專利名稱：用作生物殺傷劑和防腐劑的二羥甲基2，5-哌嗪二酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于二羥甲基2，5-哌嗪二酮的應(yīng)用，即作為生物殺傷劑和滅菌劑來殺滅存在于物質(zhì)內(nèi)部或表面的微生物和使各種易受微生物污染的物質(zhì)保持防腐。
二羥甲基2，5-哌嗪二酮(Glycine anhydride dimethylol)又稱為1，4-二羥甲基-2，5-哌嗪二酮是一個(gè)已知化合物，它是使2，5-哌嗪二酮與甲醛按如下反應(yīng)式反應(yīng)而制備的(例如參見Cherbuliez等，Helv.Chim.Octa，5 678，688(1923))。
本發(fā)明的目的是提供向宿主物質(zhì)施加殺滅有效量的二羥甲基2，5-哌嗪二酮來殺死存在于宿主物質(zhì)內(nèi)部或表面的微生物的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供向產(chǎn)品中摻入滅菌有效量的二羥甲基2，5-哌嗪二酮來使易受微生物污染的產(chǎn)品防腐的方法。
本發(fā)明的再一目的是提供一種防腐產(chǎn)品，這是一種含有防止產(chǎn)品受微生物污染有效量的二羥甲基2，5-哌嗪二酮的產(chǎn)品，它已經(jīng)受到保護(hù)可免受微生物的污染。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員在詳細(xì)閱讀下面的描述后會(huì)明顯地看出本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明是根據(jù)如下式所代表的1，4-二(羥甲基)-2，5-哌嗪二酮，具有抵抗包括細(xì)菌、酵母和霉菌的廣譜微生物的生物活性功能的發(fā)現(xiàn)。
因此，此化合物是有效的生物殺傷劑。它可以殺滅存在于宿主物質(zhì)體內(nèi)或表面的微生物和可以抑制各種物質(zhì)和產(chǎn)品(無論是固體、液體或乳劑)的內(nèi)部或表面的微生物生長(zhǎng)。這樣的產(chǎn)品包括但不限于化妝品、食品、藥品、油漆、切削油或切削液、農(nóng)產(chǎn)品、油井鉆探漿液、潤(rùn)滑u劑、造紙業(yè)產(chǎn)品、尸體防腐液、醫(yī)學(xué)和牙醫(yī)的冷消毒裝置、冷卻水塔、纖維浸漬、膠乳、泳池、油墨、家用消毒劑、蠟制劑及拋光劑、洗臉間面盆及浴缸清潔劑、洗衣劑、肥皂、木材防腐劑、醫(yī)院和醫(yī)學(xué)防腐劑和膠粘劑。其中食品、藥品、化妝品和個(gè)人衛(wèi)生用品(如洗發(fā)精)是特別關(guān)注的。
根據(jù)本發(fā)明的二羥甲基2，5-哌嗪二酮的其它應(yīng)用，還包括用此化合物控制微生物生長(zhǎng)的工業(yè)應(yīng)用，如造紙廠流出液的泥漿控制。
依靠二羥甲基2，5-哌嗪二酮的生物活性，它可用于殺滅已沾污宿主物質(zhì)的微生物或可用作防腐劑來抑制和防止對(duì)微生物生長(zhǎng)敏感的物質(zhì)內(nèi)部的微生物生長(zhǎng)。這化合物對(duì)易受微生物污染的表面的消毒和/或滅菌也是有效的。所需的二羥甲基2，5-哌嗪二酮的有效量當(dāng)然是變化的，視應(yīng)用的類型而定，例如應(yīng)用類型可作為殺滅微生物菌落的生物殺傷劑或作為抑制微生物生長(zhǎng)的防腐劑。但本領(lǐng)域的技術(shù)人員是不難確定某個(gè)具體應(yīng)用所需的有效量的。
當(dāng)處理宿主物質(zhì)時(shí)，二羥甲基2，5-哌嗪二酮的給藥方式，可以是固體粉末、水溶液或乳液形式，可以單獨(dú)投藥，也可以與其它成分一起投藥，其它成分包括別的生物殺傷劑和/或藥劑。摻入防腐產(chǎn)品中所需的二羥甲基2，5-哌嗪二酮的量也是變化的，視所保護(hù)的產(chǎn)品和使用的環(huán)境而定。一般說來，產(chǎn)品含有低于約1.0%(重量)的二羥甲基2，5-哌嗪二酮可有效地防止在大多數(shù)環(huán)境下的微生物污染。主要是從經(jīng)濟(jì)考慮，推薦濃度低于約0.5%(重量)。根據(jù)本發(fā)明書提供的情報(bào)特別是實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)于具體應(yīng)用選擇所需的具體用量是不會(huì)有什么困難的。
除了二羥甲基2，5-哌嗪二酮以外，其它常規(guī)的成分也可以加入需要防腐的產(chǎn)品中，這些其它成分包括其它滅菌劑、懸浮劑、潤(rùn)滑劑、防垢劑、腐蝕抑制劑和pH控制劑。如果需要的話，這些添加成分的選擇也視需要防腐的具體產(chǎn)品而定。
當(dāng)與要防腐劑產(chǎn)品一起拌合時(shí)，二羥甲基2，5-哌嗪二酮可以以固體粉末或水溶液的形式加入。因?yàn)榉勰┍纫后w易于操作，因而推薦用粉末。如果應(yīng)用是液體配方，粉末易于溶解水性介質(zhì)中。向產(chǎn)品拌合的二羥甲基2，5-哌嗪二酮，可以作為單獨(dú)的滅菌劑加入，也可以作為滅菌體系的一部分與其它滅菌劑一起加入。在產(chǎn)品需要對(duì)廣譜微生物都有防腐作用時(shí)，這樣的體系是特別需要的。通過對(duì)此體系中滅菌劑的仔細(xì)選擇，對(duì)某一產(chǎn)品對(duì)某一組微生物的滅菌活性可以得到最優(yōu)化。使用滅菌體系時(shí)把滅菌劑加入普通溶劑如丙二醇中更加有利，因?yàn)榇巳軇┮灿袦缇钚裕虼丝杉婢呷軇┖蜏缇鷦┑碾p重功能。
本發(fā)明因此提供一種有效的防腐方法，通過抑制細(xì)菌、酵母和霉菌的生長(zhǎng)使易受微生物污染的物質(zhì)防腐。本發(fā)明化合物易于加入到各種形式包括液體、固體和乳液的物質(zhì)中。
為進(jìn)一步以實(shí)例說明本發(fā)明的各個(gè)方面，提供如下的實(shí)例。但是應(yīng)理解這些實(shí)例的目的完全是例示性的，絕無限制本發(fā)明范圍之意。實(shí)例中除另有說明都是以重量百分?jǐn)?shù)表示的。
實(shí)例1二羥甲基2，5-哌嗪二酮的制備向41.0毫升水中11.4克(0.1摩爾)2，5-哌嗪二酮的攪拌著的漿液中加入16.2克(0.2摩爾)37%甲醛水溶液。加入0.10克10%氫氧化鈉水溶液使懸浮固體溶解，然后生成大量白色沉淀?；旌衔锛訜岬?0℃，所有固體就溶解了。再冷卻至室溫，白色結(jié)晶析出。分出結(jié)晶，用冷水洗滌和在100℃下真空干燥1小時(shí)。二羥甲基2，5-哌嗪二酮的白色結(jié)晶產(chǎn)物重12.6克(產(chǎn)率72.4%)，熔點(diǎn)185-188℃，對(duì)于C6H10N2O4(174.16)中N的計(jì)算值為16.09和N的測(cè)定值為16.17。
實(shí)例2微生物學(xué)活性A 最小抑制濃度(MIC)1%二羥甲基2，5-哌嗪二酮的水溶液用無菌蒸餾水進(jìn)行系列稀釋，不同濃度的每份用等體積特接種的培養(yǎng)基混合。AOAC肉湯用作細(xì)菌培養(yǎng)基，和Sabourand液體培養(yǎng)基用作酵母和霉菌的培養(yǎng)基。二羥甲基2，5-哌嗪二酮水溶液與培養(yǎng)基的混合物在35℃接種細(xì)菌和酵母48小時(shí)，和在26℃接種霉菌7天。靠目測(cè)混濁(cloudiness)來確定有無微生物生長(zhǎng)。對(duì)給定微生物的MIC值是在接種期過后仍保持清亮的滅菌劑最低濃度。
結(jié)果如下
細(xì)菌 MIC革蘭氏陰性菌 Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 310ppm革蘭氏陽性菌 Staphylococcus aureus ATCC 6538 310ppm酵母 Candida albicans ATCC 10231 310ppm霉菌 Aspergillus niger ATCC 16404 2500ppmB.化妝品乳液的激惹(challenge)試驗(yàn)制備用于微生物學(xué)激惹試驗(yàn)的典型化妝品乳液。制得的乳液為四種情況不加防腐劑、含有0.05%二羥甲基2，5-哌嗪二酮、含有0.10%二羥甲基2，5-哌嗪二酮和含有0.20%二羥甲基2，5-哌嗪二酮。供激惹試驗(yàn)使用的配方如下A相 %重/重軟化水 67.90 67.85 67.80 67.70三乙醇胺 99% 1.00 1.00 1.00 1.00B相Laneth-5(和)Ceteth-5(和)Oleth-5(和)Steareth-5 0.50 0.50 0.50 0.50礦物油 2.50 2.50 2.50 2.50硬脂酸XXX 5.00 5.00 5.00 5.00十六烷醇 1.00 1.00 1.00 1.00甘油硬脂酸脂(和)PEG-100硬脂酸脂 1.50 1.50 1.50 1.50C相 %重/重檸檬酸(30%水溶液) 0.60 0.60 0.60 0.60D相軟化水 20.00 20.00 20.00 20.00二羥甲基2，5-哌嗪二酮(GAD) - 0.05 0.10 0.20
100.00 100.00 100.00 100.00使用四種不同微生物進(jìn)行激惹試驗(yàn)，在接種24、48和72小時(shí)后進(jìn)行微生物計(jì)數(shù)。基本上按照USP滅菌防腐有效性試驗(yàn)(UPS XXII方法)進(jìn)行。
24小時(shí)的微生物計(jì)數(shù)無防腐劑 0.05%GAD 0.10%GAD 0.20%GADP.aeruginosa 9×105＜10 50 100S.aureus 2×1064×1045×1042×103C.albicans 215×1041×10450 ＜10A.niger 5×104500 ＜10 ＜1048小時(shí)的微生物計(jì)數(shù)無防腐劑 0.05%GAD 0.10%GAD 0.20%GADP.aeruginosa 1×106＜10 15 60S.aureus 6×106100 15 200C.albicans 2×1041×104＜10 ＜10A.niger 4×104＜10 ＜10 ＜1072小時(shí)的微生物計(jì)數(shù)無防腐劑 0.05%GAD 0.10%GAD 0.20%GADP.aeruginosa 1×106＜10 ＜10 ＜10S.aureus 5×106＜10 ＜10 ＜10C.albicans 2×1041×103＜10 ＜10A.niger 3×104＜10 ＜10 ＜10C.洗發(fā)精的激惹試驗(yàn)制備了含有和不含有二羥甲基2，5-哌嗪二酮的典型洗發(fā)精，然后對(duì)幾種微生物進(jìn)行激惹試驗(yàn)，基本上采用USP滅菌防腐有效性試驗(yàn)(USP XXII方法)進(jìn)行，在24、48和72小時(shí)后進(jìn)行微生物計(jì)數(shù)。使用上述的相同微生物(ATCC保藏號(hào)相同)。
洗發(fā)精配方如下A相 %重/重軟化水十二烷基硫酸銨 25.00 25.00椰子酰胺DEA 6.50 6.50椰子酰胺丙基甜菜堿 5.00 5.00B相檸檬酸，30%溶液 ＊ ＊C相去離子水 20.00 20.00二羥甲基2，5-哌嗪二酮 - 0.20100.00 100.00＊適量，至pH6微生物激惹試驗(yàn)結(jié)果如下24小時(shí)微生物計(jì)數(shù)無防腐劑 0.2%GADP.aeruginosa 5×10550S.aureus ＜10 ＜10C.albicans 2×104＜10A.niger 5×104＜1048小時(shí)微生物計(jì)數(shù)無防腐劑 0.2%GADP.aeruginosa 1×104＜10S.aureus ＜10 ＜10C.albicans 2×104＜10A.niger 1×105＜10
72小時(shí)微生物計(jì)數(shù)無防腐劑 0.2%GADP.aeruginosa 50 ＜10S.aureus ＜10 ＜10C.albicans 2×104＜10A.niger 5×103＜10D.牛奶的防腐加入0.16%二羥甲基2，5-哌嗪二酮可防止全奶在室溫下的微生物壞損。如下一系列試驗(yàn)的期間是59天。
向全奶中加入的防腐劑 變質(zhì)時(shí)間(即出現(xiàn)臭味、結(jié)塊等)無 10天0.16% 59+天0.16% 59+天0.32% 59+天0.32% 59+天本發(fā)明已通過一些較好的實(shí)例予以描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員容易了解不偏離本發(fā)明的精神仍可作出各種修正、變化、取舍和代替。因此本發(fā)明僅以權(quán)利要求書的范圍來限定。
權(quán)利要求
1.殺滅宿主物質(zhì)內(nèi)部或表面的微生物的方法，包括將下式所示的殺滅有效量的二羥甲基2，5-哌嗪二酮投藥給宿主物質(zhì)
2.。根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中二羥甲基2，5-哌嗪二酮是以水溶液形式投藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中二羥甲基2，5-哌嗪二酮是以乳液形式投藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中二羥甲基2，5-哌嗪二酮是以粉末形式投藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中二羥甲基2，5-哌嗪二酮是與其它生物殺傷劑一起投藥的。
6.保護(hù)物質(zhì)免受微生物污染的方法，包括在該物質(zhì)中加入滅菌有效量的如下式所示的二羥甲基2，5-哌嗪二酮
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中加入所述物質(zhì)中的二羥甲基2，5-哌嗪二酮的量約低于1.0%(重量)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中加入所述物質(zhì)中的二羥甲基2，5-哌嗪二酮的量約低于0.5%(重量)。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中二羥甲基2，5-哌嗪二酮是以固體形式加入所述物質(zhì)中。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中二羥甲基2，5-哌嗪二酮是以水溶液形式加入所述物質(zhì)中。
11.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述的物質(zhì)是化妝品。
12.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述的物質(zhì)是個(gè)衛(wèi)生用品。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述的個(gè)人衛(wèi)生用品是洗發(fā)精。
14.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述的物質(zhì)是藥品。
15.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述的物質(zhì)是食品。
16.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述的物質(zhì)是造紙廠的流出液。
17.一種防腐產(chǎn)品，包括一種易受微生物污染的物質(zhì)和如下式所式的抑制微生物生長(zhǎng)有效量的二羥甲基2，5-哌嗪二酮
18.根據(jù)權(quán)利要求17的產(chǎn)品，其中二羥甲基2，5-哌嗪二酮的含量約低于1.0%(重量)。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的產(chǎn)品，其中二羥甲基2，5-哌嗪二酮的含量約低于0.5%(重量)。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的產(chǎn)品，其中所述的物質(zhì)是化妝品。
21.根據(jù)權(quán)利要求17的產(chǎn)品，其中所述的物質(zhì)是個(gè)人衛(wèi)生用品。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的產(chǎn)品，其中所述的物質(zhì)是洗發(fā)精。
23.根據(jù)權(quán)利要求17的產(chǎn)品，其中所述的物質(zhì)藥品。
24.根據(jù)權(quán)利要求17的產(chǎn)品，其中所述的物質(zhì)是食品。
全文摘要
如文后所示的1，4-二(羥甲基)-2，5-哌嗪二酮可用于殺滅宿主物質(zhì)內(nèi)部或表面的微生物和用于使易受各種微生物污染的產(chǎn)品防腐。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1066170SQ92103219
公開日1992年11月18日 申請(qǐng)日期1992年4月30日 優(yōu)先權(quán)日1991年5月1日
發(fā)明者P·A·伯克, W·E·羅森 申請(qǐng)人:Isp化學(xué)品有限公司