專利名稱：三氟甲基1-碳(1-去硫)頭孢烯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-碳(1-去硫)頭孢菌素抗菌素、制備該抗菌素的中間體、含有所述抗菌素的藥物組合物以及治療人和其它動(dòng)物的感染疾病的方法。
1-碳(1-去硫)頭孢菌素抗菌素具有下式所示的雙環(huán)體系，其中的位次編排是在習(xí)用的頭孢烯命名系統(tǒng)中所常用的。
為了方便，在此將1-碳(1-去硫)頭孢菌素類稱為1-碳頭孢菌素類或1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸或其已編號(hào)衍生物。
Christensen等人在美國專利4，226，866中概括地描述了1-碳頭孢菌素和其C-3取代的甲基衍生物的制備方法。
Hirata等人在英國專利申請(qǐng)2041923中描述了一種制備3-H和3-鹵代的1-碳頭孢菌素的方法，同時(shí)，Hatanaka等人在Tetrahedron Letters，24，No.44，pp4837-4838(1983)上描述了一種制備3-羥基-(±)-1-碳頭孢菌素的方法。
雖然已知有許多安全和有效的β-內(nèi)酰胺類抗菌素并在臨床上使用，但是人們還在對(duì)該類抗菌素進(jìn)行努力研究，以便找到具有改進(jìn)效力，特別是用于對(duì)抗那些對(duì)已知抗菌素不敏感的或具有抗性的微生物的抗菌素。
本發(fā)明提供了在3位被三氟甲基取代的7β-酰氨基-1-碳(去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸抗菌素。這些抗菌素的7位被酰氨基部分如D-芳基甘氨酰氨基或雜環(huán)取代的肟基乙酰氨基取代。本發(fā)明還提供了包含所述抗菌素的藥物組合物、制備所述抗菌素的中間體和所述抗菌素的制備方法。所述抗菌素的實(shí)例包括7β-D-苯基甘氨酰氨基-1-碳(1-去硫)-3-三氟甲基-3-頭孢烯-4-羧酸、7β-D-對(duì)羥基苯基甘氨酰氨基-1-碳(1-去硫)-3-三氟甲基-3-頭孢烯-4-羧酸、7β-D-間甲磺酰氨基苯基甘氨酰氨基-1-碳(1-去硫)-3-三氟甲基-3-頭孢烯-4-羧酸和7β-〔(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰基〕氨基-1-碳(1-去硫)-3-三氟甲基-3-頭孢烯-4-羧酸。
本發(fā)明提供了式(1)所示的化合物及其當(dāng)R2為氫時(shí)所代表的酸的可藥用的鹽
式中R1為氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或甲酰氨基-NHCHO;
R2為氫或羧基保護(hù)基;R2′為氫、羥基、C1-C5烷基、被鹵素取代的C1-C5烷基、鹵素、C1-C5烷氧基、C1-C5酰氧基、C1-C5酰基、C1-C5烷硫基、或氰基;以及R為羧酸RCOOH的殘基。
“羧酸的殘基”一詞包括在頭孢菌素和碳頭孢菌素領(lǐng)域中已知的那些7位側(cè)鏈和在青霉素領(lǐng)域中已知的那些6位側(cè)鏈。通常，這些側(cè)鏈為C1-C20羧酸的殘基，其實(shí)例有氫;C1-C6烷基，被氰基、羧基、鹵素、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基或三氟甲硫基取代的C1-C6烷基;萘基，苯基或下式所示的取代的苯基
式中a和a′獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4鏈烷酰氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4鏈烷酰氨基、C1-C4烷磺酰氨基、羧基、氨甲?；?、羥甲基、氨甲基、羧甲基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4全鹵代烷基;下式所示的基團(tuán)
式中a和a′如上所定義，Z為O或S，m為0或1;下式所示的芳基甲基
式中R3為萘基、噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并氨基噻唑基、苯并呋喃基、吡啶基、4-吡啶硫基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基，以及被氨基、羥基、氰基、硝基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、取代的苯基或C1-C4烷磺酰氨基取代的這些芳基;下式所示的取代甲基
式中R4為環(huán)己-1，4-二烯基、苯基或下式的取代苯基
式中a和a′如上所定義，或者R4為如上定義的R3，而Q為羥基、C1-C4鏈烷酰氧基、羧基、磺基、氨基、磺氨基或下式的取代氨基
式中RX為氫或C1-C3烷基，Ry為C1-C4烷基、呋喃基、噻吩基、苯基、鹵代苯基、硝基苯基、苯乙烯基、鹵代苯乙烯基、硝基苯乙烯基或下式基團(tuán)
式中RX如上所定義，RZ為氫、C1-C3烷磺?；1-C3烷基或C1-C4鏈烷?；?或Q為下式的取代氨基
式中RZ如上所定義，q為2或3;或Q為下式的取代氨基
或者Q為下式的苯甲酰氨基
式中x為1-3;
或者Q為吡啶酮或下式的羥基取代的吡啶酮基羰基氨基
式中RX如上所定義;
或者Q為下式的吡啶羰基氨基
被C1-C4烷基、氨基、羧基、羥基或鹵素任意取代的該基團(tuán);或者Q為下式的咪唑基或吡唑基
以及被C1-C4烷基、羧基、氨基或鹵素任意取代的該咪唑基或吡唑基;或Q為下式所示的苯并噠嗪-4-酮基團(tuán)或其互變異構(gòu)體
式中RX如上所定義，t為1-3;或者Q為下式的苯并吡喃酮基團(tuán)
或者R為下式基團(tuán)
式中R5為如上定義的R3或R4，R12為氫或鹵素，而R6為氫、C1-C4烷基、被鹵素取代的C1-C4烷基、下式所示的羧基取代的烷基或環(huán)烷基
式中b和b′獨(dú)立地為氫或C1-C3烷基，n為0、1、2或3;當(dāng)b和b′與它們所連的碳原子連在一起時(shí)，它們可以形成3-6元碳環(huán)，R7為羥基、氨基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4烷基)氨基;或者R6為被苯基或帶有1或2個(gè)取代基的苯基取代的C1-C4烷基，其中的苯基取代基可相同或不同，選自C1-C4烷基、羥基、鹵素、羧基或保護(hù)的羧基;或者R6為被氨基或保護(hù)的氨基取代的C1-C4烷基;或者R6為C1-C4鏈烯基;或者R6為下式的環(huán)狀內(nèi)酰胺基團(tuán)
式中V為2-4，R8為氫或C1-C3烷基;或R6為下式的芳基甲基
式中R3如上所定義。
其中R2是氫的上述式(1)表示的1-碳(1-去硫)頭孢烯或其可藥用鹽能抑制人和哺乳動(dòng)物微生物病原體的生長，并且可用于控制感染性疾病。按照本發(fā)明所提供的方法，可以獲得與半合成頭孢菌素抗菌素相同立體化學(xué)形式的本發(fā)明化合物。
本說明書中所用的“羧基保護(hù)基”一詞是指當(dāng)在化合物的其它官能團(tuán)上進(jìn)行反應(yīng)時(shí)通常用來保護(hù)羧基的一種羧酸基團(tuán)的酯衍生物。這種羧酸保護(hù)基的實(shí)例包括4-硝基芐基、4-甲基芐基、3，4-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、2，4，6-三甲氧基芐基、2，4，6-三甲基芐基、五甲基芐基、3，4-亞甲二氧基芐基、二苯甲基、4，4′-二甲氧基二苯甲基、2，2′，4，4′-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲游基、4-甲氧基三苯甲游基、4，4′-二甲氧基三苯甲游基、4，4′，4″-三甲氧基三苯甲游基、2-苯基丙-2-基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、β-(二(正丁基)甲基硅基)乙基、對(duì)甲苯磺?；一?、4-硝基芐基磺?；一⑾┍?、肉桂基、1-(三甲基硅基甲基)丙-1-烯-3-基等。所用的羧基保護(hù)基的種類并不嚴(yán)格，只要衍生化的羧酸對(duì)隨后的在環(huán)體系的其它位置進(jìn)行反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)條件是穩(wěn)定的，并且在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候在不影響分子的其余部分的條件下可被除去就行。優(yōu)選的羧基保護(hù)基是烯丙基。在頭孢菌素、青霉素和肽領(lǐng)域中所用的類似的羧基保護(hù)基也可用于保護(hù)氮雜環(huán)丁酮的羧基取代基。這些保護(hù)基的其它實(shí)例可在下述文獻(xiàn)中找到E.Haslam，“Protective Croups in Organic Chemistry”，J.G.W.Mcomie，Ed.，Plenum Press，New York，N，Y.1973，Chapter 5及T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981，Chapter5。有關(guān)的術(shù)語“保護(hù)的羧基”是指羧基被上述羧基保護(hù)基之一所取代。
“氨基保護(hù)基”一詞是指當(dāng)在化合物的其它官能團(tuán)上進(jìn)行反應(yīng)時(shí)通常用來保護(hù)氨基官能團(tuán)的氨基取代基。這樣的氨基保護(hù)基的實(shí)例包括甲酰基、三苯甲游基、鄰苯二甲酰亞氨基、三氯乙?；?、氯乙酰基、溴乙?；偷庖阴；?、尿烷型保護(hù)基如芐氧羰基、4-苯基芐氧羰基、2-甲基芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、4-氟芐氧羰基、4-氯芐氧羰基、3-氯芐氧羰基、2-氯芐氧羰基、2，4-二氯芐氧羰基、4-溴芐氧羰基、3-溴芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、4-氰基芐氧羰基、2-(4-聯(lián)苯基)異丙氧羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-(對(duì)甲苯甲酰)丙-2-基氧羰基、環(huán)戊烷氧羰基、1-甲基環(huán)戊烷氧羰基、環(huán)己烷氧羰基、1-甲基環(huán)己烷氧羰基、2-甲基環(huán)己烷氧羰基、2-(4-甲苯甲?；酋；?乙氧羰基、2-(甲磺?；?乙氧羰基、2-(三苯膦基)乙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(“FMOC”)、2-(三甲基硅基)乙氧羰基、烯丙氧羰基、1-(三甲基硅基甲基)丙-1-烯基氧羰基、5-苯并異噁唑基甲氧羰基、4-乙酰氧基芐氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-乙炔基-2-丙氧羰基、環(huán)丙基甲氧羰基、4-(癸氧基)芐氧羰基、異冰片基氧羰基、1-哌啶基氧羰基等;苯甲?；谆酋；?、2-(硝基)苯基亞磺酰基、二苯基膦氧化物基團(tuán)等氨基保護(hù)基。優(yōu)選的氨基保護(hù)基是烯丙氧羰基、叔丁氧羰基和三苯甲游基。在頭孢菌素、青霉素和肽領(lǐng)域中所用的類似的氨基保護(hù)基也包括在上述術(shù)語內(nèi)。上述術(shù)語所指的基團(tuán)的進(jìn)一步實(shí)例在下述文獻(xiàn)中有述J.W.Barton，“Protective Groups In Organic Chemistry”，J.G.W.Mcomie，Ed.，Pleum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter2和T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Tohn Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981，Chapter7。有關(guān)術(shù)語“保護(hù)的氨基”是指氨基被上述的氨基保護(hù)基所取代。
在上述由式(1)表示的化合物的定義中，C1-C6烷基是指直鏈或支鏈烷基例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、3-甲基戊基等;由氰基取代的C1-C6烷基是指氰甲基、氰乙基、4-氰基丁基等;由羧基取代的C1-C6烷基是指羧甲基、2-羧基乙基、2-羧基丙基、4-羧基丁基、5-羧基戊基等這樣一些基團(tuán);由鹵素取代的C1-C6烷基是指氯甲基、溴甲基、2-氯乙基、1-溴乙基、4-氯丁基、4-溴戊基、6-氯己基、4-氟丁基、3-氟丙基、氟甲基等;由氨基取代的C1-C6烷基是指2-氨基乙基、氨基乙基、3-氨基丙基和4-氨基丁基這樣一些基團(tuán);由C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基是指甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、乙氧基甲基、3-丙氧基丙基、3-乙氧基丁基、4-叔丁氧基丁基、3-甲氧基戊基、6-甲氧基己基等;由C1-C4烷硫基取代的C1-C6烷基是例如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基、2-乙硫基丙基、4-甲硫基丁基、5-乙硫基己基、3-叔丁硫基丙基等這樣一些基團(tuán);由三氟甲基取代的C1-C6烷基有例如2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基等;由三氟甲硫基取代的C1-C6烷基是指例如三氟甲硫基甲基、2-三氟甲硫基乙基、2-三氟甲硫基丙基、4-三氟甲硫基丁基、5-三氟甲硫基己基等基團(tuán)。
當(dāng)在式(1)中R為取代的苯基(其中的取代基用a和a′表示)時(shí)，則R的實(shí)例有鹵代苯基例如4-氯苯基、3-溴苯基、2-氟苯基、2，4-二氯苯基及3，5-二氯苯基;羥基苯基例如2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2，4-二羥基苯基和3，4-二羥基苯基;烷氧基苯基例如2，6-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-甲氧基-3-乙氧基苯基和4-正丙氧基苯基;鏈烷酰氧基苯基例如2-乙酰氧基苯基、4-丙酰氧基苯基、4-甲酰氧基苯基、4-乙酰氧基苯基、3-丁酰氧基苯基和3-乙酰氧基苯基;烷基苯基例如4-甲基苯基、2-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3-叔丁基苯基、4-乙基苯基、4-乙基-3-甲基苯基和3，5-二甲基苯基;烷硫基苯基例如4-甲硫基苯基、3-正丁硫基苯基、2-乙硫基苯基、3，4-二甲硫基苯基和3-正丙硫基苯基;氨基苯基例如2-氨基苯基、4-氨基苯基、3，5-二氨基苯基和3-氨基苯基;鏈烷酰氨基苯基例如2-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、3-丙酰氨基苯基和4-丁酰氨基苯基;烷磺?；被交?-甲磺酰基氨基苯基、4-甲磺?；被交?，5-二(甲磺酰基氨基)苯基、4-正丁基磺?；被交?-乙基磺酰基氨基苯基;羧基苯基例如2-、3-或4-羧基苯基、3，4-二羧基苯基和2，4-二羧基苯基;氨甲酰基苯基例如2-氨甲?；交?、2，4-二氨甲酰基苯基和4-氨甲?；交?羥甲基苯基例如4-羥甲基苯基和2-羥甲基苯基;氨甲基苯基例如2-氨甲基苯基和3-氨甲基苯基;羧甲基苯基例如2-羧甲基苯基、4-羧甲基苯基和3，4-二羧甲基苯基;以及帶有不同取代基的取代的苯基例如4-氯-3-甲基苯基、4-氟-3-羥基苯基、3，5-二氯-4-羥基苯基、4-羥基-3-氯苯基、4-羥基-3-甲基苯基、4-乙基-3-羥基苯基、4-甲氧基-3-羥基苯基、4-叔丁氧基-2-羥基苯基、4-乙酰氨基-3-甲氧基苯基、3-氨基-4-乙基苯基、2-氨甲基-4-氯苯基、2-羥甲基-3-甲氧基苯基、2-羥甲基-4-氟苯基、2-乙酰氧基-4-氨基苯基、4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基、3-異丙硫基-4-氯苯基、2-甲硫基-4-羥甲基苯基、4-羧基-3-羥基苯基、4-乙氧基-3-羥基苯基、4-甲磺酰氨基-2-羧基苯基、4-氨基-3-氯苯基和2-羧甲基-4-羥基苯基。
當(dāng)R為取代的苯基、a′或a為C1-C4鹵代烷基或C1-C4全鹵代烷基時(shí)，這些取代基的實(shí)例包括氯甲基、碘甲基、三氟甲基、三氯乙基、2-溴-2-甲基丙基、氯丙基和氟甲基。
當(dāng)R為下式基團(tuán)
并且當(dāng)m為0時(shí)，式(1)中酰基的實(shí)例有苯乙?；?、4-羥基苯乙酰基、4-氯苯乙?；?、3，4-二氯苯乙?；?-甲氧基苯乙?；?、4-甲氧基苯乙酰基、3-乙氧基苯乙?；?-氨甲基苯乙?；?-羧基苯乙?；?-乙酰氧基苯乙?；?-氨基苯乙?；?-乙酰氨基苯乙?；?當(dāng)m為1、Z為0時(shí)，式(1)中酰基的實(shí)例有苯氧基乙?；?-氯苯氧基乙?；?、4-氟苯氧基乙酰基、3-氨基苯氧基乙?；?-羥基苯氧基乙?；?、2-甲氧基苯氧基乙?；?、2-甲硫基苯氧基乙酰基、4-乙酰氨基苯氧基乙?；?，4-二甲基苯氧基乙?；?-羥甲基苯氧基乙酰基;當(dāng)m為1、Z為S時(shí)，式(1)中?；膶?shí)例有苯硫基乙?；?-氯苯硫基乙?；?，4-二氯苯硫基乙酰基、2-氟苯硫基乙酰基、3-羥基苯硫基乙?；?-乙氧苯硫基乙?；?。
當(dāng)R為R3CH2-而R3為芳基時(shí)，式(1)中?；膶?shí)例有萘乙?；?、2-噻吩基乙酰基、3-噻吩基乙?；?-呋喃基乙?；?、2-苯并噻吩基乙酰基、2-苯并呋喃基乙?；?、吲哚-2-基乙?；?、1H-四唑-1-基乙?；?、噁唑-2-基乙酰基、噁唑-4-基乙?；?、噻唑-4-基乙?；?、2-氨基噻唑-4-基乙酰基、1，3，4-噁二唑-2-基乙?；?、1，3，4-噻二唑-2-基乙?；?、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基乙酰基和苯并氨基噻唑基乙?；约捌浞蓟我獾乇话被?、C1-C4烷磺酰氨基、羥基、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的芳基乙?；?br> 當(dāng)R為式R4-CH(Q)-所示的取代甲基時(shí)，那么，當(dāng)Q為氨基、羧基、羥基或磺基時(shí)，式(1)中?；膶?shí)例有2-羧基-2-苯基乙?；?-羧基-2-(4-羥基苯基)乙?；?、2-氨基-2-苯基乙?；?-氨基-2-(4-羥基苯基)乙?；?、2-氨基-2-(3-氯-4-羥基苯基)乙?；?、2-氨基-2-(環(huán)己-1，4-二烯-1-基)乙酰基、2-羥基-2-苯基乙?；?、2-甲酰氨基-2-苯基乙?；?、2-磺基-2-苯基乙酰基、2-磺基-2-(4-甲基苯基)乙?；?、2-乙酰氧基-2-(3-羥基苯基)乙?；?、2-氨基-2-(2-噻吩基)乙?；?、2-氨基-2-(3-苯并噻吩基)乙?；?-氨基-2-(1H-四唑-1-基)乙?；?-羥基-2-(1，3，4-噻二唑-2-基)乙?；?、2-氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙?；?-羧基-2-(2-噻吩基)乙?；?、2-羧基-2-(苯并噻吩-2-基)乙?；?-羥基-2-(苯并呋喃-2-基)乙?；?當(dāng)Q為下式所示的取代氨基時(shí)，
這樣酰基的實(shí)例有2-(N-甲基-N-苯甲?；奔柞；被?-2-苯基乙?；?、2-(N-甲基-N-肉桂?；奔柞；被?-2-(2-呋喃基)乙?；?-(N，N-二甲基氨甲?；寤?-2-(4-氯苯基)乙酰基、2-〔N-甲基-N-(2-氯肉桂?；?氨甲?；被?2-(2-噻吩基)乙酰基和-2-(N-乙基-N-乙?；奔柞；被?-2-(4-羥基苯基)乙?；?當(dāng)Q為下式所示的取代的氨基時(shí)，
所述?；膶?shí)例有2-〔(3-甲基咪唑烷-2-酮-1-基)羰基氨基〕-2-苯基乙?；?、2-〔(3-乙酰基咪唑烷-2-酮-1-基)羰基氨基〕-2-苯基乙?；?、2-〔(3-甲基磺酰基咪唑烷-2-酮-1-基)-2-(2-噻吩基)乙?；?-〔(3-乙?；鶜溧奏?2-酮-1-基)羰基氨基〕-2-苯基乙酰基;當(dāng)Q為下式所示的羥基取代的苯甲酰氨基時(shí)，
所述酰基的實(shí)例有2-(2，4-二羥基苯甲酰氨基)-2-苯基乙?；?、2-(4-羥基苯甲酰氨基)-2-(4-羥基苯基)乙?；?、2-(3，4-二羥基苯甲酰氨基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰基、2-(3，5-二羥基苯甲酰氨基)-2-(3-噻吩基)乙?；?-(2-羥基苯甲酰氨基)-2-(2-苯并呋喃基)乙?；?。
當(dāng)Q為羥基取代的吡啶羰基氨基時(shí)，Q的實(shí)例包括，例如，2-羥基吡啶-4-酮-6-基羰基氨基和3-羥基吡啶-4-酮-6-基羰基氨基。當(dāng)Q為吡啶基羰基氨基時(shí)，其實(shí)例有，例如，吡啶-3-基羰基氨基、4-氨基吡啶-3-基羰基氨基、5-氯吡啶-2-基羰基氨基、3-羧基吡啶-4-基羰基氨基和4-氨基吡啶-2-基羰基氨基。當(dāng)Q為如上定義的咪唑或吡唑時(shí)，其實(shí)例有，例如，2-氨基咪唑-4-基羰基氨基、5-羧基-2-甲基咪唑-4-基羰基氨基、5-羧基吡唑-3-基羰基氨基、3-氨基吡唑-4-基羰基氨基和4-羥基吡唑-5-基羰基氨基。當(dāng)Q為苯并噠嗪-4-酮-3-基羰基氨基時(shí)，其實(shí)例如下式所示
當(dāng)R為下式所示的酮基或肟基取代的基團(tuán)時(shí)，
所述酰基的實(shí)例有2-氧代-2-苯基乙?；?、2-氧代-2-(2-噻吩基)乙?；?-氧代-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙?；?酮基取代的基團(tuán))以及2-苯基-2-甲氧基亞氨基乙?；?-(2-噻吩基)-2-乙氧基亞氨基乙?；?、2-(2-呋喃基)-2-甲氧基亞氨基乙酰基、2-(2-苯并噻吩基)-2-羧基甲氧基亞氨基乙酰基、2-(2-噻吩基)-2-(2-羧基乙氧基)亞氨基乙?；?、2-(2-氨基-1，2，4-噻二唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰基、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙?；?、2-(2-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙?；?、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-基)氧基亞氨基乙?；?、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氨基甲酰基丙-2-基)氧基亞氨基乙?；?、2-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰基、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(吡咯烷-2-酮-基)氧基亞氨基乙?；?-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)氧基亞氨基乙?；?、2-苯基-2-(吡咯烷-2-酮-3-基)氧基亞氨基乙酰基、2-(2-氨基噁唑-4-基)-2-(1-乙基吡咯烷-2-酮-3-基)氧基亞氨基乙酰基、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-乙基哌啶-2-酮-3-基)-2-氧基亞氨基乙?；?-(2-呋喃基)-2-(吡咯烷-2-酮-3-基)氧基亞氨基乙?；?肟基取代的基團(tuán))。
當(dāng)R為下式基團(tuán)時(shí)，
式(1)所代表的化合物的實(shí)例可以在Hamashima的美國專利4，634，617中找到，該專利在此引作參考。取代基的實(shí)例，對(duì)于R12，有氫;對(duì)于R5，有苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、任意保護(hù)的氨基異噁唑基、噻唑基、任意保護(hù)的氨基噻唑基、噻二唑基和氨基噻唑基;對(duì)于R6，有C1-C3鏈烯基和-CH2CO2H。
當(dāng)式(1)中的R6為被苯基或取代的苯基取代的C1-C4烷基時(shí)，這樣的基團(tuán)的實(shí)例有芐基、4-羥基芐基、4-氯芐基、3-羧基芐基、3-氯-4-羥基芐基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-羥基-2-苯基丙基、3-苯基丁基等苯基烷基。
當(dāng)R6代表被氨基或保護(hù)的氨基取代的C1-C4烷基時(shí)，其實(shí)例包括2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、2-氨基丙基以及其中的氨基被氨基保護(hù)基保護(hù)的這些基團(tuán)。
當(dāng)R6為C2-C4鏈烯基時(shí)，其實(shí)例有烯丙基、丁烯-2、丁烯-3、丁烯-1等。
R2′可以是那些在碳頭孢菌素領(lǐng)域中已知的2-位側(cè)鏈，包括氫、C1-C5烷基、被鹵素取代的C1-C5烷基、鹵素、羥基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰氧基、C1-C5?；?、C1-C5烷硫基和腈。這些和其它這樣的取代基可以在Hirata等人的4，302，540、Hirata等人的4，291，164和Hirata等人的4，734，494中找到，所有這些專利均在此引作參考。
上述定義的1-碳頭孢菌素的實(shí)例描述在下表1中，其中各欄上的術(shù)語均對(duì)式(1)而言。
表1R R1R2苯基 H H2，6-二甲氧基苯基 H H苯基甲基 H H2-氨基甲基苯基甲基 H H苯氧甲基 H H苯硫甲基 H H4-氯苯硫甲基 H H2-噻吩甲基 OCH3H2-噻吩甲基 H H2-呋喃甲基 H H4-吡啶硫基甲基 H Hα-氨基芐基 H Hα-羧基芐基 H Hα-羥基芐基 H H2-氨基噻唑-4-基甲基 H H(2-氨基噻唑-4-基) H H甲氧基亞氨基甲基(1H)四唑基甲基-2- H H氨基噻唑-4-基) H H(2-羧基丙-2-基)氧基亞氨基甲基α-氨基-1，4-環(huán)二烯基甲基 H H4-氨基吡啶-3-基甲基 H Hα-磺基氨基芐基 H Hα-磺基氨基噻吩-2-基甲基 H H4-氨基噠嗪-3-基甲基 H H
表1(續(xù))R R1R2(2-氨基噻唑-4-基)(羧基甲氧基亞氨基)甲基 H Na+(2-氨基噻唑-4-基)(2-羧基丙-2-基)氧基亞氨基甲基 H K+2-噻吩甲基 H Li+2-氨基噻唑-4-基(順-甲氧基亞氨基)甲基 H HH H 芐基CH3- H 芐基NCCH2- H 芐基Cl-CH2- H pMBCF3SCH2- H H2，6-二甲氧基苯基 H Na+4-甲基苯基 H pMB4-氯苯基 H 芐基3-羥基苯基 H 芐基苯氧甲基 H 芐基苯氧甲基 H pNB4-氯苯氧甲基 H H4-羥基苯氧甲基 H H芐基 H H芐基 H 芐基4-氟苯硫基甲基 H H4-氯芐基 H H2-氨基甲基芐基 H H
表1(續(xù))R R1R23-羧甲基芐基 H H2-噻吩甲基 H 芐基2-噻吩甲基 H pNB2-苯并噻吩甲基 H H2-苯并呋喃甲基 H H1，3，4-噻二唑-2-基甲基 H H1，3，4-噁二唑-2-基甲基 H Hα-氨基芐基 H pMBα-氨基芐基 H 2，2，2-三氯乙基α-氨基-(4-羥基芐基) H Hα-氨基-(3-甲磺酰氨基芐基) H Hα-甲酰氧基芐基 H Hα-羧基-(4-羥基芐基) H Hα-磺基芐基 H Hα-〔N3-甲基-N3-(2-氯 H H苯甲?；?脲基〕芐基α-〔N3-(甲基氨基羰基)N3- H H甲基脲基〕-4-羥基芐基α-(3-乙?；溥蛲?2- H H酮-1-基羰基氨基)芐基α-(3-甲磺?；溥蛲?2- H H酮-1-基羰基氨基)芐基α-(4-乙基哌嗪-2-二酮- H H1-基羰基氨基)芐基α-(4-羥基苯甲酰氨基)芐基 H Hα-(3，4-二羥基苯甲酰氨基) H H芐基式(1)的3-三氟甲基-碳頭孢烯類化合物可以通過下述反應(yīng)式所示的合成路線來制備反應(yīng)式1
反應(yīng)式(1)中的3-三氟甲磺酰氧基(“triflate”或“Tf”)碳頭孢烯起始原料可以按照Evans等人的美國專利4，673，737中的方法來制備，該專利在此引用作為參考。首先，在氮?dú)夥障略诎?，并且最好是叔胺如三乙胺或二異丙基乙胺存在下?-三氟甲磺酰氧基起始原料與苯硫酚反應(yīng)，得到7β-苯氧乙酰氨基-1-碳(1-去硫)-3-苯硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯。然后，如所述的那樣，在N2氣氛下在自由基引發(fā)劑如2，2′-偶氮雙異丁酰腈(AIBN)存在下加熱使3-苯硫基中間體與氫化三丁基錫反應(yīng)，并且最好是加熱到大約120℃，得到3-(三正丁基)錫烷中間體。使該錫中間體與正鹵化劑，并且最好是溴反應(yīng)，得到7β-苯氧乙酰氨基-1-碳(1-去硫)-3-溴-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯。然后，將該3-溴中間體加熱(最好加熱至約70℃)，并與鎘、氯化亞銅、二溴二氟甲烷和DMF合并，得到了7β-苯氧乙酰氨基-1-碳(1-去硫)-3-三氟甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯。雖然優(yōu)選DMF，但其它合適的化合物包括下式所示的那些化合物，
式中R1為氫或C1-C4烷基;R″和R"'獨(dú)立地為C1-C4烷基，或者與氮原子一起形成飽和環(huán)如吡咯烷或哌啶。然后，將該中間體用二碳酸二叔丁酯((t-BOC)2O)?；?，接著用堿如LiOH處理，得到7β-(叔丁氧羰基氨基)中間體(未示出)。(關(guān)于將苯氧乙?；Ｗo(hù)基轉(zhuǎn)變成叔丁氧羰基保護(hù)基的進(jìn)一步詳細(xì)描述可以在歐洲專利申請(qǐng)8836996.5(公開號(hào)0301877，檔案號(hào)X-6913)中找到。
然后，可以通過已知方法，例如在苯甲醚存在下用三氟乙酸(TFA)除去叔丁氧羰基(t-BOC)基團(tuán)和二苯甲基酯。然后用活化形式的所需7-?；鶎⒌玫降?-氨基-3-三氟甲基核中間體?；?。在反應(yīng)式(1)中，通過7-氨基核中間體與t-BOC保護(hù)的D-苯基甘氨酸的酸酐反應(yīng)，引入D-苯基甘氨?；?，所述的酸酐是由t-BOC保護(hù)的苯基甘氨酸與氯甲酸異丁酯反應(yīng)形成的，表示如下
然后，用三氟乙酸處理可以除去任何遺留下的叔丁氧羰基保護(hù)基。雖然在此是用苯氧乙?；褪宥⊙豸驶?t-BOC)作為氨基保護(hù)基，而用二苯甲基作為羧基保護(hù)基，但是β-內(nèi)酰胺化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)該理解，可用其它羧基和氨基保護(hù)基作為官能等價(jià)物。
反應(yīng)式(1)所示的方法在基本上無水的條件下進(jìn)行，“基本上無水的條件”代表實(shí)際上不含水的反應(yīng)條件。因此，各種溶劑在用于本方法之前應(yīng)該干燥。合適的有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、氯仿、甲醇、甲苯、二氯乙烷、三氯乙烷、四氫呋喃(THF)、二甲基丙烯脲(DMPU)、六甲基磷酸三酰胺(HMPA)、二甲基乙酰胺、四氫吡喃、二噁烷、乙腈、乙醚、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、二甲氧基乙烷及其混合物。
自由基引發(fā)劑在Laird和Jorgensen的題為“自由基鏈反應(yīng)”的文章中有述，該文章發(fā)表在J.Org.Chem.，第55卷，第1期，第9-27頁(1990)上，該文獻(xiàn)在此引作參考。合適的自由基引發(fā)劑包括AIBN、Bu3SnH、Cl3CBr、過氧苯甲酰及在上述文章的第19頁上表Ⅵ下所列的其它自由基引發(fā)劑。其它引發(fā)劑包括光解質(zhì)X2，其中X＝Cl、Br和I(Schlecker，Henkel，Seebach，Chem.Ber.110，2880(1977));O2(Russell Kaup，J.A.C.S.，91，3851(1967));金屬鹽(Toong Yates，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，205(1978));以及硫代異羥肟酸的酯類(Barton，Crich，Kretzachman，Tetra.Let.，25，1955(1984)。
“正鹵化劑”一詞是指具有親電性鹵素的化合物，或換句話說，該化合物提供了帶正電荷的鹵素。該化合物的實(shí)例包括例如SbF5、F2、IF5、BrF3、SF4、Cl2、HOCl、(CH2CO)2NCl、N-氯代琥珀酰亞胺、Me3COCl、NO2Cl、SO2Cl2、Br2、1，3-二溴乙內(nèi)酰脲、N，N-二溴苯磺酰胺、HOBr、N-溴代琥珀酰亞胺、C4H8O2Br2、ICl、LBR、I2、N-碘代琥珀酰亞胺和1，3-二碘-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。
下述反應(yīng)式(2)說明，用對(duì)硝基芐基羧基保護(hù)基代替二苯甲基按照反應(yīng)式(1)的方法合成式(1)化合物。
反應(yīng)式2
然后，用N-甲基嗎啉(NMM)、(叔丁氧羰基氨基)-3-氟苯基乙酸(NHt-Boc-FPAA)和1-氯-3，5-二甲氧基三嗪(CDMT)的混合物處理三氟乙酸鹽中間體，制備t-Boc保護(hù)的中間體。接著用鋅和鹽酸處理該中間體，然后再用三氟乙酸處理。
另外，可以用反應(yīng)式(3)所示的方法制備式(1)的3-三氟甲基碳頭孢烯。
反應(yīng)式3
在反應(yīng)式(3)中，通過在受阻的胺堿存在下用含溴的鹽，最好是LiBr，進(jìn)行置換反應(yīng)，將3-三氟甲磺酰氧基中間體在無水有機(jī)溶劑中轉(zhuǎn)化成3-溴中間體。含溴的鹽包括堿金屬溴化物、溴化四烷基銨和溴化四烷基鏻。優(yōu)選的受阻胺堿為2，6-二甲基吡啶。然后，在溴化亞銅和DMF存在下，用鋅和二溴二氟甲烷的混合物處理將3-溴中間體直接轉(zhuǎn)化成3-三氟甲基中間體。用Zn/HCl處理7β-苯氧乙酰氨基-1-碳(1-去硫)-3-三氟甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)硝基芐基酯中間體，除去對(duì)硝基芐基酯基團(tuán)，然后用烯丙基溴重新酯化。用已知方法即PCl5/吡啶/異丁醇除去苯氧乙?；?，得到了7β-氨基-1-碳(1-去硫)-3-三氟甲基-3-頭孢烯-4-羧酸烯丙酯鹽酸鹽。然后基本上按反應(yīng)式(1)所述相同的方法用活化形式的所需羧酸處理該中間體，得到7-?；〈?。4-烯丙基羧基保護(hù)基可以用已知的脫保護(hù)方法即四(三苯膦)鈀(O)除去，然后用三氟乙酸除去t-Boc保護(hù)基，得到式(1)化合物。如反應(yīng)式(1)中所述，所用的氨基和羧基保護(hù)基只是說明性的，β-內(nèi)酰胺領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)該理解，可以使用其它保護(hù)基。
在反應(yīng)式(1)和(3)中，都是將3-溴中間體暴露于由鹵化亞銅(Br、Cl、I)、二鹵二氟甲烷、鎘或鋅、以及DMF或下式化合物組成的混合物中，
式中R′、R″和R'"如上所定義。據(jù)信，該混合物可以就地生成三氟甲基銅，后者與3-溴中間體反應(yīng)，形成3-三氟甲基中間體。最好，與銅一起使用至少1摩爾當(dāng)量的三氟甲基鎘或三氟甲基鋅，從而至少在理論上得到至少1摩爾當(dāng)量的三氟甲基銅。
下述反應(yīng)式4是對(duì)將3-三氟甲磺酰氧基轉(zhuǎn)化成3-溴中間體的置換反應(yīng)的更充分的描述。
反應(yīng)式4
在反應(yīng)式(4)中，R1和R2如上所定義，而A是下式的保護(hù)的氨基或酰氨基，
式中R如上所定義。各反應(yīng)在非質(zhì)子性溶劑如上述所列的那些溶劑中進(jìn)行。將3-三氟甲磺酰氧基中間體與溴化鋰和最好是2，6-二甲基吡啶合并。將該混合物加熱至大約60-70℃，并且最好是加熱至大約65℃，并維持足夠長的時(shí)間，得到3-溴化合物。加熱時(shí)間優(yōu)選為16小時(shí)以上，并且最好是大約48小時(shí)。通常，所得產(chǎn)物包括△2/△3異構(gòu)體的混合物。然后，通過使△2異構(gòu)體與強(qiáng)堿如1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)或1，5-二氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬-5-烯(DBN)接觸，將△2異構(gòu)體異構(gòu)化成△3異構(gòu)體。如所公開的，3-溴化合物是生產(chǎn)式(1)化合物的有用中間體。但是，應(yīng)該理解，3-溴化合物本身是有用的抗菌素。因此，像3-三氟甲基中間體一樣，3-溴中間體可以轉(zhuǎn)化成1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-3-溴-4-羧酸或其可藥用的鹽。例如，在反應(yīng)式(3)中，可以省略掉將3-溴轉(zhuǎn)化成3-三氟甲基的步驟，而形成(3-溴)頭孢烯。
“受阻的胺堿”一詞包括芳族和脂族受阻胺。芳族受阻胺包括帶有與和氮原子相鄰的芳族碳相鍵連的烷基取代基的那些芳族胺。優(yōu)選的取代基是比甲基大的那些取代基如乙基、異丙基、叔丁基和芳基。更優(yōu)選的芳族胺是這樣一些受阻胺，它們的至少兩個(gè)與氮原子相鄰的芳族碳被諸如C1-C6烷基和C1-C4烷氧基之類的取代基所取代。此外，也可以使用雙環(huán)胺和多環(huán)胺，只要其與氮原子相鄰的至少一個(gè)碳原子帶有合適的取代基。也可以使用脂族受阻胺，它們包括叔胺和二異丙基乙胺、乙基二苯基胺等。
本發(fā)明的一個(gè)方面是提供了可用作制備式(1)所示抗菌素的中間體的7β-氨基-1-碳頭孢菌素化合物及其鹽和酯。這些中間體用式(2)表示
式中R1、R2和R2′如對(duì)式(1)所定義，包括式(2)化合物的酸加成鹽和其當(dāng)R2為氫時(shí)的堿金屬鹽、堿土金屬鹽和胺鹽。式(2)的7-氨基化合物可以與普通酸形成鹽，所述酸的例子有無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸;和有機(jī)磺酸如甲磺酸、正丁烷磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸和萘磺酸?？梢允褂眠@些鹽分離和純化7-氨基酸及其酯。式(2)化合物也可以與堿金屬和堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽形成鹽。這些鹽的實(shí)例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽。也可以用胺如二芐基胺、環(huán)己胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺等形成鹽。
將式(2)的7β-氨基-1-碳-3-頭孢烯化合物用羧酸RCOOH或其活性衍生物進(jìn)行N-?；玫綖槭?1)化合物。該N-?；磻?yīng)可以使用用于頭孢菌素核如7-ACA和7-ADCA的N-酰化反應(yīng)的一般?；椒▉磉M(jìn)行。例如，在脫水劑如碳化二亞胺如二環(huán)己基碳化二亞胺存在下使核(2)與酸RCOOH偶聯(lián)。另外，也可以將羧酸轉(zhuǎn)化成羧基的活性衍生物，而將該活性衍生物用于N-?；磻?yīng)?？梢允褂玫聂然钚匝苌镉絮｛u、?；B氮、和酸酐，例如，與氯甲酸乙酯和氯甲酸異丁酯形成的活性酯;苯基氨甲酸酯;N-羥基酰亞胺如用N-羥基琥珀酰亞胺和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺形成的N-羥基酰亞胺;和用羥基苯并三唑(HBT)形成的那些活性衍生物;以及類似的活性羧基衍生物。在N-?；磻?yīng)期間，最好將羧酸RCOOH中存在的任何游離的氨基或羧基保護(hù)起來。
本發(fā)明的另一方面提供了下式所示的中間體
式中R1、R2和R2′如上所定義，Rt為C1-C6烷基或芳基，W為氨基保護(hù)基或由羧酸衍生而來的?；?br> “芳基”一詞是指從概念上講從環(huán)碳上除去一個(gè)氫原子的芳烴，例如，苯基、甲苯基和二甲苯基，并且包括被C1-C6烷基取代的芳基。
“從羧酸衍生的?；币辉~包括在碳頭孢菌素和頭孢菌素領(lǐng)域已知的那些7-位側(cè)鏈和在青霉素領(lǐng)域已知的那些6-位側(cè)鏈，并且可用下式表示
式中R如上所定義。
本發(fā)明的另一方面提供了具有下式結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)例及其可藥用的鹽
式中R1和R4如上所定義。更優(yōu)選的化合物為這樣一些化合物，其中R4為如上定義的R3，包括例如噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并氨基噻唑基、苯基、取代的苯基和環(huán)己二烯基。最優(yōu)選的化合物為其中R4為苯基、4-羥基苯基或2-氨基噻唑基的那些化合物。
本發(fā)明的另一方面提供了制備下式化合物的方法，
該方法包括在基本上無水的惰性有機(jī)溶劑中，使下式化合物
式中X為鹵素，R2、R2′和R1如上所定義，基團(tuán)R9R10N-為保護(hù)的氨基或R9為氫而R10為由羧酸衍生而來的酰基，與由鹵化亞銅、鎘或鋅、二鹵二氟甲烷、以及DMF或下式化合物組成的混合物或三氟甲基銅反應(yīng)，
式中R′、R″和R
如上所定義。
該方法在10～90℃、最好是大約60℃下進(jìn)行。
本發(fā)明的另一方面提供了制備下式化合物的方法，
該方法包括在自由基引發(fā)劑存在下使下式化合物在惰性有機(jī)溶劑中或在凈態(tài)(無溶劑)條件下與至少1當(dāng)量的式HSn(Rt)3化合物反應(yīng)，
其中R1、R2、R2′、R9、R10和Rt如上所定義，R11為C1-C10烴基硫醇或C1-C10烴基硒氫的殘基。該反應(yīng)最好加熱到大約120℃進(jìn)行。
“C1-C10烴基硫醇的殘基”和“C1-C10烴基硒氫的殘基”分別指基團(tuán)RjS-和RjSe-，其中Rj為C1-C10烷基;被下述基團(tuán)取代的C1-C10烷基羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基、羧基、氨甲?；被?、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、鹵素、氰基、苯基、或如上對(duì)R定義的取代的苯基;C2-C10鏈烯基;C3-C7環(huán)烷基;苯基或如上對(duì)R所定義的取代的苯基;或者5或6元雜環(huán)，它們選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、苯并氨基噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基或吡嗪基;苯并雜環(huán)基如苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基或苯并三唑基;以及被C1-C4烷基、鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、氨基、羧基、氰基或氨甲?；〈乃?或6元雜環(huán)基和苯并雜環(huán);以及當(dāng)所述雜環(huán)或苯并雜環(huán)含有堿性環(huán)氮時(shí)，其C1-C4烷基取代的季銨鹽。
本發(fā)明的另一方面提供了制備下式化合物的方法
該方法包括，使下式化合物在惰性有機(jī)溶劑中與正鹵化劑(最好是大約1.0～1.2當(dāng)量)反應(yīng)，
式中R1、R2、R2′、R9、R10和Rt如上定義，X為氟、氯、溴或碘。反應(yīng)溫度為大約-78℃至室溫(21℃)，優(yōu)選為大約-78℃～-40℃。
本發(fā)明還提供了制備式(3)化合物的方法，
式中R1、R2和R2′如上所定義，A為氨基、保護(hù)的氨基或下式基團(tuán)
式中R如上所定義，該方法包括在含溴鹽如堿金屬溴化物、溴化四烷基銨和溴化四烷基鏻，并且最好是LiBr，和受阻胺堿如2，6-二甲基吡啶存在下使下式化合物反應(yīng)，
反應(yīng)時(shí)間和溫度應(yīng)該能夠足以制得化合物(3)。此外，優(yōu)選的溫度范圍為大約21℃～70℃，最優(yōu)選的是大約65℃。
本發(fā)明還包括其中包括通過將△2異構(gòu)體暴露于強(qiáng)堿如DBU或DBN而將其轉(zhuǎn)化成△3異構(gòu)體的異構(gòu)化步驟的上述方法。
此外，本發(fā)明包括式(3)化合物本身。應(yīng)該理解，當(dāng)A為NH2時(shí)，式(3)化合物可形成對(duì)式(2)所討論的鹽，并且也可以被酰化。
本發(fā)明還提供了一種治療人和其它動(dòng)物的感染性疾病的方法和適于在該治療方法中給藥的藥物組合物。本發(fā)明的治療方法包括使人或其它動(dòng)物服用抗菌有效的但非毒性劑量的式(1)化合物和為此目的式(3)化合物或當(dāng)R2為氫時(shí)其可藥用的鹽。
本發(fā)明提供的1-碳頭孢菌素與合適的堿形成鹽，具體地講，形成可藥用的無毒鹽。1-碳頭孢菌素的羧基可以與堿金屬和堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽形成鹽。這些可藥用鹽的實(shí)例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽。也可以用胺類如二芐胺、二環(huán)己胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺等形成鹽。同樣，當(dāng)1-碳頭孢菌素被2或3個(gè)羧基取代時(shí)，可以用常規(guī)的成鹽方法得到二鹽和三鹽。
本發(fā)明的在7-位側(cè)鏈中帶有氨基取代基的1-碳頭孢菌素化合物與合適的酸形成鹽，提供了可藥用鹽形式的抗菌素。合適酸的實(shí)例有鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸。
本發(fā)明的其中R2為氫的1-碳頭孢菌素當(dāng)其7-位取代基含有游離氨基時(shí)可以形成兩性離子(內(nèi)鹽)形式的化合物。
抗菌有效量為大約25mg至大約2g?？蓪⒒衔铩Ⅺ}或酯在一天內(nèi)作為單個(gè)劑量或多個(gè)劑量服用。治療可以持續(xù)一周到十天甚至更長，這取決于感染的持續(xù)時(shí)間。具體的劑量和治療方案取決于下述這樣一些因素如病人的體重和年齡、具體的致病菌、感染的嚴(yán)重程度、病人的一般健康狀況以及個(gè)體對(duì)抗菌素的耐受性。
1-碳(1-去硫)頭孢烯可通過非經(jīng)胃腸途徑、口服、皮下或直腸途徑給藥。正如其它β-內(nèi)酰胺類抗菌素一樣，本發(fā)明的方法可以在暴露之后或在可能的暴露之前如外科手術(shù)前用于預(yù)防感染。該抗菌素1-碳(1-去硫)頭孢烯可通過常規(guī)方法如以膠囊、片劑、栓劑形式給藥，或通過注射或靜脈滴注方式給藥。
本發(fā)明的藥物組合物包含抗菌有效的但非毒性劑量的式(1)或(3)化合物或當(dāng)R2為氫時(shí)其可藥用的鹽和可藥用載體。
可藥用的鹽是制備抗菌素制劑時(shí)抗菌素的有用形式?？诜苿┌z囊、片劑、長錠劑和液態(tài)懸浮液。干粉形式的抗菌素或其鹽或酯被包在膠囊中供口服使用。也可將抗菌素與賦形劑如穩(wěn)定劑混合后填充膠囊。膠囊可以含有大約100～500mg，從而提供單位劑量制劑。
含有大約100～500mg抗菌素或其鹽或酯的片劑可通過常規(guī)方法配制，其中還可以含有粘結(jié)劑、分散劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑等。
可將抗菌素的液體制劑制成供嬰幼兒和老人用的形式。用抗菌素口服賦形劑如懸浮劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑等配制嬰幼兒用懸浮液。同樣，可以用增溶劑、調(diào)味劑、糖、水等配制抗菌素溶液。
供注射用的非經(jīng)胃腸的抗菌素制劑用注射用水、林格注射液、生理鹽水或葡萄糖溶液配制。抗菌素也可以靜脈流體的形式通過滴注方式給藥。
供非經(jīng)胃腸使用時(shí)，最好將抗菌素或其衍生物做成干晶粉形式或作為冷凍干燥粉，填充到藥瓶中。這種藥瓶中每瓶含有大約100mg至大約2g的抗菌素。
下述縮寫具有所指出的意義t-boc＝叔丁氧羰基;HPLC＝高效液相色譜;THF＝四氫呋喃;J＝用Hz表示的NMR譜的偶合常數(shù);DMF＝N，N-二甲基甲酰胺;DMPU＝二甲基丙烯脲;BSU＝二(三甲基硅基)脲;BSA＝二(三甲基硅基)乙酰胺;DMAP＝二甲氨基吡啶;DBU＝1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕-十一碳-7-烯;AIBN＝偶氮雙異丁腈;DCC＝二環(huán)己基碳化二亞胺;TFA＝三氟乙酸;HMPA＝六甲基磷酸三酰胺;DMSO＝二甲亞砜。
制備1〔7S，6R〕-7-苯氧基乙酰氨基-3-苯硫基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯在氮?dú)夥障拢枚惐野?15.4ml，88.0mmol)和苯硫酚(7.1ml，69.0mmol)處理〔7S，6R〕-7-苯氧乙酰氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(40.0g，63.00mmol)在180ml無水乙腈中的溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。減壓下除去溶劑，殘留物通過硅膠層析(用35∶65乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，得到33.45g(90%)的淺黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.2-7.6(m，19H)，7.08(t，J＝7Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.90(d，J＝8Hz，2H)，5.44(m，1H)，4.54(s，2H)，3.81(dt，J＝5，12Hz，1H)，2.0-2.3(m，2H)，1.7-1.8(m，1H)，and1.3-1.5(m，1H).
制備2(7S，6R)-7-苯氧乙酰氨基-3-溴-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯將〔7S，6R〕-7-苯氧乙酰氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(150g，0.238mol)溶解在1600ml無水DMF中，用2，6-二甲基吡啶(63.8g，0.595mol)和溴化鋰(121.1g，1.43mol)處理。用30分鐘將反應(yīng)物加熱至65℃并在此溫度下保持64小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，在50℃于減壓下除去75%的溶劑。將該漿狀物用乙酸乙酯/乙醚稀釋，用NaHCO3(3×)、1N HCl(3×)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，用10%乙酸乙酯/CH2Cl2通過硅膠過濾，然后減壓蒸發(fā)至固體開始沉出。收集米色固體(34.4g)，進(jìn)一步蒸發(fā)母液，得到另外10.6g固體。因該兩批固體物都為所需的△3異構(gòu)體(標(biāo)題產(chǎn)物)，所以將其合并。將剩余的液體汽提至干，得到64.7g△2/△3異構(gòu)體混合物。將該烯烴異構(gòu)體混合物如下進(jìn)行平衡將混合物(64.7g，0.115mol)溶解在675ml無水CH2Cl2中，用DBU(4.7g，0.031mol)處理。在環(huán)境溫度下3小時(shí)后，用10%乙酸乙酯/CH2Cl2通過硅膠過濾反應(yīng)物，然后蒸發(fā)。將殘留物溶于少量乙酸乙酯中，用己烷稀釋后，冷卻至0℃。得到了17.6g純的△3異構(gòu)體，將從母液中得到的剩余的39.4g混合物進(jìn)行硅膠層析(用甲苯→30/70乙酸乙酯/甲苯梯度洗脫)。得到了31.5g△2/△3混合物。將該混合物溶于乙酸乙酯中，用己烷稀釋，加產(chǎn)物晶種，冷卻至0℃。得到18.2g△3異構(gòu)體，留下14.2g△2/△3混合物。以61%的收率分離得到了總共80.8g標(biāo)題產(chǎn)物。
制備3〔7S，6R〕-7-苯氧乙酰氨基-3-溴-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸烯丙基酯(a)將〔7S，6R〕-7-苯氧乙酰氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸烯丙基酯(1.0g，1.9826mmol)和無水溴化鋰(0.689g，7.9302mmol)與DMF(3.0ml)合并。待所有的固體溶解后，將該混合物緩慢加熱至大約67℃并攪拌16小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，與70ml乙酸乙酯及50ml1∶1H2O/飽和NaHCO3溶液合并。分出有機(jī)液，用50ml1N HCl洗滌，用Na2SO4干燥，過濾后濃縮，得到紅棕色油狀物。用7%EtOAc/CH2Cl2洗脫進(jìn)行閃式層析，得到87mg產(chǎn)物，收率為大約10%。
(b)將上述(a)的3-三氟甲磺酸酯(200mg，0.3965mmol)與無水溴化鋰(138mg，1.586mmol)和DMPU(2ml)合并，并將混合物加熱至65-67℃維持6小時(shí)。向混合物中加入2，6-二甲基吡啶(0.4362mmol)，將混合物在67℃下攪拌過夜(14小時(shí))。將混合物倒入50ml EtOAc和20ml飽和NaHCO3溶液中。將有機(jī)液用25ml 1N HCl洗滌后，分出，用Na2SO4干燥，過濾后濃縮，得到棕黃色油狀物。用7%EtOAc/CH2Cl2洗脫進(jìn)行閃式層析后，得到45mg(26%)的△2與△3異構(gòu)體的60/40混合物。
(c)重復(fù)(b)中所述的步驟，不同之處在于，將2，6-二甲基吡啶于所述步驟的開始時(shí)而不是在開始加熱后置于混合物中。各化合物用量如下3-三氟甲磺酸酯起始原料200mg，0.3965mmol2，6-二甲基吡啶0.793mmol，92μl溴化鋰138mg，1.586mmolDMPU2ml該制備得到了55mg(31.2%)的△2/△3的60/40混合物。
(d)重復(fù)(c)中所述的步驟，不同之處是用DMF代替DMPU，各化合物用量如下3-三氟甲磺酸酯起始原料145mg，0.2875mmol2，6-二甲基吡啶0.5749mmol，67μl溴化鋰100mg，1.15mmolDMF1.5ml該制備得到了61.2mg(49%)的△2/△3異構(gòu)體的70/30混合物。
(e)重復(fù)(d)中所述步驟，不同之處是，將混合物加熱大約2.5倍長的時(shí)間或48小時(shí)。各化合物用量如下3-三氟甲磺酸酯起始原料11g，21.808mmol2，6-二甲基吡啶43.616mmol，5.08ml溴化鋰7.6g，87.232mmolDMF120ml該制備分別得到了4.6g標(biāo)題產(chǎn)物，或收率為48.5%的比例大于95/5的△2/△3異構(gòu)體混合物，△2異構(gòu)體的數(shù)據(jù)如下
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.32(t，J＝Hz，2H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，7.05(t，J＝6Hz，1H)，6.92(d，J＝8Hz，2H)，6.50(m，1H)，5.95(m，1H)，5.35(m，3H)，4.90(s，1H)，4.68(m，2H)，4.55(S，2H)，4.15(m，1H)，2.35(m，1H)，和2.15(m，1H).
IR(CHCl3)3019，1771，1747，1691，1517，1495，1236，和1182cm-1MS，m/e 434(M+)，436(M++2)分析結(jié)果C19H17N2O5Br計(jì)算值C，52.43;H，4.40;N，6.44實(shí)驗(yàn)值C，52.23;H，4.36;N，6.37實(shí)施例1〔7S，6R〕-7-苯氧乙酰氨基-3-三丁基硒基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯在氮?dú)鈿夥障?，用氫化三丁基錫(42.1ml，157.0mmol)和偶氮雙異丁腈(AIBN)(12.4ml，75.2mmol)處理〔7S，6R〕-7-苯氧乙酰氨基-3-苯硫基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(37.0g，62.7mmol)在32ml無水二甘醇二甲醚中的懸浮液。將反應(yīng)物加熱至120℃維持45分鐘，然后冷卻至環(huán)境溫度。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(用40∶60乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，得到37.1g透明的粘稠油狀物(77%)。
1H NMR(CDCl3)δ7.55(d，J＝7Hz，2H)，7.44(d，J＝7Hz，2H)，7.2-7.4(m，7H)，7.0-7.1(m，2H)，6.9(m，3H)，5.48(m，1H)，4.56(s，2H)，3.87(m，1H)，2.6-2.7(m，1H)，2.3-2.45(m，1H)，1.9-2.0(m，1H)，1.2-1.4(m，12H)，和0.8-0.85(m，15H);IR(CHCl32958.2，2923.7，1766.2，1689.9，1523.0，1496.2，1374.4，和1239.5cm-1;MS(FAB)m/e(M+)771;UV(EtOH)λmax 275nm(ε9960);分析C41H52N2O5Sn;C，H，N.
實(shí)施例2〔7S，6R〕-7-苯氧乙酰氨基-3-溴-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯將在400ml無水THF中的從實(shí)施例1中得到的硒烷(8.58g，11.13mmol)在干冰/丙酮浴中冷卻，用30分鐘時(shí)間滴加Br2(1.78g，11.13mmol)在100ml THF中的溶液進(jìn)行處理。減壓下除去溶劑，進(jìn)行硅膠層析(用40∶60乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到5.02g(80%)白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.2-7.5(m，12H)，7.0-7.1(m，2H)，6.98(s，1H)，6.9(d，J＝8Hz，2H)，5.40(m，1H)，4.54(s，2H)，3.95(m，1H)，2.7-2.8(m，2H)，1.9-2.0(m，1H)，1.5-1.7(m，1H)，和1.3-1.4(m，1H);IR(CHCl33025.2，1787.0，1742.2，1692.7，1600.6，1518.9，1496.0，1302.3，和1242.7cm-1;MS(FAB)m/e(M+561;UV(EtOH)λmax275nm(ε4870);分析C29H25BrN2O5;C，H，N.
實(shí)施例3〔7S，6R〕-7-苯氧乙酰氨基-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯在氮?dú)鈿夥障?，將鎘(20.0g，178mmol)在100ml無水DMF中的懸浮液在冰浴中冷卻，用CF2Br2滴加處理。必需間歇地撤去冰浴以使反應(yīng)平衡地進(jìn)行。加完后，撤去冰浴，并將反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。在另一燒瓶中將3-溴中間體原料(10.0g，17.8mmol)溶于18ml無水DMPU中并加熱至70℃。用CuCl(17.6g，178mmol)處理鎘試劑溶液，然后用1小時(shí)時(shí)間通過套管將所得紅棕色溶液加到3-溴中間體中。冷卻至環(huán)境溫度后，將混合物用乙酸乙酯稀釋后，通過硅藻土過濾，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓下濃縮后，得到棕色油狀物。將該油狀物進(jìn)行硅膠層析(用40∶60乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到4.7g(49%)泡沫狀標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ7.3-7.4(m，12H)，7.0-7.2(m，3H)，6.9(d，J＝8Hz，2H)，5.49(m，1H)，4.58(s，2H)，3.96(m，1H)，2.3-2.5(m，2H)，2.0-2.1(m，1H)，和1.4-1.5(m，1H);IR(CHCl3)1787.0，1742.2，1692.7，1600.6，1518.9，1496.0，1302.3，和1242.7cm-1;MS(FAB)m/e(M++1)517;UV(EtOH)λmax264nm(ε8946);
分析C30H25F3N2O5;C，H，N.
實(shí)施例4〔7S，6R〕-7-叔丁氧羰基氨基-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯在N2下，將〔7S，6R〕-7-苯氧乙酰氨基-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(4.7g，8.5mmol)溶于85ml無水CH2Cl2中，在冰浴中冷卻，用二碳酸二叔丁酯(2.04g，9.35mmol)和二甲氨基吡啶(DMAP)(0.52g，4.3mmol)處理。45分鐘后，將反應(yīng)物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度維持4小時(shí)。用20∶80乙酸乙酯CH2Cl2使溶液通過硅膠過濾。減壓下除去溶劑后，殘留物溶于85ml無水THF中，在冰浴中冷卻。滴加LiOH(9.7ml 1M溶液)，然后將溶液溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。用乙酸乙酯提取反應(yīng)物，將提取液用1N HCl、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)至干。得到4.2g橙色泡沫體粗品。
1H NMR(CDCl3)δ7.3-7.4(m，10H)，6.95(s，1H)，5.98(brd，J＝11Hz，1H)，5.22(m，1H)，3.87(m，1H)，2.3-2.5(m，2H)，2.0-2.1(m，1H)，和1.6-1.7(m，1H)，1.23(s，9H);IR(CHCl3)1785.3，1740.0，1718.5，1497.3，1301.7，和1243.3cm-1;MS(FAB)m/e(M++1)分析C27H27F3N2O5;C，H，N.
實(shí)施例5〔7S，6R〕-7-氨基-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸三氟乙酸鹽在N2下和0℃下，將實(shí)施例4的產(chǎn)物(2.00g，3.87mmol)溶于冷的三氟乙酸(TFA)(40ml)和三乙基硅烷(13ml)中。將反應(yīng)在冰浴中于0℃下保持30分鐘，撤去冰浴，將混合物攪拌20分鐘。加入無水CH3CN和甲苯，減壓下減小體積。重復(fù)該過程，然后將燒瓶汽提至干。再將殘留物懸浮于CH3CN中，過濾。固體物用CH3CN/乙醚洗滌，然后用乙醚洗滌兩次，得到925mg(66%)的白色固狀的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ8.0-8.2(br s，1H)，4.92(d，J＝6Hz，1H)，3.97(m，1H)，2.0-2.1(m，2H)，和1.7-1.8(m，2H).
實(shí)施例6〔7S，6R〕-7-〔D-α-(叔丁氧羰基氨基)苯基乙?；被?3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸在N2下將實(shí)施例5的三氟乙酸鹽(0.90g，2.47mmol)懸浮在25ml乙酸乙酯中，用單甲硅烷基三氟乙酰胺(1.51ml，8.15mmol)處理，然后在35℃加熱，使所有固體溶解。在另一燒瓶中，在N2下將t-BOC苯基甘氨酸溶于25ml乙酸乙酯中，冷卻至-45℃，依次用氯甲酸異丁酯(0.32ml，2.47mmol)和N-甲基嗎啉(0.326ml，2.96mmol)處理。30分鐘后，將胺溶液冷卻至0℃，然后用5分鐘時(shí)間通過套管加入，然后當(dāng)溫度從-45℃升至-35℃時(shí)，將混合物攪拌30分鐘，當(dāng)溫度升至0℃時(shí)，再攪拌1.5小時(shí)。此時(shí)，加入2.0ml甲醇，撤去冰浴，當(dāng)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度時(shí)，將混合物攪拌10分鐘。過濾蒸發(fā)，在硅膠上用3%乙酸/乙酸乙酯洗脫層析，得到半純的米色泡沫狀的標(biāo)題產(chǎn)物(1.03g，87%)。
1H NMR(CDCl3)δ7.1-7.4(m，5H)，6.1(br s，1H)，5.4(br s，1H)，3.8(br m，1H)，2.2-2.4(br m，2H)，和1.2-1.5(br m，11H).
實(shí)施例77β-〔D-α-(氨基)苯基乙?；被?3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸在0℃下，將實(shí)施例6的t-BOC保護(hù)的酸置于燒瓶中，用冷的三氟乙酸(TFA)(20ml)和三乙基硅烷(7ml)的混合物處理。在0℃下攪拌15分鐘后，撤去冰浴，在環(huán)境溫度下將反應(yīng)物再攪拌10分鐘，用CH3CN稀釋，減小體積。用CH3CN再稀釋，然后蒸發(fā)至干。將殘留物懸浮于Et2O中，過濾。所得固體反復(fù)用Et2O洗滌，減壓下干燥，得到0.74g粗產(chǎn)物，純度大約為85%。在C18柱上反相層析，用10%CH3CN/H2O→30%CH3CN/H2O遞度洗脫，得到0.39g(50%)的白色固狀的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(D1O)δ7.5-7.6(m，5H)，5.44(d，J＝7Hz，1H)，5.21(s，1H)，3.95(m，1H)，2.25(br m，2H)，1.7-1.8(m，1H)，和1.0-1.1(m，1H);IR(CHCl3)1776.7，1740.0，1693.7，1561.6，1300.2，和1166.1cm-1;MS(FAB)m/e(M++1)384;UV(EtOH)λmax257nm(e 9190).
實(shí)施例8〔7S，6R〕-7-｛〔2-(叔丁氧羰基)氨基-4-噻唑基〕(甲氧基亞氨基)乙?；０被?3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸在N2下，用二(三甲基硅基)脲(0.281g，1.38mmol)和1.4ml無水DMF處理〔7S，6R〕-7-氨基-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸三氟乙酸鹽(0.10g，0.275mmol)。將漿狀物加熱至45℃，使固體溶解，并將溶液在此溫度下保持1小時(shí)。在另一燒瓶中，將〔2-(叔丁氧羰基)氨基-4-噻唑基〕(甲氧基亞氨基)乙酸(0.083g，0.275mmol)溶于1.4ml DMF中，冷卻至-5℃，用草酰氯(0.035g，0.275mmol)處理，然后用30分鐘時(shí)間溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。將母核的溶液冷卻至環(huán)境溫度，用吡啶(0.067ml，0.825mmol)處理，然后用酰氯的溶液處理。攪拌2小時(shí)后，將溶液在冰浴中冷卻，用2ml H2O處理，用乙酸乙酯稀釋，進(jìn)行分配。有機(jī)層用1N HCl洗滌兩次，再用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)至干。固體粗品(0.101g)在硅膠上進(jìn)行閃式層析，用4%HOAc/乙酸乙酯洗脫，得到0.087g(59%)標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例9〔7S，6R〕-7-(〔2-氨基-4-噻唑基(甲氧基亞氨基)乙?；初０被?-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸在N2下，將三氟乙酸(1.5ml)和三乙基硅烷(0.5ml)的混合物在冰/EtOH浴中冷卻，并用〔7S，6R〕-7-｛〔2-(叔丁氧羰基)氨基-4-噻唑基〕(甲氧基亞氨基)乙酰基｝酰氨基-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯處理。30分鐘后，將反應(yīng)物用CH3CN處理后，蒸發(fā)至干。將殘留物粗品(0.055g)在反相柱上用15∶84∶1→20∶79∶1的CH3CN∶H2O∶HOAc梯度洗脫進(jìn)行制備型HPLC層析，得到0.021g終產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.25(d，J＝11Hz，1H)，7.18(br s，2H)，6.70(s，1H)，5.48(m，1H)，3.9(m，1H)，3.80(s，3H)，2.37(br m，2H)，1.95(m，1H)，和1.6(m，1H).
實(shí)施例10〔7S，6R〕-7-〔D-α-(叔丁氧羰基氨基)-4-羥基苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸在0℃下，用1-羥基苯并三唑(0.108g，0.799mM)和DCC(0.198g，0.959mM)處理〔D-α-(叔丁氧羰基氨基)-4-羥基苯基乙酸(0.214g，0.799mM)在2.4ml無水THF中的溶液。5分鐘后形成沉淀，將懸浮液溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌2小時(shí)。此時(shí)，將溶液過濾，冷卻至0℃。將該碳頭孢烯兩性離子懸浮在2.4ml 無水THF中，用二(三甲基硅基)乙酰胺(BSA)(0.8ml)處理，得到溶液，濃縮后，得到稠厚的油狀物，用0.8ml THF稀釋，冷卻至0℃，用活性酯的冷溶液處理。在0℃30分鐘后，撤去冷卻浴，將反應(yīng)物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘留物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間分配。有機(jī)液用NaHCO3水溶液再提取一次，合并水層，與乙酸乙酯分層，用1N HCl將pH值降至2.5。用乙酸乙酯洗滌水層，合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾，濃縮后，得到0.271g(67%)標(biāo)題產(chǎn)物，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化。
實(shí)施例11〔6R，7S〕-7β-〔D-α-(氨基)-4-羥基苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳-1-去硫-3-頭孢烯-4-羧酸在0℃下將實(shí)施例10的產(chǎn)物置于燒瓶中，用冷的三氟乙酸(TFA)(2.2ml)和三乙基硅烷(0.5ml)的混合物處理。將燒瓶直接置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上，濃縮后，得到油狀物。用乙醚研制后，得到固體物，過濾收集，用乙醚洗滌。將該固體物于減壓下干燥3小時(shí)，得到0.132g粗產(chǎn)物。在C18柱上用99/1H2O/HOAc→5/94/1的CH3CN/H2O/乙酸梯度洗脫進(jìn)行反相層析，冷凍干燥后，得到0.055g(25%)白色固狀的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(D2O)δ7.35(m，2H)，6.97(m，2H)，5.40(d，J＝7Hz，1H)，5.13(s，1H)，3.90(m，1H)，2.1-2.3(br m，2H)，1.73(m，1H)，和1.10(m，1H);IR(KBr)1768.0，1688.9，1613.6，1519.1，and 1300.2cm-1;MS(FAB)m/e(M++1)400;UV(乙醇)λmax234，257nm(ε12800，9030);
分析計(jì)算值C，51.13;H，4.04;N，10.52;
實(shí)驗(yàn)值C，51.25;H，4.21;N，10.29.
實(shí)施例12〔6R，7S〕-7-β-〔D-u-(氨基)-4-氟苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳-1-去硫-3-頭孢烯-4-羧酸將外消旋的t-BOC保護(hù)的4-氟苯基甘氨酸(0.216g，0.80mM)在8.0ml乙酸乙酯中的溶液冷卻至-45℃，用氯甲酸異丁酯(0.104ml，0.80mM)和N-甲基嗎啉(0.097ml，0.88mM)處理，然后攪拌30分鐘。加入單甲硅烷基三氟乙酰胺(0.341ml，1.84mM)后，將7-氨基-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸(0.200g，0.80mM)溶于8.0ml乙酸乙酯中，然后在-45℃下加到混合酸酐中。30分鐘后，將該溶液溫?zé)嶂?℃保持1小時(shí)，然后用0.5ml MeOH處理，溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，通過硅藻土過濾，并在30℃下濃縮。產(chǎn)物在硅膠上用3/87/10的HOAc/乙酸乙酯/己烷洗脫進(jìn)行層析。在1H-NMR譜上可見兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體以及少量雜質(zhì)。粗產(chǎn)物(0.228g)用冷的TFA(1.8ml)和Et3SiH(0.6ml)處理，濃縮，用Et2O研制，過濾收集，用Et2O洗滌。將TFA鹽粗品(0.209g)在C18柱上用15%CH3CN/H2O→20%CH3CN/H2O進(jìn)行兩步梯度洗脫層析，冷凍干燥后，以純態(tài)得到了0.030g(10%)來自L-氨基酸的產(chǎn)物和0.046g(14%)來自D-氨基酸的產(chǎn)物。HPLC保留時(shí)間C18，1/20/79的HOAc/CH3CN/H2O，2ml/分鐘，L-4.11分鐘D＝5.38分鐘。
L-非對(duì)映異構(gòu)體
1H NMR(CDCl3)δ 9.1(m，1H)，7.50(m，2H)，7.22(t，J＝10Hz，2H)，5.17(br s，1H)，4.89(br s，1H)，3.76(m，1H)，2.17(m，2H)，1.73(m，1H)，1.60(m，1H);IR(CHCl3)cm-1;MS(FAB)m/e(M+);UV(EtOH)λmax257nm(ε).
實(shí)施例13〔7S，6R〕-7-｛〔2-(三苯甲基)氨基-4-噻唑基〕(三苯基甲氧基亞氨基)乙酰基〕酰氨基-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸在50℃下將7-氨基-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸(0.300g，1.20mM)(碳頭孢烯兩性離子)與二(三甲基硅基脲)(BSU)(1.23g，6.0mM)一起溶于6.0ml無水DMF中，保持1小時(shí)，然后在環(huán)境溫度下保持30分鐘。在另一燒瓶中，將〔2-三苯甲游基氨基-4-噻唑基〕(三苯甲游基氨基亞氨基)乙酸(0.806g，1.20mM)溶于6.0ml無水DMF中，冷卻至0℃，用草酰氯(0.105ml，1.20mM)滴加處理，然后溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。將該母核冷卻至0℃，用吡啶(0.194ml，2.4mM)和酰氯處理，溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌2小時(shí)。用2.0ml水稀釋后，將反應(yīng)物用1N HCl處理，用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯層用H2O、1N HCl、H2O和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，濃縮。將粗產(chǎn)物(1.12g)通過硅膠用3%HOAc/乙酸乙酯洗脫層析，得到0.95g(88%)白色粉狀的標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例14〔7S，6R〕-7-(〔2-氨基-4-噻唑基(肟基)乙?；初０被?-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸用7.6ml 75%甲酸水溶液處理實(shí)施例13的二(三苯甲游基)化的碳頭孢烯在4.5ml THF中的溶液，并在N2下緩慢將其溫?zé)嶂?0℃保持2小時(shí)。冷卻后，加入20ml CH3CN，然后濃縮，重復(fù)該過程，留下棕色殘留物。用3/1 Et2O/CH3CN洗滌該固體物，然后離心分離。用Et2O再次洗滌后，將該固體物用CH3CN裝在HP-20 SS柱上用1%HOAc/H2O洗脫層析。將所得固體在C18柱上用1/10/89HOAc/CH3CN/H2O洗脫層析，得到0.027g乳色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.13(d，J＝9Hz，1H)，7.07(s，2H)，6.64(s，1H)，5.50(m，1H)，3.89(m，1H)，2.25(m，2H)，1.95(m，1H)，1.60(m，1H);IR(CHCl3cm-1;MS(FAB)m/e(M+);UV(EtOH)λmax257nm.
實(shí)施例15〔7S，6R〕-7-苯氧基乙酰氨基-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯在氮?dú)庀?，?05.4g(0.98mmol)的CF2Br2滴加處理酸洗過的鋅(58.2g，0.89mol)在1780ml無水DMF中的懸浮液。加入CF2Br2使溫度保持在45-50℃。加完后，將反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)，在此期間，混合物溫度返回到室溫。將鋅試劑的溶液冷卻至-30℃，用DMPU(100ml)和CuCl(88.1g，0.89mmol)處理。15分鐘后，將反應(yīng)物溫?zé)嶂?℃保持30分鐘。在另一燒瓶中，在N2下將〔6R，7S〕-7-苯氧乙酰氨基-3-溴-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(50.0g，0.089mol)溶于無水的100ml DMPU和100ml DMF中，加熱到65℃。用1小時(shí)時(shí)間通過套管將銅溶液加到溴化物中，同時(shí)將溫度保持在65℃。另一小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至50℃，攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，用乙酸乙酯稀釋，倒入飽和NaHCO3中，通過硅藻土過濾，用NaHCO3(2×)、水、1N HCl(2×)、水和鹽水洗滌兩次，用MgSO4干燥，減壓濃縮后，得到棕色油狀物。將該油狀物通過硅膠用60∶40乙酸乙酯/己烷過濾，用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到28.4g(58%)灰白色固體。
實(shí)施例16〔7R，6S〕-7-苯氧基乙酰氨基-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸烯丙基酯將實(shí)施例15的產(chǎn)物(26.00g，0.050mol)溶于375ml N，N-二甲基甲酰胺，在N2下加入750ml THF、375ml 1N HCl，然后加入鋅粉(19.61g，0.30mol)。溶液變得溫?zé)?，將其攪?0分鐘，然后通過硅藻土過濾。然后蒸掉THF。用乙酸乙酯稀釋后，用1N HCl、水和鹽水洗滌四次，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，得到橙色固體粗品。將該固體物溶于乙酸乙酯中，加入50%碳酸氫鈉水溶液，用四丁基硫酸氫銨(17.83g，0.052mol)處理該兩相溶液。攪拌15分鐘后，分層，乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得到粘稠油狀物。將該油狀物溶于110ml氯仿中，用30分鐘時(shí)間通過加液漏斗加入溶在35ml氯仿中的烯丙基溴(7.26g，0.060mol)進(jìn)行處理。將該溶液在環(huán)境溫度下攪拌過夜，減壓濃縮后，得到固體物，在硅膠上用70%己烷/30%乙酸乙酯洗脫層析，減壓蒸發(fā)后，得到14.35g標(biāo)題產(chǎn)物(68%)。
1NMR(CDCl3)δ7.45(d，J＝8，1H)，7.30(t，J＝7.2H)，7.00(t，J＝7，1H)，6.87(d，J＝10，2H)，6.0-5.8(m，J＝1H)，5.45(dd，J＝9，1H)，5.4-5.2(m，2H)，5.72(t，J＝6，2H)，5.43(s，2H)，3.95-3.85(m，1H)，2.55-2.4(m，1H)，2.4-2.25(m，1H)，2.1-1.95(m，1H)，1.6-1.4(m，1H).
實(shí)施例17〔7S，6R〕-7-苯氧乙酰氨基-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯在裝配有隔膜、溫度計(jì)、N2管線、加料漏斗和干冰冷凝器的31三頸燒瓶中，將用酸洗過的新鮮的鋅粉(58.2g，0.89mol)懸浮于1780ml無水DMF中。通過加料漏斗快速滴加大約20%的冰冷的二溴二氟甲烷(205.4g，0.98mol)，15分鐘后，引發(fā)的放熱反應(yīng)使溫度升至50℃。以將反應(yīng)物內(nèi)溫維持在45-50℃的速度加入其余的二溴二氟甲烷，加完后攪拌90分鐘。將該溶液冷卻至-30℃，先加入150ml DMPU，然后加入CuCl(88.1g，0.89mol)，攪拌20分鐘，然后換成冰浴，攪拌20分鐘。在另一燒瓶中，將乙烯基溴起始物(50.0g，0.089mol)溶于100ml無水DMPU和100ml無水DMF中，加熱至65-70℃。用大約1小時(shí)時(shí)間通過套管將冷的銅試劑加到溴化物中，加入期間將溫度保持在65-70℃之間，然后在70℃攪拌1小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后，將混合物用乙酸乙酯稀釋，緩慢倒入50%碳酸氫鹽水溶液中，分離，用50%碳酸氫鹽、水、1N HCl(2×)、水、鹽水洗滌多次，用MgSO4干燥，濃縮后得到棕色油狀物。將該油狀物在硅膠上用60∶40己烷/乙酸乙酯洗脫進(jìn)行層析，然后用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到28.4g米色固體(58%)。
實(shí)施例18〔7S，6R〕-7-苯氧乙酰氨基-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)硝基芐酯用CuBr代替CuCl，按與實(shí)施例17相似的方法，制備本標(biāo)題化合物，以64%的收率得到米色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.19(d，J＝9，2H)，7.03(d，J＝9，2H)，7.30(tr，J＝6，3H)，7.03(tr，J＝8，1H)，6.86(d，J＝9，2H)，5.45(tr，J＝5，1H)，5.37(四重峰，J＝15，2H)，4.45(s，2H)，4.0-3.9(m，1H)，2.6-2.35(m，1H)，2.4-2.3(m，1H)，2.1-2.0(m，1H)，2.6-2.4(m，1H).
實(shí)施例19〔7S，6R〕-7-氨基-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸烯丙酯鹽酸鹽在N2下將實(shí)施例16的產(chǎn)物(10.53g，0.0248mol)溶解在83ml無水二氯甲烷中，冷卻至0℃。通過注射器用吡啶(2.41g，0.0305mol)處理所述溶液，然后用20分鐘時(shí)間分批加入PCl5(5.84g，0.0280mol)。30分鐘后，撤去冰浴，將溶液攪拌1.5小時(shí)。然后將溶液再冷卻至冰浴溫度，用5分鐘時(shí)間通過注射器用溶解在20ml乙醚中的異丁醇(18.4g，0.248mol)處理。30分鐘后，撤去冰浴，將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。形成了稠厚的、膨松的白色固體，將其冷卻至0℃，過濾收集，用50/50二氯甲烷/乙醚的混合物洗滌兩次，用乙醚洗滌一次。將該固體于減壓下干燥3小時(shí)，得到了6.49g(77%)的標(biāo)題產(chǎn)物，為絮狀白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.20(s，3H)，6.0-5.8(m，1H)，5.35(d J＝Hz，1H)，5.24(d，J＝Hz，1H)，4.90(d，J＝Hz，1H)，4.75(t，2H)，4.1-3.9(m，1H)，3.5-3.2(m，2H)，2.2-2.1(m，1H)，和1.9-1.7(m，1H).
實(shí)施例20〔7S，6R〕-7-〔D-α-(叔丁氧羰基氨基)-3-氟苯基乙?；被?3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸烯丙酯在N2下和0℃下，用N-甲基嗎啉(0.35g，0.00343mol)和1-氯-3，5-二甲氧基三嗪(0.58g，0.00321mol)處理(叔丁氧羰基氨基)-3-氟苯乙酸(1.05g，0.00321mol)在21ml無水二氯甲烷中的溶液，攪拌45分鐘。將實(shí)施例16的產(chǎn)物(1.00g，0.00306mol)懸浮于8ml二氯甲烷中，用N-甲基嗎啉(0.35g，0.00343mol)處理，用10分鐘時(shí)間將所得溶液滴加到上述活化酯溶液中。在0℃20分鐘后，撤去冷卻浴，將溶液攪拌90分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑后，殘留物溶于乙酸乙酯中，通過硅藻土過濾除去不溶物，蒸發(fā)后得到油狀物。粗產(chǎn)物在硅膠上用75∶25己烷/乙酸乙酯，然后65∶45己烷/乙酸乙酯洗脫進(jìn)行層析，得到1.45g(88%)米色泡沫狀標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.3(m，2H)，7.2-7.0(m，2H)，6.75(d，1H)，6.0-5.85(m，1H)，5.7-5.5(m，1H)，5.4-5.2(m，2H)，5.2-5.1(m，1H)，4.8-4.7(m，1H)，3.95-3.8(m，1H)，2.6-2.2(m，2H)，2.0-1.7(m，1H)，1.40(s，9H)，和1.3-1.1(m，1H).
實(shí)施例21〔7S，6R〕-7-〔D，L-α-(叔丁氧羰基氨基)-3-氟苯基乙酰氨基)-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸在N2下將實(shí)施例20的產(chǎn)物(1.45g，0.00268mol)溶于4.5ml 乙酸乙酯和1ml二氯甲烷中，向燒瓶中鼓入N25分鐘進(jìn)行脫氧。將溶液在冰浴中冷卻，用0.070g四(三苯膦)鈀、0.070g三苯膦和6.4ml(0.00322mol)的0.5M2-乙基己酸鈉在乙酸乙酯中的溶液處理。5分鐘后，撤去冰浴，將溶液攪拌30分鐘，然后，將溶液倒入30ml50/50乙醚/己烷混合物中。抽濾收集產(chǎn)生的沉淀，溶于乙酸乙酯和少量二氯甲烷中，用1NHCl洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)后，得到1.20g(89%)標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化。
實(shí)施例22〔6R，7S〕-7-β-〔D-α-(氨基)-3-氟苯基乙?；被?3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸在N2下，將實(shí)施例21的產(chǎn)物(1.15g，0.00229mol)一次性地加到冰冷的TFA(11.5ml)和苯甲醚(0.75ml，0.00687mol)的溶液中，攪拌30分鐘。用乙腈稀釋反應(yīng)物，然后減小體積。再用乙腈稀釋，然后在30℃蒸發(fā)至干。將殘留物用乙醚研制，過濾收集所得固體，用乙醚反復(fù)洗滌。粗固體物減壓干燥后，得到0.89g非對(duì)映體混合物。將0.20g產(chǎn)物分成0.020g各份，在C-18柱上用10%乙腈/1%AcOH/H2O洗脫進(jìn)行反相層析，冷凍干燥后，得到0.032g產(chǎn)物。
實(shí)施例23〔7S，6R〕-7-α-(叔丁氧羰基氨基)-3-乙基磺酰氨基苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸烯丙酯按照與實(shí)施例20相似的方法，制備標(biāo)題化合物，得到白色泡沫體(88%)。
1NMR(CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.35-7.1(m，6H)，6.0-5.75(m，2H)，5.4-5.1(m，4H)，5.8-5.7(m，2H)，3.95-3.8(m，1H)，3.10(q，J＝8，2H)，2.6-2.0(m，3H)，1.40(s，9H)，1.30(m，4H).
實(shí)施例24〔7S，6R〕-7-〔D，L-α-(叔丁氧羰基氨基)-3-乙基磺酰氨基苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸按照實(shí)施例21的方法步驟從實(shí)施例23的產(chǎn)物制備本標(biāo)題產(chǎn)物粗品(96%)，該粗品不需進(jìn)一步純化。
實(shí)施例25〔6R，7S〕-7-β-〔D-α-(氨基)-3-乙基磺酰氨基苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸按照實(shí)施例22的方法步驟從實(shí)施例24的粗產(chǎn)物制備本標(biāo)題產(chǎn)物，在C-18柱上用20%乙腈/1%乙酸銨/H2O洗脫層析，冷凍干燥后，得到14%產(chǎn)物。
1NMR(DMSO-d6)δ9.85(br s，1H)，9.3-9.1(m，1H)，7.3-7.0(m，4H)，5.3-5.2(m，1H)，4.72(s，1H)，3.7-3.6(m，1H)，3.1-2.9(m，1H)，2.2-1.9(m，2H)，1.4-1.3(m，1H)，1.25-0.95(m，4H).
實(shí)施例26〔7S，6R〕-7-〔α-(叔丁氧羰基氨基)-3-溴苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸烯丙酯按照實(shí)施例20的方法步驟制備本標(biāo)題化合物，在硅膠上用70/30己烷/乙酸乙酯層析后，得到灰白色泡沫體(91%)。
1H NMR(CDCl3)δ7.5-7.2(m，5H)，6.0-5.7(m，2H)，5.5-5.2(m，3H)，5.0-4.7(m，1H)，3.95-3.8(m，1H)，2.6-2.2(m，2H)，2.1-1.7(m，1H)，1.4(s，9H)，1.1-1.3(m，1H).
實(shí)施例27〔7S，6R〕-7-〔D，L-α-(叔丁氧羰基氨基)-3-溴苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸從與實(shí)施例21的相似反應(yīng)中分離本標(biāo)題產(chǎn)物粗品，收率＞100%。起始原料為實(shí)施例26的產(chǎn)物。
實(shí)施例28〔6R，7S〕-7-β-〔D-α-(氨基)-3-溴苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸按照實(shí)施例26的方法步驟制備本標(biāo)題化合物，用15%乙腈/1%AcOH/H2O層析，得到10%產(chǎn)物。
1NMR(DMSO-d6)δ9.20(br s，1H)，7.65(s，1H)，7.50(d，J＝5，1Hz，1H)，7.40(d，J＝5Hz，1H)，7.30(t，J＝5Hz，1H)，5.3-5.2(m，1H)，4.75(s，1H)，3.7-3.6(m，1H)，2.2-2.0(m，2H)，1.4-1.2(m，2H).
實(shí)施例29〔7S，6R〕-7-〔α-叔丁氧羰基氨基)-3-三氟甲基苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸烯丙酯按照與實(shí)施例20相似的方法，制備本標(biāo)題產(chǎn)物，得到白色泡沫體(91%)。
1NMR(CDCl3)δ7.4-7.2(m，4H)，6.9-6.8(m，1H)，6.0-5.85(m，1H)，5.7-5.55(m，1H)，5.4-5.2(m，4H)，4.75(tr，J＝3)，4.0-3.8(m，1H)，2.5-2.2(m，2H)，2.1-1.7(m，1H)，1.7-1.5(m，1H)，1.40(s，1H).
實(shí)施例30〔7S，6R〕-7-〔D，L-α-(叔丁氧羰基氨基)-3-三氟甲基苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸按照與實(shí)施例21相似的方法，用實(shí)施例29的產(chǎn)物制備本標(biāo)題產(chǎn)物，得到淺黃色固體粗品，收率大于100%。
實(shí)施例31〔6R，7S〕-7-β-〔D-α-(氨基)-3-三氟甲基苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸按照與實(shí)施例22相似的方法，用實(shí)施例30的產(chǎn)物作為起始原料，制備本標(biāo)題產(chǎn)物，將產(chǎn)物分成0.020g各份，在C18柱上用15%乙腈/1%AcOH/H2O洗脫層析，得到產(chǎn)物(12%收率)。
1NMR(DMSO-d6)δ9.5-9.3(m，1H)，8.6(br s，3H)，7.9-7.6(m，4H)，5.45-5.35(m，1H)，5.16(s，1H)，3.85-3.75(m，1H)，2.3-2.1(m，2H)，1.35-1.25(m，1H)，1.25-1.1(m，1H).
實(shí)施例32〔6R，7S〕-7-β-〔D-α-(氨基)-3，4-二氯苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸在N2下，將t-BOC保護(hù)的3，4-二氯苯基甘氨酸(0.550g，0.00173mol)在21ml N，N-二甲基甲酰胺中的外消旋溶液冷卻至-45℃，加入氯甲酸異丁酯(0.22ml，0.00173mol)，然后加入N-甲基嗎啉(0.19ml，0.00173mol)，將溶液攪拌30分鐘。在攪拌下向7-氨基-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸(0.600g，0.00165mol)在15ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中加入單甲硅烷基三氟乙酰胺(1.53ml，0.00824mol)，將溶液加熱至40℃保持30分鐘。將甲硅烷化母核的溶液冷卻，以保持反應(yīng)物的內(nèi)溫在-40℃的速度加到混合酸酐中。2小時(shí)后，將溶液緩慢溫?zé)嶂?℃，加入1.2ml MeOH，撤去冰浴。達(dá)到環(huán)境溫度后，用乙酸乙酯稀釋溶液，通過硅藻土過濾，用1N HCl、H2O和鹽水洗滌四次，用MgSO4干燥，減壓濃縮。殘留物在硅膠上用2/80/18HOAc/乙酸乙酯/己烷洗脫進(jìn)行層析。在攪拌下，將粗產(chǎn)物加到在冰浴中的TFA(4.0ml)和Et3SiH(1.2ml)的溶液中，30分鐘后，濃縮溶液，用乙醚研制，過濾收集，用乙醚洗滌。在C18柱上用0-25%CH3CN/H2O進(jìn)行梯度洗脫對(duì)TFA鹽粗品(0.114g)進(jìn)行層析，凍干后，得到0.021g(3%)非對(duì)映體的混合物(90%D-側(cè)鏈和10%L-側(cè)鏈，HPLC測(cè)定)。
1NMR(DMSO-d6)δ9.15(br s，1H)，7.7-7.6(m，2H)，7.38(d，J＝8Hz，1H)，5.3-5.25(m，1H)，4.75(s，1H)，3.8-3.7(m，1H)，2.2-2.1(m，2H)，1.4-1.2(m，2H).
實(shí)施例33〔6R，7S〕-7β-〔D-α-(氨基)-3-氯-4-羥基苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸除了將純的t-BOC保護(hù)的D-3-氯-4-羥基苯基甘氨酸用于?；磻?yīng)外，按照與實(shí)施例32相同的反應(yīng)條件，制備本標(biāo)題產(chǎn)物，得到了白色固體(41%收率)，1NMR(DMSO-d6)δ7.40(s，1H)，7.15(d，J＝9Hz，1H)，6.95(d，J＝10，1H)，5.17(d，J＝5，1H)，4.75(s，1H)，3.7-3.6(m，1H)，2.2-1.9(m，2H)，1.45-1.3(m，1H)，1.15-1.0(m，1H).
實(shí)施例34〔7S，6R〕-7-〔〔2-(三苯基甲基)氨基-4-噻唑基〕(叔丁氧羰基甲氧基亞氨基)乙?；初０被?3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸烯丙基酯按照與實(shí)施例20相似的方法，制備本標(biāo)題化合物，得到了41%的白色固體。
1H NMR(CDCl3)8.68(d，1H)，7.34(s，16H)，7.02(s，1H)，6.80(s，1H)，6.05.9(m，1H)，5.57(dd，1H)，5.4-5.2(m，2H)，4.8-4.7(m，4H)，4.0-3.9(m，1H)，2.5-3.4(m，1H)，2.4-2.3(m，1H)，2.2-2.1(m，1H)，1.65-1.5(m，1H)，1.44(s，9H).
實(shí)施例35〔7S，6R〕-7-〔2-氨基-4-噻唑基(羧基甲氧基亞氨基)乙?；?3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸在N2下，在冰浴中將200mg(0.245mmol)上述實(shí)施例34的產(chǎn)物用2.5ml冷的三氟乙酸和0.8ml冷的三乙基硅烷處理1小時(shí)。然后撤去冰浴，將溶液溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。將溶液用乙腈稀釋后，于30℃下減壓蒸發(fā)至小體積，然后用乙腈再稀釋兩次，最后蒸發(fā)至干。殘留物用乙醚研制，抽濾收集得到73mg米色固體粗品(57%)。
在N2下，將65mg(0.126mmol)上述粗產(chǎn)物溶于3ml無水乙腈中，加入3mg(0.0126mmol)三苯膦和1mg(0.00252mmol)乙酸鈀。將該溶液在冰浴中冷卻，同時(shí)用注射器加入0.036ml(0.132mmol)氫化三丁基錫。1小時(shí)后，將該溶液用0.014ml(0.252mmol)乙酸處理，并攪拌30分鐘。收集沉淀物。用乙醚洗滌，然后用甲醇/乙酸乙酯/乙醚重結(jié)晶，得到21mg淺黃色固體(收率35%)。
1H NMR(DMSO-d6)9.45-9.3(m，1H)，7.14(s，2H)，6.76(s，1H)，5.5-5.4(m，1H)，4.56(s，2H)，3.9-3.8(m，1H)，2.4-2.2(m，2H)，1.95-1.85(m，1H)，1.6-1.45(m，1H).
實(shí)施例36〔7S，6R〕-7-〔D，L-α-(叔丁氧羰基氨基)-3-噻吩基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸烯丙基酯按照與實(shí)施例20相似的方法，制備本標(biāo)題化合物，得到了灰白色固體(91%)。
實(shí)施例37〔7S，6R〕-7-〔D，L-α-(叔丁氧羰基氨基)-3-噻吩基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸按照實(shí)施例21的方法步驟，從實(shí)施例36的產(chǎn)物制備本標(biāo)題產(chǎn)物，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化。
實(shí)施例38〔6R，7S〕-7β-〔D-α-(氨基)-3-噻吩基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳-1-去硫-3-頭孢烯-4-羧酸經(jīng)實(shí)施例22的方法步驟從實(shí)施例37的粗產(chǎn)物制備本標(biāo)題產(chǎn)物，在C18柱上用甲醇/乙酸/H2O洗脫進(jìn)行層析后，冷凍干燥，得到18%產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)9.3-9.2(m，1H)，7.6-7.5(m，2H)，7.15(d，1H)，5.3-5.2(m，1H)，4.90(s，1H)，3.85-3.6(m，1H)，2.2-2.0(m，2H)，1.45-1.2(m，2H).
實(shí)施例39〔7S，6R〕-7β-〔D-α-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯并噻吩基乙?；被?3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸烯丙基酯按照與實(shí)施例20相似的方法，制備本標(biāo)題化合物，得到白色泡沫體(60%)。
實(shí)施例40〔7S，6R〕-7β-〔D-α-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯并噻吩基乙?；被?3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸按照實(shí)施例21的方法步驟，從實(shí)施例39的產(chǎn)物制備本標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物不需純化。
實(shí)施例41〔6R，7S〕-7-β-〔D-α-(氨基)-3-苯并噻吩基乙?；被?3-三氟甲基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸按照實(shí)施例22的方法步驟，從實(shí)施例40的粗產(chǎn)物制備本標(biāo)題化合物，在C18柱上用甲醇/乙酸/H2O進(jìn)行層析和冷凍干燥后，得到白色固體，收率32%。
1H NMR(DMSO-d6)9.35(d，1H)，9.1-8.5(br s，3H)，8.1-7.9(m，2H)，7.9(s，1H)，7.5-7.3(m，2H)，5.5-5.3(m，2H)，3.9-3.7(m，1H)，2.2-2.1(m，2H)，1.4-1.3(m，1H)，1.2-1.1(m，1H).
實(shí)施例427-〔(N-叔丁氧羰基-N-苯氧乙?；?氨基-3-溴-1-碳(1-去硫)-2，3-頭孢烯-4-羧酸烯丙基酯將60/40的從制備3得到的3-溴化合物的△2/△3混合物(100mg，0.2297mmol)與DMAP(29mg，0.2343mmol)和二碳酸二叔丁基酯(0.2412mmol，85μl)合并。將該混合物在室溫下攪拌大約1小時(shí)。將該混合物直接在硅膠上用20%EtOAc/CH2Cl2洗脫進(jìn)行層析，分別得到了104mg(85%收率)△2/△3異構(gòu)體的60/40混合物形式的本標(biāo)題產(chǎn)物?！?異構(gòu)體的數(shù)據(jù)如下1H NMR(300 mHz，CDCl3)δ7.30(t，J＝8Hz，2H)，7.0(t，J＝6 Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，2H)，6.30(m，1H)，5.95(m，1H)，5.65(m，1H)，5.35(m，2H)，5.10(m，2H)，4.88(s，1H)，4.75(m，2H)，4.10(m，1H)，2.25(m，2H)，和1.50(s，9H).
實(shí)施例437-〔(N-叔丁氧羰基-N-苯氧乙酰基)氨基-3-溴-1-碳(1-去硫)-2-頭孢烯-4-羧酸烯丙基酯將從制備3得到的3-溴化合物的純的△2異構(gòu)體(4.6g，10.57mmol)先與二碳酸二叔丁基酯(2.54g，11.6241mmol，2.65ml)、再與DMAP(1.33g，10.88mmol)合并，并攪拌。如實(shí)施例34那樣處理混合物，得到了5.3g(93.6%收率)標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例44〔7S，6R〕-7-叔丁氧羰基氨基-3-溴-1-碳(1-去硫)-2-頭孢烯-4-羧酸烯丙基酯將實(shí)施例42的產(chǎn)物(104mg，0.1947mmol)與THF(2ml)和第一部分LiOH(0.1652ml)合并，并攪拌40分鐘。然后加入第二部分LiOH(0.0295ml)并將混合物攪拌1小時(shí)。將混合物倒入40ml EtOAc中，然后與10ml水/10ml飽和NaHCO3溶液混合。分出有機(jī)液，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到79mg(＞100%收率)的粗產(chǎn)物。
△2異構(gòu)體的數(shù)據(jù)1H NMR(300MHz)，CDCl3)δ6.35(m，1H)，5.95(m，1H)，5.35(m，2H)，5.15(m，2H)，4.88(s，1H)，4.68(m，2H)，4.05(m，1H)，2.35(m，2H)，and1.42(s，9H)實(shí)施例45〔7S，6R〕-7-叔丁氧羰基氨基-3-溴-1-碳(1-去硫)-2-頭孢烯-4-羧酸烯丙基酯將實(shí)施例43的產(chǎn)物(5.25g，9.8076mmol)與THF(95ml)和第一部分LiOH(8.75ml)合并并攪拌大約40分鐘。加入第二部分LiOH(1.55ml)，并將混合物攪拌1小時(shí)。按照實(shí)施例36那樣處理混合物，得到4.02g(＞100%收率)的標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例46〔7S，6R〕-7-叔丁氧羰基氨基-3-溴-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸烯丙基酯(a)將實(shí)施例44的產(chǎn)物(16mg，0.0399mmol)與0.3ml CH2Cl2和DBU(0.0064mmol，1.0μl)合并。將該混合物在室溫下攪拌60分鐘。將混合物吸到1g硅膠上，然后用10%EtOAc/CH2Cl2洗脫。
標(biāo)題產(chǎn)物從硅膠上通過后把DBU留在了硅膠上。將混合物濃縮成泡沫體，得到了15.1mg產(chǎn)物，△2/△3異構(gòu)體的比率為15/85，基于最大理論量16mg計(jì)算，回收率為94.4%。
實(shí)施例47〔7S，6R〕-7-丁氧羰基氨基-3-溴-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸烯丙基酯按照實(shí)施例38那樣，處理實(shí)施例45的產(chǎn)物(4.0g，9.97mmol)，只是用6%EtOAc/CH2Cl2代替10%溶液，得到了純的△3異構(gòu)體。使用了下述反應(yīng)條件DBU2.5mmol，0.373mlCH2Cl270ml將混合物粗品直接加到8英寸長、4英寸(直徑)粗的硅膠層析柱上，用6%EtOAc/CH2Cl2洗脫，得到1.98g所需的△3異構(gòu)體和610mg△2/△3混合物，如上對(duì)△2/△3混合物再次層析后，得到另外250mg△3純品和360mg△2純品?！?異構(gòu)體純品總計(jì)為2.23g(收率66%)。
1H NMR(300 mHz，CHCl3)δ5.95(m，1H)，5.35(m，3H)，5.15(m，1H)，4.75(m，2H)，3.85(m，1H)，2.75(m，2H)，2.0(m，1H)，1.70(m，1H)，和1.42(s，9H).
IR(CHCl3)3019，1775，1718，1504，1369，1206和1055cm-1MS，m/e400(M+)分析結(jié)果C16H21N2O5Br計(jì)算值C，47.89;H，5.28;N，6.78;Br，19.91實(shí)驗(yàn)值C，47.85;H，5.05;N，6.77;Br，19.76實(shí)施例48〔7S，6R〕-7-(氨基苯基乙?；?氨基-3-溴-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸A)在30℃下，在25ml燒瓶中加入在4ml EtOH中的78mg(0.1944mmol)的〔7S，6R〕-7-丁氧羰基氨基-3-溴-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸烯丙酯及37mg(0.1944mmol)對(duì)甲苯磺酸單水合物，并將混合物濃縮至干。加入EtOH(4ml)，再次將混合物濃縮至干。
在另一燒瓶中，將46mg(0.1944mmol)的2-丙烯氧基)羰基氨基-D-苯基甘氨酸和34mg(0.1944mmol)的氯二甲氧基三嗪合并在1.5ml CH2Cl2中，并冷卻至0℃。加入N-甲基嗎啉(NMM)，將混合物攪拌40分鐘。此時(shí)加入另外一當(dāng)量NMM，然后加入第一個(gè)燒瓶中的混合物。將混合物溫?zé)嶂潦覝乇３?-5小時(shí)。將混合物濃縮至近干，加入1ml CH2Cl2和1ml 50/50EtOAc/己烷。然后將混合物裝到15g硅膠的層析柱上，用10%MeOH/EtOAc洗脫，得到74mg7-(苯基(2-丙烯氧基)羰基氨基)乙酰氨基-3-溴-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸烯丙基酯，其物理數(shù)據(jù)如下1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ7.30(s，5H)，7.08(m，1H)，5.95(m，3H)，5.25(m，6H)，4.72(d，J＝6Hz，2H)，4.52(m，2H)，3.82(m，1H)，2.62(m，2H)，1.58(m，1H)，和1.25(m，1H).
IR(CHCl3)3019，1775，1727，1689，1496，1241，和1052cm-1MS，m/e517分析計(jì)算 C23H24N3O6Br理論值C，53.29;H，4.67;N，8.11;Br，15.4;
實(shí)驗(yàn)值C，53.51;H，4.46;N，7.93;Br，15.4.
B)在25ml燒瓶中，將73mg(0.1408mmol)在2.0ml CH3CN中的部分A)產(chǎn)物、1.0ml Et2O、7.4mg(0.0282mmol)三苯膦和1.4mg(0.0056mmol)乙酸鈀合并在一起。5分鐘后，將混合物冷卻至0℃，通過微量注射器加入76μl Bu3SnH。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?5分鐘。向該混合物中加入4μl Bu3SnH和2ml Et2O，再攪拌30分鐘。向混合物中加入濃鹽酸(23.5μl，12M)，此時(shí)出現(xiàn)了沉淀。加入10ml Et2O，將混合物轉(zhuǎn)移到40ml離心管中。然后，加入20ml Et2O，離心混合物。傾出固體物，洗滌(2×10ml CH3CN/10ml Et2O)，然后用15ml Et2O洗滌兩次。將混合物減壓干燥，得到51.5mg棕色固體。將該棕色固體溶解在1.2ml CH CN和0.13ml 1N HCl中，離心，傾倒到15ml離心管中。渦動(dòng)的同時(shí)，加入稍多于1當(dāng)量的1.5M NH4OH，將混合物裝到15g硅膠的層析柱上，用10%MeOH/EtOAc洗脫，得到74mg7-(苯基(2-丙烯氧基)羰基氨基)乙酰氨基-3-溴-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸烯丙基酯，其物理數(shù)據(jù)如下1HNMR(300MHz，D2O)δ7.55(m，5H)，5.40(d，J＝12Hz，1H)，5.20(s，1H)，3.85(m，1H)，2.50(m，2H)，1.55(m，1H)，和1.25(m，1H).
IR(KBr)3150，3050，1770，1750，1625，1550，1405，和1325cm-1.
MS，m/e394(M++1)實(shí)施例497-(((2-氨基-4-噻唑基)甲氧基亞氨基乙?；?氨基)-3-溴-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸A)在50ml燒瓶中，將240mg(0.5981mmol)在8ml EtOH中的7-叔丁氧羰基氨基-3-溴-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸烯丙酯與114mg(0.5981mmol)對(duì)甲苯磺酸單水合物合并并超聲，使所有固體溶解。將混合物濃縮至干，向混合物中加入8ml EtOH，再次將混合物濃縮至干。在另一50ml燒瓶中，將181mg(0.5981mmol)〔2-(叔丁氧羰基)氨基-4-噻唑基〕(甲氧基亞氨基)乙酸和105mg(0.5981mmol)氯二甲氧基三嗪合并在4.5ml CH2Cl2中，冷卻至0℃。向第二個(gè)燒瓶中加入N-甲基嗎啉(NMM)(69μl，0.628mmol)，并將內(nèi)容物攪拌45分鐘。攪拌后，加入另一當(dāng)量的NMM，然后通過套管加入在CH2Cl2中的第一燒瓶中的內(nèi)容物。使第二燒瓶中的溫度升至室溫，攪拌2.5小時(shí)。將混合物濃縮至近于，加入2.5ml CH2Cl2/EtOAc。然后，將混合物裝到閃式層析柱(50g硅膠)上，用80/20CH2Cl2/EtOAc洗脫。濃縮所需物質(zhì)，得到270mg上述產(chǎn)物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.45(s，1H)，8.25(d，J＝8Hz，1H)，6.98(s，1H)，5.95(m，1H)，5.68(m，1H)，5.35(m，2H)，4.75(m，2H)，4.0(m，1H)，3.95(s，3H)，2.80(m，2H)，2.10(m，1H)，1.90(m，1H)，和1.52(s，9H).
MS，m/e583(m++1)分析計(jì)算 C22H25N5O7SBr理論值C，45.29;H，4.32;N，12.00;
實(shí)驗(yàn)值C，45.09;H，4.52;N，11.76.
B)將在3ml CH2Cl2中的部分A)產(chǎn)物(270mg，0.4623mmol)與在3ml EtOAc中的54mg(0.5085mmol)的乙基己酸鈉一起置于50ml燒瓶中。向該燒瓶中加入3.1mg(0.0116mmol)三苯膦和13.4mg(0.0116mmol)四(三苯膦)鈀(O)，將混合物攪拌1.5小時(shí)。加入30ml Et2O，使固體沉出，再將混合物攪拌20分鐘，然后倒入200ml CH2Cl2和75ml 1N HCl中。分出固體，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮至干，得到250mg。
C)在50ml燒瓶中，加入251mg(0.4591mmol)部分B)產(chǎn)物和3ml CH2Cl2，冷卻至0℃。向燒瓶中加入0.22ml(1.38mmol)Et3SnH，然后加入3ml三氟乙酸，將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?5-40分鐘。用25ml CH3CN稀釋混合物，濃縮至1ml。重復(fù)三次后，加入10ml CH3CN和10ml甲苯，然后將混合物濃縮至干，得到褐色固體。將固體物在75g(硅膠)上用0.5%ACOH/4.5%異丙醇/20%CH3CN/75%EtOAc洗脫進(jìn)行層析，洗脫出所有的所需固體物。將所需洗脫部分濃縮到1/2ml，用Et2O進(jìn)行沉淀。將混合物離心并干燥，得到60mg標(biāo)題產(chǎn)物。將固體物在10g HP20SS上用0.25%ACOH/10%CH3CN/89.75%H2O洗脫進(jìn)行再層析，收集洗脫液，每份10ml。
1HNMR(300 MHz，D2O)δ7.08(s，1H)，5.46(d，J＝12Hz，1H)，4.10(m，1H)，4.05(s，3H)，2.78(m，2H)，2.05(m，1H)，and1.80(m，1H).
MS，m/e444(m++1)如瓊脂稀釋法所表明的那樣，式(1)化合物抑制某些病原生物的生長。瓊脂稀釋法是將試驗(yàn)化合物用pH7.0的0.1M磷酸鹽緩沖液稀釋至適當(dāng)?shù)臐舛确秶?，摻入Mueller-Hinton瓊脂(Difco)在50℃補(bǔ)加1%Bacto-Supplement C(Difco)，然后在陪替低培養(yǎng)皿中固化。將試驗(yàn)菌的新鮮過夜培養(yǎng)物稀釋至大約1×104個(gè)細(xì)胞/微升，以1微升的體積接種到瓊脂平皿的表面。將接種后的平皿在環(huán)境空氣中于35℃下培養(yǎng)過夜。將最小抑制濃度(mic)終點(diǎn)記錄為最低抗菌濃度(μg/μl)，該濃度在平皿上抑制可見生長的出現(xiàn)。下面是對(duì)用上面所列實(shí)施例化合物進(jìn)行的這樣的試驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)。
下述化合物編號(hào)是指表2中的參考化合物1.7β-〔D-α-(氨基)苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳-1-去硫-3-頭孢烯-4-羧酸2.〔6R，7S〕-7β-〔D-α-(氨基)-4-羥基苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳-1-去硫-3-頭孢烯-4-羧酸3.〔6R，7S〕-7-β-〔D-α-(氨基)-4-氟苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳-1-去硫-3-頭孢烯-4-羧酸4.〔7S，6R〕-7-(〔2-氨基-4-噻唑基(甲氧基亞氨基)乙?；初０被?-3-三氟甲基-1-碳-1-去硫-3-頭孢烯-4-羧酸5.〔7S，6R〕-7-〔(2-氨基-4-噻唑基(肟基)乙?；初０被?-3-三氟甲基-1-碳-1-去硫-3-頭孢烯-4-羧酸6.〔6R，7S〕-7-β-〔D-α-(氨基)-3-乙基磺酰氨基苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳-1-去硫-3-頭孢烯-4-羧酸7.〔6R，7S〕-7-β-〔D-α-(氨基)-3-溴苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳-1-去硫-3-頭孢烯-4-羧酸8.〔6R，7S〕-7-β-〔D-α-(氨基)-3-氟苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳-1-去硫-3-頭孢烯-4-羧酸9.〔6R，7S〕-7-β-〔D-α-(氨基)-3-三氟甲基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳-1-去硫-3-頭孢烯-4-羧酸
權(quán)利要求
1.制備藥物組合物的方法，該方法包括將式(1)化合物和當(dāng)R2為氫時(shí)式(1)表示的酸的可藥用鹽與一種或多種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑混合，
式中R1為氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或甲酰氨基-NHCHO；R2為氫或羧基保護(hù)基；R2′為氫、羥基、C1-C5烷基、被鹵素取代的C1-C5烷基、鹵素、C1-C5烷氧基、C1-C5酰氧基、C1-C5?；?、C1-C5烷硫基或氰基；以及R為羧酸的殘基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中，R為氫、C1-C6烷基，被氰基、羧基、鹵素、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基或三氟甲硫基取代的C1-C6烷基;萘基，苯基或下式所示的取代的苯基
式中a和a′獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鏈烷酰氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4鏈烷酰氨基、C1-C4烷磺酰氨基、羧基、氨甲酰基、羥甲基、氨甲基、羧甲基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4全鹵代烷基;下式所示的基團(tuán)
式中a和a′如上所定義，Z為O或S，m為0或1;或下式所示的芳基甲基式中R3為萘基、噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并氨基噻唑基、苯并呋喃基、吡啶基、4-吡啶硫基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基，以及被氨基、氰基、硝基、羥基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、取代的苯基或C1-C4烷磺酰氨基取代的這些芳基;或下式所示的取代甲基
式中R4為環(huán)己-1，4-二烯基、苯基或下式的取代苯基
式中a和a′如上所定義，或者R4為如上定義的R3，而Q為羥基、C1-C4鏈烷酰氧基、羧基、磺基、氨基、磺氨基或下式的取代氨基
式中RX為氫或C1-C3烷基，Ry為C1-C4烷基、呋喃基、噻吩基、苯基、鹵代苯基、硝基苯基、苯乙烯基、鹵代苯乙烯基、硝基苯乙烯基或下式基團(tuán)
式中RX如上所定義，RZ為氫、C1-C3烷磺酰基、C1-C3烷基或C1-C4鏈烷酰基;或Q為下式的取代氨基
式中RZ如上所定義，q為2或3;或Q為下式的取代氨基
或者Q為下式的苯甲酰氨基
式中X為1-3;或者Q為吡啶酮或下式的羥基取代的吡啶酮基羰基氨基
式中RX如上所定義;或者Q為下式的吡啶羰基氨基
被C1-C4烷基、氨基、羧基、羥基或鹵素任意取代的該基團(tuán);或者Q為下式的咪唑基或吡唑基
以及被C1-C4烷基、羧基、氨基或鹵素任意取代的該咪唑基或吡唑基;或Q為下式所示的苯并噠嗪-4-酮基團(tuán)或其互變異構(gòu)體
式中RX如上所定義，t為1-3;或者Q為下式的苯并吡喃酮基團(tuán)
或者R為下式基團(tuán)
式中R5為如上定義的R3或R4，R12為氫或鹵素，而R6為氫、C1-C4烷基、被鹵素取代的C1-C4烷基、下式所示的羧基取代的烷基或環(huán)烷基
式中b和b′獨(dú)立地為氫或C1-C3烷基，n為0、1、2或3;當(dāng)b和b′與它們所連的碳原子連在一起時(shí)，它們可以形成3-6元碳環(huán)，R7為羥基、氨基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4烷基)氨基;或者R6為被苯基或帶有1或2個(gè)取代基的苯基取代的C1-C4烷基，其中的苯基取代基可相同或不同，選自C1-C4烷基、羥基、鹵素、羧基或保護(hù)的羧基;或者R6為被氨基或保護(hù)的氨基取代的C1-C4烷基;或者R6為C1-C4鏈烯基;或者R6為下式的環(huán)狀內(nèi)酰胺基團(tuán)
式中V為2-4，R8為氫或C1-C3烷基;或R6為下式的芳基甲基式中R3如上所定義。
3.制備藥物組合物的方法，其中包括將下式化合物與一種或多種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑混合，
式中R1為氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或甲酰氨基-NHCHO;R4為環(huán)己-1，4-二烯基、苯基或下式的取代苯基，
式中a和a′獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鏈烷酰氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4鏈烷酰氨基、C1-C4烷磺酰氨基、羧基、氨甲酰基、羥甲基、氨甲基、羧甲基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4全鹵代烷基，或者R4為選自下述基團(tuán)的芳基萘基、噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并氨基噻唑基、苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基以及被氨基、羥基、氰基、硝基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷磺酰氨基取代的這些芳基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R4為下式所示的取代苯基
5.權(quán)利要求4的方法，其中a為氫，a′為羥基。
6.權(quán)利要求4的方法，其中a、a′和R1為氫。
7.權(quán)利要求4的方法，其中a為氟。
8.制備下式化合物的方法，
該方法包括，在基本無水的惰性有機(jī)溶劑中，使下式化合物
與由鹵化亞銅、鎘或鋅、二鹵二氟甲烷、和DMF或下式化合物反應(yīng)，
式中，R′為氫或C1-C4烷基，R″和R
獨(dú)立地為C1-C4烷基，或者R″和R
與氮原子一起形成飽和的5或6元環(huán);或與三氟甲基銅反應(yīng)，其中上述通式中，X為鹵素，R2為氫或羧基保護(hù)基，R2′為氫、羥基、C1-C5烷基、被鹵素取代的C1-C5烷基、鹵素、C1-C5烷氧基、C1-C5酰氧基、C1-C5酰基、C1-C5烷硫基或氰基，R1為氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或甲酰氨基-NHCHO;基團(tuán)R9R10N-為保護(hù)的氨基，或R9為氫，R10為由羧酸衍生來的酰基。
9.權(quán)利要求8的方法，其中存在至少1當(dāng)量的三氟甲基銅。
10.制備下式化合物的方法，
該方法包括，在自由基引發(fā)劑存在下使下式化合物在惰性有機(jī)溶劑中與至少1當(dāng)量的式HSn(Rt)3化合物反應(yīng)，
在上述各式中，Rt為C1-C6烷基或芳基;R2為氫或羧基保護(hù)基;R2′為氫、羥基、C1-C5烷基、被鹵素取代的C1-C5烷基、鹵素、C1-C5烷氧基、C1-C5酰氧基、C1-C5?；1-C5烷硫基或氰基;R1為氫、C1-C5烷氧基、C1-C4烷硫基或甲酰氨基-NHCHO;基團(tuán)R9R10N-為保護(hù)的氨基，或R9為氫，R10為由羧酸衍生來的酰基;R11為C1-C10烴基硫醇或C1-C10烴基硒氫的殘基。
11.權(quán)利要求10的方法，其中自由基引發(fā)劑為偶氮雙異丁腈。
12.制備下式化合物的方法，
該方法包括使下式化合物在惰性有機(jī)溶劑中或在無溶劑條件下與正鹵化劑反應(yīng)，
在上述各式中Rt為C1-C6烷基或芳基;X為溴、碘、氯或氟;R1為氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或甲酰氨基-NHCHO;R2為氫或羧基保護(hù)基;R2′為氫、羥基、C1-C5烷基、被鹵素取代的C1-C5烷基、鹵素、C1-C5烷氧基、C1-C5酰氧基、C1-C5酰基、C1-C5烷硫基或氰基;基團(tuán)R9R10N-為保護(hù)的氨基，或R9為氫，R10為由羧酸衍生來的?；?br> 13.權(quán)利要求12的方法，其中正鹵化劑的量為大約1.0～1.2摩爾當(dāng)量。
14.制備下式化合物和當(dāng)R2為氫時(shí)下式所代表的酸的可藥用鹽的方法，
式中R1為氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或甲酰氨基-NHCHO;R2為氫或羧基保護(hù)基;R2′為氫、羥基、C1-C5烷基、被鹵素取代的C1-C5烷基、鹵素、C1-C5酰氧基、C1-C5?；1-C5烷硫基或氰基;以及A為氨基、保護(hù)的氨基或下式基團(tuán)
式中R為羧酸的殘基;所述方法包括，在受阻胺堿存在下使下式化合物與含溴鹽反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間和溫度應(yīng)足以形成化合物(3)，
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述步驟在大約21～70℃下進(jìn)行。
16.權(quán)利要求15的方法，其中溫度為大約65℃。
17.制備藥物組合物的方法，該方法包括將式(3)化合物和當(dāng)R2為氫時(shí)式(3)所示的酸的可藥用鹽與一種或多種供之使用的可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑混合，
式中R1為氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或甲酰氨基-NHCHO;R2為氫或羧基保護(hù)基;R2′為氫、羥基、C1-C5烷基、被鹵素取代的C1-C5烷基、鹵素、C1-C5烷氧基、C1-C5酰氧基、C1-C5?；?、C1-C5烷硫基或氰基;以及A為氨基、保護(hù)的氨基或下式基團(tuán)
式中R為羧酸的殘基。
18.權(quán)利要求17的方法，其中，R為氫;C1-C6烷基，被氰基、羧基、鹵素、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基或三氟甲硫基取代的C1-C6烷基;萘基，苯基或下式所示的取代的苯基
式中a和a′獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鏈烷酰氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4鏈烷酰氨基、C1-C4烷磺酰氨基、羧基、氨甲?；⒘u甲基、氨甲基、羧甲基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4全鹵代烷基;或下式所示的基團(tuán)
式中a和a′如上所定義，Z為O或S，m為0或1;或下式所示的芳基甲基式中R3為萘基、噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并氨基噻唑基、苯并呋喃基、吡啶基、4-吡啶硫基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基，以及被氨基、羥基、氰基、硝基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、取代的苯基或C1-C4烷磺酰氨基取代的這些芳基;或下式所示的取代甲基
式中R4為環(huán)己-1，4-二烯基、苯基或下式的取代苯基
式中a和a′如上所定義，或者R4為如上定義的R3，而Q為羥基、C1-C4鏈烷酰氧基、羧基、磺基、氨基、磺氨基或下式的取代氨基
式中RX為氫或C1-C3烷基，Ry為C1-C4烷基、呋喃基、噻吩基、苯基、鹵代苯基、硝基苯基、苯乙烯基、鹵代苯乙烯基、硝基苯乙烯基或下式基團(tuán)
式中RX如上所定義，RZ為氫、C1-C3烷磺?；?、C1-C3烷基或C1-C4鏈烷?；?或Q為下式的取代氨基
式中RZ如上所定義，q為2或3;或Q為下式的取代氨基
或者Q為下式的苯甲酰氨基
式中X為1-3;或者Q為吡啶酮或下式的羥基取代的吡啶酮基羰基氨基
式中RX如上所定義，或者Q為下式的吡啶羰基氨基
被C1-C4烷基、氨基、羧基、羥基或鹵素任意取代的該基團(tuán);或者Q為下式的咪唑基或吡唑基
以及被C1-C4烷基、羧基、氨基或鹵素任意取代的該咪唑基或吡唑基;或Q為下式所示的苯并噠嗪-4-酮基團(tuán)或其互變異構(gòu)體
式中RX如上所定義，t為1-3;或者Q為下式的苯并吡喃酮基團(tuán)
或者R為下式基團(tuán)
式中R5為如上定義的R3或R4，R12為氫或鹵素，而R6為氫、C1-C4烷基、被鹵素取代的C1-C4烷基、下式所示的羧基取代的烷基或環(huán)烷基
式中b和b′獨(dú)立地為氫或C1-C3烷基，n為0、1、2或3;當(dāng)b和b′與它們所連的碳原子連在一起時(shí)，它們可以形成3-6元碳環(huán)，R7為羥基、氨基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4烷基)氨基;或者R6為被苯基或帶有1或2個(gè)取代基的苯基取代的C1-C4烷基，其中的苯基取代基可相同或不同，選自C1-C4烷基、羥基、鹵素、羧基或保護(hù)的羧基;或者R6為被氨基或保護(hù)的氨基取代的C1-C4烷基;或者R6為C1-C4鏈烯基;或者R6為下式的環(huán)狀內(nèi)酰胺基團(tuán)
式中V為2-4，R8為氫或C1-C3烷基;或R6為下式的芳基甲基式中R3如上所定義。
19.權(quán)利要求18的方法，其中A為苯氧乙酰氨基，R2′為氫。
全文摘要
作為抗菌素提供了7β-酰氨基-1-碳(1-去硫)-3-三氟甲基-3-頭孢烯-4-羧酸和衍生物。還提供了包含所述抗菌素的藥物組合物、它們的中間體以及它們的制備方法。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1063104SQ92100039
公開日1992年7月29日 申請(qǐng)日期1992年1月3日 優(yōu)先權(quán)日1991年1月10日
發(fā)明者G·K·庫克, W·J·霍恩巴克, J·H·麥克唐納, J·E·芒羅 申請(qǐng)人:伊萊利利公司