)2-NH2；Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2；H-五氟-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Cys-五氟-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-β-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe)；環(huán)(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)；環(huán)(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe)；環(huán)(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe)；環(huán)(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe)；環(huán)(D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr)；環(huán)(Pro-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；環(huán)(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)；環(huán) N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；環(huán)(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH2)4CO)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-β-Ala)；環(huán)(Ash-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO2)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba)；環(huán)(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；環(huán)(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；環(huán)(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH；環(huán)(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba)；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH2)3-CO)；環(huán)(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；或環(huán)(Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
72．根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中生長抑素興奮劑為D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽。
73．根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中生長抑素興奮劑為H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽。
74．根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中生長抑素興奮劑為
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
75．根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中生長抑素興奮劑為
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
76．根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中生長抑素興奮劑為D-Phe-環(huán)(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
77．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中生長抑素興奮劑對人生長抑素亞型受體1較對其它人生長抑素亞型受體有更強(qiáng)的結(jié)合親和力。
78．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中生長抑素興奮劑對人生長抑素亞型受體2較對其它人生長抑素亞型受體有更強(qiáng)的結(jié)合親和力。
79．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中生長抑素興奮劑對人生長抑素亞型受體3較對其它人生長抑素亞型受體有更強(qiáng)的結(jié)合親和力。
80．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中生長抑素興奮劑對人生長抑素亞型受體4較對其它人生長抑素亞型受體有更強(qiáng)的結(jié)合親和力。
81．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中生長抑素興奮劑對人生長抑素亞型受體5較對其它人生長抑素亞型受體有更強(qiáng)的結(jié)合親和力。
82．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中生長抑素興奮劑對人生長抑素受體亞型1、2、3、4和/或5有較強(qiáng)的結(jié)合親和力。
83．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中生長抑素興奮劑為
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A1為Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、β-Nal、β-Pal、Trp、Phe、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、p-X-Phe或o-X-Phe的D-或L-異構(gòu)體；A2為Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A3為吡啶基-Ala、Trp、Phe、β-Nal、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A6為Val、Ala、Leu、Ile、Nle、Thr、Abu或Ser；A7為Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A8為Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、p-X-Phe或o-X-Phe的D-或L-異構(gòu)體；其中每次出現(xiàn)的X各自選自CH3、Cl、Br、F、OH、OCH3和NO2；每個R1和R2各自為H、低級酰基或低級烷基；R3為OH或NH2；條件是，至少A1和A8之一以及A2和A7之一必須是芳香氨基酸；而且進(jìn)一步的條件是，A1、A2、A7和A8不能都是芳香氨基酸。
84．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中生長抑素興奮劑為H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-p-NO2-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Nal-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；或H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-β-D-Nal-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽。
85．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中生長抑素興奮劑為D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；D-β-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；Phe-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-醇；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH2,其中酰胺橋在lys*與Asp之間；Ac-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-L-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-L-hArg(CH2-CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-hArg(CH3，己基)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-hArg(己基)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；丙?；?D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)2-NH2；Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2；H-五氟-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Cys-五氟-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-β-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe)；環(huán)(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)；環(huán)(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe)；環(huán)(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe)；環(huán)(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-TrP-D-Phe)；環(huán)(D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr)；環(huán)(Pro-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；環(huán)(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)；環(huán)(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；環(huán)(Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；環(huán)(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH2)4CO)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-β-Ala)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO2)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba)；環(huán)(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；環(huán)(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；環(huán)(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH；環(huán)(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba)；環(huán)(Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH2)3-CO)；環(huán)(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；環(huán)(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；或環(huán)(Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
86．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中生長抑素興奮劑為D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽。
87．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中生長抑素興奮劑為H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽。
88．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中生長抑素興奮劑為
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
89．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中生長抑素興奮劑為
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
90．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中生長抑素興奮劑為D-Phe-環(huán)(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
91．根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中由藥物或藥物的相互作用所致的纖維變性出現(xiàn)在腎臟。
92．根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中由藥物或藥物的相互作用所致的纖維變性出現(xiàn)在肺部。
93．根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中由藥物或藥物的相互作用所致的纖維變性出現(xiàn)在肝臟。
94．根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中由藥物或藥物的相互作用所致的纖維變性出現(xiàn)在皮膚。
95．根權(quán)利要求57所述的方法，其中由藥物或藥物的相互作用所致的纖維變性為中樞神經(jīng)系統(tǒng)纖維變性。
96．根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中由藥物或藥物的相互作用所致的纖維變性出現(xiàn)在骨或骨髓。
97．根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中由藥物或藥物的相互作用所致的纖維變性出現(xiàn)在心血管系統(tǒng)。
98．根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中由藥物或藥物的相互作用所致的纖維變性出現(xiàn)在內(nèi)分泌器官。
99．根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中由藥物或藥物的相互作用所致的纖維變性出現(xiàn)在胃腸系統(tǒng)。
100．根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中由疾病的狀態(tài)所致的纖維變性出現(xiàn)在腎臟。
101．根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中由疾病的狀態(tài)所致的纖維變性出現(xiàn)在肺部。
102．根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中由疾病的狀態(tài)所致的纖維變性出現(xiàn)在肝臟。
103．根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中由疾病的狀態(tài)所致的纖維變性出現(xiàn)在皮膚。
104．根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中由疾病的狀態(tài)所致的纖維變性為中樞神經(jīng)系統(tǒng)纖維變性。
105．根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中由疾病的狀態(tài)所致的纖維變性出現(xiàn)在骨或骨髓。
106．根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中由疾病的狀態(tài)所致的纖維變性出現(xiàn)在心血管系統(tǒng)。
107．根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中由疾病的狀態(tài)所致的纖維變性出現(xiàn)在內(nèi)分泌器官。
108．根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中由疾病的狀態(tài)所致的纖維變性出現(xiàn)在胃腸系統(tǒng)。
109．根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中因環(huán)境或工業(yè)因素所致的纖維變性出現(xiàn)在腎臟。
110．根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中因環(huán)境或工業(yè)因素所致的纖維變性出現(xiàn)在肺部。
111．根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中因環(huán)境或工業(yè)因素所致的纖維變性出現(xiàn)在肝臟。
112．根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中因環(huán)境或工業(yè)因素所致的纖維變性出現(xiàn)在皮膚。
113．根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中因環(huán)境或工業(yè)因素所致的纖維變性為中樞神經(jīng)系統(tǒng)纖維變性。
114．根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中因環(huán)境或工業(yè)因素所致的纖維變性出現(xiàn)在骨或骨髓。
115．根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中因環(huán)境或工業(yè)因素所致的纖維變性出現(xiàn)在心血管系統(tǒng)。
116．根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中因環(huán)境或工業(yè)因素所致的纖維變性出現(xiàn)在內(nèi)分泌器官。
117．根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中因環(huán)境或工業(yè)因素所致的纖維變性出現(xiàn)在胃腸系統(tǒng)。
118．根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中因免疫反應(yīng)所致的纖維變性出現(xiàn)在腎臟。
119．根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中因免疫反應(yīng)所致的纖維變性出現(xiàn)在肺部。
120．根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中因免疫反應(yīng)所致的纖維變性出現(xiàn)在肝臟。
121．根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中因免疫反應(yīng)所致的纖維變性出現(xiàn)在皮膚。
122．根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中因免疫反應(yīng)所致的纖維變性為中樞神經(jīng)系統(tǒng)纖維變性。
123．根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中因免疫反應(yīng)所致的纖維變性出現(xiàn)在骨或骨髓。
124．根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中因免疫反應(yīng)所致的纖維變性出現(xiàn)在心血管系統(tǒng)。
125．根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中因免疫反應(yīng)所致的纖維變性出現(xiàn)在內(nèi)分泌器官。
126．根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中因免疫反應(yīng)所致的纖維變性出現(xiàn)在胃腸系統(tǒng)。
127．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中纖維變性是因創(chuàng)傷所致。
128．根據(jù)權(quán)利要求127所述的方法，其中因創(chuàng)傷所致的纖維變性出現(xiàn)在腎臟。
129．根據(jù)權(quán)利要求127所述的方法，其中因創(chuàng)傷所致的纖維變性出現(xiàn)在肺部。
130．根據(jù)權(quán)利要求127所述的方法，其中因創(chuàng)傷所致的纖維變性出現(xiàn)在肝臟。
131．根據(jù)權(quán)利要求127所述的方法，其中因創(chuàng)傷所致的纖維變性出現(xiàn)在皮膚。
132．根據(jù)權(quán)利要求127所述的方法，其中因創(chuàng)傷所致的纖維變性為中樞神經(jīng)系統(tǒng)纖維變性。
133．根據(jù)權(quán)利要求127所述的方法，其中因創(chuàng)傷所致的纖維變性出現(xiàn)在骨或骨髓。
134．根據(jù)權(quán)利要求127所述的方法，其中因創(chuàng)傷所致的纖維變性出現(xiàn)在心血管系統(tǒng)。
135．根據(jù)權(quán)利要求127所述的方法，其中因創(chuàng)傷所致的纖維變性出現(xiàn)在內(nèi)分泌器官。
136．根據(jù)權(quán)利要求127所述的方法，其中因創(chuàng)傷所致的纖維變性出現(xiàn)在胃腸系統(tǒng)。
137．一種用于抑制患者的纖維變性的藥物組合物，其包括藥學(xué)上可接受的載體和有效量的生長抑素、生長抑素興奮劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
138．根據(jù)權(quán)利要求137所述的藥物組合物，其中所述的組合物包括生長抑素興奮劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
139．一種用于抑制TGF-β的超量表達(dá)的藥物組合物，其包括藥學(xué)上可接受的載體和有效量的生長抑素、生長抑素興奮劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
140．根據(jù)權(quán)利要求139所述的藥物組合物，其中所述的組合物包括生長抑素興奮劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
141．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的生長抑素興奮劑為口服給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抑制患者的纖維變性的方法。該方法包括給所述患者施用治療上有效量的生長抑素、生長抑素興奮劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
文檔編號A61K38/08GK1229357SQ97197671
公開日1999年9月22日 申請日期1997年8月27日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月30日
發(fā)明者邁克爾·D·卡勒, 菲利浦·G·卡斯普日克 申請人:生物測量公司